PT88360B - Processo para a preparacao de um medicamento contendo um sal de n-alquilscopolaminio e nitroglicerina e sua aplicacao - Google Patents
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Description
G. POHL-BOSKAMP GMBH & CO. CHEMISCH-PHARMAZEUTISCHE FABRIK
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO CONTENDO UM SAL DE N-ALQUILSCOPOLAMINIO E NITROGLICERINA E SUA APLICA-2-
sos , drageias, comprimidos ou pílulas. Ê particularmente adeI quado para o tratamento de cólicas das vias urinárias eferentes, da vesícula biliar e das vias biliares. O efeito do medicamento divulgado é comparável ao das preparações constituídas por combinações à base de metamizol e pode, por consequência, servir de substituto a estas preparações cuja utilização é delicada devido aos efeitos secundários produzidos.
O invento diz respeito a um medicamento contendo como substância activa o sal de N-alquilscopolamínio, de preferência o brometo de N-butilscopolamínio como substância activa, bem como os adjuvantes e suportes usuais, a um processo para a sua preparação e à sua aplicação.
No tratamento de cólicas, em particular no domínio das vias urinárias eferentes, da vesícula biliar e das vias biliares, têm-se utilizado até agora com êxito preparações constituídas por combinações à base de metamizol. A combinação de substâncias activas em preparados deste tipo era constituída, por exemplo, por brometo de N-butilscopolamínio e metamizol. Chegou-se, no entanto, â conclusão de que as preparações com combinações contendo metamizol produziam efeitos secundários graves, de tal forma que na República Federal Alemã foi revogada a autorização de utilização destes preparados. Surgiu-se, por isso, uma forte necessidade de encontrar um substituto para as preparações com combinações â base de metamizol que haviam deixado de ser autorizados.
Consequentemente, o presente invento tem como objectivo apresentar um produto farmacêutico que seja tão apropriado para a terapia das cólicas acima referidas como as preparações com combinações à base de metamizol cujo uso deixou de ser autorizado.
A fim de se solucionar este problema sugere-se um medicamento do tipo atrás mencionado, o qual é caracterizado por conter a nitroglicerina como substância activa adicional.
Constitui ainda um objectivo do presente invento o de divulgar um processo para apresentar um medicamento de acordo com o invento caracterizado por
1) se preparar uma solução aquosa do sal de N-alquilscopolamínio, de preferência o brometo de N-butilscopolamínio e nitroglicerina, tomando-se cerca de 90% da totalidade de quantidade de água prevista, acidificando para um valor de pH de 3,0-6,5, aquecendo para 90-95°C , e introduzindo nitroglicerina como tal, sob a forma de solução ou sobre um material inerte, mexendo cuidadosamente, adicionando após a completa solução da nitroglicerina o sal de N-alquilscopolamínio à solução e, depois da efectiva dissolução do sal de N-alquilscopolamínio arrefecendo para a temperatura ambiente e se completar com água até ao volume final desejado , ou lb) por se preparar uma solução ou suspensão de um sal de N-alquilscopolamínio de preferência, brometo de N-butilscopolamínio, diluindo com uma quantidade de 1 a 200 vezes de um solvente orgânico aquecendo suavemente num banho aquoso e adicionando à solução resultante e arrefecida para a temperatura ambiente uma solução de nitroglicerina em álcool ou um triglicérido de cadeia média e, facultativamente,
2) por se processar a solução do sal de N-alquilscopolamínio e nitroglicerina obtida e arrefecida para a temperatura ambiente, de um modo usual, a fim de se obter a forma de administração do medicamento desejada.
Finalmente, constitui um objectivo do presente invento a aplicação do medicamento, preparado de acado com o mesmo, como espasmolítico no tratamento de cólicas, em particular, de cólicas das vias urinárias eferentes , da vesícula biliar e das vias biliares.
O radical alquilo dos sais de N-alquilscopolamínio pode conter de 1 a 10 átomos de carbono. Preferem-se os radicais alquilo com 2 a 6 átomos de carbono e, em particular, com 4 átomos de carbono. Tanto o sal de N-alquils
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copolamínio, especialmente o brometo de N-butilscopolamínio , como a nitroglicerina são substâncias que se podem obter facilmente no comércio e/ou que se encontram descritas na literatura da especialidade / cp. por exemplo Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma (Medicamentos quimico-orgânicos e seus sinónimos), 5â edição, Volume II 1978, N2 4751 na pág. 875 e Volume I N2 91 na pág. 15, Pesquisa sobre medicamentos 18, pág. 1132 e seg., 1968, etc_7 sendo, por isso, necessário debruçarmo-nos sobre a sua preparação e propriedades .
A preparação da combinação de substâncias activas contidas no medicamento de acordo com o invento, processa-se de preferência de maneira a preparar-se primeiro uma solução da combinação de substâncias activas. Para tal, toma-se cerca de 90% da quantidade de água necessária cujo pH é levado, de preferência em ácido clorídrico diluído para um valor de 3,0-6,5. Aquece-se em seguida a 90-95°C. A quantidade necessária de nitroglicerina é então introduzida, agitando-se cuidadosamente. Neste caso pode utilizar-se nitroglicerina como tal, como solução ou vertida sobre um material de suporte inerte, sob a forma de uma mistura de nitroglicerina-açucar (cp. para tal o pedido de patente europeia 0.108.248 e os artigos aí mencionados). Após a total dissolução de nitroglicerina adiciona-se a quantidade prevista do sal de N-alquilscopolamínio, de preferência o brometo de N-butilscopolamínio. Logo que este estiver dissolvido arrefece-se para a temperatura ambiente. Essa adição é depois completada com água até ao volume final desejado.
Alternativamente pode preparar-se uma solução ou suspensão orgânica do sal de N-alquilscopolamínio, na medida em que se toma o sal de N-alquilscopolamínio, de preferência, o brometo de N-butilscopolamínio e se dilui com a quantidade de 1 a 200 vezes de um solvente orgânico, de preferência etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina, aquecendo suavemente num banho de água. Depois de arI
' refecida até à temperatura ambiente, adiciona-se à solução i obtida uma solução de nitroglicerina em álcool ou triglicéridos de cadeia média. O termo triglicéridos de cadeia média significa triglicéridos em que os ácidos gordos apresentam 4 a 12 átomos de carbono.
A solução aquosa assim obtida pela combinação de substâncias activas de acordo com o invento pode ser usada como tal ou após processamento subsequente efectuado de maneira convencional. Esse processamento subsequente conhecido pode consistir em, por exemplo, se filtrar de forma estéril a solução prevista para aplicação parentérica, se encher e esterilizar. Uma outra possibilidade de processamento subsequente da solução aquosa ou orgânica consiste em se completar a solução com adjuvantes adequados , se encher com ela um frasco ou lata tipo spray de modo a que o medicamento possa ser pulverizado com o referido dispôsitivo-spray. Quando adicionalmente se utiliza um agente propulsor, o medicamento também pode ser utilizado como aerosol à pressão. Além disso, a solução da combinação de substâncias activas de acordo com o invento também pode ser usada, mediante a adição de adjuvantes adequados, como medicamento sob a forma de cápsulas moles de gelatina ou de cápsulas rectais.
A razão do peso do sal de N-alquilscopolamínio para a nitroglicerina no medicamento de acordo com o invento é, de preferência, de 50:1 a 2:1 e, em particular, de 10:1 a 7:1. Na utilização do sal de N-butilscopolamínio obtiveram-se resultados particularmente bons numa razão de peso de 8,3:1. Uma unidade de dosagem do medicamento de acordo com o invento contém, de preferência, 10-30 mg, em particular 18-22 mg do sal de N-alquilscopolamínio e de preferência 0,4-4 mg, em particular 1-3 mg de nitroglicerina. Obtiveram-se resultados particularmente bons com unidades de dosagem contendo 20 mg de brometo de N-butilscopolamínio e 2,4 mg de nitroglicerina .
Tal como atrás se mencionou, o medicamento de acordo com o invento pode ser aplicado por via parentérica, em particular por via intravenosa, sob a forma de uma solução aquosa. Outras formas de administração incluem sprays , cápsulas , cápsulas rectais, pomadas , adesivos, comprimidos , drageias e pílulas.
É surpreendente para o perito da especialidade constatar que a combinação do sal de N-alquilscopolamínio e da nitroglicerina corresponde na sua eficácia espasmolitica às conhecidas preparações de combinações à base de metamizol e provoca menos efeitos indesejáveis do que as preparações de combinações à base de metamizol. Quer o sal de N-alquilscopolamínio, quer a nitroglicerina , não têm só por si uma acção espasmolitica tão fortemente marcada. Acresce ainda que, em relação aos analgésicos sob a forma de opiáceos que também servem de substitutos às preparações de combinações à base de metamizol até aqui utilizadas , estes medicamentos têm a vantagem de permitir uma observação clínica a curto prazo, enquanto que os opiáceos encobrem o quadro clinico e afectam, por exemplo, a credibilidade dos exames de controlo feitos a curto prazo.
Exemplo 1
Unidades de dosagem contendo 20 mg de brometo de N-butilscopolamínio e 2,4 mg de nitroglicerina foram aplicadas por via intravenosa a pacientes sofrendo de célicas das vias urinárias que necessitavam de um poderoso espasmolítico e que já haviam considerado ineficazes diversos medicamentos. Decorrido um período de 20 a 35 minutos podia verificar-se nos dez pacientes tratados uma nítida espasmólise e alívio da dor. Não se verificaram quaisquer complicações clínicas tais como perfurações provocadas por cápsulas ou uroseps is.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um medicamento contendo como substância activa um sal de N-alquilscopolamínio, de preferência o brometo N-butilscopolamínio, bem como os adjuvantes e veículos usuais, em que o referido medicamento contem como substância activa adicional nitroglicerina, caracterizado por:la) se preparar uma solução aquosa do sal de N-alquilscopolamínio, de preferência o brometo de N-butilscopolamínio, e de nitroglicerina tomando cerca de 90% do total da quantidade de água prevista, acidificando para um valor de pH de 3,0-6,5, aquecendo até 90-95°C , adicionando nitroglicerina como tal, como solução ou vertida sobre um material de suporte inerte, agitando-se cuidadosamente e, após a total dissolução da nitroglicerina, por se juntar o sal de N-alquilscopolamínio à solução, e, depois de se verificar a dissolução do mesmo, se arrefecer para a temperatura ambiente e se completar com água até ao volume final desejado.lb) se preparar uma solução orgânica de um sal de N-alquilscopolamínio, de preferência brometo de N-butilscopolamínio, tomando o sal de N-alquilscopolamínio e diluido com a quantidade de 1 a 200 vezes de um solvente orgânico num banho aquoso, sob aquecimento suave, e por se adicionar à solução resultante e arrefecida para a temperatura ambiente uma solução de nitroglicerina em álcool ou um triglicérido de cadeia média e, facultativamente
- 2) se processar a solução do sal de N-alquilscopolamínio e nitroglicerina obtida e arrefecida para a temperatura ambiente, de um modo usual , a fim de se obter a forma de administração do medicamento desejada.2â, - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no passo la) se usar em lugar de água uma solução isotónica como solvente.35. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por no passo lb ) se usar como solvente orgânico etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina.45. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se efectuar o processamento referido no passo 2).a) filtrando a solução de forma estéril, enchendo e esterilizando ,b) diluindo a solução com adjuvantes adequados, enchendo com ela frascos ou latas equipadas com spray e adicionando-lhes facultativamente agentes propulsores , ou c ) diluindo a solução com adjuvantes adequados e processando-a para se obter um medicamento sob a forma de cápsulas moles de gelatina , cápsulas rectais, pomadas, pensos, drageias , comprimidos ou pílulas.55. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se obter um medicamento em que o sal de N-alquilscopolamínio e a nitroglicerina se encontram contidos numa razão em peso de 50:1 a 2:1 e, de preferência, de 10:1 a 7:1.65. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se obter um medicamento sob a forma de uma unidade de dosagem que contem 10-30 mg, de preferência 18-22 mg do sal de N-alquilscopolamínio e 0,4 a 4 mg, de preferência 1-3 mg de nitroglicerina.75. - Método de aplicação do medicamento obtido de acordo com as reivindicações 1 a 6 para o tratamento de cólicas das vias urinárias eferentes . da vesícula bi-ΙΟΙ liar ou das vias biliares caracterizado por se administrar a i um paciente unidades de dosagem contendo, de preferência, 10-30 mg , em particular 18-22 mg de um sal de N-alquilscopola- j mínio e de preferência 0,4-4 mg, em particular 1-3 mg de nitroglicerina.
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