PT885218E - Antagonistas de receptores mulcarinicos a base de oxa- e tia-diazoles - Google Patents
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Description
-1-
Aih^rh C
DESCRICÂO "ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS À BASE DE OXA- E TIA-DIAZOLES "
Esta invenção relaciona-se com snbstituintes derivados de oxadiazole e tiadiazole. Os compostos da invenção são antagonistas de receptores muscarínicos que são selectivos para locais muscarínicos dos músculos lisos através de sítios muscarínicos cardíacos e que não têm qualquer actividade anti-histamínica significante. Assim os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com mobilidade alterada e/ou carácter da musculatura lisa que pode, por exemplo, podem ser encontrados nas tripas, traqueia e bexiga. Tais doenças incluem síndroma de intestinos irritáveis, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença crónica obstrutiva das vias respiratórias. J. Med. Chem., 33 (1990), 1128-38, apresenta na página 1133 o composto 17, uma quinoclidina-oxadiazole, e descreve na página 1130 um antagonista para o receptor colinérgico muscarínico. J. Med. Chem., 33 (1990), 2052-9, apresenta na página 2055 o composto 25j, o tiadiazole análogo ao composto 17 da referência J. Med. Chem., 33 (1990), 128-38.
De acordo com a invenção são fornecidos compostos de fórmula:
-(I) em que R1 é Ci-Cô alquilo, halo-(CrC6 alquilo), C3-C7 cicloalquilo, C2-C6 alcinilo, hidroxi-( C2-C6 alcinilo), (C1-C4 alcoxilo)-(C2-C6 alcinilo), arilo, arilo-(Ci-C4 alquilo), heteroarilo ou heteroarilo-(Ci-C4 alquilo); R2 é H ou CrC6 alquilo; R3 é arilo, heteroarilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo ou C4-C7 alquilo; X é O ou S; e Y é uma ligação directa, -CH2-, -(CH2)2 ou -CH20-; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por halogéneo entenda-se cloro, bromo, flúor ou iodo.
Grupos arilo preferidos são fenilo e naftilo ambos opcionalmente substituídos por até 3 substituintes cada uma independentemente seleccionado de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, hidroxilo, e trifluorometilo.
Mais preferencialmente, os grupos arilo são seleccionados de fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionados de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; e naftilo.
Mais preferencialmente, o grupo arilo é fenilo, fluorofenilo, diclorofenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou naftilo.
Grupos heteroarilo preferidos são tienilo, piridilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo e pirimidinilo, todos opcionalmente -3- k^rh substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de Ci-C4 alquilo, Q-C4 alcoxilo, hidroxilo e halo.
Grupos heteroarilo mais preferidos são tienilo, piridilo, tiazolilo e benzotiazolilo.
Grupos alquilo preferidos são metilo e etilo. Grupos alcoxilo preferidos são metoxilo e etoxilo. Grupos halogéneos preferidos são cloro, bromo e flúor. Grupos cicloalquilo preferidos são ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, particularmente ciclobutilo. O grupo alcinilo preferido é etinilo. Grupos hidroxi-(C2-C6 alcinilo) preferidos são HO-CH2C=C- e HO-(CH2)4-C=C-. Os grupos haloalquilo preferidos são trifluorometilo e pentafluoroetilo. R1 é preferencialmente Q-Q alquilo; pentafluoroetilo; C4-C6 cicloalquilo; etinilo; -C=C-CH20H; -CsC-fCH^OH; um grupo fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo e hidroxilo; naftilo; ou um grupo heterocíclico seleccionado de tienilo, piridilo, tiazolilo e benzotiazolilo, todos opcionalmente substituídos halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo ou hidroxilo. R2 é preferencialmente H ou CH3. R3 é preferencialmente fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo e hidroxilo; 2,3-di-hidroxibenzofuranilo; C4-C7 cicloalquilo ou tienilo. -4-
X é preferencialmente O. Y é preferencialmente uma ligação directa, -CH2- ou - CH20-.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição ácida tais como sais clorídrico, bromídrico, fluorídrico, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. Para uma lista mais completa de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, N ° 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, e.g. misturando uma solução da base livre e do ácido num solvente adequado, e.g. etanol, e recuperando o sal de adição ácida tanto como precipitado, como por evaporação da solução.
Os compostos (I) podem conter um ou mais centros opticamente activos e a invenção pode incluir ambas as formas separadas ou não. As formas separadas podem ser obtidas por meios convencionais, e.g. utilizando cromatografia líquida de alta pressão empregando uma fase estacionária quiral, ou por resolução química através da formação de sais ou derivados adequados.
Um método para os compostos (I) é por via das cetonas (II):
- 5- em que X, Y, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), fazendo reagir com um reagente de Grignard, de organolítio ou organocério de fórmula: R1MgHal, R^i ou R^eCfe em que Hal é Cl ou Br, num solvente orgânico adequado.
Quando é utilizado um reagente de organolítio ou organocério, a reacção é tipicamente levada a cabo a baixa temperatura, i.e. a 0°C ou inferior, e preferencialmente a -78°C.
Um solvente orgânico preferido é tetra-hidrofurano.
Os reagente de Grignard preferidos são os brometos de magnésio.
Os reagentes de Grignard podem ser gerados in situ. e.g. por adição gota a gota de um haleto de fórmula R'Hal a uma suspensão de farripas de magnésio num solvente orgânico tal como éter dietílico a uma razão suficiente para manter o refluxo. Após agitação por, digamos, cerca de 30 minutos à temperatura ambiente, a solução resultante contendo o reagente de Grignard é adicionado gota a gota a uma solução da cetona (II) num solvente orgânico adequado, tipicamente a uma temperatura de 0o a -20°C. O produto pode ser isolado da mistura reaccional de modo convencional.
Os novos intermediários (II) também formam uma parte da invenção.
Os intermediários (II) nos quais X é O são preparáveis por técnicas convencionais, e.g. como a seguir: ço2h co2h (CH3CO)20
NH2CH2COPh, carboxidiimidazole
COCH3
Q.CH(R2)-Y-R3/Base [Q é um grupo de saída, e.g. Cl, Br, metanossulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo, etc.]
— (ΠΑ) CH(R2) Y R3
Uma via alternativa para os intermediários (IIA) é como a seguir: -7- (TBDMS = tert-
PhCH(OH)C=N TBDMS-C1
OTBDMS (TBDMS = tert- imidazole, Ph-CH-C=N Mandelonitrilo
OTBDMS
I
Ph-CH-C-NHi
II
NOH
Hidreto de sódio
EtOCO- y N-CH(R2)—y-r3
-8-
Vias para os intermediários tiadiazole são como a seguir:
J. Med. Chem., 1990, 33,2052 J. Med. Chem., 1989,32(1), 105
LDA/THF 'r
THP = Tetra-hidropiranilo OU (b) -9-
HCl/pH2
Compostos (ΠΒ) e (IIC)
Então como (a) acima ·<-
Outro método para os compostos (I) é a partir de compostos contendo hidroxilo (III) ou base dos seus sais:
— (m) em que R1 e X são definidos pela fórmula (I), ou (a) por reacção com um composto de fórmula (IV): -(IV) Q—CH(R2)—y-r3 em que Q é um grupo separável tal como tosiloxilo, mesiloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo, Cl ou Br e R2, R3 e Y são como definido para a fórmula (I); ou (b), por reacçâo com um aldeído ou cetona de fórmula r3—Y-C—R2 -(V) o em que R2, R3 e Y são como definido para a fórmula (I), na presença de um agente redutor, e.g. triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente orgânico adequado, e.g. tetra-hidrofurano, e tipicamente a temperatura ambiente.
Quando a base livre do composto (III) é utilizada em (a), a reacção é tipicamente levada a cabo na presença de um receptor ácido tal como um bicarbonato de sódio ou etildi-isopropilamina.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por remoção do grupo benzilo dos compostos de fórmula (I) na qual o grupo "-CH(R2)-Y-R3" é benzilo, tipicamente por reacção com um cloroformato adequado, e.g. a-cloroetilcloroformato, em solvente orgânico adequado, e.g. diclorometano ou tolueno, e preferencialmente sob refluxo. A selectividade dos compostos (I) como antagonistas receptores muscarínicos podem ser medidos como a seguir.
Porcos da guiné machos são sacrificados e o íleo, traqueia, bexiga e átrio direito são removidos e suspendidos em solução fisiológica salina sob uma -11 - tensEo de repouso de 1 g a 32°C arejados cora 95% de (¼ e 5% CO2. Contracções do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da batida espontânea do átrio direito é derivada das contracções registadas isometri-camente.
As curvas da dose de resposta para acetilcolina (íleo) ou carbacol (traqueia, bexiga e átrio direito) são determinadas utilizando um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista até que seja encontrado um máximo de resposta. O banho de órgão é drenado e reabastecido com solução fisiológica salina contendo a dose mínima do composto teste. O composto teste é admitido para equilibrar com o tecido por 20 minutos e a curva de dose resposta de agonista é repetido até que seja obtida o máximo de resposta. O banho de órgão é drenado e reabastecido com solução fisiológica salina contendo a segunda concentração do composto teste e o procedimento acima é repetido. Tipicamente quatro concentrações do composto teste são avaliadas em cada tecido. A concentração do composto teste que causa o dobro da concentração de agonista para produzir a resposta original é determinada (valor de pA2 - Araunlakshana e Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Utilizando as técnicas analíticas acima, é determinada a selectividade do tecido para os antagonistas de receptor muscarínico. A actividade agonista contra a bronco-constricção induzida ou contractilidade das tripas ou bexiga em comparação com as diferenças na razão cardíaca é determinada no cão anestesiado. A actividade oral é estabelecida no cão consciente determinando os efeitos do composto em, por exemplo, razão cardíaca, diâmetro da pupila e mobilidade das tripas. - 12-
«Ί
A afinidade do composto para outros locais colinérgicos é estabelecida nos ratos após administração tanto intravenosa como intraperitoneal. Assim, a dose que causa a duplicação do tamanho da pupila é determinada assim como a dose que inibe a salivação a resposta aos tremores à oxotremorina intravenosa por 50%.
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático da doença associada com a mobilidade alterada e/ou tonicidade da musculatura lisa, tais como síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofagial e doença crónica das vias respiratórias, dosagem oral dos compostos que geralmente estão na gama de 3,5 a 350 mg por dia para um paciente adulto médio (70 kg). Assim para um paciente tipicamente adulto, comprimidos individuais ou cápsulas devem conter tipicamente de 1 a 250 mg do composto activo, num veículo ou transportador adequado farmaceuticamente aceitável para administração em doses simples ou múltiplas, uma ou várias vezes ao dia. Dosagens apara administração intravenosa devem estar tipicamente na gama de 0,35 a 35 mg por dose unitária como requerido. Na prática o médico deve determinar a dosagem actual que deve ser mais adequada para o paciente individual e que deve variar com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens acima são exemplos de casos médios mas podem, concerteza, ser casos individuais em que gamas de dosagem mais alta ou mais baixa sejam merecidos, e tais estão dentro do alvo desta invenção.
Para utilização humana, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas geralmente são administrados em misturas com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em atenção a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administradas oralmente na forma de comprimidos contendo tais excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos tanto individualmente como em misturas com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Podem ser injectadas parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são melhor utilizados na forma de solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais ou glucose para fazer a solução isotónica com o sangue.
Num outro aspecto a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilizar como um medicamento, particularmente para utilizar no tratamento da incontinência urinária ou síndroma da irritação dos intestinos. A invenção ainda inclui a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a mobilidade alterada e/ou tonicidade da musculatura lisa, tal como síndroma da irritação dos intestinos, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva da vias respiratórias. A invenção também ainda inclui os novos intermediários de fórmula II. A síntese de compostos de fórmula (I), e de certos intermediários para utilizai' aqui, são ilustrados pelos seguintes Exemplos c Preparações, respectivamente.
A pureza dos compostos foi rotineiramente monitorizada por cromatografia de camada fina utilizando placas Merck Keiselgel 60 F254. foram registados espectros de ressonância magnética de !H utilizando espectrómetros Bruker AC-300 e Varian Unity 300 e foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos são dados em partes por milhão (δ) relativos ao tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionais padrão para a designação dos picos maioritários, e.g. singuleto (s), dubleto (d), dubleto de dubletos (dd), tripleto (t), quarteto (q), multipleto (m), e largo (1). LRMS significa espectro de massa de baixa resolução. Temperatura ambiente é 20-25°C PREPARACAO 1 Ácido 1 -acetilpit>eridino-4-carboxílico
O ácido piperidino-4-carboxílico (208 g, 1,63 moles) foi dissolvido em anidrido acético e a solução resultante foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de azoto por 48 horas. Deixou-se arrefecer o conteúdo do balão depois foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido que solidificou em repouso. A recristalização de propan-2-ol deu então o composto em epígrafe como um sólido quase branco (160 g, 0,94 moles, 58%), p.f. 164- 1Ó6°C (IPA-elilacetalo), δΗ (300 MHz, CDC13) 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,6 (1H, m) 2,85 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,8 (1H, m), e 4,4 (1H, m). PREPARAÇÃO 2 l-Acetilpiperidina-4-(2-oxo-2-feniletiDcarboxamida
Foi adicionado carbonildi-imidazole (CDI) (212 g, 1,31 moles) em porções a uma suspensão agitada do ácido l-acetilpiperidina-4-carboxílixo (200,0 g, 1,17 moles) em diclorometano seco sob azoto a temperatura ambiente [cuidado com a evolução de C02]. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto por 2 horas. Foi adicionado clorato de a-aminoacetofenona (210 g, 1,22 moles) seguida de trietilamina (170 cm , 1,22 moles) causando um ligeiro exotérmo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto por toda a noite. O conteúdo do balão foi então lavado com ácido clorídrico aquoso (2L, 2M) e água desionizada (2x1 L), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (300 g, 1,04 moles, 79%), p.f. 161-162°C (IPA-etilacetato), δΗ (300 MHz; CDC13) 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,5 (1H, m) 2,7 (1H, t), 3,1 (1H, t), 3,9 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,8 (2H, d), 6,6 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, m), e 7,9 (2H,d). PREPARACAO 3 3-Benzoil-5-14-( 1 -acetilpiperidiniP 1 -1 -2.4-oxadiazole
l-Acetilpiperidina-4-(2-oxo-2-feniletil)carboximida (294 g, 1,02 moles) foi dissolvida em ácido acético glacial (1,5 L) com leve aquecimento. Foi então adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (100 g) em água desionizada (120 cm3) por um período de 2 horas com arrefecimento lento de um banho de gelo. A resultante mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 144 horas adicionando mais nitrito de sódio (100 g) em água desionizada (120 cm3) todas as 48 horas. O conteúdo do balão foi então purgado com azoto e concentrada sob pressão de reduzida para dar um resíduo sólido que foi dissolvido em diclorometano (2,5 L) e foi lavado sucessivamente com água desionizada (500 cm3) hidróxido de sódio aquoso (200 cm3, 10% p/v), e água desionizada (500 cm3). A resultante fracção orgânica foi seca sob sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido, (231 g, 0,77 moles, 77%), Rf 0,26 (95:5 C^C^MeOH), p.f. 97-100°C, δΗ (300 MHz; CDC13) 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,2 (2H, m), 2,9 (1H, t) 3,3 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,5 (1H, d), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, t), 6,6 (1H, s), e 8,2 (2H, d); m/z (LRMS) 322 (MNa+), 317 (MNH4+), e 300 (MH+). PREPARAÇÃO 4
Clorato de 3-benzoil-5-(4-piperidxnil)-1.2.4-oxadiazole
Foi dissolvido 3-benzoil-5-{4-(l-acetilpiperidinil)}-l,2,4-oxadia-zole (230 g, 0,77 moles) em metanol saturado com HC1 (2,5 L) e aquecido a refluxo por 24 horas. Permitiu-se então que o conteúdo do balão fosse arrefecesse e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (10 cm3). A mistura reaccional foi então aquecida a refluxo por mais 20 horas após as quais a tlc mostra nenhum material de partida restante. O conteúdo do balão foi então arrefecido num banho de acetona gelada produzindo um sólido branco que foi filtrado e lavado com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (175 g, 0,58 moles, 75%), p.f. 224-227°C, δΗ (300 MHz; CDC13) 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,1 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,6 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,8 (1H, m), e 9,1 (2H, s); m/z (LRMS) 258 (MH4). PREPARAÇÃO 5 3-Benzoil-5-14-( 1 -ben ziloiperidinill 1 -1,2.4-oxadiazole
Foi adicionado brometo de benzilo (67 cm3, 0,56 moles) a uma mistura de clorato de 3-benzoil-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazole (165 g, 0,56 moles) e carbonato de potássio sólido (194 g, 1,40 moles) em butan-2-ena (1,6 -18-
L). Ο conteúdo do balão foi então agitado à temperatura ambiente sob azoto por 48 horas. Foi então adicionada água desionizada (1,3 L) e a mistura agitada vigorosamente por 1 hora. A camada orgânica foi recolhida e a restante fraeção aquosa extraída com acetato de etilo (500 cm ). As fraeções orgânicas combinadas foram então secas sob sulfato de sódio anidro e concentrado para dar um óleo amarelo pálido. A cromatografia flash (1 kg "Kieselgel 60" ™ sílica) eluíndo com 8% metanol em diclorometano deu um óleo incolor que foi azeotropado com tolueno para dar o composto em epígrafe como um sólido (117 φ g, 0,51 moles, 91%), Rf 0,6 (95:5 CH2Cl2:MeOH), p.f. 67-69°C, δΗ (300 MHz; CDC13) 2,1 (6H, m), 2,9 (2H, d), 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, t), 7,7 (1H, t), e 8,3 (2H, d); m/z (LRMS) 348 (MH+). PREPARAÇÃO 6 2-fe7t-Butildimetilsiloxifeni1acetonitrilo
OH OTBDMS
Mandelonitrilo (50 g, 0,38 moles) e imidazole (64g, 0,94 moles) foram dissolvidos em DMF (100 cm3) e a solução resultante arrefecida num banho de gelo. Cloreto de tert-butildimetilsililo (68 g, 0,45 moles) foi então adicionado em porções por um período de 20 minutos. O conteúdo do balão foi então aquecido a 35°C e agitado aquela temperatura por 18 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida e partilhada entre acetato de etilo (3 x 100 cm3) e água desionizada (100 cm ). As fraeções orgânicas combinadas foram então lavadas com brine (100 cm3), secas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar 0 produto bmto como um óleo amarelo. A cromatografia flash (600 g de sílica kieselgel 60) eluíndo com 20% -19- diclorometano em pentano deu o composto em epígrafe como um óleo (77 g, 0,31 moles, 82%), 5H (300 MHz; CDC13) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 5,5 (1H, s), e 7,4 (5H,m). PREPARAÇÃO 7 q-fert-Butildimetilsiloxibenzilamidoxima
OTBDMS
OTBDMS NH2
NOH
Foi adicionado carbonato de potássio sólido (54 g, 0,39 moles) a uma mistura de 2-fórt-butildimetilsiloxifenilacetonitrilo (45 g, 0,18 moles) e clorato de hidroxilamina (25 g, 0,36 moles) em etanol ( 450 cm3) e a mistura resultante aquecida a refluxo sob azoto por 2 horas. O conteúdo do balão foi então arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resultante resíduo foi partilhado entre diclorometano (3 x 100 cm3) e água desionizada (100 cm3). As fracções orgânicas combinadas foram então lavadas com brine (100 cm3), secas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (53,2 g, 0,18 moles, 100%). 5h (300 MHz; CDC13) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 4,8 (2H, sl), 5,3 (1H, sl), 7,3 (3H, m), e 7,5 (2H, m). PREPARAÇÃO 8 3-(a-fert-ButildimetilsiloxibenzilV5-{4-i 1 -ben zi IpiperidiniD 1 -1.2.4-oxadiazole
O
OTBDMS
-20- í *-A
Dissolveu-se a-té^Butildimetilsiloxibenzilamidoxima (53,2 g, 0,18 moles) em THF (400 cm3) e foi adicionado peneiros moleculares em pó de 4Â (10 g). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto por 15 minutos depois arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado hidreto de sódio (8,0 g, 60% dispersão, 0,2 moles) em porções e permitiu-se que o conteúdo do balão aquecesse à temperatura ambiente lentamente de modo a controlar a efervescência. Quando a evolução do hidrogénio tenha cessado, foi adicionada gota a gota uma solução de N-benzilpiperidina-4-carboxilato de etilo (45 g, 0,18 moles) em THF (125 cm3). O conteúdo do balão foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos depois aquecido a refluxo sob azoto por 1,5 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi dividida entre acetato de etilo (2 x 200 cm3) e água desionizada (200 cm3). As ffacções orgânicas combinadas foram então lavadas com brine (100 cm3) secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo acastanhado (62 g, 0,13 moles, 72%), δΗ (300 MHz; CDC13) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,0 (1H, s), 7,3 (8H, m), e 7,5 (2H, m). PREPARAÇÃO 9 3-( a-Hidroxibenzil)-5-14-( 1 -benzilpiperidinlBl -1.2.4-oxadiazole
Foi adicionado gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (237 cm3, 1M em THF) a uma solução agitada de 3-(a-terí-Butildimetilsiloxibenzil)-5-{4-(l-benzil-piperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (62 g, 0,13 moles) em THF (200 cm3) a 0°C. Permitiu-se então que a mistura resultante aquecesse à temperatura ambiente e foi agitada por mais 30 minutos. O conteúdo do balão foi então dividido entre acetato de etilo (3 x 200 cm3) e água desionizada (200 cm3) e as fracções orgânicas combinadas lavadas com brine (100 cm3), seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (45,0 g) (Encontrado C, 70,5; H 6,5; N, 11,8. C21H23N302y2H20 requerido C, 70,4; H, 6,8; N, 11,7 %); ÔH (300 MHz; CDC13) 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,5 (2H, s), 5,9 (1H, d), e 7,3 (10H, m); m/z (LRMS) 350 (MH4). PREPARAÇÃO 10 3-Benzoil-5- {4-( 1 -benzilpiperidiniD 1-1,2.4-oxadiazole
Foi adicionado em porções dióxido de manganês (206 g, 2,37 moles) em porções a uma solução agitada mecanicamente de 3-(a-Hidroxibenzil)-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (45,0 g, 0,19 moles) em THF seco (300 cm3) à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura resultante foi então agitada à temperatura por 45 minutos, filtrada por um filtro "Arbocel"™, e concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido pegajoso. Este resíduo foi redissolvido num mínimo de quantidade de éter di-isopropílico e a solução resultante foi filtrada depois arrefecida em banho de gelo para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino bege (26 g, 75 mmoles, 58%). Este material era idêntico em todos os aspectos ao preparado de acordo com a Preparação 5. -22- PREPARACÃO 11 3-Π. 1 -Difenil-1 -hidroximetilV5-(4-piperidinilV 1.2.4-oxadiazole
Foi adicionado gota a gota a-cloroetilcloroformato (0,27 cm3, 2,5 mmoles) a uma solução agitada de 3-(l,l-difenil-l-hidroximetil)-5-{4-(l-benzil-piperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (1,00 g, 2,30 mmoles) em diclorometano (10 cm3) a 0°C sob azoto. A solução resultante foi agitada a 0°C por 40 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (20 cm3) e aquecida ao refluxo por 40 minutos. O conteúdo do balão foi arrefecido, concentrado sob pressão reduzida e dividido entre diclorometano (100 cm) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 cm ). A fracção orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro depois concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (25 g de sílica kieselgel 60) eluíndo com 5 a 15% metanol em diclorometano deu o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,68 g, 2,0 mmoles, 80%), Rf 0,05 (90:10 CH2Cl2:MeOH), δΗ (300 MHz; CDC13) 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, t), 3,1 (1H, m), 3,3 (2H, m), 4,2 (1H, 1), e 7,4 (10H, m); m/z (LRMS) 336 (MH+). PREPARAÇÃO 12 3-(l-Ciclobutil-l-fenil-l-hidroximeti1>l-5-(4-pir)eridinil)-l.2.4-oxadiazole
-23-
Foi adicionado gota a gota tt-cloroelilcloioformato (3,30 g, 23,05 mmoles) a uma solução agitada de 3-(l-ciclonutil-l-fenil-l-hidroximetil)-5-{4-(l-benzil-piperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (8,52 g, 21,0 mmoles) em tolueno seco (100 cm3). A mistura resultante foi então aquecida ao refluxo sob azoto por 90 minutos. Permitiu-se então que o conteúdo do balão arrefecesse e a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (50 cm3) e aquecido ao refluxo por 40 minutos. O conteúdo do balão foi arrefecido, concentrado sob pressão reduzida e dividido entre diclorometano (100 cm3) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 cm3). A fracção orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro depois concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (25 g de sílica "kieselgel 60") eluíndo com 5 a 15% metanol em diclorometano deu o composto em epígrafe como uma espuma branca (1,63 g, 5,2 mmoles, 23%), δΗ (300 MHz; CDC13) 1,7 (6H, m), 2,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,3 (1H, m), 7,3 (3H, m), e 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 315 (MH+). EXEMPLO 1 3-( 1.1 -Difenil-1 -hidroximetilV 5- f 4-f 1 -benzilpiperidinil')) -1.2,4-oxadiazole
Foi adicionado gota a gota fenil-lítio (5,0 cm3, 1,8M em ciclo-hexano, 9,0 mmoles) a uma solução agitada de 3-benzoil-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-!,2,4-oxadiazole (3,0 g, 8,6 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (40 o cm ) a -78°C sob atmosfera de azoto. Permitiu-se então que o conteúdo do balão aquecesse à temperatura ambiente durante um período de duas horas e depois foi dividido entre acetato de etilo (3 x 50 cm3) e brine (20 cm3). As fracções orgânicas combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro depois -24-
concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia flash (30 g dc sílica "kieselgel 60") eluíndo com 35% de acetato de etilo em hexano deu o composto em epígrafe (2,9 g, 6,8 mmoles, 76%), Rf 0,8 (acetato de etilo), (Encontrado C, 75,45; H, 6,4; N, 9,8. C11R2^O1}AYí10 requerido C, 75,4; H, 6,45; N, 9,8 %); δΗ (300 MHz; CDC13) 2,0 (6H, m), 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (1H, s), e 7,3 (15H, m); m/z (LRMS) 426 (MH+). EXEMPLO 2 3-0 -«Butil-1 -fenil-1 -hidroximetilV5- (4-( 1 -benzilpiperidinil) ί -1.2.4-oxadiazole
O composto em epígrafe foi preparado por método semelhante ao descrito no Exemplo 1 substituindo por butil-lítio (2,5 M em hexano, 1,1 mole equivalentes) o fenil-lítio para dar o composto em epígrafe, (Encontrado C, 73,5; H, 7,8; N, 10,0. C25H31N3O2 requerido C, 74,0; H, 7,7; N, 10,4 %); ÔH (300 MHz; # CDCI3) 0,8 (3H, m), 1,3 (4H, m), 2,1 (8H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (lH,s), 3,5 (2H, m), 7,3 (8H, m), e 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 406 (MH*). EXEMPLO 3 3-{1-(2-T ienilo V1 -fenil-1 -hidroximetil 1-5-(4-(1 -benzilpiperidinil') 1-1.2.4-oxadiazole
-25- h*· rt
Foi adicionado n-butil-lítio gota a gota (1,3 orn3; 2,5M em hexano, 3,25 mmoles) a uma solução agitada de tiofeno (0,3 cm3, 3,0 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (30 cm3) sob azoto a -78°C e a solução resultante agitada a -78°C por dez minutos para produzir 2-tienil-lítio. Foi depois adicionada uma solução de 3-benzoil-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (1,0 g, 2,9 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (10 cm3) de uma só vez e a mistura resultante agitada a -78°C por uma hora. O banho de arrefecimento foi então retirado e o conteúdo do balão deixou-se aquecer até temperatura ambiente por um período de uma hora. A mistura reaccional foi então dividida entre acetato de etilo (3 x 50 cm3) e brine (20 cm3) .as fracções orgânicas combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia flash (30 g de sílica "kieselgel 60") eluíndo com 40% de acetato de etilo em hexano deu o composto em epígrafe (0,83 g, 1,9 mmoles, 66%) (Encontrado C, 68,6; H, 5,9; N, 9,5. C25H25N302S.1/4H20 requerido C, 68,9; H, 5,9; N, 9,6 %); δΗ (300 MHz; CDC13) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,95 (1H, s), 6,9 (2H, m), 7,3 (9H, m), e 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MH+). EXEMPLOS 4-9
Os compostos dos seguintes exemplos tabelados de fórmula geral mostrada abaixo foram preparados fazendo reagir o 3-benzoil-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-l,2,4-oxadiazole com o agente de organolítio apropriado utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 3.
-26-
>.0 -27-
«Ί EXEMPLO 10 3-(1 -Ciclobutil-1 -fcnil-1 -hidroximetiD 5- í4-( 1 -benzil-piperidinil) 1-1.2.4-oxadiazole
Foi adicionado gota a gota brometo de ciclobutilo (21,7 cm3, 0,23 moles) a uma suspensão de farripas de magnésio (5,7 g, 0,23 moles) em éter dietílico seco (50 cm3) a uma velocidade tal que mantenha 0 refluxo. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser adicionada gota a gota a uma solução agitada de 3-benzoil-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-l,2,4-oxadiazole (40,0 g, 0,115 moles) em éter dietílico (400 cm3) em tetra-hidrofurano (100 cm3) a -10°C sob atmosfera de azoto. Permitiu-se então que a mistura resultante aquecesse à temperatura ambiente por um período de 2 horas. O conteúdo do balão foi então arrefecido e cuidadosamente foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (30 cm3). Foi então adicionada água desionizada (500 cm3) e a mistura extraída com acetato de etilo (2 x 200 cm3). As fracções orgânicas combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia flash (500 g de sílica "kieselgel 60") eluíndo com 40-70% de acetato de etilo em pentano deu o composto em epígrafe (31,5 g, 0,78 moles, 68%) (Encontrado C, 73,0; H, 7,4; N, 10,1. C25H29N3O2.V4H2O requerido C, 73,5; H, 7,3; N, 10,3 %); δΗ (300 MHz; CDCI3) 1,9 (12H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m), e 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH+). HPLC (coluna "Chiralpak AD"™, 2,5 x 25 cm) eluíndo com 20% de isopropanol, 0,06% de ácido trifluoroacético, 0,03% dietilamina em hexano a 7 cm3/minuto deu então (-)-3-(1 -ciclobutil-1 -fenil-1 -hidroximetil)-5- {4-( 1 -benzilpiperidinil)} - -28- m 1,2,4-oxadiazole, [oc]D-48°, c 0,1, diclorometano; e (+)-3-(l-cicIobutil-l-fenil-l-hidroximetil)-5-{4-(l-benzilpiperidinil)}-l,2,4-oxadiazole, [ot]D +51°, c 0,1, diclorometano; (Encontrado C, 74,3; H, 7,2; N, 10,4. C25H29N3O2 requerido C, 74,4; H, 7,2; N, 10,4 %). EXEMPLOS 11-15
Os compostos dos exemplos tabelados seguintes de fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por reacção do 3-benzoil-5-{4-(l-benzilpi-peridinil)}-1,2,4-oxadiazole com o reagente de Grignard apropriado utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 10.
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CO lo 1 -30- EXEMPLO 16
|φ Γ 3-(1.1 Difenil-1 -hidroximetil)-5-r4-11 -(4-flu nrofen i 1 m eti 1tpiperi di p i 1 11-1.2.4- oxadiazole
Foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (0,20 g) a uma solução agitada de 3-(l,l-difenil-l-hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazole (0,20 g, 0,6 mmoles) e cloreto de 4-fluoro-fenilmetilo (0,075 cm3, 0,6 mmoles) em dimetilformamida seca (1 cm3). A mistura resultante foi agitada sob azoto à tem-peratura ambiente por 24 horas depois dividida entre acetato de etilo (3 x 20 cm ) e carbonato de sódio aquoso saturado (20 cm3). As fracções orgânicas combinadas foram depois secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia flash (40 g de sílica "kieselgel 60") eluíndo com 30-50% de acetato de etilo em hexano deu então o composto em epígrafe (0,07 g, 0,16 mmoles, 26%) (Encontrado C, 72,6; H, 5,95; N, 9,4. C27H26N3O2F requerido C, 73,1; H, 5,9; N, 9,5 %); ÔH (300 MHz; CDC13) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 6,95 (2H, d), e 7,4 (12H, m); m/z (LRMS) 444 (MH*). EXEMPLO 17 e 18
Os compostos dos seguintes exemplos tabelados de fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por reacção do 3-(1,1-difenil-l-hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazole com o haleto de alquilo apropriado utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 16.
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EXEMPLO 19 3-n-Ciclobutil-l-fenil-l-hidroximetilV5-r4-i1 -f4-metoxi-benziDpiperidinill 1-1.2.4-oxadiazole
Foi adicionado ácido acético (0,04 g, 0,6 mmoles) a uma solução agitada de 3-(l-ciclobutil-1 -fenil-1 -hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadia-zole (0,16 g, 0,5 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (15 cm3) à temperatura ambiente sob azoto. Depois foram adicionados 4-metoxibenzaldeído (0,082 g, 0,6 mmoles) e tracetoxiboro-hidreto de sódio (0,212 g, 1,0 mmoles) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente sob azoto por 6 horas. O conteúdo do balão foi então dividido entre diclorometano (100 cm3) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fracção orgânica foi então recolhida, seca sob sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. A cromatografia flash (sílica "kieselgel 60") eluíndo com 30-50% de acetato de etilo em hexano deu o composto em epígrafe (0,125 g, 0,28 mmoles, 56%) (Encontrado C, 71,1; H, 7,25; N, 8,6. C^NjOj.VjHaO requerido C, 71,7; H, 7,2; N, 9,6 %); ÔH (300 MHz; CDC13) 1,6-2,2 (12H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,4 (2H, s), 3,8 (3H, s), 6,95 (3H, m), 7,3 (4H, m), e 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH*). EXEMPLO 20 a 25
Os compostos dos exemplos tabelados seguintes de fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por reacção do 3-(l-ciclobutil-1-fenil-hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazole com o aldeído apropriado utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 19.
*
/'•5 -34-
*·Ά EXEMPLO 26 3-Π -Ciolobutil-1 -fenil-1 -hidroximetilV5-r4-11 -f2-fenoxi-etiPpiperidinil 1 ]-1.2.4-oxadiazole
Foi adicionado 2-fenoxibromoetano (0,10 g, 0,5 mmoles) a uma solução de 3-( 1 -ciclobutil-1 -fenil-1 -hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadia-zole (0,16 g, 0,5 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (15 cm3) à temperatura ambiente sob azoto. Depois foi adicionado etildi-isopropilamina (0,13 g, 1,0 mmoles) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 7 dias. O conteúdo do balão foi então dividido entre acetato de etilo (3 x 30 cm3) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso. Os extractos orgânicos foram então secos e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografía flash (sílica "kieselgel 60") eluíndo com 3% de metanol em diclorometano deu o composto em epígrafe (0,022 g, 0,05 mmoles, 10%) δΗ (300 MHz; CDC13) 1,6-2,2 (10H, m), 2,3 (2H, t), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, m), 3,0 (2H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, q), 4,1 (2H, t), 6,9 (3H, m), 7,3 (5H, m), e 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH+). EXEMPLO 27 3-(l-Ciclobutil-l-fenil-l-hidroximetiD-5-í4-í l-(a-metil-benziPpiperidinill 1-1.2.4-oxadiazole
-35- O composto acima foi preparado por reacção do 3-(l-ciclobutil-l-fenil-hidroximetil)-5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazole com brometo de a-metilbenzilo utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 26, (Encontrado C, 73,8; H, 7,4; N, 9,6. C26H31N3O2.V3H2O requerido C, 73,8; H, 7,5; N, 9,9 %; δΗ (300 MHz; CDC13) 1,3 (3H, s), 1,6-2,2 (12H, m), 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, m), 7,2 (8H, m), e 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (MH+).
Lisboa, 7 de Maio de 2001 v/V"* ^
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (23)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula-(D em que R1 é CrC6 alquilo, halo-(Ci-C6 alquilo), C3-C7 cicloalquilo, C2-C6 alcinilo, hidroxi-( C2-C6 alcinilo), (C1-C4 alcoxilo)-(C2-C6 alcinilo), arilo, arilo-(Ci-C4 alquilo), heteroarilo ou heteroarilo-(Ci-C4 alquilo); R2 é H ou Ci-Cô alquilo; R1 é arilo, heteroarilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo ou C4-C7 alquilo; X é O ou S; e Y é uma ligação directa, -CH2-, -(CH2)2 ou -CH20-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que o grupo arilo é fenilo ou nafitilo ambos opcionalmente substituídos por até 3 substituintes cada um independentemente selecciormdu de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo. 1 Um composto como reivindicado na reivindicação 2, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; e naftilo.
- 4. Um composto como reivindicado na reivindicação 3, em que o grupo arilo é fenilo, fluorofenilo, diclorofenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou naftilo.
- 5. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, em que o grupo heteroarilo é tienilo, piridilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo ou pirimidilo, todos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, hidroxilo e halogéneo.
- 6. Um composto como reivindicado na reivindicação 5, em que o grupo heteroarilo é tienilo, piridilo, tiazolilo ou benzotiazolilo.
- 7. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, em que R1 é Q-Q alquilo; pentafluoroetilo; C4-C6 cicloalquilo; etinilo; -C=C-CH2OH; -OC-(CH2)4OH; um grupo fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo e hidroxilo; naftilo; ou um grupo heterocíclico seleccionado de tienilo, piridilo, tiazolilo e benzotiazolilo, todos opcionalmente substituídos por halogéneo, C1-C4 alquilo, Q-C4 alcoxilo ou hidroxilo.
- 8. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, em que R2 é H ou CH3. 9. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindi -3-J cações precedentes, em que R3 é fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo e hidroxilo; 2,3-di-hidroxibenzofuranilo; C4-C7 cicloal-quilo ou tienilo.
- 10. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, em que X é O.
- 11. Um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, em que Y é uma ligação directa, -CH2- ou -CH20-.
- 12. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, que é 3-(l -ciclobutil-1 -fenil-1 -hidroximetil)-5-[4-(l-benzilpiperidinil)]-1,2,4-oxadia-zole; ou (+)-3-( 1 -ciclobutil-1 -fenil-1 -hidroximetil)-5-[4-( 1 -benzilpiperidinil)]-1,2,4-oxadiazole.
- 13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 14. Um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 12, para utilizar como um medicamento.
- 15. A utilização de um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 12, para a produção de um medicamento para o tratar síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica ou doença crónica das vias respiratórias obstruídas. -4-fl
- 16. Um composto de fórmula (II):-(II) R2 em que X, Y, R e R são como definido na reivindicação 1.
- 17. Um processo de preparar um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a reacção de um composto de fórmula (Π) como reivindicado na reivindicação 16 com um reagente de Grignard, de organolítio ou organocério de fórmula: ^MgHal, r’lí ou R'CeCl2 em que Hal é Cl ou Br e R1 é como definido na reivindicação 1, em solvente orgânico; o sendo o referido processo seguido por, opcionalmente, conversão do produto de fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.
- 18. Um processo de acordo com a reivindicação 17, em que é utilizado um reagente de fórmula R*MgBr ou R'Lí, R1 sendo como definido na reivindicação 17.
- 19. Um processo de preparar um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a reacção de um composto de fórmula (III) ou seu sal com base:em que R1 e X são como definido na reivindicação 1, com tanto (a) um composto de fórmula (IV): Q—CH(R2)—Y—R3 - (IV) em que Q é um grupo separável e R , R e Y são como definido na reivindicação i; como (b), um aldeído ou cetona de fórmula R3—Y-C-R2 - (V) O 9 -í em que R , R e Y são como definido na reivindicação 1, na presença de um agente redutor num solvente orgânico; o sendo o referido processo sendo por, opcionalmente, conversão do produto de fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.
- 20. Um processo como reivindicado na reivindicação 19, em que o grupo separável é tosiloxilo, mesiloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo, Cl ou Br, e em que o agente redutor é triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio.
- 21. Um processo como reivindicado na reivindicação 19 ou 20, em que é utilizada a base livre do composto (III) em (a), e a reacção é levada a cabo na presença de um aceitador de ácido. -6-
- 22. Um processo de acordo com a reivindicação 21, em que o aceitador de ácido é bicarbonato de sódio ou etildi-isopropilamina.
- 23. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 22, caracterizado por ser preparado um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 2 a 12.
- 24. Um processo de acordo com a reivindicação 18 para preparar o composto 3-(l-ciclobutil-l-fenil-l-hidroximetil)-5-[4-(l-benzilpiperi-dinil)]-l,2,4-oxadiazole, caracterizado por reagir brometo de ciclobutilmagnésio com 3-benzoil-5-[4-(l-benzilpiperidinil)]-l,2,4-oxadiazole, seguido por, se desejado, separação dos ditos compostos nos seus enantiómeros (+) e (-).
- 25. Um processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a separação ser levada a cabo por HPLC. Lisboa, 7 de Maio de 2001 Ui ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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