TW492961B

TW492961B - Oxa-diazole derivatives, process of preparing the same and pharmaceutical composition for exhibiting an antagonistic activity against a muscarinic receptor

Info

Publication number: TW492961B
Application number: TW086100642A
Authority: TW
Inventors: Robert John Bass; Alexander Roderick Mackenzie; Anthony Wood
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-01-21
Publication date: 2002-07-01
Also published as: HUP9900501A2; HK1018274A1; ID16642A; CA2247164A1; BG63971B1; SK112398A3; CO4650040A1; HUP9900501A3; ATE200899T1; AU1601497A; ZA971513B; HRP970098A2; CN1211981A; NO983871L; PE42798A1; AP9700930A0; DE69704701D1; BG102699A; GR3036032T3; KR100315934B1

Description

492961 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於一種經取代之噁二唑與噻二唑衍生物。本發明之化合物係為輦毒受器拮抗劑，其對平滑肌之輦毒素址具有優於其對心臟輦毒素址之選擇性，且不具有顯著地抗組織胺活性。因此，該化合物傺可使用於治療與經改變之自動能力以及/或可見於諸如腸、氣管與膀胱之平滑肌緊張相關的疾病，該等疾病包含有過敏性腸病症、憩室疾病、小便失禁、食道弛緩不能以及慢性氣道阻塞疾病該化合物亦可使用作為認識力之促進劑，因此可使用於治療諸如阿玆海黙氏病以及與老化相關之記億性病症之類渉及記億受損的疾病。本發明偽提供具有下列通式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(I) 、1Τ γ丫、R3 R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中烷基、鹵-(Ci-Cs烷基）、環烷基、 C 2 - C S .院炔基、經-(C 2 - C 6院炔基）、（C 1 - C 4院氧基）_ (c2-ce烷炔基）·、芳基、芳基-(Ci-C4烷基）、雜芳基或雜芳基烷基）； R2為Η或Ci -C4烷基； R3為芳基、雜芳基、2,3-二氫苯並呋喃基或C4-C?環院基； X為ϋ或S ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492961 A7 _ B7 五、發明説明（2 ；) 且 Y為一直接鐽結、-ch2 -、- (CH2) 2-或-CH2〇-; 以及其藥學上可接受的鹽類。該鹵素傺栺氯、溴、氣或碘。較佳的是，該芳基傺為任擇地為1至3個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基與萘基·· Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、羥基、鹵素與三氟甲基。更佳的是，該芳基偽為任擇地為1至2個各自擇自於下列之取代基所取代之苯基：Ci-C4烷基、Ci-Ca烷氧基、羥基、鹵素與三氟甲基；以及萘基。最佳的是，該芳基為苯基、氣苯基、二氯苯基、羥苯基、甲氧基苯基或萘基。較佳的雜芳基偽為瞎吩基、吡啶基、噻唑基、苯並D塞唑基、卩塞二唑基、吡唑基與嘧啶基，所有的基圍傺任擇地為1或2個各自選自於下列之取代基所取代：Ci -C 4烷基 ·、Ci-C 4烷氧基、羥基與鹵素。最佳的雜芳基為_吩基、吡啶基、D塞唑基與苯並噻唑基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的烷基係為甲基與乙基。較佳的烷氧基傺為甲氧基或乙氧基。較佳的鹵素傺為氯、溴、碘與氟。較佳的環烷基偽為環丁基、環戊基與環己基，待別是環丁基。較佳的烷炔基偽為乙炔基。較佳的羥一（C2-Cs)烷炔基偽為 ho-ch2c弍-與ho-(ch2:u-c弍-。較佳鹵烷基傺為三氣甲基與五氣乙基：| R 1較佳丨系為C 1 - C s ;1元基；五槪乙基；C 4 - C s環院基；乙 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492961 A7 __B7_ 五、發明説明（3 ) 炔基；-C弍-CH2〇H ; -C弍-(CH2)4〇H ;以及任擇地為1至 2個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基：C i -C 4烷基、C i -C 4烷氯基與羥基；萘基；或擇自於噻盼基、Bli啶基、瞎唑基、苯並噻脞基之雜環基，該等雜環偽任擇地地為選自於下列之取代基所取代：鹵素、L-C4烷基、Ci-C4烷氧基與羥基。 R2較佳偽為Η或CH3。 R 3較佳偽為任擇地被1至2個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基：鹵素、Ci-G烷基、Ci-C*烷氧基與羥基 ·，2,3_二氫苯並呋喃；C4-C7璟烷基或瞎盼基。 X較佳傺為0。 Y偽為一直接鏈結、-CH2-或-CH2〇-。有通式（1)之化合物的藥學上可接受鹽類包含酸加成鹽，諸如氯化氫、溴化氫、氟化氫、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸、磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯醯酸鹽、檸檬酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽以及酒石酸鹽。例如，更全面性的藥學上可接受鹽類的列表可參見，例如 the Journal of Pharmaceutical Sciences, Vo 1 . 66, No. 1，Januay 1977，pages 1-19 。該等鹽類偽可以傳統方式加以製備，例如，在一適合的溶劑中（例如乙醇中）將自由的鹼溶液與酸相混合，再以沈澱方式或者藉由蒸發該溶液方式而將該酸加成鹽回收。該化合物（I)可包含有一或多値光學活性中心，且本發明亦包含有該等經分離或未經分離之形式。該等經分離本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）丨衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ 492961 A7 B7 五、發明説明（4 ) 形式偽可利用傳統方式來獲致，例如，藉由應用一個手性的靜止相而使用高效能液相層析法來獲得，或者經由合適的鹽或衍生物之生成而以化學解析方式來獲得。該化合物（I)之方法傺經由具有下列通式之酮體（11)

(其中X, Y，R2與R3傺如通式（I)所界定者）與一具有下列通式之格利雅（G r i g n a r d)有機鋰或有機鈽試劑在一適合的有機溶劑中反應： PMgHaULi 或 RiCeCh 其中Hal傺為Cl或Br。當使用一有機鋰或有機鈽試劑時，該反應一般傜在低溫下進行，例如在0 °C或者低於0 tJ，且較佳偽在約-78 °C 下進行。較佳的有機溶劑係為四氫呋喃。較佳的格利雅試劑偽為溴化鎂。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---1——w — —#— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該格利雅試劑係可在原位生成，例如藉由以滴入方式將具有通式R 1 Ha 1的鹵化物加入至一被配置於諸如乙醚内之鎂攪拌懸浮液内，該加入傺在一可足以保持迴流下的速率。在攪拌後，即在室溫下約30分鐘，而後在適合的有機溶劑中，且在溫度在0至-20°C之間，將所得含有格利雅試劑之溶液係以滴入方式加入酮（11)之溶液内。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（5 ) δ亥座物偽可以傳統方式自該反應混合物内分離出。該新穎中間産物（11:)亦成為本發明之一部分。該中間産物（其中X為0)較佳傜以傳統技術來製備，例如，下列方式：

co2H co2h CONHCH，COPh (CH3CO)2〇 NH2CH2COPh,

、N〆 H

、N I COCH 羰基ϋ咪唑，、N I COCH. 亞硝酸納/HOAc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、COCKU Q*CH(R2)—γ — R3/鹼 [Q為離去基團，例如Cl、Br、甲基磺醯 (IV) 基氣基、.p-甲苯基磺醯基氧基等等]

(ΠΑ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、(:H(R2)—Y—R3 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492961 五、發明説明（

Ph—CH-C-NH, II ^ NOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 另一種製備中間産物（IIA)的路徑傜如下所示 (TBDMS =梧丁基二甲基矽烷基）

OTBDMS pv» 广一't TBDMS一C1 丨，

PhCH(OE〇C=N ► Ph—CH—C 三N 际坐基氫化鈉

N—CH(R2)—Y—R3 TBDMSO v、CH〇R2)—Y—R3 '氣化四丁銨 · t N——0

OH

MnO 2

_ TH〇R2)—Y~R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492961 A7 B7 五、發明説明（7 ) 製備噻唑中間産物之路徑傜如下所示 ⑻ CO，Me

S—N CI—OTHP

〆

J.xMeAChem.,1990,33,2052 J.MedLChem.,1989,32(1),105 OH 、Ph

LDA/THF

c-l\ A i) 2N NaOH iMe02CL ii) HCl/pH2

OTHP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

MnO, -Ph 、Ph

N- I S\ 乂N

、丄V 若有需要（i)，去苯φ·基 ⑼ Q—CH(R2)—Y—R3/ 鹼

N-S ibChA-

.iN sPh CH〇R2)_y_R3 _ 四氫D比喃 (no 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（3 )

、Ph

Th

HCl/pH2 OH 丨丨丨：_丨_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（IIB) 與（IIC) ‘而後如上述（a)

ph

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2961 五、發明說明（9) 補充另一種製備化合物⑴的方法乃是在一還原劑（例如，三乙醯氧硼化氫鈉或氰基硼化氫）存在下，在一適合的溶劑（例如，四氫呋喃）且在一般是在室溫下，自—具有下列通式之含羥基化合物（111)或其鹼基鹽 (III)

.NH (其中R1與X係如通式⑴所界定者）藉由⑷其與一具有下列通式（IV)之化合物起反應而得之、 Q-CH(R2)-Y-R3 (IV) (其中Q為一離去基團，例如甲苯磺醯氧基、甲磺醯基氧基、二氟甲基績醯基氧基、〇丨或^，以及R2、R3與Y係如通式⑴所界定者）；或者藉由（b)其與一具有下列通式之醛或鲷起反應而得之訂 R3—Y—C—R2 II 0 (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R2、r3與γ係如通式⑴所界定者）。當具有通式（m)之化合物係使用於⑷中時，該反應一般係在諸如碳酸氫鈉或乙基二異丙胺之類的酸接受者存在下進行。具有通式(m)之化合物可自一具有通式⑴之化合物 (其中該基围”-CH(R2)-Y#係為笨甲基）纟除苯甲基來製得的般係在適合的有機溶劑（例如二氣甲烷或甲苯) 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W χ 297公爱 492961 A7 五、發明說明（10)^充麵1年1f 且較佳係在迴流下，藉由該化合物與一適合的氯甲酸（例如α -氯甲酸）起反應而製得。具有化合物（I)之作為蕈毒受器拮抗劑的選擇性可以下述方式來測量。將雄性的天竺鼠殺死並取出迴腸、氣管、膀胱與右心房，並在充氣有95%〇2與5%C〇2之32°C下在休息緊張度下懸浮於lg的生理鹽溶液中。迴腸、膀胱以及氣管的收縮係使用專張（isotonic)(迴腸）或等長（is〇metric)(膀胱或氣管）傳導器來記錄之。該跳動之右心房的自發性收縮頻率乃是源自於等長記錄之收縮性。對乙醯膽驗（迴腸）或對卡巴可（氣管、膀胱與右心房之劑量反應曲線，乃是對同效劑之每一種劑量使用 5分鐘之接觸時間，直至其達成最大的反應，而加以測定出的。該器官浴係可係被滴乾並再填充以含有該測試化合物之最低劑量生理鹽溶液。容許該測試化合物與該組織平衡20分鐘，重覆該同效劑之劑量反應曲線，直至獲得最大的反應。該器官浴係可係被滴乾並再填充以含有該測試化合物之第二濃度且重覆上述的步驟。該測試化合物的四種濃度係在各組織被評估為代表。決定該測試化合物之濃度，該濃度係造成需二倍之同效劑方可生成原來反應性（？八2值-Arunlakshana and Schild (1959, Brit· J. Pharmacol·，14, 48-58)。使用上述的分析技術’可決定出蕈毒受器结抗劑之組織選擇性。在一麻醉的狗中，相較心跳速率之改變，測定出對抗可誘發支氣管收縮或腸或膀胱收縮性之同效劑的活性。口 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492961 A7

五、發明說明（U,充农^44

—一一'·''s_ I 服活性則在有意識的狗中，測定出該化合物對諸如心跳速率、瞳孔直徑與腸道續動性上的效用。化合物對其匕膽驗址的親和性，則可在靜脈投藥或腸腔投藥後，而於小鼠中評估。因此，可測定出可造成瞳孔大小變成二倍的劑量，以及可抑制一經靜脈投藥之氧化震顫素的唾液分泌以及顫抖反應5〇%的劑量。對人類治療或預防該等與經改變之自動能力以及/或可見於諸如腸、氣管與膀胱之平滑肌緊張相關的疾病之投藥處理上，例如過敏性腸病症、憩室疾病、小便失禁、食道弛緩不能以及慢性氣道阻塞疾病的投藥處理上，該化合物之口服劑量一般對成人（7〇kg)為平均每天投藥以3 5至3 5mg。因此，一般對成人病人，各個錠劑或膠囊一般是在一適合之藥學上可接受的使藥或載體中包含有的活性化合物，而以每天一次或多次、單一或多重劑量來投藥之。靜脈投藥之劑量，一般依所需，為每單一劑量在 0.35至35mg之範圍内。在使用上，醫生可決定出最適合各個病人之真正劑量，且該劑量係隨著特定病人之年紀、重量與反應而改變的。上述的劑量係為平均案例所得之例子，當然該劑量可為各別情況的，纟該情沉下車交高或較低的劑里疋較佳的，如此的技術内容是在本發明範圍内。對人類的使用而言，具有通式⑴的化合物係可單獨使用，但一般係與一藥學上接受的載體相摻合，該載體係依所欲的投藥路徑與標準製藥實施方式而加以選用的。例如，該化合物可以用-含有諸如殿粉或乳糖之類的賦形: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-14 - 492961 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 之錠劑形式，或者用一單獨或與賦形劑相摻合之膠囊或卵形劑（〇 v u 1 e s)形式，或者以含有香味劑與呈色劑之酏劑或懸浮液之形式，而被口服投藥。其等亦可為非經胃腸道注射的，例如靜脈投藥、肌肉内投藥與皮下投藥。對非經胃腸道投藥而言，其等最佳是使用呈無菌水溶液的形式者，溶液含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖，以使該等溶液與血液等張。本發明的另一方面則是提供一種藥學組成物，其包含有具有通式（I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其偽與一藥學上可接受的稀釋劑或載體在一起。本發明的亦是提供一種具有通式（I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係用作為醫藥品，特別是使用於治療小便失禁或過敏性腸病症。本發明的亦是提供一種具有通式（I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，以供製造一供用治療與經改變之自動能力以及/或諸如過敏性腸病症、憩室疾病、小便失禁、食道弛缓不能以及慢性氣道阻塞疾病之類的與平滑肌緊張相關之疾病。本發明亦進一步包含有任何在此所掲示的新穎中間産物。具有通式（I)之化合物的合成以及在此所使用一些中間産物傺分別以下列的實施例製備例來予以例示説明°' 該化合物的純度一般可使用Merk Kieselgel 60F2h 平板而藉由薄膜層析法來加以監測° 1 Η核磁共振（n m r)光本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂 492961 A7 B7 五、發明説明（l3 譜則是使用Broker AC-300與Va「ian Unity 300光譜議來加以記錄的，且在所有的例子中，該光譜傺與所推定之結構相吻合。化學移動則依其自四甲基矽烷向下移動每百萬分數（δ )來定的，同時使用標準縮寫以定出主要峰，例如單峰（s)、雙峰（d)、雙峰中具雙峰（dd)、三峰（t)、四峰（ q)、多峰（Hi)以及帶狀（b)。LRMS偽指低解析度的質譜儀。室溫是20-25 °C。製備1 1 -乙醯基六氫毗啶-4-羧酸

〇、〇H 〇、〇H ♦ !丨_*—#_丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 'Ν' O^CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六氫吡啶-4-羧酸（208 g，l,63 moles)溶解於乙酸酐内，所得到的溶液在氮氣下迴流加熱48小時。再使該三角瓶的内含物冷卻，而後在減壓下濃縮，以生成一淡黃色油狀物，將其放置使其固化。自丙-2-醇中再結晶而可提供出呈灰白色固體之標題化合物（160g, 0.94莫耳，58%), mp 164-166 °C (1PA-乙酸乙酯），δ Η (300 MHz ;CDC13) 1 . 7 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.2 (3H, s), 2.6 (lH, m),2.8 5 (lH，m) ,3.2(lH,m) ,3·8(1Η,ιη)與 4·4(1Η，πι)。製備2 卜乙醯基六氫吡啶-4- (2-氧代-2-苯基乙基）羰醯胺訂 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）猶".Λ. Λ1 ’ 、發明説明（14 ) 補充\ ； ........................ ........ ο

3 ο ch3 經满部屮次#率扃貞.X消资合竹社印於鑛基二咪唑（CDI) (212，0 g，1.31莫耳）在氮氣且室溫下，以部分加入方式加入一被配置於乾二氯甲烷中之由丨_乙醯基六氫Dtt啶-4 -羧酸所構成的攪拌溶液（2 〇〇，〇 g，1.1 7莫耳）〔小心C0 —的揮發〕。而後將所得的溶液在室溫且氮氣下攪拌 2小時。而後加入α -胺基苯乙酮氯化氫（2 1 〇 g，1 · 2 2莫耳），再加入三乙胺（170cm3, 1.22莫耳），造成輕微的放熱反應。所得的混合物在氮氣且周圍溫度下攪拌過夜。而後該三角瓶的內含物以氯化氫水溶液（2升，2M)與去離子水（2x1升）來淸洗，再於無水硫酸鈉上乾燥，並減壓濃濃以產生爲橘紅色固體之標題化合物（300 g，1.04莫耳，79 OL)，Rf 0.15 (95:5 CH2Cl2:MeOH),mp 161-162〇C , 5 Η (300 MHz;CDC13) 1.7 (2H,m),1.9 (2Η, m),2.1 (3H, s),2.5 (1 H, m), 2.7 (1H,t),3.1 (1H, t),3.9 (1H, d), 4.6(lH,d), 4.8(2H,d), 6.6(1：«，8)，7.5(211，111)，7.6(1：9，11〇與7.9(211，(1)。製備3 3-苯甲醯基-5-[4-(1-乙醯基六氫吡啶基）-1,2,4-噁二唑 N — 0 ο -17- 州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇><297公釐） η

O^CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j#p ’-IT- nI— 492961 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 1-乙醯基六氫批旋- 4- (2 -氧-苯基乙基）猿醯胺（295g, 1. 02莫耳）傜溶解於冰醋酸（1 · 5升），並伴隨有溫熱之。而後一被配置於去離子水（12〇cm3)中的亞硝酸鈉（lOOg)以滴入的方式在2小時期間中加入，並以一冰水浴作輕微的冷卻。所得的反應混合物傺在室溫下攪拌144小時，同時每 48小時進一步加入配置於去離子水（120cm3.)的亞硝酸1(¾ ( l〇〇g)。而後該三角瓶内含物以氮氣清洗，並減壓濃縮至生成一固體殘餘物，將該殘餘物溶於二氯甲烷（2 · 5升）連續地以去離子水（·500(：πι3)、氫氧化鈉水溶液（200cm3，10¾ w/v)與去離子水（500cm3 )清洗。所得的有機在無水硫酸銷上乾燥，並減壓濃縮成為淡黃色固體之標題化合物（231g, 0.77莫耳，77%)。1^0.26 (95:5 (：[12(：12:1^0扪，11^97- 100°C , δ Η (300 MHz；CDCl3；) 1.9 (2H, m) , 2.1 (3H, s) ,2.2 (2H, m), 2.9 (1H, t：),3.3 (2H, m),3,9(lH, d), 4.5 (1H， d)， 7·5 (2H， t)， 7.6 (lH，t)與8·2 (2H, d); m/z (LRMS) 322 (MNa+), 317 (MNH^)與 300 (MH + )。製備4 3-苯甲醯基-5- (4-六氫吡啶基）-1，2,4-噁二唑氯化氫吖CH3 〇 3-苯甲基-5-[4-(卜乙醯基六氫吡啶基）}_1，2,4-噁二唑（ 230 g，0.17莫耳）偽被溶解在經HC1飽和之甲醇（2· 5升）内，且在迴流下加熱24小時。而後使該三角瓶之内含物冷卻 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

492961 A7 _B7 ___ 五、發明説明（16 ) ，並加入濃氫氯酸（10 cm3 )。該反應混合物在迴流下再加熱另外20値小時，至其後11 c顯示無有起始物質之存在。而後該三角瓶之内含物傺在冰冷之丙_浴中冷卻，以生成一白色固體，將該白色固體過濾出，並以乙酸乙酯清洗，以得到該標題化合物（175 0.58莫耳，75%),1^224- 227〇C » δ Η (300 HHz；CDC13) 2.1 (2H, in), 2.3 (2H, m),3.1 (2H, m), 3.3(2H, m),3.6 (1 H, m), 7.6 (2H, m), 7,8 (1H, m),與9.1 (1H, s)> m/z (LRMS) 258 (MH+ )。製備5 3-苯甲醯基-5-[4-(l-苯甲基六氫吡啶基））-1,2,4-噁二唑 — if If (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Λ%.. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯甲溴（67cm3, 0.56莫耳）係被加入一被配置在丁-2 -酮（1.6升:)之由3-苯甲基-5 - (4-六氫吡啶基）-1,2,4-噁二唑氯化氫（165 g，0.56莫耳）與固體碳酸鉀（194 g, 1.40 莫耳）所構成的混合物中。而後該三角瓶任在室溫且氮氣下攪拌48小時。再將之加入去離子水（1.3升），並將該混合物劇烈攪拌1小時。收集該有機層且同時將其餘的水相部分以乙酸乙酯（500cni3)萃取之。而後將該合併的有機部分在無水硫酸鈉上乾燥並濃縮，以産生一淡黃色的油狀物。以急驟層析法（1 kg ”Kieselgel60”矽膠），並以被配置於二氯甲烷中之8¾甲醇來溶析，以生成一無色油狀物， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492961 A7 B7 五、發明説明（Π ) 其與甲苯共沸之，而獲至為白色固體之標題化合物（3778, 0·51 莫耳，91t), Rf 0.6 (95:5 CH2Cl2:MeOH)，mp 67-69°C , δ H(300MHz；CDCi3)2.1 (6H, m), 2.9 (2H, d) ,3.1 (1H, m), 3.6 (2H, s), 7.3 (5H, m), 7.5 (2H, t), 7·7 (1H, t)與8·3(2Η, d); m/z (LRMS) 348 (MH+) o 製備6 2-待-丁基二甲基甲矽烷氧基苯甲基乙腈

OH OTBDMS

扁桃睛（50 g, 0.38 莫耳）與咪唑（64 g, 0.94 moles) 傺被溶解於DMF (100 cm3)，旦所得的溶液偽在冰水中冷卻。特丁基二甲基甲矽烷基氯（68 g，0 · 45莫耳）傺以部分加入方式以20分鐘期間加入其中。而後將該三角瓶溫熱至 35 °C，並在該溫度下攪拌18小時。再將該反應混合物冷卻，並在乙酸乙酯（3x100 cm3)與去離子水（100cm3)之間分隔（P a r t i t i ο η )開。隨後，該經合併的有機部分彳集以鹽水（ 100cm3)清洗，並在無水硫酸镁上乾燥，再將之減壓濃縮，以生成為黃色油狀的粗産物。以急驟層析法（1 kg ”Kieselgel60”矽膠），並以被配置於戊烷中之20¾二氯甲烷中之來溶析，以生成一油狀標題化合物（77 g, 0.31莫耳，82t)，SH(300MHZ:CDn3) 〇，！（3H，s)，0.2 (3H， s)，1.0(:9H,s),5.5 (1H，s)與 7.4 (5H，m): -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Ii-— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 492961 A7 B7 7、發明説明（ι〇製備7 α -特丁基二甲基矽烷氧基苯甲基偕胺肟

OTBDMS OTBDMS —的：固體碳酸鉀（54g，0 · 39莫耳）傺加入一配置於乙醇中（ 450cm3)中之由2_特-丁基二甲基甲矽烷氧基苯甲基乙睛（ 45g，0 ♦ 18莫耳）與羥胺氯化氫（25g，0.36莫耳）所搆成之混合物中，且所得的混合物在迴流氮氣下加熱2小時。再將該三角瓶内含物冷卻並在減壓濃縮。所得的殘餘物在二氯甲烷（3x150cm3)與去離子水（100cm3)之間分隔開。該合併的有機部分以鹽水（100cm3)清洗，在硫酸鎂上乾燥，並減壓濃縮，以生成一為黃色的標題化合物。（53.2g, 0.13莫耳，100%)。 5H (300 MHz; CDCI3) 0.1(3H,s)， 0·2(3Η, 3),4.8(21^，53)，5.3(1[],匕3)，7.3(31^111)與7.5(21111)。製備8 3 - ( α特-丁基二甲基甲矽烷氧基苯甲基）-5 {4- (1-苯甲基六氫吡啶基））-1,2,4-噁二唑 ——卜—」—釦—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OTBDMS 〇

α持-丁基二甲基甲矽烷氯基苯甲基偕醯肟（53.2 g， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 B7 ___ 五、發明説明（19) 0.18莫耳）傜被溶解於THF (400 cm3)中，並加入4A篩目的粉末（10g)。所得的混合物在氮氣且迴流下加熱15分鐘，而後在冰浴中冷卻。氫化銷（8.0 g，60¾分散液，0.2莫耳 )以部分方式加入，並使該三角瓶的内含物缓慢地溫熱’ 以控制其起泡。當氫生成停止時，則以滴入方式加入一被 . 配置於THF(125cm3)中之N-苯甲基六氫吡啶-4-羧酸乙酯（ 45g，0.18莫耳）溶液。該三角瓶偽在室溫下攪拌30分鐘，而後在氮氣且迴流下下加熱1. 5小時。在冷卻後，該反應混合物傺在乙酸乙酯（2x200 cm3)與去離子水（200 cm3 )之間分隔開。隨後，該經合併的有機部分以鹽水 )清洗，並在無水硫酸镁上乾燥，並減壓濃縮，以生成為茶色油狀的標題化合物（62 g, 0.13莫耳，72t), δ Η (300 MHZ：CDC13) 0.1 (3H, s), 0.2(3H, s), 1.0 (9H,s),2.〇 (6H, m), 2.9 (3H, m), 3.5 (2H, s), 6.0 (1H, s),7.3 (8H, m)與7.5 (2H， m)。製備9 3 - ( α -羥基苯甲基）-5(4- (1-苯甲基六氫吡啶基））-1,2,4-噁二脞

氟化四丁銨（237 cia3,1M在THF)在0¾下以滴入方式，加入一配置於THF (200cm3 )中之由3- ( α特-丁基二甲基甲矽烷氧基苯甲基）-5(4-(卜苯甲基六氫吡啶基），2,4-噁 1 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) — —— rAt丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr f

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492961 Α7 Β7 五、發明説明（』）二唑（62 g，0 · 13莫耳）所構成之溶液中。而後將所得混合物溫熱至室溫，並再ί覺拌3 0分鐘°而後該三角瓶内含物傷在乙酸乙酯（3x200 cm3)與去離子水（200 cm3)之間分隔開，該經合併的有機部分傜以鹽水（lOOcni3)清洗，在無水硫酸_上乾燥，並在減壓下濃縮，以生成為黃色固體之標題化合物（45.0 g)(發現值 C, 70·5; H，6·5; N, 11.8。 C21H23N3〇2.iH2〇為 C, 70.4; H, 6.8; N, 11·7 %); 5H (300 MHziCDCla) 2.0 (6H, m), 2,9 (4H, m),3.5 (2H, s), 5·9(1Η, d),與7·3 (10H, m); m/z(LRMS) 350 (MH + )° 製備10 3-苯甲醯基-5 - [4 - (1-苯甲基六氫吡啶基））-1,2,4-噁二唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製二氧化鎂（206 g，2. 37莫耳）在室溫下以部分加入的方式，以2小時的期間，加入至一被配置於乾THF (300cm3 )之由3 - ( α -羥基苯甲基）-5{4- (1-苯甲基六氫吡啶基））-1 ,2,4-噁二唑之機械攪拌溶液。而後所得的混合物在室溫下攪拌45分鐘，並經”Arbocel”墊過濾’同時減壓濃縮’ 以生成一黏稠固體。而後該殘餘物偽再被溶解於一最低量之熱二丙醚中，且所得的溶液過濾而後在冰水中冷卻，以生成為灰褐色結晶固體之標題化合物（26 s，75mmoles, -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 _B7_ 五、發明説明（Π ) 58%)。該物質在任何方面皆相同於依據製備5所製得的物質。製備11 3 -（lfl -二苯基-1-經基甲基）-5-(4 -六氫卩比淀）-1，2·4 -嚼二唑

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 α_氯乙基氯甲酸（0.27 cm3，2·5 mmoles)在氮氣且0 °0下，以滴入方式加入一被配置於乾二氯甲烷（l〇cm3)中之由（1，1 -二苯基-1-羥基甲基）-5-{4- (1-苯甲基六氫吡啶））_1，2,4-噁二唑（1·00 g，2·30 mmoles)所搆成之攪拌溶液中。所得的溶液在〇°C下攪拌40分鐘，而後減壓濃縮。所得殘餘物偽被溶解於甲醇，並在迴流下加熱40分鐘。隨後，該三角瓶内含物偽被冷卻，減壓濃縮，並在二氯甲烷（100 cm3)與飽和的碩酸氫鈉水溶液（50 cm3)之開分隔開。該有機部分偽在無水硫酸銷上乾燥，而後減壓濃縮。以急驟層析法（25 g ”Kieselgel60”矽膠），並以被配置於二氯甲烷中之5至15¾的甲醇來溶析，以生成一為白色泡沫之標題化合物（0.68 g，2·0 mmoles, 80%), Rf 0.05 ( 90：10CH2C12 ：MeOH) , δ Η (300 MHz；CDCl3.) 1.9 (2H, m), 2.2(2H, m), 2.8 (2H, t) , 3.K1H, m) , 3.3 (2H, m), 4·2 (1H, b)與 7.4 (10H,m); m: (UMS) 336 (MH+)。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（22 ) 製備12 3 -（1-環丁基-1-苯基-1-羥基甲基）-5-(4-六氫0比啶基）-1, 2,4-噁二唑

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 α -氯乙基氯甲酸（3.30 g, 23,0 mmol)偽以滴入方式加入一被配置在乾甲苯（1⑼c m3)中之由3 - (1 -環丁基-1 -苯基-1_羥基甲基）-5-{4-(1，苯甲基六氫吡啶基））_1,2,4-噁二唑（8 · 52 g, 21 · 0 inmo les)所構成的攪拌溶液中。該所得溶液傺氮氣且迴流下加熱90分鐘。而後令該三角瓶内含物冷卻，並減壓濃縮該反應混合物。所得到的殘餘物再被溶解於甲醇（50cm3)中，並在迴流下加熱40分鐘。而後再令該三角瓶内含物冷卻，並減壓濃縮之，同時在二氯甲烷（100cm3)與飽和的磺酸氫鈉水溶液（50 cm3)之間分隔。該有機部分傺在無水硫酸鈉上乾燥，而後在減壓下濃縮之。以急驟層析法（25§”1(丨036 1§6 16〇”矽膠），並以被配置於二氯甲烷中之5至15¾甲醇來溶析，以生成一白色泡沫標題化合物（1.63g, 5.2mmoles，23%.),δΗ (300 MHz;CDC!3 )1.7(6H, m), 2.0 (4H, m), 2,7 (4H, m) , 3,1 (1H, m ),3.2(2H, ra), 3.3 (1H, m),7*3 (3H, m),與7*5 (2H, d );m/z (LRMs) 315 (MH+)。 · -25 - ——r—i—#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（23) 實施例1 3 - (1, 1 -二苯基-1-羥基甲基卜5 - (4- U -苯甲基六氫吡啶基 ))-1,2,4-噁二唑

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在氮氣壓且-78°C下，鋰化苯（5.0 cm3; 1·8Μ在環己烷内，9.0 mmo 1 es)傺以滴入方式加入一被配置於乾四氫呋喃（40cm3)中之由3-苯甲醯基-5-{4- (1-苯甲基六氫吡啶基 ))-1, 2，4 -嚼二唑（3.0 g，8 · 6 m m ο 1 e s)所構成的攪拌溶液。使所得到的溶液在一溫熱至室溫2小時間，而後在乙酸乙酯（3x50 cm3)與鹽水（20 cm3)之間分隔。該合併的有機部分傺在無水硫酸鈉上乾燥，並被減壓濃縮。以急驟層析法（3〇8”1(丨63^186 160”矽膠），並以被配置於己烷中之35 %乙酸乙酯來溶析，以生成標題化合物（2.9 g, 6.8 mmoles ,76¾) Rf 0·8 (乙酸乙酯），（發現值 C，75.45; Η, 6.4; N ,9·8, C27H27N3〇2· 士 H2〇則為 C，75·4; H, 6.45;H 9.8¾) -ό'Η (300 MHz；CDCl3) 2.0 (6Η, m) , 2.9 (2H,m), 3.5 (2H, s), 3·7 (lm, s)與7.3 (15H, m); m/z: (LRMS)426 (MH”。實施例2 3-(l -丁基-1-苯基-l-經基甲基）-5-{4 - (1-苯甲基六Mutt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（24 )

啶基））-1,2,4-噁二唑

ΙΓΙ 物 If I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該標題化合物傜以相同於實施例1所述的方法來製備，但以鋰化丁基（2 ♦ 5 Μ在己烷，1. 1莫耳當量）來取代鋰化苯，以生成該標題化合物（發現值C, J3.5; Η, 7,δ; Ν, 1〇·〇。C25H31N3O2 則為 C, 74·0; Η, 7·7; Ν, 10·4 %); δΗ(300 MHz；CDC13) 0.8 (3Η, m), 1 .3(4Η, m),2.1 ( 8H,m),2.9 (3Η, m), 3.2 (1Η, s), 3.5 (2Η, m), 7,3 ( 8H,m)與 7.5(2Η, d); m/z(LRMS) 406 (·+)。實施例3 3-(1-(2-瞎盼基卜苯基-卜羥基甲基-5-{4-(1_苯甲基六氫吡啶基）}-1，2,4_噁二唑

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

在氮氣壓且-78 °C下，鋰化正丁基（1.3 cm3; 2. 5Μ在環己院内，3.2 3 in ffl ο 1 e s)係以滴入方式加入一被配置於乾四氫呋喃（30cm3)中之由噻吩（1·〇 g, 2.9 mmoles)所構成的攪拌溶液。而後加入一部份一被配置於乾四氫呋喃（10 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 492961 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) cm3)中之由3-苯甲_基-5-(4 - Π-苯甲基六氫吡啶基:)卜1， 2,4-噁二唑（1.0 g, 2.9 mmoles)所構成之攪拌溶液’並將該所得的混合物傺-78υ下攪拌1小時°而後去除該冷卻浴，將該三角瓶溫熱至室溫1小時。而後該反應混合物在乙酸乙酯（3x50 cm3)與鹽水（20 cm3)之間分隔。該合併的有機部分係在無水硫酸鈉上，並被減壓濃縮°以急驟層析法（3 0 g ” K i e s e 1 g e丨6 0 ”砂膠:），並以被配置於己院中之 40?ί乙酸乙酯來溶析，以生成標題化合物（2 · 9 g，6 · 8 mmo 1 es，76%) Rf 0.8 (乙酸乙酯），（發現值 C，68·6; Η, 5·9;Ν ,9.5, C25H25N3〇2•士 112〇則為 C, 68.9; Η, 5·9;Ν θ.6%) 。ό、Η (300 MHz;CDC13) 2·1 (6Η, m), 2·9 (3H，m), 3·5 (2^1，3),3.95(11^3),6.9(2}1,111),7.3(9}|,111)與7.5 (2Η, m); m/z: (LRMS)432(MH+)。貫施例4 —9 具有如下列通式而被列表於下列之實施例的化合物，傺藉由3-苯甲醯基-5-(4-(1-苯甲基六氫吡啶基）,2,4-噁二唑與適合的有機鋰試劑，使用相同於實施例3所述的方法來加以製得的。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492961 A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CD 00 〇 cn 實施例 5-己炔-1-酉享 ! ] 炔丙醇苯並瞎唑 I 瞎唑 4-漠_淀 2-溴Pit啶有機鋰前驅物 1 1 τ <R- 3D 446 (MH+) 404 (MH+) CD 5 433 (MH+) 427 (ΜΗ， 427 (MH+) LRMS 發現值 C，72.1; Η, 7.0; N，9.4_ 則為 C，72.1; H，7.05; N，9·3 % 、 δΗ (300 MHz;CDCI3) 1.7 (6H, m), 2.0 (7H, m), 2.4 (2H, t), 2.9 (3H，m), 3·5 (2H, s), 3.7 (2H, t), 7.3 (8H, m),與 7.7 (2H, d). 發現值 C, 69.1; H，6·2; N, 9.7. C24H25N3〇3.々4H2〇則為 C, 69.1; Η, 6·4; N, 10.1 % δΗ (300 MHz;CDCI3) 2.0 (6H, m), 2.9 (3H, m), 3.5 (2H, s), 4.4 (2H, s)，7.3 (8H, m),與 7.7 (2H, d). 發現值 C，69·9; Η, 5·8; Ν, 11·1· C28H26N4〇2S 則為. C, 69.7; Η, 5.4; N, 11.6 % δΗ (300 MHz;CDCI3) 2.0 (6H，m), 2.9 (3H，m)，3.5 (2H, s), 5.0 (1H, s), 7.3 (101 i, m), 7.7 (2H, d), 7.85 (1H, d), 與 8.05 (1H, d). • 1 一芑菡 o x |p- N 〇) g ^ A工-工 ro ^ P1 ^ 3 9TZ z ^ g ro ro ¥ ^ 〇 jZ CD ^ ο. ω X ^工 2 -3 b ^ ro c〇 CO bo Ln -u M -f -工-工 b 發現值 C, 73.3; Η, 6.1; N, 13.2. C26H26N4〇2 則為 C, 73.2; H, 6.1; N, 13.1 % δΗ (300 MHz;CDCI3) 2.0 (6H, m), 2.9 (3H, m), 3.5 (2H, s)，4.0(1H, s)，7.3(12H, m)丨與 8.5(2H, d). 發現值 C, 72_2; H，6.2; N, 12.9. C26H26N4〇2.V4H2〇則為：· C, 72.5; H，6.2; N, 13.0 % δΗ (300 MHz; DCI3) 2.0 (6H, m), 2.9 (3H, m), 3.5 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.3 (8H, m), 7.45 (3H, m), 7.7 (1H，t),與 8.6 (1 H, d). .分析 /δΗ (300 MHz;CDCI3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492961 A7 _B7 五、發明説明（27 ) 實施例10 3 -(1-環丁基-1-苯基-1-羥基甲基）-5-(4-(卜苯甲基六氫 U比淀基）} -1，2，4 -嚼二唑

環丁基漠（21 · 7 c m3，0 . 2 3莫耳）偽以滴入方式加入一被配置於乾乙醚（50(^3)之_旋轉（5.7 g，〇·23莫耳）懸浮液，其加入速率係可使其持維在迴流。而後於以滴入方式，而在氛氣且0°C下，加入一被配置在乙醚（400cm3)與四氫呋喃（100 cm3)中之由3-苯甲醯基-5-(4-(卜苯甲基六氫吡啶基））-1，2,4_噁二唑（40.0 g, 0.115莫耳）所構成之溶液前，先在室溫下攪拌30分鐘。而後使所得的混合物溫熱至室溫2小時。該三角瓶内含物傺被冷卻且被小心地加入飽和氯化銨溶液（30 cm3)。而後再加入去離子水（500 cm3)，並將該混合物以乙酸乙酯（2x200 cm3)萃取之。該合併的有機部分在無水硫酸鈉上乾燥且減壓濃縮。以急驟層析法（5 0 0 g ” K i e s e 1 g e 1 6 0 ”矽膠），並以被配置於戊院中之40-70¾乙酸乙酯來溶析，以生成標題化合物（31 . 5 g， 0·78 莫耳，68¾)(發現值 C, 73·0; H，7,4; N, 10.1。 C25H23N3〇2. + H2〇則為 C, 73·5; Η, 7·3; Ν, 1〇·3 %)·· ό'Η(；300 MHZ：CDC13)1.9 (12Η, m), 2.9 (3Η, m) , 3.2( lH,s), 3·3 (1Η, m), 3.5 (2Η, s), J.3 (8H,m.)與 7·5( -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^961 A7 S_5L__ i '發明説明（28 ) 2H， d); m/z (LRMS) 403 (MH+)。 HPLC (”Chi「aIpak AD” 管柱，2·5 x 25 cm)並以被配置於己烷中之20%異丙醇，0.06¾三氣乙酸，0.03¾二乙胺以 7cm3/分鐘速率來溶析，而生成（:-)-3-(卜璟丁基-1-苯基-1-羥基甲基）-5-(4-(1-苯甲基六氫批陡基））-1，2,4 -嚼二唑，[a ]D-48°，c 0*1,二氯甲烷；以及（ + )-3-(1-環丁基-1-苯基-1-羥基甲基）-5- (4_ (1-苯甲基六氫吡啶基））4 ,2,4-噁二唑，[a ]D + 51。，c 0·1,二氯甲烷；（發現值 C, 74·3;Η, 7·2; Ν, 10,4。C25H23N3〇2 則為 C, 74·4; Η:7· 2; Ν,10·«)。實施例11 -15 具有如下列通式而被列表於下列之實施例的化合物，偽藉由3-苯甲醯基-5-{4- Π-苯甲基六氫吡啶基））-1，2, 4-噁二唑與適合的格利雅試劑，使用相同於實施例1 〇所述的方法來加以製得的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺張 -紙本準標家國國中用一適

|讀 492961 A7 B7 五、發明説明（29 15 ^ 13

Irj 11

_8U 2丨骝辦 iirlls ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 374 (MH+) 468 (MH+) 475 (M5 432 (MI3 418 (Μ5

广刀MS 訂—— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ι_ί1ιρ73·2; Η· 6.5; N, 10.9· C23H23N3〇2.V20H2〇 H 一Ip 73.3; H. 6.2; N. 11.1 % p(300 i-N;CDCI3) 2b (61 丄，m)_ 2.9 (4H, m)，3.5 (2H. s)· 3.9 (1H, b)，7.3 (8H, m)，H 7.8 (2H, m)._ 鍛筠SP59.1; H, 4.7; N, 9.PC23H22N302F5 p 59.1; Η, 4·7; N, 8.9 % Sh (300 MHZ0DCI3) 2b (6H, m)，2.9 (3H. m)，3·5 (2H, s)， 4.拉(1 H, s)，7.3 (5H, m)，7.4 (31丄，m)，B 7·9 (2H, IS5II p 77·7; Η, 5·9; N, 8.8· C31H2Z302 C, 78.3; H, 6.2; N,P8 % δ= (300 MHZ0DCI3) 2.0 (6H, m)，2.9 (3H, m)，3.5 (2H, s)， 3·9 (1H, s)，7·3 (8H, m)，7.5 (5H, m)，B 7.9 (41-1- m)._ 雙：si p 74.3; Η, 7·5; N, 9.55. 027Η33Ν3〇2·】ΛΗ20 mi ; p 74·4; H, 7.7; N, 9.6 % (300 MHZQDCI3) 一.05 (3H, m)，一.15 (3H· m)，一·5 (3H. m)，1.7 (2H, m)，2.1 {6H, m)，2.9 (3H, m)，3.2 (1H, s). 3.5 (2H, s)，7·3 (8H, m)，B 7.6 {2H, d)·__ ?s?fm p 74.9; Η, 7.7; N. IPO. C2GH31N3〇2 pip 74·8; H, 7.5; N, 10.1 % δ= (300 MHZ0DCI3) 一.4 (2H. m)，一.6 (61丄.m)，2.05 (6H, m). 2.9 (4H- m)，3.2 (1H, s)，3·5 (2H, s)，7.3 (8,1, m). B 7.6 (2H, ci). 雲·_/δΗ (300 MHZ0DCI3) f 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 _____ ____B7 五、發明説明（3〇 ) 實施例16 3-(1，1_二苯基-1-羥基甲基）氟苯基甲基 )六氫吡啶基）]-1，2,4-噁二u坐

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳酸氫鈉固體（0.20 g)像加入一被配置於二甲基甲醯 3女（lcm )中之由3-(1,1- __'本基-1-¾基甲基）-5-(4 -六氨 0 比淀基）-1，2,4 -嚼一唑（0.20 g, 〇.6fflmoles)與 4 -氟-苯基甲基氯（0·075 cm3，〇·6 mmoies)所構成的攪拌溶液中。所得的混合物在氮氣且室溫下攪拌24小時，而後在乙酸乙酯（3x20 cm3)與飽和磺酸鈉水溶液（2〇 cm3)之間分隔開。而後該合併的有機部分在無水硫酸上鈉上乾燥，且減壓濃縮。以急驟層析法（4〇8”1(1636186160”矽膠:），並以被配置於己烷中之30-50¾乙酸乙酯來溶析，以生成標題化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (0.07 g, 0·16 mmoles, 26¾)(發現值 C, 72·6; Η，5.95 ίΝ, 9.4. C27H2』3〇2F 則為 C, 73·1; Η, 5·9 ; 9.5¾ );δΗ (300 MHziCDCls) 2.1 (6Η, m) , 2.93Η, in), 3.5 (2Η, s), 3·75 (1 Η, s), 6·95 (2Η, d)與 7·4 (12H，m) ;m/z(LRMS) 444 (ΜΗ+)。實施例17與18 -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（31 具有如下列通式而被列表於下列之實施例的化合物，傺藉由3 - (1，1，-二苯基-1-羥基甲基:)(4-六氫吡啶基）_ 1，2,4-噁二唑與適合的鹵化烷，使用相同於實施例16所述的方法來加以製得的。丨丨—r-ei— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（32 ) n c^r 室 |1 T . η ?〇 NJ4. 1 1 ΓΟ CO 1 〇〇 4^ 1 li -E Sr rr 綺 o o CD ro '—v 5 公公 g § 2 ^ ^ ^ 5 5 5 「 J3 ω (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製滯sii p 74.9; H, 6.5; N, 8.6. C30H31N3O 3 p 74.8; Η, P6; N, P7 % F(300 MHZQDCI3) 2.1 (6H. m)，2.5 (2H, m)，ho.7 (2H, m). 3.0(31-1, m)- 3.2 (2H, t). 30(1H, s). 4.5 (2H, t). 6.7 (1H. d)，6.9 (1H, d)，7b (1H, s)，H 7.4 hoH. m). ^isip65.5; η· 4·9; n,p6. c27H25N3〇b12 :涅雛 P65.6;H,5.1;N,8.7% δ= (300 MHZ0DCI3) 2.1 (6H, m). 2.9 (3H, m). 3·5 (2H, s)· 3.75 (1Η· s)，7.1 (II丄.cl). B 7.4 (12H, m). ^S^H (300shn;cdc13) 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（33 ) 實施例19 3-(1-環丁基-1-苯基-1-羥基甲基）_5_[4-(1-(4-甲氧基苯甲基:)六氫吡啶基}] -1, 2,4-噁二唑

〇Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙酸（0.04 g, 0.6 mmoles)偽在氮氣且室溫下加入一被配置於乾四氫呋喃（15cm3)之由構成3-(1 -環丁基-1 -苯基-1-羥基甲基）-5 - (4-六氫吡啶基）-1,2,4-噁二唑〇. 16 g,0.5 mmoles)的攪拌溶液内。而後加入4-甲氧基苯甲醛（ 0.082 g, 0.6 mmole)與三乙醯氧基硼化氫鈉（0.212 g, 1 . 0 1 es)，並將所得的混合物在氮氣且室溫下攪拌6小時。而後三角瓶内含物偽在二氯甲烷（100cm3)與飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分隔開。收集該有機部分，並在無# 硫酸鈉上乾燥，同時減壓濃縮，而生成一棕色油狀物。以急驟層析法（40 g ”KieSelgel60”矽膠），並以被配置於2 烷中之30-50%乙酸乙酯來溶析，以生成標題化合物（0.125 g,0.28 mmoles, 56¾)(發現值 C, 71 ,1 ; Η, 7·25; N， 8.6qC2sH31N3〇3, + H2〇則為 C, 71.7; Η, 7.2; Ν, 9.6% );δΗ (300 MHz:CDCl3)1.6-2.2 (12Η, m)， 3·2 (1Η， s) ,3.3(lH,t) ,3.4 (2H,s) ,3.8 (3H,s) ,6.95( JH,ni) ,7,3 (4H,m :)與 7·5(2Η，ιη) ;in/z(LRMS) 434 (MH+)。 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i^w-------、訂----w---- 492961 A7 __B7 五、發明説明（34 ) 實施例20與25 具有如下列通式而被列表於下列之實施例的化合物，倍由3-(1-¾•丁基- -本基1-經基甲基）_5~(4 -六氯淀基）-1,2，4-噁二唑與適合的醛類，使用相同於實施例19所述的方法來加以製得的。丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492961 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r\3 on ΓΟ ΓΟ CO ΓΟ Γ0 ΓΟ Μ 'Ml m 室 » r〇 C-Π -1 CX5 iu 1—t • OO ' hp^ 1 [i -麯. -B m 1 iN5 :¾ .W； s [U §Γ> SI ϊ® έΗ -Ητ -fi ISd rti>； §§ / § Ο ο \ s ό -. ' έ t ro ^^ X ^JL C3 "T" '---^ —«L 〇 ^ 5 -Tx ο CD ，~、〇 ^^ 5 「 u ω 〇 ω 〇〇鍛三乂 G湼銨 J~ S ^ ^ Ο 工 cr , 云壬Q —-工 -^ - ω _— ^ S旦二十〇 —A fN〇 5 CO ^ M ^ b ^ xc: ^ b o y "v ~ m ^^ —* cj -一 ro p〇 ^ b p /-~^ Bb；¥ i 3 〇 'cn ---乂 1 — CL Vi . 二一涅菇午〇鈔蝱 •工〇 ^ 1： οΡ ^ ί g 〇, ω 〇 S 9 c: σ - · 工Ω工 ^工 "* 一 i_n -Ρ ώ 乂 p 尤n— ro cd 工一 ω Z -vj - ro ·〇彐 ‘ Ο b ru K 3 ώ r? ^ ω ζ —~Γ ω 士： Ρ 3 Ο - ΓΟ G 〇遝二 q To 〇 r" Sr 彡;Γ 〇 P 一 N 3 工_ O-Z — y工5：〜 Β 彐 r"二3 ^1，- cd ΓΟ χ—^ ζ〇 -丄 ^ G ^ ο -一工 Ρ ，C0 - CT y彐工 CO ^ - *ω ΓΟ 子 .-ΓΟ * 。工；^ y彐辦 ΓΟ ^ -r·—c〇 xS 彐：i ◦ ΰ庇 ^ -丄0 Z ο B-ipS SS-S00.- -'.Osr-n-T- 工-丄已雜σ> ^ ^ ω 9° 〇 2 _ V“ 7〇 ^ 〇 cn K3 -ΓΟ — * ^Ρ：-- _ —5 CD s異:⑦ _丄 ω 、彐# ro ω μ F 緞 -工χ *Ζ3岂爸 =3 ~ Ο辦晒 '^ 15 ◦ 一一異2〇- W0 %只-°〕工 !工£-工。 -3 ο P b S— b ^ μ 2- “丁 ** ο 一-一 Ρ ·03 〕 c〇 · 工之。η Ο —二和 on ω 〇； Z Ί b 一 _ ro - Ο -r" ο ^厶 ΙΕ ^ Γ〇 -〇 —L —L rc -工dq.S筠 *---* UJ 5KI- -^. 马主。d> iur ω ω n ^ 〇彐二〇 IT工 Ή vr HP ^ £ < ω 甲 Z-. ^ co XX ^ ^ p -111 〇 * 〇3 ^ ί ΓΟ (Γ) c〇〇J P s Π： γ •g b "ω ο Ν Ο υ ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492961

A7 B7五、發明説明（36 ) 實施例26 3 - (1-璟丁基- I-苯基- I—羥基甲基:)—5 [4-{1- (2-苯氧基乙基）六氫吡啶基）]-1,2,4-噁二唑 | 0H

N, 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-苯氧基溴乙烷（0.10 g，〇.5mmoles)傜在氮氣且室溫下，加入一配置於乾四氫呋喃（15cm3)之由3-U-環丁基-卜苯基-1-羥基甲基）-5-(4-六氫吡啶基）-1,2,4-噁二唑（0.16 g，0,5 mmoles)所構成的攪拌溶液。而後乙基二異丙胺（〇 · 13 g , 1 · 0 m m ο 1 e S)傺被加入其中，且所得的溶液在室溫下攪拌_7天。而後，使三角瓶内含物在乙酸乙酯（3x3 0cin3)與飽和之碳酸氫鈉溶液（10 cm3)之間分隔開。再將經合併的有機萃取物乾燥，並減壓濃縮。以急驟層析法（40 g ”SUeselgel60”矽膠），並以被配置於二氯甲烷中之3%甲醇來溶析，以生成標題化合物（0.022 g, 0.05 m moles, 10¾) δ Η (300 MHz；CDC13) 1.6-2.2 (10Η, m) , 2 .3 (2H, t),2.8 (2H, t), 2.9 (1H, m),3.0 (2H, m), 3 .2 (1H, s), 3·3 (1H, q), 4.1 (2H， t), 6.9 (3H, m), 7·3(5Η，π〇與 7·5 (2H, m); m/z (LRMs) 434 (MH+)。實施例27 3- (1-環丁基-卜苯基-1-羥基甲基卜5- [4-(1- ( a -甲基苯 —"m衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492961

A7 B7 五、發明説明（3) 甲基）六氫蚍啶-1,2,4-噁二唑

上述的化合物傜可藉由3- (1 -環丁基-卜苯基-卜羥基甲基）-5- (4-六氫吡啶）-1,2,4-噁二唑與α -溴化甲基苯甲基反應，而使用相似於實施例26所述之方法來製得的。（發現值C, 73·8; Η, 7·4; Ν，9.6。（：26^3〇2. + 112〇則為 C，73·8; Η，7.5; Ν，9,9 %);ό'Η (300 MHz;CDC13)1.3 (3Η, s), 1.6-2.2 (12H, ra), 2.8 (2H, m), 3.0(lH,m), 3.2(1[3)，3.3(1[1，1:)，3.5(11111)，7.2(8}],111)與7,5 (2H,m) ;m/zaRMS)419(MH + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

492961 公告 rf<：, A8 B8 C8 D8 申請專利範圍第86100642號專利再審查案申請專利範圍修正本修正日期：91年04月 1 · 一種具有下列通式之化合物： ~(1) ^丫、 R2 其中烷基、__(Cl-c6烷基）、c3_c@烧基、 C2-C6烧炔基、經基-(CrC6烧快基）、芳基或雜芳芙· R2為Η或CVC4烷基； R3為芳基、雜芳基、2,3-二氫苯並呋喃基或^^。環烷基； X為0 ; 且Υ為一直接鏈結、-CH2-或-CH20-; 其中R1之芳基基團係為任擇地為至多3個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基與萘基：Cl-c4烷基、Ci-C4 烷氧基、羥基、函素與三氟甲基；其中R3之芳基基團係為任擇地為至多3個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基：Cl-C4烷基、Cl_c4燒氧基、羥基、齒素與三氟甲基；其中R1之雜芳基基團係為D塞吩基、吡啶基、卩塞σ坐基或本並瞎唾基’全部係任擇地為1或2個各自選自於下列之取代基所取代：CVC4烧基、CVC4烧氧基、經基與鹵素；以及其中R3之雜芳基基團係為D塞吩基，任擇地為1或2個各本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

f 492961 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍自選自於下列之取代基所取代··烷基、烷氧基、羥基與鹵素；或其藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該芳基基團係選自於：任擇地為1或2個各自擇自於下列之取代基所取代之本基· C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、經基、鹵素與三氟甲基；以及對於R1而言另外包含萘基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中該芳基基團係為苯基、氟苯基、二氯苯基、羥苯基或甲氧基苯基；以及對於R1而言另外為禁基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係為(^-(：6烷基；五氟乙基；C4-C6環烷基；乙炔基；-c CH2OH ; -C C-(CH2)4〇H;任擇地為1至2個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基：鹵素、q-CU烷基、Ci-C4烷氧基與羥基；萘基；或一擇自於卩塞吩基、U比啶基、卩塞唑基與本並睡β垒基之雜環基’該等雜環任擇地為選自於下列之取代基所取代：鹵素、Ci-C：4烷基、烷氧基或經基。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為η或ch3。 6_如申請專利範圍第i項之化合物，其中R3為任擇地被i 或2個各自擇自於下列之取代基所取代的苯基· _素、 CrC4烷基、CrCU烷氧基與羥基；2，夂二氫苯並呋喃基，C4-C7環烧基或睡吩基。 Ί·如申請專利範圍第1項之化合物，其為3-(1-環丁基 — · 2 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐) 一 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

%

六、申請專利範圍苯基-1-經基甲基）-5-[4_(1-苯甲基六氫吡啶基）卜^心 °惡二嗤；或（+)(3-(1-環丁基-1-苯基-1-羥基f 基）-5-[4-(l-苯甲基六氫吡啶基）]」，2，心噁二唑。 8. 一種具有蕈毒受器拮抗活性之藥學組成物，其係包含有一如申請專利範圍第1至7項中任一項之具有通式（I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽類以及一藥學上可接受的稀釋劑或载劑。 9. 一種具有下列通式（Π)之化合物：

其中X、Y、R2與R3係如申請專利範圍第1項所界定者。 1〇· —種用以製備如申請專利範圍第工項之具有通式⑴之化合物或其藥學上可接受的鹽類之方法，其包含令一種如申請專利範圍第9項之具有通式(11)的化合物與一種具有下列通式之格利雅（Grignarci)有機鋰或有機錦試劑起反應： WMgHa卜 Wu或 RiCeCl2 其中Hal係為Cl或Βι:且R1係如申請專利範圍第i項所界疋者，在該步驟之後可任擇地將該具有通式⑴之產物轉變成一藥學上可接受的鹽類。 11·如申請專利範圍第10項之方法，其係使用一具有通式 R MgBr或Rii的試劑，R1係如申請專利範圍第1〇項所 _______-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）A4規格（210X29^公… -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂丨 # 492961 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍界定者。 12· —種用以製備如申請專利範圍第i項之具有通式⑴之化合物或其藥學上可接受的鹽類之方法，其包含在一還原劑之存在下，於一有機溶劑内，令一具有下列通式之化合物（Π )或其鹼性鹽OfC又 (III) .NH (其中R1與X係如申請專利範圍第1項所界定者）與（a)—具有下列通式（IV)之化合物起反應 Q-CH(R2)-Y-R3 ...(IV) (其中Q為一離去基團，且R2、R3與γ係如申請專利範圍第1項所界定者）；或者與（b)—具有下列通式（v)之醛或酮起反應 R3—Y—C — R2 II 0 (V) (其中R2、R3與γ係如申請專利範圍第i項所界定者）；在該步驟之後可任擇地將該具有通式⑴之產物轉變成一藥學上可接受的鹽類。 13. 如申+請專利範圍第12項之方法，其中該離去基團係為曱笨％醯氧基、甲磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、 C1或Br，且其中该還原劑係為三乙醯氧硼化氫鈉或氰基爛化氫。 14. 如申，專利祀圍第12或13項之方法其中該化合物（瓜）

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•訂丨 # 492961 A8 B8 C8 --------ϋ,,-____ 六、申請專利範圍之自由鹼基係被使用於（勾中，且該反應係在一酸接受者存在下進行。 1 5 ·如申明專利範圍第14項之方法，其中該酸接受者係為碳酸氫鈉或乙基二異丙胺。 16·如申請專利範圍第1〇項之方法，其特徵在於其係製備種如申請專利範圍第2至7與9項中任一項之化合物。 17.如申請專利範圍第12項之方法，其特徵在於其係製備一種如申請專利範圍第2至7與9項中任一項之化合物。 18· —種用以製備如申請專利範圍第7項之化合物的方法’其特徵在於令該化合物與3-笨曱醯基苯甲基六氫吡啶基）-1，2,4-噁二唑起反應，而後，若有需要，將該化合物分離成其（+)與㈠對映異構物。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其特徵在於該分離係以Η P L C來進行。本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）規格（21〇χ297公愛） 4 Mmmm .............................------------------、τ............#. _ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)