PT88918B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica liquida contendo gama-interferao nao liofilizado - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica liquida contendo gama-interferao nao liofilizado Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica liquida. É caracterizado por se incluir na composição uma quantidade efectiva de gama interferão não liofilizado e adicionalmente, um tampão capaz de manter o pH da composição liquida entre os limites de 4,0 e 6,0 um agente estabilizador e um detergente não iónico refere-se também a um método de tratamento com a referida composição
GENENTECH, INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LIQUIDA CONTENDO GAMA-INTERFERÃO NÃO LIOECLIZADA»
-2Campo do Invento
Este invento diz respeito à elaboração de gama interferão liquido, biologicamente activo e estável.
Fundamento do Invento gama interferão imune foi clarificado originalmente, numa base fisica, como interferão de tipo II devido à sua labilidade ao tratamento com ácido e/ou aquecimento a 5é°C. Esta classificação operacional distingue-o do induzido por virus ou Interferão de tipo I (alfa ou beta) que, de uma forma geral, não são lábeis ao tratamento com ácido ou pelo calor. Como resultado da disponibilidade geral de antisons especificos contra cada uma das principais classes de interferão (alfa, beta e gama a classificação e distinção de cada um dedes tipos é, hoje em dia, usualmente feita por métodos serolégicos ou imunológicos. Apesar disso, as preparações de gama interferão ainda são identificados pela sua rapida inactivação após tratamento com ácido. Ver, The Interferon System, 2nd edition, W.E. Stewart II, Springer-Verlag, New York, 1981.
gama interferão foi empregue em estudos clinicos durante muitos anos. Os métodos correntemente disponíveis para a preparação de doses de gama interferão compreendem a liofilização de gama-interferão em combinação cora outros ingredientes para a reconsttiuição com um solvente apropriado aquando do seu uso. Uma vez que o gama interferão e conhecido por ser lábil ao tratamento com ácidos, tem sido tradicionalmente manipulado a pH neutro ou levemente alcalino. Ver, por exemplo, a U.S. Patent No. 4.499.014 que descreve a reactivação de uma solução de gama interferão acido liofilizado para um pH de 6 a 9. A U.K. Patent Application GB 2119313A descreve preparações liofilizadas de gama interferão reconstituído a pH 7,5. Soluções neutras ou levemente alcalinas de concentrações altas de gama interferão não são utilizáveis como preparações injectáveis devido à formação imediata de um precipitado visivel. Tais precipitados podem causar trombose ou diminuição de potência após administração, A European Patent Application No. 0196203 descreve a reconstituição de interferão gama a pH de 4 a 6.0,
Um objectivo do presente inven to é fornecer uma preparação de gama interferão estável, liquida, biologicamente activa para aplicações injectáveis. Outro objectivo deste invento e fornecer uma preparação que não requeira liofilização previa da composição de gama interferão. É outro objectivo deste invento, a prevenção da formação de dimeros e oligomeros como consequência da liofilização do gama interferão. Ainda outro objectivo deste invento é fornecer uma preparação liquida que contenha gama interferão biologicamente activo possuindo uma estabilidade aumentada. Mais outro objectivo deste invento é o fornecimento de uma preparação liquida que permita o armazenamento por um longo periodo de tempo no estado liquido e que facilite o armazenamento e envio antes da administração. Ainda outro objectivo deste invento e a redução da agregação do gama interferão, particularmente a associada com o calor. Mais um objectivo deste invento é a eliminação das preparações, de agentes estabilizantes tais como a albumina sérica humana (HSA). Ainda outro objectivo deste invento e a redução da contaminação potencial com outras proteínas e outras substancias do sangue que podem estar associadas com a albumina sérica humana. Outro dos objectivos
do invento é o fornecimento de uma preparação liquida que seja facilmente feita e administrada, eliminando, ao mesmo tempo, as etapas de liofilização e reconstituição. Ainda outros dos objectivos do invento é o fornecimento de uma composição farmacêutica que contém gama interferão não liofilizada que possa ser produzida com menos custos financeiros.
Resumo do invento
Os objectivos deste invento são realizados através de uma composição forma centise liquida que compreende uma quantidade efectiva de gama interferão não liofilizado e biologicamente activo. A composição farmacêutica liquida pode também incluir um tampão capaz de manter o pH da preparação liquida entre os limites de 4,0 e 6.0, um agente estabilizante e um detergente nãa iónico. Na variante preferida da preparação liquida deste invento, o pH estarã entre os limites de 4.5 e 5.5, de preferência a 5.0. 0 gama interferão deste invento não ó liofilizado. Mas uma vez preparado a partir das suas fontes com o uso de métodos geralmente conhecidos é incluído directamente na preparação deste invento. 0 agente estabilizador deste invento é, tipicamente, um alccol de açúcar polihidrico. Não era aceite antes deste invento que uma preparação liquida de gama interferão pudesse ser feita de modo a reter a sua actividade biologica, tivesse uma vida longa, e pudesse ser administrada terapeuticamente sem liofilização e reconsttiuição. Também não era aceite antes deste invento que uma preparação liquida de gama interferão a um pH entre 4 e 6 diminuísse a sua agregação, reduzisse a desnaturação térmica da proteina e mantivesse a activiy;
5dade biologica. Também não era aceite antes deste invento que uma preparaçao liquida não liofilizada a pH 5,0 pudesse ter uma vida prolongada. Deste modo, o invento é dirigido para uma composição farmacêutica liquida que oompreende uma quantidade efectiva de gama interferão não liofilizado para administração terapêutica.
Descrição detalhada tf gama interferão e os métodos para a sua preparação, incluindo a sintese em culturas celulares recombinantes, são bem conhecidos (EP 77, Ó70A and 146, 354à). Incluídos na gama de gama interferão estão os gama interferão de fontes recombinantes ou nativas bem como variantes de gama interferão, tais como variantes de sequência de aminoácidos, e.g., as Cis-Tir-Cis ou desCis-Tir-Cis especies da extremidade amino. Também estão incluídas outros inserções, substituições ou deleções de um ou mais resíduos de aminoacido, variantes glicosiladas, interferões não glicosilados, sais orgânicos ou inorgânicos e derivados de gama interferão modificados covalentemente. A quantidade efectiva de gama interferão a ser preparado na composição liquida é selecdonada com base em diversas variáveis, inclui do a doença a ser tratada e o regime terapêutico. Geralmente, o gama interferão possui uma actividade num bioensaio
7 padronizado entre os limites de 1x10 e 2x10 U/rag de proteína ou mais.
in
Exemplos de álcoois de açucares polihidricos a ser usados como estabilizadores no presente invento de forma a assegurar a isotonicidade da composição são os trihidricos ou mais hídricos tais como, glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol. Estes al1
·>< .·'
V / coois de açúcar polihidrico podem ser usados sozinhos ou em combinação uns com os outros. Com vista à estabilização do interferão, o álcool de açúcar e preparado numa quantidade de 1% a 25% do peso e, de preferência, de 2% a 5%, do peso, tomando em linha de conta as quantidades dos outros ingredientes.
Os tampões de ácidos orgânicos a ser usados no presente invento para manter o pH entre os limites de cerca de 4.0 e 6.0 e, de preferência, entre 4.5 o 5.5, podem ser tampões convencionais de ácidos orgânicos e sais desses ácidos tais como, tampões citrato (e.g. misturas de citrato monossódico - citrato dissádico, ácido citrico-citrato trissódico, ácido citrico - citrato monossodico, etc.), tampões succinato (e.g, misturas de ácido succínico - succinato monossódico, ácido succínicohidroxido de sódio, ácido succinico - succinato dissódico etc) tampões tartarato (e.g. misturas de ácido tartarico - tartarato de sódio, ácido tartarico - tartarato de potássio, ácido tartarico - hidroxido de potássio, etc), tampões fumarato (e.g. misturas de ácido fumárico - fumarato monossódico, ácido fumárico - fumarato dissódico, fumarato monossódico - fumarato dissódico, etc) tampões gluconato (e.g. misturas de ácido gluconico - gluconato de sódio, ácido gluconico - hidroxilo de sódio, ácido gluconico -gluconato de pitásio, etc.), tampões oxalato (e.g. misturas de ácido oxalico-oxalato de sódio, ácido oxalico - hidroxido de sódio, ácido oxalico - oxalato de potássio, etc), tampões lactato (e.g. misturas de ácido láctico - lactato de sódio, ácido láctico - hidroxido de sódio, acido láctico - lactato de potássio, etc) e tampões acetato (e.g. misturas de ácido acético - acetato de sódio, ácido acetico-hidróxido de sodio, etc), Não deixa de ser notável que tampões de ácidos inorgânicos, tais como tampões fosfato que, têm sido usados tradicionalmente, não mantêm o pH da preparação liquida no pH
Exemplos de detergentes nao iónicos incluem tanto surfactantes como pluronicos, como por exemplo, polissorbato 80 e polissorbato 20. 0 detergente não iónico está presente entre os limites de 0,05 mg/ml, sendo os limites preferidos cerca de 0,07 ® 0,2 mg/ml e, o mais preferido, cerca de 0,1 mg/ml.
A preparação liquida deste invento a um pH entre 4 e 6, preferencialmente entre 4,5 e 5,5 ® mais optimamente a pH 5, demonstra a agregação limitada após aquecimento. Em vez de lábil, a preparação liquida deste invento é estável durante períodos prolongados. A preparaçao deste invento pode ser armazenada em estado liquido a várias temperaturas. A temperatura preferível de armazenamento é entre os limites de -20 °C e de 30°C, sendo os limites mais preferidos entre 2°C e 8°C» Todos os componentes sao importantes para a manutenção da actividade biológica e da estabilidade fisica. Para além disto, a prepara ção liquida deste invento retém a actividade biologica e estabilidade fisica sem congelação. Este facto evita; a potencial agregação após a descongelação.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento mas não são descritos de modo a limitar o alcance do invento.
EXEMPLO 1
Preparação liquida gama interferão recombinante humano (20 x 10 XJ/mg) foi preparado por adição de 1,0 ou 0,2 mg/ml a: ácido succinico (0,27 mg/ml); succinato dissódico (θ,73 mg/ml); manitol (4θ mg/ml); polissorbato 20 (θ,1 mg/ml) e uma quantidade suficiente de Water Por Injection (iJSP). Esta preparação liquida possui uma longa vida quando mantida a temperaturas de armazenamento entre os 2°C e os 8°C em estado liquido. 0 tampão succinato mantém o pH da preparação liquida a 5.0. Os detergentes não iénicos evitam a agregação durante o envio e o manuéeamento, 0 açúcar torna a preparação isotónica em necessidade de adição de sois, os quais provocam a agregação do gama-interferão, como foi demonstrado. para alem disso, o açúcar parace estabilizar a composição farmacêutica deste invento (comparar a preparação liofilizada succinato/manitol com a preparação liofilizada (HSA/fosfato).
A preparação liquida deste invento usando 0,2 mg/ml de gama interferão não liofilizado foi comparada com outras duas preparações liofilizadas de gama interferão. Como se pode ver na Tabela I abaixo, a perda da bioactividade reflectida nos valores das constantes foi dez vezes maior para a preparação liofilizada de succinato/manitol e cinco vezes maior para a preparação liofilizada de HSA/fosfato, do que a preparação liquida deste invento. Estas mudanças na bioactividade são reflecti das pelos valores das constantes que são representados pelo declive da linha dos valores do logaritmo natural da perda de bioactividade da preparação de gama interferão em relação ao tempo. A bioactividade é medida usando um ensaio de protecção contra virus conhecido vulgarmente. As composições liofilizadas foram guardadas na forma liofilizada e foram reconstituídos a vários tempos para determinar a bioactividade restante na preparação liofilizada. A vida da preparação liquida deste invento foi consideravelmente maios do que a dos preparações liofilizadas. A maior vida da preparação liquida em relação à preparação liofilizada registada na Tabela I mostra que a preparação liquida deste invento retém a actividade biologica durante dez vezes mais tempo do que as composições liofilizadas.
A -> - - —.
Tabela 1
Estabilidade Comparada de a 0,2 mg/ml4· Gama Interferão em Preparações
Estudo Valores de Constante X 10“J Vida Relativa (dias)2
Preparação (Meses)
Succinato/ Manitol liofilizado 6 2,854 1
Succinato/ Manitol liquido 4 0,205 10
HSA/ fosfato 3 liofilizado 3 1,038 5
Baseada em dados a 5°C em tempo real
Uma comparaçao das estabilidades relativas baseada na bioactividade de três preparações com a composição liofilizada de succinato/manitol colocada orbitrariamente com o valor de 1.
Esta preparação foi preparada por mistura de 0,20 mg de gama interferão liofilizado, 10 mg de HSA, 5 mM de fosfato de sódio pH 7,0 e reconsttiuida com 0,9$ de salino.
Um estudo comparativo similar foi levado a cabo para a preparação liquida deste invento usando 1,0 mg/ml de gama interferão recombinante humano não liofilizado. Mais uma vez, como mostra a Tabela II, a perda de bioactividade foi maior para a preparação liofilizada do que para a preparação liquida deste invento. A Tabela 2 mostra também que a vida da preparação liquida deste invento foi três vezes maior do que a preparação liofilizada.
Tabela 2
Estabilidade Comparada de Gama Interferão em Preparações a 1,0 mg/ml·*·
Preparação
Tempo de Estudo (meses)
Valor
Constante
X IO3
Vida
Relativa (dias) 2
Sucoinato/
Manitol liofilizado l4
Sucoinato/
Manibl liquido l4
0,485 1
0,179 3 ^Baseado em dados de tempo real a 5°C
Uma comparação da estabilidade relativa baseada na bioactividade das duas preparações com a composição liofili zada de succinato/manitol colocada arbitrariamente com o valor de 1.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    1&. - Processo para a preparação de urna composição farmacêutica liquida que é oaracberizado por incluir na referida composição uma quantidade efectiva de gama-interferão não liofilisado.
  2. 2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição gama-interferão a uma concentração 0,2 mg/ml a 1,0 mg/ml.
  3. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir adicionalmente um tampão capaz de manter o pH da composição liquida entre os limites de 4,0 e 6,0, um agente estabilizador e um detergente não-iónico.
  4. 4&. _ processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o tampão ser de um ácido orgânico,
  5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o tampão de ácido orgânico ser seleccionado do grupo constituído pelo citrato, succinato, tartarato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato e acetato.
    - Processo de acordo com a reivindicação 3? caracterizado por o agente estabilizador ser um álcool de açúcar polihidrico.
    <?
  6. 7δ. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o álcool de açúcar poliliidrico ser seleccionado do grupo constituído pela gli cerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol.
  7. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o álcool de açúcar ser adicionado numa quantidade de cerca de l<á a 25% do peso baseado na composição.
  8. 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o álcool de açúcar ser adicionado numa quantidade de 2% a 5% do peso baseado na composição.
  9. 10*3·. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o detergente não-iónico ser seleccionado do grupo constituído pelo polissorbato 20 e polissorbato 80.
  10. 11&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o pH da composição liquida estar entre os limites de 4,5 ® 5,5·
  11. 12&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o pH da composição liquida ser 5,0.
  12. 13- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por preparar uma composição farmacêutica liquida estéril.
  13. 15-.. / l4ã, - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por* preparar uma composição farmacêutica liquida isotónica para o sangue.
    15-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por preparar uma composição farmacêutica liquida que, pode ser armazenada por mais de duas semanas.
    1Ó3. - Método de tratamento de doença que utiliza gama intex*ferão, caracterizado por compreender a administração de uma composição farmacêutica liquida que contém uma quantidade efectiva de gama interferão não liofilizado.
  14. 17&. - Método de acordo com a reivindicação lé, caracterizado por a actividade do gama~ é 7
    -interferão ser de 1x10 a 2x10' U/mg de proteina ou superior.
    183. - Método de tratamento de acordo cora a reivindicação lé, caracterizado por a composição farmacêutica liquida incluir, adicionalmente, um tampão capaz de manter o pH da composição liquida entre os limites de 4,0 e 6,0, um agente estabilizador e um detergente não-ionico.
PT88918A 1987-11-03 1988-11-02 Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica liquida contendo gama-interferao nao liofilizado PT88918B (pt)

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