PT101723B - Formulacoes de analogo de insulina monomerico - Google Patents

Formulacoes de analogo de insulina monomerico Download PDF

Info

Publication number
PT101723B
PT101723B PT101723A PT10172395A PT101723B PT 101723 B PT101723 B PT 101723B PT 101723 A PT101723 A PT 101723A PT 10172395 A PT10172395 A PT 10172395A PT 101723 B PT101723 B PT 101723B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
protamine
insulin
human
nsu
zinc
Prior art date
Application number
PT101723A
Other languages
English (en)
Other versions
PT101723A (pt
Inventor
Michael Rosario De Felippis
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22989963&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT101723(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PT101723A publication Critical patent/PT101723A/pt
Publication of PT101723B publication Critical patent/PT101723B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
O presente invento diz respeito a análogos monoméricos de insulina humana. Mais especificamente, o presente invento diz respeito a várias formulações parentéricas que compreendem um análogo de insulina monomérico, zinco, protamina e um derivado fenólico. A formulação proporciona uma duração de acção prolongada. Um processo para a preparação de formulações de análogo de insulina-pro tamin a é também descrito.
Desde a introdução da insulina nos anos 20, têm sido dados grandes passos no sentido de melhorar o tratamento da diabetes mellitus. Os principais avanços foram feitos no domínio da pureza e disponibilidade da insulina com o desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante. Foram também desenvolvidas várias formulações com diferentes tempos de acção. Correntemente, há geralmente sete formulações de insulina comercialmente disponíveis: insulina Regular, insulina semilenta, globina insulina, isofano insulina, suspensão de zinco em insulina, protamina insulina de zinco e insulina Ultralenta.
Apesar da lista de formulações disponíveis, a terapia por injecção subcutânea ainda não alcança o objectivo de proporcionar ao paciente uma regulação glicémica conveniente e um controlo glicémico normalizado. Frequentes afastamentos dos níveis de glicemia normais ao longo do tempo de vida do paciente levam à hiper ou hipoglicemia e a complicações a longo prazo, que incluem retinopatia, neuropatia, nefropatia e micro e macroangiopatia.
Para ajudar a evitar níveis glicémicos extremos, os diabéticos frequentemente põem em prática uma terapia de injecção múltipla pela qual a insulina é administrada com cada uma das refeições. Contudo, esta terapia não foi ainda optimizada. A insulina de acção mais rápida comercialmente disponível atinge o máximo demasiado tarde depois da injecção e leva muito tempo a controlar optimamente os níveis de glicose. Por conseguinte, tem sido devotado um esforço considerável à criação de formulações de insulina e formulações de análogo de insulina que alteram a cinética do processo de absorção subcutânea.
Devido a todas as formulações farmacêuticas comerciais de insulina conterem insulina no estado auto-associado, e predominantemente na forma de hexâmero, acredita-se que o passo de limitação da taxa de absorção de insulina a partir do depósito de injecção subcutânea para a corrente sanguínea é a dissociação do hexâmero de insulina auto-agregada. Recentemente, têm sido desenvolvidos análogos de insulina monoméricos que são menos propensos a associação para formas de massa molecular mais alta do que a insulina humana. Esta carência de auto-associação é devida a modificações na sequência de aminoácido da insulina humana que diminui a associação principalmente por rompimento da formação de dímeros. Ver, e.g., Brems et al., Protein Engineering, 5:6, 527-533 (1992) e Brange et al., Nature, 333:679-682 (1988). De acordo com isto, os análogos de insulina monoméricos possuem um início de actividade comparativamente mais rápido do que a insulina, enquanto retêm a actividade biológica da insulina humana natural. Estes análogos de insulina proporcionam uma absorção rápida para colocar o momento da injecção e o pico ο \
- J da acção da insulina mais próximos do momento do afastamento dos níveis de glicose pós-refeição associados à resposta a uma refeição.
As propriedades e características físicas dos análogos monoméricos não são análogas às da insulina. Por exemplo, Brems et al. revelam que vários análogos monoméricos têm pouca ou nenhuma associação induzida por zinco. Qualquer associação que seja observada é de uma grande quantidade de formas de massa molecular mais alta. Isto difere dramaticamente da insulina, que está quase exclusivamente numa conformação ordenada de hexâmero na presença de zinco. Brange et al., Diabets Care, 13:923-954 (1990). A falta de associação é atribuída às características de actuação rápida dos análogos. Devido aos análogos terem baixa tendência para se associarem, é bastante suipreendente que um análogo de insulina monomérico possa ser formulado para proporcionar uma duração de acção intermédia.
O presente invento proporciona uma formulação de análogo de insulina monomérico que produz na utilização uma duração de acção intermédia. O invento proporciona ainda um novo cristal de protamina chamado análogo de insulina-NPD. O presente invento também proporciona uma mistura de análogo de insulina-NPD e análogo de insulina monomérico solúvel. Esta mistura proporciona um início de acção rápido e uma duração de acção intermédia. De acordo com isto, a mistura possui vantagens quer sobre a insulina quer sobre o análogo monomérico. O presente invento também proporciona um processo para a preparação de cristais uniformes de análogo de insulina-NPD.
-4Este invento proporciona uma formulação de análogo de insulina-protamina, que compreende: um análogo de insulina monomérico, protamina, zinco e derivado fenólico.
O invento proporciona ainda um complexo cristalino de análogo de insulina-protamina. Este complexo foi definido como análogo de insulina-NPD. LysB28pr0B29_insuiina humana-NPD compreende: uma LysB28p1OB29_insuiina humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 U de análogo de insulina, cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai e um derivado fenólico.
Este invento proporciona além disso um processo para a preparação de LysB28proB29_insuijna humana-NPD, que compreende:
a combinação de uma solução aquosa de LysB28pr0B29_insuhna humana num estado de associação de hexâmero e uma solução de protamina a uma temperatura desde cerca de 8 °C até cerca de 22 °C, caracterizada por:
a referida solução aquosa compreender desde cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai, LysB28proB29_insuhna humana e um derivado fenólico a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6;
a referida solução de protamina compreender protamina a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6 tal que a concentração final de protamina é de cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 U de análogo de insulina.
O invento também proporciona formulações que são de actuação rápida e duração intermédia. As formulações são misturas de análogo de insulina
monomérico e análogo de insulina-NPD cristalino, em que a razão numa base ponderai dos dois componentes é de 1-99:99-1.
Finalmente, o invento proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre de diabetes mellitus, que compreende a administração ao referido paciente de uma composição farmacêutica que contém cristais de análogo de insulina-protamina.
FIGURA 1 - é uma representação gráfica do perfil de acção da LysB28proB29_jnsu]]na humana-NPD e da insulina humana-NPD. O gráfico está em pU/mL versus Tempo de Infusão. A figura demonstra as vantagens do presente invento.
FIGURA 2 - apresenta uma fotografia de cristais de Lys®28proB29.]1j_protamjna j0 presente invento. A fotografia foi tirada com uma amplificação de lOOOx com contraste de fase diferencial.
FIGURA 3 - apresenta uma fotografia de cristais de AspB28_insu_ lina humana-protamina do presente invento. A fotografia foi tirada com uma amplificação de lOOOx com contraste de fase diferencial.
Conforme acima se notou, o invento proporciona várias formulações de um análogo de insulina monomérico. O teimo análogo de insulina monomérico ou análogo de insulina conforme aqui usado refere-se a um análogo de insulina de acção rápida que é menos propenso a dimerizar ou a auto-associar-se. O análogo de insulina monomérico é insulina humana em que Pro na posição B28 é substituída por Asp, Lys, Leu, Vai ou Ala, e Lys na posição
-6Β29 é lisina ou prolina; des(B28-B30); ou des(B27). Os análogos de insulina monoméricos são descritos em Chance et al., publicação da EPO número 383 472 e Brange et al., publicação da EPO número 214 826, e são aqui incorporadas por referência.
Um perito na técnica reconhecerá que são possíveis outras modificações para o análogo de insulina monomérico. Tais modificações são largamente aceites na técnica e incluem a substituição do resíduo de histidina na posição B10 por ácido aspártico; a substituição do resíduo de fenilalanina na posição BI por ácido aspártico; a substituição do resíduo de treonina na posição B30 por alanina; a substituição do resíduo de serina na posição B9 por ácido aspártico; a eliminação de aminoácidos na posição B1 isolada ou em combinação com a eliminação na posição B2; e a eliminação de treonina da posição B30.
Todas as abreviaturas de aminoácidos usadas nesta revelação são as aceites por United States Patent & Trademark Offíce conforme estabelecido em 37 C.F.R. § 1822(b) (2). Os análogos de insulina monoméricos particularmente preferidos são a LysB28proB29_insuhna humana (B28 é Lys; B29 é Pro) e AspB28_insulina humana (B28 é Asp).
O termo análogo de insulina monomérico-NPD ou análogo de insulina-NPD refere-se a uma suspensão de análogo de insulina cristalino e protamina numa formulação. NPD representa Formulação de Protamina Neutra de acordo com DeFelippis («Neutral Protamine formulation according to DeFelippis»). A composição é preparada de acordo com o processo reivindicado aqui descrito. Um teimo relacionado cristais de análogo de insulina-NPD, análogo de insulina-NPD cristalino ou cristais de Lys®28p1OB29_hisuIina
humana-protamina refere-se aos cristais de análogo de insulina-protamina na formulação de NPD.
O termo tratamento, conforme aqui usado, descreve a orientação e cuidados de um paciente com o propósito de combater a doença, condição ou desordem e inclui a administração de um composto do presente invento para prevenir o início dos sintomas ou complicações, o alívio dos sintomas ou complicações, ou a eliminação da doença, condição ou desordem.
O teimo agente de isotonicidade diz respeito a um agente que é fisiologicamente tolerado e confere uma tonicidade adequada à formulação para prevenir o fluxo livre de água através da membrana celular. Compostos, tais como glicerina, são comummente usados para tais propósitos em concentrações conhecidas. A concentração do agente de isotonicidade situa-se na gama conhecida na técnica para formulações de insulina.
O teimo derivado fenólico representa w-cresol, fenol ou, preferivelmente, uma mistura de 777-cresol e fenol.
O teimo numa base de base livre indica a quantidade de protamina na formulação. A base de base livre ajusta-se ao conteúdo de água e sal dos sais de protamina comercialmente disponíveis e comummente usados em formulações parentéricas. A protamina preferida, protamina-sulfato, é aproximadamente 80% em protamina.
O teimo UI ou U representa unidade industrial.
-8O termo taxa de isofano representa a quantidade de protamina de equilíbrio necessária para complexar com o análogo, conforme ensinado por Krayenb hl e Rosenberg, Steno Memorial Hospital Report (Copenhaga), H60 (1946). A taxa de isofano é determinada por titulação de uma maneira bem conhecida na técnica e descrita em Krayenb hl et al..
O presente invento proporciona uma formulação de análogo de insulina-protamina que compreende: um análogo de insulina monomérico, protamina, zinco e um derivado fenólico. A concentração de protamina situa-se preferivelmente desde cerca de 0,2 mg até cerca de 1,5 mg de protamina para 100 U de análogo de insulina numa base de base livre. Mais preferivelmente, a gama de concentração de protamina é desde cerca de 0,27 mg/100 U até cerca de
0,35 mg/100 U. A concentração de zinco é desde cerca de 0,35% até cerca de
0,9% de zinco numa base ponderai. Preferivelmente, a concentração de zinco é cerca de 0,7%.
O derivado fenólico é w-cresol, fenol ou uma mistura de w-cresol e fenol. Preferivelmente, o derivado fenólico é w-cresol e fenol. A concentração do derivado fenólico é conhecida dos peritos na técnica. A concentração deve ser suficiente para manter a eficácia de conservante, i.e., promover um crescimento microbiano retardado. Em geral, a concentração do fenólico situa-se, por exemplo, na gama desde 1,0 mg/mL até 6,0 mg/mL; preferivelmente maior do que cerca de 2,5 mg/mL. A concentração mais preferida é de cerca de 3,0 mg/mL. A presença de um derivado fenólico é crítica porque ele actua no sentido de complexar o análogo, a protamina e o zinco, para além de servir como conservante. Contudo, acredita-se que apenas uma molécula de fenol por molécula de análogo de insulina está ligada à estrutura cristalina.
Preferivelmente, é adicionado um agente de isotonicidade à formulação. O agente de isotonicidade preferido é a glicerina. A concentração do agente de isotonicidade é, por exemplo, desde 14 mg/inL até 18mg/mL, preferivelmente, cerca de 16 mg/mL.
O pH da formulação pode ser tamponizado com um tampão físiologicamente tolerado, preferivelmente um tampão fosfato, como fosfato de sódio dibásico. Outros tampões físiologicamente tolerados incluem TRIS, acetato de sódio ou citrato de sódio. A escolha e concentração do tampão são conhecidas na técnica. Geralmente, a concentração é, por exemplo, desde cerca de 1,5 mg/mL até 5,0 mg/mL; preferivelmente é de 3,8 mg/mL.
O presente invento proporciona ainda condições específicas sob as quais o análogo de insulina-protamina existe na forma de um cristal estável. As formulações destes cristais são definidas como análogo de insulina-NPD. Análogo de insulina-NPD é uma suspensão formulada de cristais de análogo de insulina-NPD e produz, na utilização, uma duração de acção intermédia. O perfil de actividade do análogo de insulina-NPD é bastante surpreendente tendo em vista a falta de auto-associação do análogo monomérico.
A capacidade para formar uma formulação de actuação intermédia com um análogo monomérico é demonstrada na Figura 1. A Figura 1 revela um perfil de acção para Lys^28proB29_insulina humana-NPD e insulina humana-NPD. O perfil da NPD é semelhante ao da insulina-NPD. A duração da acção para a formulação de NPD e para a formulação de insulina-NPD é praticamente igual. Contudo, mais signifícativamente, a presente formulação
- 10 inicia-se mais rapidamente e permanece estável durante um período mais longo que a insulina-NPD. Esta diferença é bastante inesperada tendo em vista o perfil de acção rápida do análogo monomérico.
Uma formulação de análogo de insulina-protamina particularmente preferida, Lys®28proB29_insulina humana-NPD, compreende: Lys®28proB29-insulina humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 U de análogo de insulina, cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai e um derivado fenólico. A concentração de protamina é preferivelmente de 0,3 mg/100 U numa base de base livre.
O invento também proporciona o processo para a preparação de cristais de LysB28proB29.[nsulina humana-protamina, que compreende:
a combinação de uma solução aquosa de LysB28pr0B29_jnsuiina humana num estado de associação de hexâmero e uma solução de protamina a uma temperatura desde cerca de 8 °C até cerca de 22 °C, em que:
a referida solução aquosa compreende desde cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai, LysB28proB29_insuiina humana e um derivado fenólico a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6;
a referida solução de protamina compreende protamina a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6 tal que a concentração final de protamina é de cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 U de análogo de insulina.
No momento do invento era conhecido que os análogos de insulina monoméricos têm uma tendência muito menor para se associarem e formarem hexâmeros. As condições necessárias para fazer os análogos de insulina monoméricos associarem-se com a protamina para formarem cristais eram
- 11 anteriormente desconhecidas na técnica. Estudos prévios dizem respeito à insulina. Os ensinamentos em relação à preparação de insulina-NPH (formulação de protamina neutra de acordo com Hagedom) ou formulações de isofano insulina por Krayenb hl e Rosenberg, Steno Memorial Hospital Report (Copenhaga), 1:60 (1946) não são relevantes em vista das propriedades distintas dos análogos de insulina monoméricos. De facto, o processo comercial de produção de Humulin-N™ (insulina-NPH), um processo neutro em ácido, não produz análogo de insulina-NPD cristalino.
Mais significativamente, verificou-se que os parâmetros no processo presente, nomeadamente a temperatura da cristalização e a formação de um complexo hexâmero do análogo de insulina, o zinco e o derivado fenólico são limitações críticas da formação de cristais de LysB28pr0B29_insuhna humana-NPD estáveis.
A temperatura da cristalização deve situar-se entre cerca de 8 °C e cerca de 22 °C, preferivelmente desde 13 °C até 17 °C. Se a temperatura sair fora desta gama, resulta uma formulação de análogo de insulina-protamina largamente amorfa.
E também critico que o análogo de insulina seja transformado para um estado de hexâmero antes da cristalização. A cristalização resulta num produto amorfo quando o processo é levado a cabo com um estado de associação monomérico. Os cristais formam-se sem agitação em cinco a trinta e seis horas. São geralmente formados cristais de boa qualidade em 24 horas.
- 12O análogo de insulina monomérico solúvel é complexado até um estado de associação de hexâmero suspendendo o análogo monomérico sólido num diluente que contém o derivado fenólico e adicionando zinco até a concentração se situar desde cerca de 0,35% até cerca de 0,9% numa base ponderai. O zinco é preferivelmente adicionado na forma de um sal. Exemplos representativos de sais de zinco incluem acetato de zinco, brometo de zinco, cloreto de zinco, fluoreto de zinco, iodeto de zinco e sulfato de zinco. O perito na técnica reconhecerá que há muitos outros sais de zinco que também podem ser usados no processo do presente invento. Preferivelmente, é usado o acetato de zinco ou o cloreto de zinco.
A dissolução do análogo de insulina no diluente pode ser ajudada pelo que é comummente conhecido como uma dissolução ácida. Na dissolução ácida, o pH é diminuído até cerca de 3,0 a 3,5 com um ácido fisiologicamente tolerado, preferivelmente HC1, para aumentar a solubilidade do análogo. Outros ácidos fisiologicamente tolerados incluem ácido acético, ácido cítrico e ácido fosfórico. O pH é em seguida ajustado com uma base fisiologicamente tolerada, preferivelmente hidróxido de sódio, até cerca de 7,1 a 7,6 para a cristalização. Outras bases fisiologicamente toleradas incluem hidróxido de potássio e hidróxido de amónio.
Mais significativamente, o processo de produção do complexo LysB28proB29_jnsu]jna humana-NPD é sensível à concentração de cloreto de sódio. Se a concentração exceder os 4 mg/mL, os cristais de análogo de insulina-NPD ficam misturados com o produto amorfo. De acordo com isto, é preferido que o análogo monomérico seja dissolvido em pH neutro para evitar a formação de iões de sal. Altemativamente, o análogo pode ser dissolvido no
- 13 diluente num pH ácido antes da adição do tampão. Isto reduz a concentração de sais gerados devido ao ajustamento do pH. Contudo, a ordem pela qual os constituintes são adicionados não é critica para a formação da formulação do hexâmero ou amorfa.
Conforme previamente revelado, um agente de isotonicidade pode ser adicionado às formulações do presente invento. A adição do agente de isotonicidade pode ser feita à solução de análogo, à solução de protamina ou à formulação de análogo de insulina-NPD final. De modo semelhante, a adição do tampão fisiologicamente tolerado pode ser feita à solução de análogo, à solução de protamina ou à formulação de análogo de insulina-NPD final. Contudo, prefere-se que quer a solução de análogo quer a solução de protamina contenham o agente de isotonicidade e o tampão antes da combinação da solução aquosa e da protamina. Devido aos efeitos do cloreto de sódio no processo para a produção de análogo de insulina-NPD cristalino, a glicerina é o agente de isotonicidade preferido.
O invento também proporciona formulações de análogo de insulina, que compreende misturas de análogo de insulina-NPD na forma de um sólido cristalino e análogo de insulina solúvel. Estas misturas são preparadas numa gama desde 1:99 até 99:1, por volume de análogo de insulina-NPD suspenso para análogo de insulina solúvel. O análogo de insulina solúvel é um análogo de insulina monomérico dissolvido num diluente aquoso que compreende: zinco, um derivado fenólico, um agente de isotonicidade e tampão. As concentrações descritas no diluente são as mesmas que foram aqui anteriormente reveladas. Preferivelmente, a proporção de análogo de insulina-NPD para análogo de
- 14insulina solúvel é desde 25:75 até 75:25; e, mais preferivelmente, 50:50. As misturas são prontamente preparadas pela mistura dos constituintes individuais.
As formulações mistas do presente invento são especialmente adequadas para o tratamento da diabetes mellitus devido à combinação de um início de acção rápido com uma duração prolongada. Estas misturas permitem o controlo fino, variando a quantidade de cada constituinte individual com base nas necessidades, dieta e actividade física do paciente. As misturas de análogo de insulina-NPD suspenso e análogo de insulina solúvel são também vantajosas porque são homogéneas, i.e., qualquer mudança no equilíbrio entre os cristais suspensos e o análogo de insulina solúvel é transparente.
Os análogos de insulina do presente invento podem ser preparados por qualquer de uma variedade de técnicas de síntese de péptido reconhecidas que incluem métodos clássicos (solução), métodos de fase sólida, métodos semi-sintéticos e métodos de DNA recombinante mais recentes. Por exemplo, Chance et al., publicação do pedido de patente EPO número 383 472 e Brange et al., publicação do pedido de patente EPO número 214 826, revelam a preparação de vários análogos monoméricos.
Os seguintes exemplos são proporcionados meramente para melhor ilustrar a preparação dos análogos de insulina e o invento. O âmbito e alcance do invento não é construído como consistindo meramente dos exemplos que se seguem.
- 15 Exemplo 1
Preparação de LysB28proB29_jnsu|jna humana-NPD
Uma solução de LysB28proB29_[nsuiina humana (Lys^28proB29_ -Ih) com a concentração de 200 UI/mL (U200) foi preparada dissolvendo zinco contendo cristais de LysB28proB29_jnsuiina humana num sistema conservante/tampão que continha: w-cresol a 1,6 mg/mL, fenol a 0,73 mg/mL (equivalente a 0,65 mg/mL de fenol calculado como 89%), glicerina a 16 mg/mL e tampão de fosfato de sódio dibásico a 3,78 mg/mL. O nível de zinco endógeno nos cristais foi suplementado pela adição de um volume apropriado de uma solução de óxido de zinco acídica (10 mg/mL) para se alcançar uma concentração final de 0,025 mg/100 UI (0,7%). A dissolução de Lys^28pr0B29_]nsuhna humana foi efectuado à temperatura ambiente, baixando o pH até cerca de 3 com volumes de pL de HC1 5M. Depois da solução ter sido clarificada, o pH foi reajustado para
7,5 com volumes de pL de NaOH 5M.
Uma solução de protamina foi preparada dissolvendo protamina-sulfato sólida suficiente para se alcançar uma concentração final de 0,6 mg/100 UI calculada numa base de base livre. O pH desta solução foi ajustado para 7,5 e equilibrado a 15 °C.
Ambas as soluções foram diluídas até à concentração final com água para injecção e filtradas. Alíquotas de 5 mL da subsecção de LysB28proB29_insu][na humana foram introduzidos em frascos de vidro limpos separados e as amostras foram incubadas num banho de água a 15 °C. Após tempo apropriado para a equilibração (15 minutos), a precipitação foi induzida adicionando rapidamente 5 mL da solução de protamina às amostras de
- 16 LysB28proB29_insui[na humana. A cristalização foi deixada a processar-se por 24 horas a 15 °C.
Exemplo 2
Preparação de LysB28proB29_jnsu|jna humana-NPD
O processo é idêntico ao Exemplo 1, com a excepção de que a dissolução da LysB28proB29_insuhna humana ocorre em pH neutro. O processo foi levado a cabo de tal modo que no final o pH era de 7,4.
Exemplo 3
Preparação de LysB28proB29_jnsujjna humana-NPD
Análogo de insulina-NPD foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 1, mas a dissolução ácida de Lys^28proB29_insuiina humana foi levada a cabo na presença de todos os excipientes excepto do tampão de fosfato de sódio dibásico. O fosfato de sódio dibásico sólido é adicionado depois da solução de análogo de insulina ter voltado a pH 7,4. A adição de fosfato de sódio dibásico clarificou a solução.
Exemplo 4
Preparação de formulações de mistura de análogo de insulina-NPD
Misturas de formulações de LysB28proB29_insuhna humana de acção intermédia e rápida são preparadas como se segue. A preparação da suspensão de actuação intermédia é preparada pelos métodos descritos no Exemplo 3 e serve como secção de acção intermédia para a mistura. Uma solução separada de Lys^28proB29_insuiina humana (100 UI) é preparada dissolvendo zinco contendo cristais de Lys^28pr0B29_insuhna humana à temperatura ambiente no diluente descrito no Exemplo 1. O nível de zinco
- 17endógeno de Lys^28proB29_jnsu]jna humana nesta solução é suplementado pela adição de solução de óxido de zinco acídica para equiparar o nível na secção de suspensão [i.e., 0,025 mg/100 UI (0,7%)]. É usada água para injecção para diluir a solução até à concentração final depois do pH ser ajustado para 7,4 usando soluções a 10% de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio. Esta solução é a secção de actuação rápida das misturas. A mistura final é preparada combinando volumes apropriados das subsecções de actuação rápida e intermédia para se alcançar a proporção desejada. Uma mistura 50/50 é preparada combinando 1 parte da secção de acção intermédia com 1 parte da secção de acção rápida por volume.
Exemplo 5
Efeito da Força Iónica sobre a cristalização de LysB28proB29_jnsu|jna humana-protamina
O efeito da força iónica na cristalização foi avaliada pela adição de cloreto de sódio à secção de Lys^28pr0B29.[nsu|jna humana anterior para misturar com protamina. O cloreto de sódio foi adicionado de modo a que a concentração total foi de 20, 30 e 40 mM (1,2, 1,8 e 2,3 mg/inL). O tamanho de partícula em volume mostrou comportamento multimodal (picos adicionais em tamanhos de partícula pequenos), à medida que a concentração de cloreto de sódio foi aumentada. O tamanho de partícula médio em volume diminuiu à medida que a concentração de cloreto de sódio foi aumentada indicando um aumento em material amorfo. Os resultados do tamanho de partícula versus concentração de cloreto de sódio são como se segue:
- 18 ÍNaCll Tamanho de Partícula Médio em Volume (um) mM3,9 mM3,5 mM3,3 mM3,2
A análise por microscópio mostrou que todas as amostras continham uma mistura de material amorfo e cristalino. A amostra contendo NaCl 40 mM tinha a maior parte do material amorfo e muito poucos cristais.
Exemplo 6
Dinâmica comparativa de LysB28proB29_jnsuijna humana-NPD e insulina humana-NPH
Este estudo foi levado a cabo num modelo de cão consciente. Antes do começo do estudo, foram tomadas três amostras basais. Uma infusão de somatostatina (0,3 pg/kg-min) foi iniciada. Após um intervalo de 10 minutos, foi administrada uma injecção subcutânea de ou NPD ou NPH. Uma monitorização frequente da glicose do plasma foi iniciada e uma infusão de glicose (a 20%) variável foi dada de maneira a manter-se uma glicemia próxima do normal. Foram tomadas amostras de modo completo e foram analisadas à insulina imuno-reactiva (anticorpo Linco) e glicose. Os resultados são ilustrados na Figura 1.
Exemplo 7
Preparação de Cristais de Asp(B28) Análogo · Protamina
Uma subsecção de Asp(B28)-insulina humana à concentração de 200 UI/mL (U200) foi preparada dissolvendo a massa liofilizada (pureza de 95%)
- 19num sistema de conservante/tampão contendo: m-cresol a 1,6 mg/mL, fenol a 0,73 mg/mL (equivalente a fenol a 0,65 mg/mL calculado como 89%), glicerina a 16 mg/mL e tampão de fosfato de sódio dibásico a 3,78 mg/mL. O zinco foi adicionado ao sistema usando um volume apropriado de uma solução de óxido de zinco acídica (10 mg/mL) para se alcançar uma concentração final de 0,025 mg/100 UI. A dissolução de Asp(B28) foi efectuado à temperatura ambiente em pH neutro. O pH final da secção foi de 7,4.
Uma cristalização foi levada a cabo conforme descrito no Exemplo
2. Foram investigadas as concentrações de protamina finais de 0,3 mg/100 U, 0,35 mg/100 U e 0,4 mg/100 U. Estas concentrações de protamina correspondem a 2,9%, 9,3% e 10,5%, respectivamente, numa base peso/peso. As temperaturas de incubação incluíram 5 °C (0,3 mg/100 U apenas), 15 °C e 22 °C. Após 24 horas a estas temperaturas, as amostras foram analisadas à formação de cristal. Os resultados conforme determinados por microscopia ilustram uma mistura de uns poucos cristais e produto amorfo.
Exemplo 8
Preparação de Cristais de Asp(B28) Análogo Protamina
A cristalização de Asp(B28)· Protamina foi realizada conforme descrito no Exemplo 7, com a excepção de que a proteína foi primeiro dissolvida num diluente isento de tampão. A adição da quantidade de óxido de zinco acídico foi suficiente para acidificar a amostra para pH 2,0-2,5. Depois da solução ter clarificado, o pH foi reajustado até aproximadamente pH 7 com volumes de pL de hidróxido de sódio 5 N. Foi adicionado fosfato de sódio dibásico usando uma solução concentrada a 47,25 mg/mL até se alcançar a
-20concentração final de 3,78 mg/mL. A subsecção foi ajustada para pH 7,4 usando quantidades de pL de ácido clorídrico.
A cristalização foi iniciada combinando as secções de Asp(B28) e protamina, conforme descrito nos exemplos anteriores. Foram investigadas as concentrações de protamina finais de 0,3 mg/100 U, 0,35 mg/100 U e 0,4 mg/100 U. As temperaturas de incubação incluíram 15 °C e 22 °C. Após 24 horas a estas temperaturas, as amostras foram analisadas à formação de cristal. Os resultados conforme determinados por microscopia ilustram uma mistura de cristais e material amorfo.
Exemplo 9
Preparação de Cristais de Leu(B28)Pro(B29) Análogo · Protamina
Uma subsecção de Leu(B28)Pro(B29) (pureza de 93%) em concentração de 200 UI/mL (U200) foi preparada conforme descrito no Exemplo 8 usando uma dissolução ácida da massa seguida por ajustamento do pH com hidróxido de sódio 5 N para pH 7,4. A cristalização realizou-se conforme anteriormente foi descrito. Foram investigadas as concentrações de protamina finais de 0,3 mg/100 U, 0,35 mg/100 U e 0,4 mg/100 U. As temperaturas de incubação incluíram 5 °C, 15 °C e 22 °C. Após 24 horas a estas temperaturas, todas as amostras continham alguns cristais, mas principalmente material amorfo, conforme determinado por microscopia.
Exemplo 10
Cristais de Des(B28)-Insulina Humana · Protamina
Uma subsecção de DesThr(B27) (pureza de 97,37%) em concentração de 200 UI/mL (U200) foi preparada conforme descrito no Exemplo usando uma dissolução ácida da massa seguida por ajustamento do pH com hidróxido de sódio 5 N para pH 7,4. A cristalização foi levada a cabo conforme descrito no Exemplo 8. Foram investigadas as concentrações de protamina finais de 0,3 mg/100 U, 0,35 mg/100 U e 0,4 mg/100 U. As temperaturas de incubação incluíram 15 °C e 22 °C. Após 24 horas a estas temperaturas, todas as amostras eram principalmente amorfas, conforme determinado por microscopia. Qualitativamente, foram obervados cristais.
Exemplo 11
Des(B28-B30)-Insulina Humana - Protamina
Uma subsecção de Des(28-30) (pureza de 96,3%) em concentração de 200 UI/mL (U200) foi preparada conforme descrito no Exemplo 8 usando uma dissolução ácida da massa seguida por ajustamento do pH com hidróxido de sódio 5 N para pH 7,4. A cristalização foi tentada usando o método de combinação neutro/neutro das secções de proteína e protamina conforme acima descrito. Foram investigadas as concentrações de protamina finais de 0,3 mg/100 U, 0,35 mg/100 U e 0,4 mg/100 U. As temperaturas de incubação incluíram 15 °C e 22 °C. Após 24 horas a estas temperaturas, todas as amostras eram principalmente amorfas, conforme determinado por microscopia. Qualitativamente, foram obervados cristais. Os cristais eram bem definidos.
Exemplo 12
Asp(B28) Análogo · Protamina
Uma solução de análogo de insulina Asp(B28)-insulina humana foi preparada dissolvendo 16,6 g da proteína em 1 mL de uma solução que continha /w-cresol a 3,2 mg/mL, fenol a 1,3 mg/mL e glicerina a 32 mg/mL. Foi adicionada uma alíquota de 14,4 pL de uma solução em stock (em armazém) de
- 22 zinco acídico (lOmg/mL em Zn2+, preparada dissolvendo 0,311 g de óxido de zinco em 5 mL de ácido clorídrico a 10% e diluindo até 25 mL com água). O pH da solução era de 2,3 que permitiu a completa dissolução da proteína. Uma alíquota de 10 pL de hidróxido de sódio a 10% foi adicionado para ajustar o pH para 7,06. À solução foram adicionados 100 pL de fosfato de sódio dibásico 0,28 M, pH 7,0, o que aumentou o pH da solução para 7,27. Uma alíquota de 870 pL de água para injecção foi adicionado à solução. Foram adicionados mais ácido clorídrico a 10% (1 pL) e hidróxido de sódio (0,7 pL), e o volume fmal da solução foi trazido para 2 mL com água para injecção resultando num pH fmal de 7,26. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 pm Supor® Acrodisc® 13, Gelman Sciences, antes de usar.
As soluções de stock de protamina foram preparadas dissolvendo protamina-sulfato numa solução contendo m-cresol a l,6mg/mL, fenol a 0,65 mg/mL, glicerina a 16mg/mL e fosfato de sódio dibásico 14 mM. O pH fmal da solução foi ajustado para 7,3, A concentração de protamina final foi de 0,60mg/100U numa base de base livre. Ambas as soluções foram filhadas através de unidades de filtro de 0,22 pm (Millipore Sterivex™-GV) antes do uso.
A cristalização foi realizada misturando solução de Asp(B28) insulina-humana numa razão de 1:1 a temperatura controlada, conforme delineado no Quadro 1. As condições da mistura fmal foram Asp(B28)-insulina humana a 3,94 mg/mL , iões de zinco a 0,0359 mg/mL (0,9%), m-cresol a
1,6 mg/mL, fenol a 0,65 mg/mL, glicerina a 16 mg/mL, fosfato de sódio dibásico 14 mM e 0,30mg/100U de proteína a pH 7,3. Especificamente, porções de 50-200 pL da solução da Asp(B28)-insulina humana foram transferidas para frascos de vidro e as amostras foram equilibradas para 4, 8, 15 ou 23 °C
-23 (temperatura ambiente). Porções de ambas as porções de protamina foram também equilibradas a estas temperaturas. Após 15-20 minutos, um volume equivalente de qualquer das soluções de protamina foi pipetado para as amostras de Asp(B28)-insulina humana. A mistura foi suavemente turbilhonada, tapada e em seguida deixada em repouso a temperatura controlada durante o período de cristalização. Todas as amostras foram examinadas ao microscopia após 24 horas e verificou-se serem predominantemente amorfas. Após 48 horas, a amostra que continha 0,30 mg/100 U de protamina e incubada a 15 °C mostrou quantidades extensas de cristais do tipo agulha e algum material amorfo.
Exemplo 13
Uma solução de análogo de insulina Asp(B28)-insulina humana foi preparada dissolvendo 10,62 g da proteína em 0,71 mL de uma solução que continha m-cresol a 3,2 mg/mL, fenol a cerca de 1,3 mg/mL e glicerina a 32 mg/mL. Foi adicionada uma alíquota de 10,2 pL de uma solução em stock de zinco acidico (10 mg/mL em Zn2+, preparada dissolvendo 0,311 g de óxido de zinco em 5 mL de ácido clorídrico a 10% e diluindo até 25 mL com água). O pH da solução era de 2,3 que permitiu a completa dissolução da proteína. Uma alíquota de 6,5 pL de hidróxido de sódio a 10% foi adicionado para ajustar o pH para 7,00. A solução foram adicionados 71 pL de fosfato de sódio dibásico
0,28 M, pH 7,0, o que aumentou o pH da solução para 7,26. Uma alíquota de 620 pL de água para injecção foi adicionado à solução. Foram adicionados mais ácido clorídrico a 10% (0,2 pL) e hidróxido de sódio (0,6 pL), e o volume final da solução foi trazido para 1,42 mL com água para injecção resultando num pH final de 7,42. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 pm Supor® Acrodisc® 13, Gelman Sciences, antes de usar.
-24Uma solução de stock de protamina foi preparada dissolvendo protamina-sulfato numa solução contendo M-cresol a l,6mg/mL, fenol a 0,65 mg/mL, glicerina a 16mg/mL e fosfato de sódio dibásico 14 mM. O pH final da solução foi ajustado para 7,4 e a concentração de protamina final foi de 0,60 mg/100 U numa base de base livre. Ambas as soluções foram filtradas através de unidades de filtro de 0,22 pm (Millipore Sterivex™-GV) antes do uso.
A cristalização foi realizada misturando a solução de Asp(B28) insulina-humana numa razão de 1:1 com a solução de protamina conforme descrito no Exemplo 12 a temperaturas controladas de 13 °C, 15 °C, 17 °C e 23 °C. Os resultados são apresentados no Quadro 1. As condições da mistura final foram Asp(B28)-insulina humana a 3,74 mg/mL , iões de zinco a 0,0359 mg/mL (0,9%), m-cresol a l,6mg/mL, fenol a 0,65 mg/mL, glicerina a 16mg/mL, fosfato de sódio dibásico 14 mM e 0,30ing/100U de proteína a pH 7,4. Foram avaliadas quatro temperaturas de cristalização diferentes. Uma alíquota de 1 mL da Asp(B28)-insulina humana equilibrada a 15 °C foi misturada com 1 mL da solução de protamina ajustada à mesma temperatura. Após turbilhão suave, a preparação foi deixada em repouso a 15 °C. Uma outra amostra foi preparada equilibrando 100 pL da solução de Asp(B28)-insulina humana a 13 °C, e em seguida combinando-a com 100 pL da solução de protamina ajustada à mesma temperatura. A mistura final foi incubada a 13 °C. A terceira amostra foi preparada de uma maneira semelhante com a excepção de que as duas alíquotas de 100 pL foram equilibrados, combinados e, em seguida, incubados a 17 °C. A solução final foi preparada misturando à temperatura ambiente alíquotas de 80 pL equilibrados das soluções de Asp(B28)-insulina humana e protamina e incubando à temperatura ambiente (23 °C). Todas as
-25 amostras foram avaliadas ao microscopia após 24 horas e noutros intervalos de tempo depois disso, conforme listado no Quadro 1.
Quadro 1
Condições de Cristalização21 e Resultados da Microscopia
[AsPB28j (mg/mL) [Protamina] (mg/100 U) Temperatura (°C) Tempo (horas) Resultado da microscopia^
3,94 0,30 15 24 amorfo
48 cristalino
72 cristalino
96 cristalino
120 cristalino
3,94 0,30 23 24 amorfo
48 amorfo
72 amorfo
3,74 0,30 13 24 amorfo
40 cristalino/amorfo
48 cristalino/amorfo
69 cristalino/amorfo
3,74 0,30 15 24 amorfo/cristalino
40 cristalino
48 cristalino
69 cristalino
3,74 0,30 17 24 amorfo/poucos cristais
40 cristalino/amorfo
48 cristalino/amorfo
69 cristalino/amorfo
3,74 0,30 23 24 amorfo
40 amorfo/poucos cristais
48 amorfo/poucos cristais
69 amorfo/poucos cristais
-26a Todas as soluções também continham iões zinco a 0,9%, m-cresol a l,6mg/mL, fenol a 0,65 mg/mL, glicerina a 16 mg/mL e fosfato de sódio dibásico 14 mM, pH 7,4.
b O resultado da cristalização foi avaliado por microscopia com amplificação de 600x (microscópio Nikon Optiphot 66) ou lOOOx (microscópio Zeiss Axioplan com contraste de interface diferencial).
Os cristais preparados de acordo com os exemplos anteriores são ilustrados na Figura 2 e Figura 3.

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Complexo de análogo de insulina-protamina, caracterizado por compreender: insulina humana em que Pro na posição B28 está substituída por Asp, Lys, Leu, Vai ou Ala, e Lys na posição B29 é Lys ou Pro, des(B28-B30)-insulina humana, ou des(B27)-insulina humana; protamina; zinco; e um derivado fenólico; com a condição de que quando a insulina é AspB28_jnsui[na humana a concentração de protamina é menor que 10% numa base ponderai.
  2. 2. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender LysB28proB29_insuhna humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina, cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai e um derivado fenólico.
  3. 3. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender AspB28_insu]jna humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,35 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina, cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai e um derivado fenólico.
  4. 4. Complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por ser cristalino.
  5. 5. Formulação farmacêutica parentérica de análogo de insulina-protamina, caracterizada por compreender o complexo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4.
  6. 6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender ainda desde cerca de 0,2 mg até cerca de 1,5 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina, cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai e um derivado fenólico.
  7. 7. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender: LysB28proB29_insuiina humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina e cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai.
  8. 8. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender: Asp^-^-insulina humana, cerca de 0,27 mg até cerca de 0,35 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina e cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai.
  9. 9. Formulação farmacêutica parentérica, caracterizada por compreender: LysB28proB29_insu]jna humana, cerca de 0,3 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina, cerca de 0,7% de zinco numa base ponderai, m-cresol a cerca de 1,7 mg/mL, fenol a cerca de 0,7 mg/mL, glicerina a cerca de 16 mg/mL e fosfato de sódio dibásico a cerca de 3,78 mg/mL.
  10. 10. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 até 9, caracterizada por compreender ainda um análogo de insulina solúvel.
    -3 - , \ ___
  11. 11. Formulação farmacêutica parentérica, caracterizada por compreender: uma mistura de análogo de insulina solúvel e cristais de análogo de insulina-protamina; em que a razão ponderai dos dois componentes é de 1:99 até 99:1 de análogo de insulina para cristais de análogo de insulina-protamina;
    o referido análogo de insulina é insulina humana em que Pro na posição B28 é substituída por Asp, Lys, Leu, Val ou Ala; e Lys na posição B29 é Lys ou Pro; des(B28-B30)-insulina humana; ou des(B27)-insulina humana; com a condição de que quando a insulina é AspB28_insuhna humana, a concentração de protamina é inferior a 10% numa base ponderai.
  12. 12. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a razão ponderai dos dois componentes ser de 75:25 até 25:75.
  13. 13. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender Lys®28p10B29_insuhna humana e cristais de Lys^28pIOB29_jnsuhna humana-protamina.
  14. 14. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a razão ponderai dos dois componentes ser 50:50, 75:25 ou 25:75.
  15. 15. Formulação farmacêutica parentérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 até 14, caracterizada por ser utilizada no tratamento de diabetes mellitus.
  16. 16. Processo para a preparação do complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizado por compreender a combinação de um análogo de insulina monomérico, protamina, zinco e um derivado fenólico num solvente aquoso e a permissão da formação do complexo.
  17. 17. Processo para a preparação de cristais de LysB28proB29_jnsuiina humana-protamina, caracterizado por compreender:
    a combinação de uma solução aquosa de LysB28proB29_insuiina humana num estado de associação de hexâmero e uma solução de protamina a uma temperatura desde cerca de 8 °C até cerca de 22 °C, caracterizada por:
    a referida solução aquosa compreender desde cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai, Lys^28proB29_jnsuiina humana e um derivado fenólico a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6;
    a referida solução de protamina compreender protamina a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6 tal que a concentração final de protamina é de cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a temperatura ser de 15 °C, a concentração de zinco ser de 0,7% até 0,9%, e a concentração de protamina ser de 0,3 mg/100 UI de análogo de insulina.
  19. 19. Processo para a preparação de cristais de Asp^^S.^g^ina humana-protamina, caracterizado por compreender:
    -5 a combinação de uma solução aquosa de AspB28_insuiina humana num estado de associação de hexâmero e uma solução de protamina a uma temperatura desde cerca de 13 °C até cerca de 17 °C, caracterizada por:
    a referida solução aquosa compreender desde cerca de 0,35% até cerca de 0,9% de zinco numa base ponderai, AspB28_fnsuhna humana e um derivado fenólico a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6;
    a referida solução de protamina compreender protamina a um pH de cerca de 7,1 até cerca de 7,6 tal que a concentração final de protamina é de cerca de 0,27 mg até cerca de 0,32 mg de protamina/100 UI de análogo de insulina.
  20. 20. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica parentérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 até 14, caracterizado por compreender a suspensão de cristais de análogo de insulina-protamina num diluente farmaceuticamente aceitável.
PT101723A 1994-06-16 1995-06-14 Formulacoes de analogo de insulina monomerico PT101723B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/260,633 US5461031A (en) 1994-06-16 1994-06-16 Monomeric insulin analog formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT101723A PT101723A (pt) 1995-12-29
PT101723B true PT101723B (pt) 1997-02-28

Family

ID=22989963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101723A PT101723B (pt) 1994-06-16 1995-06-14 Formulacoes de analogo de insulina monomerico

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5461031A (pt)
JP (1) JP3812962B2 (pt)
KR (1) KR100386038B1 (pt)
CN (1) CN1145641C (pt)
AT (1) AT408611B (pt)
BE (1) BE1009409A5 (pt)
BR (1) BR9502797A (pt)
CA (1) CA2151564C (pt)
CH (2) CH693019A5 (pt)
CO (1) CO4410204A1 (pt)
CZ (1) CZ294556B6 (pt)
DE (1) DE19521753B4 (pt)
DK (1) DK176213B1 (pt)
ES (1) ES2091728B1 (pt)
FI (1) FI118208B (pt)
FR (1) FR2721215B1 (pt)
GB (1) GB2290294B (pt)
GR (1) GR1002494B (pt)
HU (1) HU218943B (pt)
IE (1) IE68852B1 (pt)
IL (1) IL114153A (pt)
IT (1) IT1276722B1 (pt)
LU (1) LU88627A1 (pt)
MY (1) MY116831A (pt)
NL (2) NL1000565C2 (pt)
NO (1) NO320808B1 (pt)
NZ (1) NZ272360A (pt)
PE (1) PE34496A1 (pt)
PL (1) PL183284B1 (pt)
PT (1) PT101723B (pt)
RO (1) RO115124B1 (pt)
SE (1) SE509295C2 (pt)
SI (1) SI9500199A (pt)
TW (1) TW347334B (pt)
UA (1) UA34468C2 (pt)
YU (1) YU39795A (pt)
ZA (1) ZA954941B (pt)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1607086A1 (en) * 1993-01-29 2005-12-21 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
DK72793D0 (da) * 1993-06-21 1993-06-21 Novo Nordisk As Nyt produkt
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
YU18596A (sh) * 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
ATE252913T1 (de) * 1995-06-30 2003-11-15 Novo Nordisk As Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter
PT921812E (pt) * 1996-06-20 2002-04-29 Novo Nordisk As Preparacoes de insulina contendo um halogenuro
EP0966482B1 (en) * 1997-02-07 2005-04-27 Novo Nordisk A/S Crystallisation of proteins
US5898067A (en) * 1997-02-07 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Crystallization of proteins
ZA984697B (en) * 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
SI0884053T1 (en) * 1997-06-13 2003-02-28 Eli Lilly And Company Stable insulin formulations
SV1998000125A (es) 1997-10-24 1999-05-24 Lilly Co Eli Composiciones de insulina insoluble ref. x-11232
US6531448B1 (en) 1997-12-23 2003-03-11 Eli Lilly And Company Insoluble compositions for controlling blood glucose
US20010053761A1 (en) * 1998-01-08 2001-12-20 Dimarchi Richard Dennis Method for administering aspb28-human insulin
US20040214747A1 (en) * 1999-01-06 2004-10-28 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin
US6624141B1 (en) 1999-03-17 2003-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Protamine fragment compositions and methods of use
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
KR20030005204A (ko) * 2000-12-25 2003-01-17 가부시키가이샤 시세이도 교감신경 활성화 향료 조성물
NZ548358A (en) * 2001-02-09 2008-04-30 Genentech Inc Method of identifying agonists of insulin-like growth factor-1
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6858580B2 (en) * 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
WO2003020201A2 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US20030068361A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-10 Rimona Margalit Liposome-encapsulated insulin formulations
JP2005508360A (ja) * 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物
AU2002346491A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-09 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
US7601688B2 (en) * 2002-06-13 2009-10-13 Biocon Limited Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US20060258561A1 (en) * 2003-03-13 2006-11-16 Novo Nordisk A/S Novel NPH insulin preparations
ES2313018T3 (es) 2003-06-17 2009-03-01 Sembiosys Genetics Inc. Procedimiento de produccion de insulina en plantas.
US20050054818A1 (en) * 2003-07-02 2005-03-10 Brader Mark Laurence Crystalline compositions for controlling blood glucose
SI1648933T1 (sl) * 2003-07-25 2010-01-29 Conjuchem Biotechnologies Inc Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj
WO2005072803A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
EP2106790B1 (en) * 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
MX2007000883A (es) 2004-07-19 2007-04-02 Biocon Ltd Conjugados de insulina-oligomero, formulaciones y usos de los mismos.
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
HUE048806T2 (hu) * 2004-10-05 2020-08-28 Novo Nordisk As Inzulin kristályos, valamint szolubilizált formáját tartalmazó gyógyászati készítmény
JP4874989B2 (ja) 2004-11-22 2012-02-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス 可溶性で安定なインスリン含有調合物
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
CN100371346C (zh) * 2005-12-14 2008-02-27 浙江大学 人工合成胰岛素模拟肽及其应用
DE602007009496D1 (de) * 2006-02-27 2010-11-11 Novo Nordisk As Insulinderivate
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
CN101062948B (zh) * 2006-04-29 2010-05-12 上海生物泰生命科学研究有限公司 单体速效胰岛素及其制法和用途
US20080260820A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
WO2010028175A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior MODIFIERS OF ALDEHYDE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF
US8940690B2 (en) 2009-01-28 2015-01-27 National Institutes Of Health (Nih) Synthetic conjugates and uses thereof
US9050370B2 (en) 2009-01-28 2015-06-09 Smartcells, Inc. Conjugate based systems for controlled drug delivery
US20110293562A1 (en) 2009-02-12 2011-12-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Use of cardiotrophin-1 for the treatment of metabolic diseases
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2010107519A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Smartcells, Inc. Terminally-functionalized conjugates and uses thereof
HUP0900482A2 (en) * 2009-08-03 2011-03-28 Cera Med Kft Pharmaceutical formulation for oral administration
WO2012015692A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Smartcells, Inc. Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof
CA2812102A1 (en) * 2010-11-24 2012-06-07 Durect Corporation Biodegradable drug delivery composition
MA34913B1 (fr) 2011-01-20 2014-02-01 Zealand Pharma As Combinaison d'analogues du glucagon acylé à des analogues d'insuline
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
JP6735561B2 (ja) 2012-12-03 2020-08-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｏ−グリコシル化カルボキシ末端部分（ｃｔｐ）ペプチド系のインスリンおよびインスリン類似体
KR20150135332A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
US9884125B2 (en) 2013-10-04 2018-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
CN105899191B (zh) * 2014-01-09 2020-06-16 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂
WO2015106269A2 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Thermalin Diabetes, Llc Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
EP3006045B3 (en) 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
WO2017163159A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Wockhardt Limited Biphasic pharmaceutical composition of insulin human
TWI847306B (zh) 2017-08-24 2024-07-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Ｇｌｐ-１組成物及其用途
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
WO2019125878A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
US11413352B2 (en) 2017-12-18 2022-08-16 Merck, Sharp & Dohme LLC Conjugate based systems for controlled insulin delivery
CN110063932A (zh) * 2019-04-12 2019-07-30 浙江大学 一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法
BR112022013795A2 (pt) 2020-02-18 2022-09-13 Novo Nordisk As Composição farmacêutica líquida, e, kit
KR20220161422A (ko) 2020-03-31 2022-12-06 프로토머 테크놀로지스 인크. 비시날 디올에 대한 선택적인 반응을 위한 접합체
PE20231948A1 (es) 2020-11-19 2023-12-05 Protomer Tech Inc Compuestos aromaticos que contienen boro y analogos de insulina
AR129357A1 (es) 2022-05-18 2024-08-14 Protomer Tech Inc Compuestos aromáticos que contienen boro y análogos de insulina relacionados

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2538018A (en) * 1944-04-04 1951-01-16 Nordisk Insulinlab Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it
US2801953A (en) * 1952-02-28 1957-08-06 Hoechst Ag Process of preparing crystallized insulin preparations
US2849370A (en) * 1953-06-04 1958-08-26 Novo Terapeutisk Labortorium A Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same
US3060093A (en) * 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
US3868358A (en) * 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
WO1988006599A1 (en) * 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
DE3717370A1 (de) * 1987-05-22 1988-12-01 Hoechst Ag Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus
ATE93238T1 (de) * 1988-07-20 1993-09-15 Novo Nordisk As Menschliche insulinanalage und zubereitungen daraus.
HUT56857A (en) * 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US5514646A (en) * 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IL93282A (en) * 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
DK72793D0 (da) * 1993-06-21 1993-06-21 Novo Nordisk As Nyt produkt
JP2837956B2 (ja) * 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
GB9512105D0 (en) 1995-08-09
DK67695A (da) 1995-12-17
FR2721215A1 (fr) 1995-12-22
SE509295C2 (sv) 1999-01-11
FI118208B (fi) 2007-08-31
JPH083064A (ja) 1996-01-09
LU88627A1 (fr) 1996-02-01
NL1000565A1 (nl) 1995-12-18
CO4410204A1 (es) 1997-01-09
NO952356D0 (no) 1995-06-14
FI952932A0 (fi) 1995-06-14
SI9500199A (en) 1996-02-29
PE34496A1 (es) 1996-10-01
KR960000923A (ko) 1996-01-25
CA2151564A1 (en) 1995-12-17
KR100386038B1 (ko) 2003-08-27
GR1002494B (el) 1996-12-12
JP3812962B2 (ja) 2006-08-23
AT408611B (de) 2002-01-25
CA2151564C (en) 2003-02-11
NZ272360A (en) 1997-02-24
CZ294556B6 (cs) 2005-02-16
MY116831A (en) 2004-04-30
RO115124B1 (ro) 1999-11-30
GB2290294A (en) 1995-12-20
TW347334B (en) 1998-12-11
ITMI951277A1 (it) 1996-12-14
NO952356L (no) 1995-12-18
NL1004643C2 (nl) 1997-02-12
IE950435A1 (en) 1995-12-27
UA34468C2 (uk) 2001-03-15
IE68852B1 (en) 1996-07-24
NO320808B1 (no) 2006-01-30
SE9502168L (sv) 1995-12-17
DE19521753B4 (de) 2009-07-23
BR9502797A (pt) 1996-03-12
NL1000565C2 (nl) 1996-12-03
SE9502168D0 (sv) 1995-06-14
IL114153A (en) 2000-09-28
ES2091728A1 (es) 1996-11-01
CH693019A5 (de) 2003-01-31
DE19521753A1 (de) 1995-12-21
US5747642A (en) 1998-05-05
HUT71908A (en) 1996-02-28
DK176213B1 (da) 2007-02-12
GB2290294B (en) 1999-03-17
FI952932L (fi) 1995-12-17
BE1009409A5 (fr) 1997-03-04
ES2091728B1 (es) 1998-02-01
US5461031A (en) 1995-10-24
ZA954941B (en) 1996-12-17
PT101723A (pt) 1995-12-29
IT1276722B1 (it) 1997-11-03
HU9501717D0 (en) 1995-08-28
YU39795A (sh) 1998-05-15
FR2721215B1 (fr) 1997-08-14
CZ154395A3 (en) 1996-02-14
HU218943B (hu) 2001-01-29
US5650486A (en) 1997-07-22
ATA101795A (de) 2001-06-15
CN1116629A (zh) 1996-02-14
PL309100A1 (en) 1995-12-27
ITMI951277A0 (it) 1995-06-14
NL1004643A1 (nl) 1996-12-17
PL183284B1 (pl) 2002-06-28
CN1145641C (zh) 2004-04-14
IL114153A0 (en) 1995-10-31
CH689934A5 (de) 2000-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT101723B (pt) Formulacoes de analogo de insulina monomerico
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
JP5599543B2 (ja) 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤
US20100069292A1 (en) Insulin with a basal release profile
US5547929A (en) Insulin analog formulations
EP0921812B1 (en) Insulin preparations containing a halogenide
PT101722B (pt) Formulacoes de analogo de insuluna
JP2009242400A (ja) 炭水化物含有インスリン製剤
PT2289539E (pt) Preparações de insulina desprovidas de zinco ou pobres em zinco e que têm uma estabilidade melhorada
HU203840B (en) Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them
RU2154494C2 (ru) Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета
AU738101B2 (en) Monomeric insulin analog formulations
GB2327424A (en) Insulin analog protamine complexes
HK1013952A (en) Insulin analog formulations

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19951006

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19961120

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20150615