PT89108B - Processo para a preparacao de acidos fenoxi-propanoicos substituidos - Google Patents
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Description
presente invento diz respeito a um processo mierobiano para a preparação de ácidos fenoxi propanóicos substituídos opticamente activos, novos substratos para o processo microbiano e à prepararção de tais substractos.
invento é particularmente, mas não exclusivamente, dirigido à preparação de compostos herbicidas opticamente activos de classe conhecida como herbicida PPP nos quais o ácido fenoxi propanóico ê substituído na posição 4 por um grupo -0-Z onde Z ê um grupo fenil opcionalmente substituído ou alternativamente um sistema em anel opcionalmente substituído tal como naftaleno, piridina, benzimidazol, benzoxazol, e benzotiazol. Tais compostos foi observado terem alta selectividade para sementes monocopiledóneos tal como aveia selvagem, painço e blackgrass. Exemplos de tais her bicidas são descritos num artigo escrito por H.J. Nestler na revista Chemie de Pflanzenschutz und Schadlingsbekampfungsmittel, Vol. 8, p. 2 a 25, publicada por Springer-Verlag, Berlin. Tais moléculas exibem quiralidade em C2 da metade do ácido propanóico. Foi demonstrado que sómente ura estereoisómero, o R_-enan tiómero, contribui para a actividade herbicida quando o herbicida é usado em aplicações pós-eraergência.
Há portanto uma necessidade para fornecer uma via preparativa para tais herbicidas numa forma enantiomêricamente pura, especialmente para preparação do R.-enantiómero. A provisão do R-enantiómero substancialmente puro permite o uso de uma quantidade decrescente de produto para produzir o mesmo efeito herbicida. No entanto, as vias préviamente propostas para este tipo de herbicida não foram inteiraraente satisfatórios na produção do R^-enantiómero deseja do. Assim para as vias que eonfiam na condensação de uma hidro quinona monoalquilada com um composto que fornece o grupo Z, há dificuldades na preparação do material de partida e na racemização do centro opticamente activo. Por outro lado as vias que confiam na introdução do grupo opticamente activo na etapa final, envolvem a sintese inicial de um fenoxi-fenol antes da condensação com um reagente tal como cloropropionato sob con dições básicas. Isto de novo leva a racemização possivel.
De acordo com o presente invento, fornecemos um processo, para a preparação de um composto de fórmula I, o qual está predominandetemente presente como o R-enantiómero:
COOH
I
C*H (I)
CH.
onde Z ê uma metade orgânica ciclica opcionalmente substitui da e C representa um átomo de carbono ópticamente activo, compreendendo o fornecimento de um substrato de fórmula II
(II) onde Z é como acima definido, a uma cultura de um mieroorganismo capaz de oxidação de um composto de fórmula II predomi nantemente no R-enantiómero de um composto de fórmula I, separando o composto de fórmula I do meio de cultura e convertendo opcionalmente o composto de fórmula I num ester ou seu sal. Preferivelmente o composto de fórmula I compreende pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 95%, em peso do R-enantiómero.
A metade Ζ pode ser apropriadamente um grupo carboxílico aromático substituido ou alifático.
Tal grupo pode ser mono- ou policiclico. Grupos preferidos são grupos fenil e grupos piridil opcíonalmente substituídos. Exem pios de tais grupos são fenil não substituido, fenil halogéneo substituido tal como 2,4-diclorofenil e piridil substituido tal como 5-trifluorometil-2-piridil opcionalmente substituído na posição 3 por um halogéneo, e.g. num átomo de cloro. Substratos preferidos para o processo do invento são 2-(4-fenoxifenoxi)propano, 2-/4-(2,4-diclorofenoxi)-fenoxijpropano e 2-/4-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-fenoxi.7 propano.
Como os substratos de fórmula II não são optieamente activos, eles podem ser derivados por uma variedade de vias. Um processo para a preparação de compostos de fórmula II compreende a reacção de um composto de fórmula III
Z - O
III onde Z é um grupo como acima derivado com um composto de fórmula
X
-6onde X ê um grupo de libertação apropriado, tal como sulfonato 0 fenoxi fenol de partida de fórmula III pode ser preparado por métodos sintéticos convencionais.
Alternativamente, e preferivelmente os compostos de fórmula II são preparados por reacção de um composto de fórmula Z-A com um composto de fórmula IV
O
CH_ I 3 CH
I
IV onde Z é um grupo como acima definido, um de A e B representa um grupo hidroxi e o outro de A e Β representa um grupo de libertação como um átomo halogéneo.
Certos compostos de fórmula II são novos. Os novos compostos de fórmula II incluem compostos de fórmula lia ,a
CH„ I 3 CH I lia
-Ί-
â na qual Z representa um grupo fenil ou um grupo 5-trifluorometil-2-piridil opcionalmente substituído na posição 3 por um átomo halogéneo.
tuem um aspecto adicional
Os compostos de fórmula lia constido presente invento.
microorganismo empregado no processo do invento pode ser qualquer microorganismo o qual é capaz de oxidação do substrato II no R_-enantiómero do composto I. Microorganismos apropriados incluem bactérias pertencente ao gênero Rhodococcus, Nocardia e Pseudomonas, incluindo culturas das espécies seguintes:
Rhodococcus rhodochrous (exemplos destas espécies são depositadas no NCIB sob os números de acesso 12566, 11273 e 11277);
Nocardia corallina (um exemplo desta espécie está depositado no ATCC sob o número de acesso 31338);
Rhodococcus erythropolis (um exemplo desta espécie está depositado no NCIB sob o número de acesso número 12574).
e mutantes destas bactéultravioleta ou por meios rias, tal como quimicos podem
Variantes as produzidas por luz também ser apropriados
Os microorganismos preferidos são, Rhodococcus rhodochrous, especialmente os depositados sob o número NCIB de acesso 12566 e Rhodococcus erythropolis, especialmente o depositado sob o número NCIB de acesso 12574. Estes microorganismos têm as característioas seguintes:
Rhodococcus rhodochrous NCIB 12566 célula única, meio agar nutriente, pH 7,3, 25QC
Forma : Pequenos cilindros
Eixo : Linear
Regularidade : Pleoraorfo/Club/Ramificado
Colónia, meio nutriente agar, pH 7,3, 372C
Forma
Elevação
Cor
Opacidade Superfície
Orla
Rhodococcus erythropolis
Circular
Convexa
Bege (Cor de rosa a 25QC)
Opaco
Brilhante
Completa
NCIB 12574 célula única, meio nutrien te agar, pH 7,3, 3OQC
Forma :
Regularidade :
Lados :
Colónia, meio nutriente
Cilindros fortes
Pleomórfica
Parelos/ligeiramente irregular agar, pH 7,3, 30SC
| Forma : | Circular | |
| Elevação | Plana | |
| Textura | Rugosa | |
| Cor | Cor de rosa | |
| Opacidade | Opaca | |
| Orla | Recortada |
microorganismo seleccionado ê pr£ ferivelmente cultivado antes da exposição ao substrato, por exemplo durante cerca de 0,5 a 10 dias, após o que as células
são suspensos num meio sal liquido, e o substrato a seguir su]3 metido à acção das células.
Após a cultura acima mencionada durante cerca de 0,5 a 10 dias as células podem ser isoladas a partir do meio de cultura antes de as suspender no meio liquido nutriente minimo. Para crescer os microorganismos usados para a oxidação, os meios de cultura ordinários contendo uma fonte de carbono assimilável (por exemplo glicose, lactato, hidrocarbonetos como tetradecano ((14), etc.), uma fonte de azoto (por exemplo sulfato de amónio, nitrato de amónio, cloreto de amónio, eto.), com um agente para uma fonte nutriente orgânica (por exemplo extracto de fermento, extrato de malte, peptona, extracto de carne, etc.) e podemos usar uma fonte nutriente inorgânica (por exemplo fosfato, magnésio, potássio, zinco, ferro e outros metais em quantidades minimas), opcionalmente juntamos um inductor (por exemplo dietoximetano) ao meio de cultura. Mantivemos uma temperatura entre 0 e 45QC e um pH entre 3,5 e 9 durante o crescimento dos microorganismos. Preferivelmente os microorganismos crescem a uma temperatura entre 20 e 372C e a um pH entre 5 e 8.
As condições aerobicas necessárias durante o crescimento dos microorganismos podem ser fornecidos de acordo com qualquer dos processos bem estabelecidos desde que o fornecimento de oxigénio seja suficiente para atin gir as necessidades metabólicas dos microorganismos. Isto é mais conveniente conseguido por fornecimento de oxigénio gasoso, preferivelmente na forma de ar.
Durante a conversão do composto II no composto I os microorganismos podem estar num estágio de crescimento usando um meio de cultura ordinário acima mencionado. Os microorganismos podem ser suplementados com um cosubs trato.
No entanto, preferivelmente durante a conversão do composto II no composto I os microorganis mos são mantidos num estágio substancialmente de não cresci mento usando um meio de cultura mínimo. Como meio de cultura minimo, podemos usar um meio de cultura ordinário contendo quando necessário uma fonte de carbono assimilável (por exemplo glicose, lactato, hidrocarbonetos com tetradecano (C14, etc.) uma fonte de azoto quando necessário (por exemplo sul fato de amónio, nitrato de amónio, cloreto de amónio, etc.), com um agente para uma fonte orgânica nutriente quando necessário (por exemplo extracto de fermento, extracto de malte, peptona, extracto de carne, etc.) e uma fonte nutriente orgânica quando necessário (por exemplo fosfato, magnésio, potássio, zinco, ferro e outros metais em quantidades minimas). Os microorganismos podem ser mantidos no estágio de não cresci mento por exemplo sob exclusão da fonte de carbono assimilável ou sob exclusão da fonte de azoto. Mantem-se durante esta etapa ou estágio, uma temperatura entre 0 e 452C e um pH en tre 3,5 e 9. Preferivelmente os microorganismos são mantidos a uma temperatura entre 20 e 372C e pH entre 5 e 8. As condições aerõbicas necessárias durante esta etapa podem ser for necidas de acordo com os processos acima mencionados, desde que o fornecimento de oxigénio seja suficiente para atingir as necessidades metabólicas dos microorganismos mas também para efectuar a oxidação desejada. 0 produto produzido pelos microorganismos eomo acima mencionado, pode ser recolhido e purificado de acordo com qualquer dos processos bem estabelecidos. Os compostos de férmula I podem ser convertidos em esteres ou sais por processos estabelecidos se o desejarmos.
invento será agora adicionalmente descrito cora referência aos exemplos seguintes.
Métodos Analíticos
Cromatografia Liquida de Alta Pressão (HPLC) bações com ác igual vente vidos
HPLC.
As análises dos produtos das incuefectuadas por HPLC. As incubações foram acidificadas ido sulfúrico 5N e extraidas duas vezes com um volume de diclorometano. Juntamos a seguir os extractos do sol e evaporamos à secura; os resíduos sólidos foram dissol_ num volume apropriado de solvente HPLC e analizados por
As condições para o HPLC foram as seguintes: uma coluna de fase inversa, Lichrosorb RP18, 10 mi cron, 125 x 4,9 mm foi usada com um anel de injecção de 2 x -2 ml numa válvula de injecção Rheodyne. 0 solvente usado foi 70-30 v/v de acetonitrilo -2% de ácido acético com um cau _ 1 dal de 1 ml min e a detecção foi conseguida com um monitor ultravioleta fixa a 280 χ 10 m.
HPLC Preparativo
Para purificar amostras para análises adicionais a HPLC analítica acima descrita foi usada sómente com uma modificação: o anel de injecção foi substitui^ do por um anel 2 χ 10 ml. Após injecções repetidas de _ 1 χ 10 ml, as amostras foram recolhidas, juntas e evapora das à secura.
HPLC Chiral
Todas as amostras foram analisa das para a composição enantiomérica como os seus esteres meti
-12lico. As soluções metanólicas das amostras (1-5 mg) foram transferidas para frascos tapados, sendo o metanol evaporado e juntamos 0,5 ml de reagente Metil-8 (Pierce & Warriner) (dimetilformamida dimetilacetol (2 mEq/ml em piridina)). As amostras foram aquecidas a 602C durante 10 min. após o que o solvente foi evaporado e as amostras foram a seguir dissolvidas em quantidades minimas de solvente HPLC (0,1-0,5 ml).
A cromatografia foi efectuada numa coluna de D-fenilglicina imobilizada: coluna 250 χ 4,9 mm (I.D.) contendo CHI-PGC-250A (D-3,5-dimitrobenzoilfenilglicina silica ligada (5 m) (fornecida por Hichrom Ltd., Reading).
Polarimetria
As rotações ópticas. foram determinadas usando um Polarimetro Perkin Elmer modelo 241 numa cé lula com faixa de luz de 0,1 m a = 589 χ 10 me mantido a 20^0.
Resonância Magnética Nuclear ('H-nmr)
Usamos clorofórmio deuterado como solvente para todas as amostras.
Espectrometria de massa (ms)
Todas as análises de massa espectral foram efectuadas usando ambos, a ionização quimica, com metano como o reagente gasoso, e ionização de impacto elec trónico.
Meio de crescimento
Composição do meio dos sais de Amónio (ASM) g/litro
| Cloreto de amónio | 0,535 |
| Dihidrogenofosfato de potássio | 0,531 |
| Hidrogenofosfato dissódico | 0,866 |
| Sulfato de Potássio | 0,174 |
| Sulfato de magnésio . ΪΗ,,Ο | 0,037 |
| Cloreto de cálcio.2H20 | 0,00733 |
| Solução de quantidade minima do elemento TK3 | 0,1 ml |
| Sulfato ferroso.ΪΗ^Ο (adicionado após autoclave) | 0,0189 |
pH ajustado a 7,0
Composição do meio fosfato (PSX) g/litro
| Dihidrogenofosfato de potássio | 8,92 |
| Hidrogeno fosfato dissódico | 2,84 |
| Hidrogeno fosfato diamónio | 1,0 |
| Sulfato de amónio | 0,2 |
| Cloreto de potássio | 0,2 |
| Citrato trisódico | 0,294 |
| Sulfato de cálcio.2H20 | 0,005 |
Sulfato de magnésio.7H20 0,2.
PS2 T/E 10,0
Solução de quantidade minima do elemento TK3
| ZnS04-7H20 | 0,288g |
| MnS04.4H20 | 0,224g |
| H3BO3 | 0,06l8g |
| CnS04.5H20 | 0,1248g |
| Na2M004.2H20 | 0,0484g |
| coci2.6h2o | 0,0476g |
| Kl | 0,083g |
| HS0„ IN | 1 ml |
| 2 4 — | |
| Dissolvido em 1 litro de | água destilada. |
| PS2 T/E | |
| (NH4)2SO4.FeSO4,6H2O | 0,25g |
| ZnSO4.7H2O | 0,05g |
| MnCl2.4H20 | 0,03g |
| CuS04.5H20 | 0,015g |
| CoC12.6H20 | 0,015g |
| H3BO3 | 0,005g |
| Na2Mo04.H20 | 0,0055g |
| Kl | 0,01 g |
Dissolvido em 1 litro de água destilada.
EXEMPLO 1
Crescimento de Rhodococcus rhodochrous NCIB 12566
Rhodococcus rhodochrous NCIB 12566 cresceu em 100 ml de meio fosfato PSX acima descrito com n-heptano a partir de um buraco central durante 5 dias a 30SC num agitador. 0 meio resultante foi usado para inocular 1600 ml do meio PSX em 4 frascos de 2000 ml com n-heptano nos buracos centrais. Estes frascos foram incubados durante 5 dias a 30QC num agitador a 200 rpm. As células foram recolhidas por centrifugação e lavadas com um volume igual do meio ASM acima descrito. As células foram finalmente suspensas em ASM (200 ml) antes da adição de substrato.
EXEMPLO 2
Crescimento de Rhodococcus erythropolis NCIB 12574L
Rhodococcus erythropolis NCIB
12574 cresceu em 3 χ 100 ml de meio fosfato PSX acima descri to com 0,5 ml de tetradecano durante quatro dias a 302C num agitador. As células foram reunidas por centrifugação e sus-
pensas em 30 ml de meio ASM (peso seco 10,3 mg ml ) antes da adição ao substrato.
EXEMPLO 3
Preparação de ácido (R)-(+)-2-(4-fenoxifenoxi)propanóico
A uma suspensão de R. rhodochrous NGIB 12566 um meio ASM (200 ml) preparada como descrito no Exemplo 1, juntamos como subtrato 2-(4-fenoxifenoxi)propano (100 mg) em dimetil formamida (1 ml).
A suspensão foi ineubada durante 5 dias a 302C num agitador a 200 rpm e a incubação foi acidificada com ácido sulfurico 5N (5 ral) e extraida duas vezes com um volume igual de diclorometano. Os extractos foram se cos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados à secura. Os residuos foram extraidos com 4x5 ml. 0 solvente HPLC (70-30 acetonitrilo - 2% de áeido acético) e os extractos foram evaporados durante a noite com um caudal de azoto. Os residuos foram de novo dissolvidos em solvente HPLC (1 ml) e purifi cados por preparação HPLC como acima descrito.
Os produtos foram analisados por Ή-nmr, ms, polarimetria e HPLC quiral como acima descrito.
produto principal foi provado ser ácido R.- (+)-2-(4-f enoxifenoxi)propanóico (39% de rendimento; 117 mg 1 ) enquanto o produto menor era 2-A-hidroxifenoxifenoxijpropano (20% de rendimento; 60 mg 1 ).
- -17-
Ácido R-(+)-2-(4-fenoxifenoxi)propanóico originou espectro de massa com o ião pai a m/z = 259 (m+l) com um fragmento a m/z = 213 corespondente ao ião descarboxilado e um fragmento a m/z = 187 correspondente ao 4-fenofenol protonado.
espectro ’H nmr do componente principal áeido R-(+)-2-(4-fenoxifenoxi) propanóico apresentou: ÓH (36OMhz; solvente CDCl^; padrão Me^Si)
| 1,68 | (3H, | d, CH3) | |
| 4,74 | (1H, | q, O-C-H) | |
| 6,9 | (2H, | d, C2’6) | |
| 6,98 | (4H, | ABq, c2’·3’’5' | t fi > ’ ) |
| 7,07 | (1H, | t, C4) | |
| 7,32 | (2H, | q, C3’5) | |
| HPLC | quiral do ester metilico do | ||
| produto principal | mostrou que o | produto era mais do que 99% | |
| do R-enentiómero. | A quiralidade | foi confirmada por polarime |
tria a qual originou = + 26s (c 0,084 em metanol).
EXEMPLO 4
Preparação de ácido (R)-( + )-2-f4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxi/-propanóioo
Repetimos o exemplo 3 usando como substracto 2-f4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxij-propamo.
A análise dos produtos mostrou a presença do composto em epigrafe (3,4% de rendimento, 17 mg _1 ) e 2-^-hidroxi )-2,4-diclorof enoxi ) fenoxi_7propano.
Após purificação por HPLC preparativa o ácido R_-(+)-2-f4-(2,4-dicloro-fenoxi )-f enoxij propanó^i co foi metilado e o ester metílico usado para análise quiral e estrutural. A análise deste éster metílico por HPLC quiral mostrou que era essencialmente 100% de ester metílico de ácido R_-2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxi7 propanóico.
Este ester metílico foi a seguir submetido a análise por espectrometria de massa de ionização quimica; o efeito de duplo isótopo do cloro pode ser visto em vários iões. 0 m/z = 341 coresponde ao ião pai; m/z = 281 corresponde ao ião descarboxilado, o ião m/z = 255 coresponde ao ião diclorofenoxi fenol e o ião m/z = 196 corresponde ao fragmento ester metílico fenoxi propanoato.
espectro ’Hnmr do ester metilico do composto em epigrafe mostrou
| <Jh (36OMHz; solvente CDCl^; padrão Me^Si) | |||
| 1,62 | (3H, | d, | ch3) |
| 3,77 | (3H, | s, | cooch3) |
| 4,72 | (1H, | Q, | 0-CH) |
| 6,8 | (1H, | d, | c6) |
| 6,88 | (4H, | ? 1 Q t Et t ABq, C ’ ) | |
| 7,15 | (1H, | dd, | c5) |
| 7,45 | (1H, | s, | C3) |
EXEMPLO 5
Preparação de ácido R-( + )-2-Z~4-( 5-trif luorometil-2-piridiloxi)fenoxi7propanóico
Repetimos o Eexmplo 3 usando como substrato 2-Z4-(5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenoxi/pro pano.
A incubação originou sómente um produto. Este produto provou ser o ácido R_-(+)-2-f4-( 5-trif luorometil-2-piridiloxi ) f eno xi7propanóico com elevado rendimento (57% de rendimento, 285 -1 mg 1 ). Apos purificação e metilação, HPLC quiral mostrou a pureza enantiomêriea deste produto como sendo aproximadamente 98%.
espectro ’Hnmr do composto em epigrafe mostrou
| <5 H (360MHz; 1,68 | solvente CDCl^; padrão Me^Si) | |
| (3H, | d, CH3) | |
| 4,78 | (1H, | q, O-CH) |
| 6,93 | (1H, | d, C3) |
| 7,03 | (4H, | ABq, c2’’3’’5'’6’) |
| 7,88 | (1H, | il dd, C ) |
| 8,4 | ( 1H, | bv.s.,C^) |
EXEMPLO 6
Preparação de ácido R-(+)-2-^4-(5-trifluorometil-2-piridilo-20-
xi)-fenoxi7propanóico
Α uma suspensão de células de R. erythropolis NCIB 12574, preparada como descrito no Exemplo 2, juntamos 30 mg de 2-/4-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-fenoxi7propano. A incubação originou somente um produto, o qual provou ser o oomposto em epigrafe (35% de rendimento; 355 mg, 1 ) o qual foi purificado e identificado como no Exemplo 5.
EXEMPLO 7
Preparação de 2-(4-fenoxifenoxi)propano
Juntamos hidreto de sódio (3,0 g; 0,125 mole) em porções a uma mistura agitada de 20 g (0,107 mole) de 4-fenoxifenol e 90 ml de N,N-dimetilformamida seca. Após ter parado a libertação de hidrogénio juntamos 17 g (0,123 mole) do metilsulfonato de 2-propanol e a agitação continuou a 50-60SC durante 3 horas.
Juntamos mais sulfonato (1 ml) e hidreto de sódio (0,3 g) θ após agitação durante 1 hora a 702C a mistura foi arrefecida e deitada em 0,9 litros de água fria.
precipitado foi filtrado, lavado com água e cristalizado a partir de 120 ml de metanol quente (filtrado quente) para obtermos 19,91 g do composto puro em epigrafe.
Ή nmr (ff, CDC13> 360 MHz, Me^Si)
| 1,68 | (6H, | d, CH3) |
| 4,7 | (1H, | sept., 0-C-H) |
| 6,9 | (2H, | d, C2’6) |
| 6,98 | (4H, | ABq, C2’, 3’ ’ |
| 7,10 | (1H, | t, c4) |
| 7,32 | (2H, | q, C3’5) |
EXEMPLO 8
Preparação de 2-/4-(2,4-dielorofenoxi)fenoxijpropano
a) 2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxi?-propano1-1
Numa solução de 34,1 g (0,1 mole) de (R,S)-metil-2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxi?propionato em 100 ml de êter seeo foi adicionada gota a gota durante um periodo de 25 minutos a uma suspensão agitada e refluxante de 5 g (0,13 mole) de hidreto de aluminio e litio em 100 ml de éter seco. A agitação continuou durante 10 minutos a 20SC e a seguir juntamos gota a gota 5 ml de água seguidos por 5 ml de 15% w/v de hidróxido de sódio e 15 ml de água. Após agita ção durante meia hora o granulado foi filtrado, lavado com ΐ éter e o filtrado foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para obtermos 28,33 g do composto em epigrafe em bruto na forma de um óleo.
b) 1 -(4-toluenosulfoniloxi)-2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxi?propano
Uma mistura de 27,78 g (88,7 mmole) de 2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxijpropanol-1, 150 ml de piridina seca e 22,5 g (118 mmole) de cloreto de 4-tolueno sulfonil foi agitada durante 20 horas a 202C.
A mistura foi deitada em meio litro de água fria e extraída com eter (2x) . 0 extracto foi lavado com excesso de ácido clorídrico a 5%, água, bicarbonato de sódio 1M e água salgada respectivamente, seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado para obtermos 39,59 g de produto.
c) 2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxijpropano
Uma suspensão de 32 g (68,5 mmole) de 1-(4-tolueno sulfoniloxi)-2-/4-(2,4-diclorofenoxi)fenoxij propano, 300 ml de éter seco e 4 gramas (105 mmole) de hidreto de aluminio e litio foi agitada a 20^0 durante 8 horas.
A seguir juntamos gota a gota 4 ml de água seguidos por 4 ml de 15% w/v de hidróxido de sódio e 16 ml de água com agitação intermitente. 0 granulado foi filtrado, lavado com éter e o filtrado foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para obtermos 19,78 g de óleo. Este foi cromatografado sobre 200 g de silica gel com êter/ hexano = 1/9 em fracções de 50 ml. Juntamos as fracções 6,7 e 8 e evaporamos à secura para obtermos 17,0 g do composto em epigrafe como um óleo móvel.
| H nmr (J | , CD | Cl , 36o | MHz, |
| 1 , 62 | (6H, | d, CH3) | |
| 4,72 | (1H, | sept, θ- | -C-H) |
| 6,8 | (H, | ά, c6) | |
| 6,88 | (4H, | 2 ' ABq, C | } □ ? |
| 7,15 | (1H, | dd, C5) | |
| 7,45 | ( 1H, | S, C3) |
-23EXEMPLO 9
Preparação de 2-/74 —( 5-trif luorometil-2-piridiloxi ) f enoxijpropano
Juntamos hidreto de sódio (3,7 g; 0,154 mole) em porções a uma mistura agitada de N,N-dimetilformamida seca (60 ml) e 4-isopropiloxifenol (26 g; 0,17 mole) Após a libertação de hidrogénio ter parado, juntamos 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (28,75 g; 0,158 mole) e a agitação continuou durante 1,75 horas a 80-952C. Juntamos mais hidreto de sódio (0,4 g). Após agitação durante 1,25 horas a 95SC a mistura foi arrefecida e deitada em água. A água foi ex traida duas vezes com tolueno, os extractos lavados com hi drogeno carbonato de sódio 1M e água salgada, filtrados e evaporados num residuo oleoso castanho o qual foi purificado sobre silica gel com 1:9 éter/hexano como eluente para obte£ mos o composto em epigrafe (37,34 g)
| (<í, | cdci3 | , 360 Mhz, Me^Si) |
| 1,7 | (6H, | d, CH3) |
| 4,78 | (1H, | sept, O-CH) |
| 6,93 | (1H, | d. C3) |
| 7,03 | (4H, | ABq, c2'-3’’5'-6 |
| 7,88 | (1H, | 4 dd, C ) |
| 8,4 | (1H, | br.s., ) |
I
Claims (7)
1ã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I o qual está predominantemente presente como enantiómero R:
onde Z é uma porção orgânica ciclica facultativamente substituída e C* representa um átomo de carbono ópticamente activo, caracterizado por compreender o fornecimento de um substrato de fórmula II
O CH. I CH l
CH.
(II) onde Z é como atrás definido, a uma cultura de um microorgani£ mo capaz de oxidar um compbsto de fórmula II predominantemente no enantiómero N de um composto de fórmula I, a separação do composto de fórmula I, a partir do meio de cultura e a conversão facultativa do composto de fórmula I num seu éster ou sal.
2ã. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I compre ender pelo menos 70% em peso do enantiómero R_.
3a- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de fórmula I compre ender pelo menos 95% em peso do enantiómero R.
4s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por Z ser um grupo carboxilico aromático ou alifático facultativamente substituído ou um grupo heterociclico.
5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z representar um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído com halogéneo, ou ura grupo piridilo substituído.
63. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, a 5, caracterizado por o microorganismo ser uma bateria do genero Rhodococcus, Nocardia ou Pseudomonas.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o microorganismo ser seleccionado de entre Rhodococcus, rhodochrous, Nocardia corallina,.e
Rhodococcus erythropolis.
8a. _ Processo de acordo com a rei vindicação 7, caracterizado por o microorganismo ser Rhodococ cus rhodochrous NCIB 12566 ou Rhodococcus erythropolis NCIB 9158 ou um seu variante ou mutante.
ça. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o microorganismo ser cultivado antes da exposição ao substrato e, durante a exposição ao substrato, o microorganismo ser man tido num estágio de substancialmente nenhum crescimento sob condições aeróbicas.
10a.
Processo para a preparação de um composto de fórmula lia
CH. I 3 CH
I lia â
na qual Z representa um grupo fenilo ou um grupo 5-trifluoro metil-2-piridilo facultativamente substituído na posição 3, por um átomo de halogênio, caracterizado por:
a) se fazer reagir um'composto de fórmula Illa:
„3
Z - ΟOH
III a
em que Z é como atrás definido com um composto de fórmula
HC /CH3
CH, em que X é um grupo separável adequado, por exemplo sulfonato ou
b) se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula IVa:
O ^3
CH
I
IVa
S '-28- -,7:-. .
em que Za é como atrás definido, um de A e B representa um grupo hidroxi e o outro de A e B representa um grupo separável por exemplo um átomo de halogeneo.
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