PT89381A

PT89381A - Processo para a preparacao de oxadiazoles lipofilicos

Info

Publication number: PT89381A
Application number: PT89381A
Authority: PT
Inventors: Raymond Baker; John Saunders; Leslie J Street; Kevin J Merchant
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1989-01-03
Publication date: 1990-02-08
Also published as: NZ227517A; EP0323864A2; DK4189A; KR890011881A; JPH02149580A; AU628311B2; AU2779889A; DK4189D0; IL88846A0; PT89381B; EP0323864A3

Description

i

Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula (I):

Rs em que um de X, Y e 1 é oxigénio e os outros dois são azoto; 1 R é um sistema de anel não-aromático azacíclico ou azabicí -? clico; e R representa um grupo hidrocarboneto como atrás referido. 0 processo de preparação consiste em se_f,aze,c—r-eagir um derivado reactivo de um ácido carboxili co de fórmula R^CO^H com um composto de fórmula 111A ou IIIB, ou com um seu sal: 0 ll *hnh,

W-OH

II * nh3 (IIIB) em que um de Ra e R^ ê R^ e o outro é R^. -3-

0 presente invento refere-se a uma classe de compostos de exadiazole substituído que estimulam os recptores de acetilcolina muscarínicas centrais e por isso são úteis para o tratamento de doenças neurológicas e mentais cujas manifestações únicas são devidas a deficiência colinér-gica. Tais doenças incluem a demência pré-senil e senil (também conhecidas como doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer, respectivamente), Coreia de Huntington, dis-cinesia tardia, hipercinesia, mania e Síndroma de Tourette. A doença de Alzheimer, a doença de demência mais comum, é uma perturbação neurológica de progressão lenta caracterizada por perdas acentuadas das funções cognitivas incluindo as capacidades da memória, de atenção de linguagem e de percepção vi -suai. 0 pedido de Patente Europeia já publicado NQ. 239309 divulga uma classe de compostos de oxadia-zole com um substituinte de baixa 1 ipofi1icidade, que são úteis parado. tr-a-tamento de doenças neurodegenerati vas. Descobriu-se agora que uma outra classe de oxadiazoles com substituintes diferentes também estimulam a transmissão colinérgica, mas alôn disso têm propriedades selectivas particularmente vantajosas para utilização no tratamento de doenças neurodegenerativas.

Os compostos do presente invento estimulam a transmissão colinérgica muscarínica no córtex e por isso tendem a diminuir a dificiência colinérgica, da mesma forma que a classe dos compostos da PE-A-0239309, mas fazem-se por meio de um mecanismo selectivo para o córtex. Isto é, os presentes compostos não estimulam a transmissão colinérgica nos tecidos periféricos tais como o coração, o músculo liso e os tecidos glandulares.

Os compostos deste invento têm por isso uma acção mais selec-tiva, conduzindo a efeitos secundários indesejáveis menores tais como as complicações cardiovasculares, diarreia e salivação.

Deste modo, o presente invento proporciona um composto de fórmula 1, ou um seu sal ou prodroga: -4-

na qual ura de X, Y e Z é ura átomo de oxigénio e os outros dois são átomos de azoto, e o círculo a tracejado representa aroma- ticidade (duas ligações duplas), formando assim um núcleo 1, 1 3,4-oxadiazole ou 1,2,4-oxadiazole; R representa um sistema 2 de anel azacíclico ou azabicíclico; R representa um grupo de hidrocarbonetos saturado opcionalmente substituído possuindo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo de hidrocarbonetos insaturados possuindo pelo menos seis átomos de carbono. 0 sistema de anel azacíclico ou aza^ bicíclico é o sistema de anel não-aromático heteroátomo. Apropriadamente, o sistema de anel contém desde 4 a 10 átomos de anel, de preferência desde 5 a 8 átomos de anel. Os sistemas bicíclicos podem ser fundidos, spiro ou em ponte. Exemplos de sistemas de anel adequados são os seguintes: -5-

nos quais as linhas quebradas representam uma ligação química opc i ona1; 3 4 os substituintes R e R podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação ao anel de oxadiazol, e representam independentemente hidrogénio, alquilo C1_4> halo, alcoxi hidroximetilo, amino, hidroxi ou car- boxi; ou R^ e R4 em conjunto representam carbonilo; e 5 R representa hidrogénio ou alquilo C1 4. -6-

Será visto que o átomo de azoto do anel azacíclico ou azabicíclico suporta um par isolado de ele£ trões. 0 anel de oxadiazole é um 1,2,4- -oxadiazole. 3

Convenientemente, o grupo R é hidrogénio ou metilo; e R4 é hidrogénio, alcoxi C.j_4, alquilo C. . ou hidroxi, preferivelmente metoxi, metilo ou hidroxi. 1-4 3 4

Preferivelmente um ou ambos de R e R é hidrogénio. 5

De preferência, o grupo R representa hidrogénio ou metilo.

Convenientemente, o sistema de anel azacíclico ou azabicíclico é pirrolidina, piperidina, tetrahi-dropiridina, 1- ou 2-azanorbornano, quinuc1idina , isoquinucli-d ina,^ou·. 2-r-izabic ic 1 oZ"2.2.27octeno, em que qualquer um deles pode ser facultativamente substituído por metilo ou hidroxi. p

Os grupos de hidrocarbonetos R pode ser alquilo C3_^, alquenilo C6_15, alquinilo arilo, aralquilo, aralquenilo ou heteroari1 a 1qui1 o. Os grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo podem ser grupos lineares, ramificadas ou cíclicas. Convenientemente, o grupo alquilo compreende desde 3 a 6 membros ou átomos de carbono. 0 grupo de hidrocarbonetos pode suportar um ou mais substituintes. Grupos substituin-tes adequados para o grupo de hidrocarbonetos R podem ser ha-logénio, -0R6, -CF3, -NR6R7, -NC^, metilo, etilo, vinilo, arilo facultativamente substituído, heteroarilo facultativamente substituído, ceto -SR6, -SOR6, -S0~R6, -C09R6 e -CONR6R7; em 6 7 c c que R e R' representam independentemente hidrogénio, alquilo c1-6 ou -coch3. -7-

Grupos arilo adequados são fenilo e naftilo. Grupos heteroarilo adequados são furilo, tiofenilo, piridilo e pirrolilo.

Substituintes preferidos para o gru- 2 po de hidrocarbonetos R slo metilo, vinilo, fenilo, naftilo, piridilo, meti1carboni1oxi, hidróxi e metoxi.

Os substituintes mais adequados para os grupos arilo e heteroarilo são flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo g, met ox i c a rbon i 1 o , tr i f 1 uoromet i 1 o , nitro e -NR^R'1 2 3 4 5 6.

Definições particulares para o gru- 2 po R são fenilalquilo (C^), cicloalquilo C3_g, alquilo C3_g e adamantilo.

—C

Ph -Ph \

OH

Uma sub-classe de compostos dentro do âmbito do presente invento é representada pela fórmula II: 1 2

Uma classe de grupos R compreende 3 n-propilo, isopropil, cic1opropi1 o, n-butilo, benzilo, fenil- 4 eten,il o·· ou—p4-r i d i 1 met i 1 o, facultativamente substituídos por um 5 ou mais substituintes se 1eccionados entre metilo, etilo, vini 6 lo, fenilo, naftilo, piridilo, acetoxi, ceto, flúor, hidróxi e metóxi. Um grupo R preferido tem a estrutura: -8-

0—Ν

R‘ 1 2 na qual R e R são como definidos anteriormente; em particu-1 lar, em que R representa pirrolidina, quinuc 1 idina , tetrahi- dropiridina, piperidina, desidrotropano, pirrolidina, azanor- bornano, isoquinuc1idina ou 2-azabicic1ofl.2.27octeno , podendo 1 qualquer dos grupos R ser facultativamente substituído por qualquer alquilo 3, ou hidróxi; e R representa n-pro-pilo, isopropil, cic1opropi10, n-butilo, 4-c1orofeni10, benzilo, 1--f en,U;.et i Ιό-,—adamantilo, 1-hidróxi-1-fenilmeti10, 1-acetoxi--1-feni1meti10, benzoilo, 1-hidroxi-1-feni1 eti10, 1,1-difenilo-- 1-hidroximetilo, 2-metoxi-1-fenileteni10, 1-hidroxi-1-feni1-propilo, 1,1-difenilmetilo, 1-hidróxi-1-feni1prop-2-eni10, 1--hidroxi-1-(2-naftilo)-1-fenilmetilo, 1-(4-fluorofenilo)-1-hi-droxi-1-fenilmet ilo, 1-hidroxi-1-(4-metox ifen i10)-1-fen i1met i-lo, 1-hidroxi-1 -(piri d - 2-i1o)metilo ou 1-hidroxi-1-feni10-1 --(pirid-2-ilo)met ilo.

Os compostos específicos do presente invento compreendem: 3-ΖΓ5-(3-benzil-1 ,2,4-oxadiazol )ílJ7quinucl idina; 3 - - (3-ciclopropi 1-1 ,2,4-oxadiazol) i l_7quinucl idina; 3-- (3-( 1-feni 1 )eti 1 -1 ,2,4-oxadiazol) i 1_7quinucl idina; 3-/fí>-(3-(1-adamantil)-1,2,4-oxadiazol)il7quinuclidina;

3-/'5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol)ilJ-1-azabiciclo-/2.2.1J heptano; 3 - /75 -(3-c iclopropi 1 - 1 ,2,4-oxadiazol)ilJ-1 ,2,5,6-tetrahidropi- ridina; 3-^f5-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5, 6-tetrah idrop i ri d i na ; 3-Z5-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5,6-tetrahidropiri-d i na; 3-c iclopropil-5-(5-eti1-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4--oxad iazole; 3-isopropil-5-(5-eti1-1,2,5,6-tetrah idropiri d-3 -il)-1,2,4-oxa-d i azole; 3-ciclopropil-5-(5-metil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4-oxad i azole; 3-isopropil-5-(5-metil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4-oxa-d i azole; 3- ^"3- (l-hidrOxi-l-feni lmetil )-1,2,4-°xadiaz°l-5-i l_7qu inucl idi-na; 3-73-(1-acetoxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucli-dina; 3-(3-benzoil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinuclidina; 3-/'3-(1-hidroxi-1-fenilletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucli-d ina; 3-73-(1,1-difenil-1-hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-i ljquinu-clidina; 3-73-(2-metoxi-1-fenilletenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilJquinucli-d ina; 3-75-(1-hidroxi-1-fenilmet il)-1,2,4-oxadiazol-3-il7quinuclidi- na; 3-73-(1 ,1-difenil-1-h idroximet il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6 -tetrah idropi rid i na; / -10-

3-Z3-(1-hidroxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-1,2,5,6--tetrahidropiridina; 3-/3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i \J -1,2,5,6-tetrahidro-piridina; 5-hidroxi-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo-/2.2. Ijheptano; 3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-5-hidroxi-1-azabiciclo /2. 2. Ijheptano; 5-hidroxi-3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-1-azabiciclo /2 · 2. Ijheptano; 3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo-/2.2.1Jhepta-no; 3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabicicloZ2.2.1Jhep-tano; 3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/?.2.1Jhepta-no; 3-/3-'(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-1-azabiciclo/2.2.1J-heptano; 3-/3-(1-hidroxi-1-fenilpropil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilJquinucli-dina; 3-/3-(1,1-difenilmetil)-1,2,4-oxadiazoI-5-ilJquinuclidina; 3-/3-(1-hidroxi-1-feniIprop-2-enil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7qui-nuc1idina; 3-/3-(1-hidroxi-1-(2-naftil)-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5--í ljquinuclidina; 3-/”3- (1-(4-fluorofenil )-1-hidroxi-1-feni lmeti 1 )-1 ,2,4-oxadia-zol-5-ilJquinuclidina; 3-/3-(1-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadia-zol-5-iljquinuclidina; 3-/3-(1,1-difenil-1-h idroximeti1)-1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-1-aza-biciclo/2.2.Ijheptano; -11- 3-Z.”3-( 1-hidroxi-1-(pirid-2-il )metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il_7qui-nuclid ina; 3-/"3-(1-hidroxi-1-fenil-1-(pirid-2-il)rnetil-1,2,4-oxadiazol--5-i ljquinuclidina; 6-(3-ciclopropil~1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo/2.2.2/oc-tano; 6-(3-isopropiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo£2.2.2_7octa-no; 6-(3-ciclopropiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-2-azabiciclo- A2.2.2Joctano; 6- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo/'2.2.27oct- 7- eno; 3-(3-n-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/f2.2.1_7heptano; e os seus sais e prodrogas. A Patente Europeia 259621, deposi-tada^ém’·y^TTe^^gosto de 1987, divulga compostos que se assemelham parcialmente aos do presente invento, quando a fórmula I anterior representa um 1 ,2,4-exadiazo 1e; R1 representa: R3

3 4 5 2 na qual R , R e R são como definidos anteriormente; e R representa alquilo C3_g, de cadeia linear ou ramificada, ciclo-propilo ou fenilo. -12-

A maioria dos compostos deste invento têm pelo menos um centro assimétrico e frequentemente mais do que um; e podem por isso existir quer como enantiómeros quer como diastereoisômeros. Em partícula, os compostos que possuem um sistema de anel azabicíclico assimétrico podem existir como isómeros exo e endo. Deve ficar claro que o invento cobre todos estes isómeros e suas misturas.

Estão também incluídos dentro do âmbito do presente invento os sais dos novos compostos. Ver-se--á que os sais dos compostos para utilização em medicina são sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos. Outros sais podem, contudo, ser úteis para a preparação dos compostos do invento ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos. Os sais de adição de ácido, por exemplo, podem ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido ma-leico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tart,áj;.ico.,_á-e4do carbónico ou ácido fosfórico. Quando o novo composto suporta um grupo de ácido carboxílíco, o invento também contempla os seus sais, preferivelmente os seus sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos, tais como os sais de sódio, de potássio e de cálcio.

Os sais de grupos amina podem também compreender os sais de amónio quaternário nos quais o átomo de azoto amíno suporta um grupo alquilo, alquenilo, alqui-nilo ou aralquilo. Estes derivados de amónio quaternário central e são por isso úteis como agentes muscarínicos selectivos periféricos, úteis por exemplo como agentes antipasmódicos, agentes para reduzir a secrecção de ácido gástrico, agentes para bloqueamento das acções muscarínicas dos inibidores de acetilocolinesterase no tratamento de myasthenia gravis e como agentes para co-administrar em simultâneo com agonistas muscarínicos na doença de Alzheimer. -13-

Acredita-se que o aumento de selec-tividade da transmissão colinérgica central demonstrado pelos compostos deste invento é obtido por um de dois mecanismos alternativos. Um mecanismo possivél é a potençiação da libertação de acetilcolina pressináptica específicamente no córtex.

Os compostos antagonizam receptores pressinápticos que são responsáveis pela regulação da libertação de acetilcolina. Dado que estes compostos falham na acção de estimular os receptores localizados nos tecidos periféricos, os efeitos secundários naqueles tecidos são reduzidos.

Um outro mecanismo possível envolve a activação selectiva directa de um ou maís dos subtipos de receptores muscarínicos localizados no córtex sem afectar aqueles subtipos presentes nos tecidos periféricos, o que leva novamente a compostos com efeitos secundários indesejáveis muito reduz idos. -i-.'-··'· _ Os compostos de acordo com o inven to demonstraram possuir uma afinidade relativamente ao recptor muscarínico, e a sua selectividade relativamente aos tecidos foi estabelecido de acordo com três modelos funcionais, desig-nadamente (i) gânglio cervical superior da ratazana; (ii) átrio da ratazana; (iii) íleo do porquinho da índia. Estes modelos funcionais foram descritos em _J. Med. Chem. , 1987, 22.» 969. Alguns dos compostos demonstraram uma acção estimulante selectiva no receptor muscarínico ganglionar em relação aos receptores do átrio e íleo. Outros compostos, no entanto, pareceram antagonizar se 1ectivamente zonas do átrio e íleo, e, portanto, podem actuar por estimulação da libertação de acetilcolina no córtex. 0 método de tratamento deste invento compreende um método de tratamento da doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, coreia de Huntington, disci-nesia tardia, hipercinesia, mania ou síndroma de Tourette, pela administração a um doente com necessidade desse tratamento -14-

de uma quantidade eficaz de um ou mais dos novos compostos.

Este invento, por isso, também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Os compostos do invento podem ser administrados oral, parentéricamente ou rectalmente, com uma dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg/kg por peso corporal, de preferência cerca de 0,1 a 1 mg/kg, e podem ser administrados sob um regime de 1 a 4 vezes por dia.

As formulações farmacêuticas deste invento apresentam-se preferivelmente sob formas de dosagens unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas esterelizadas, ou supositórios, para administração oral, parentérica ou rectal. Para prepar composições sólidas tais como comprimidos, o ingre-diente.^ac.^Xy.Q. principal é misturado com um veículo farmacêutico, p.e. ingredientes utilizados normalmente na preparação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sucrose, sor-bitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, p.e. água, para formar uma composição de pré-formação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável não tóxico. Quando nos referimos a estas composições de pre-formu1 ação homogéneas, pretendemos dizer que o ingrediente activo está disperso uniformemente por toda a composições de modo que a composição possa ser prontamente sub dividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de préformu1 ação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito atrás contendo desde 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente invento. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou tratados de outra forma para se obter uma forma de dosagem que proporciona a vantagem da acção pro- -15-

longada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, em que o último está na forma de um revestimento sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir ã desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto dentro do duodeno, ou que serve para atrasar a sua libertação. Podem-se utilizar uma série de materiais nestas camadas ou revestimentos entéricos, tais como uma série de ácidos poliméri-cos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção podem ser soluções aquosas emulsões e xaropes adequadamente aromatizados com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco e óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farm(aLGêut.jxos- similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas podem ser gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivini1-pirro-1idona e gelatina.

Os compostos deste invento podem sér preparados por um processo que compreende a reacção de um derivado activo de um ácido carboxílico de fórmula Ra-C02H com um composto quer de fórmula 111A, quer de fórmula IIIB, ou com um seu sal:

N-OH II

(IIIA)

O II

(IIIB) -16-

na qual um de Ra e R*3 é um anel azacíclico ou azabicícl ico, não-aromático, e o outro é um grupo de hidrocarbonetos saturado facultativamente substituído, possuindo pelo menos três át£ mos de carbono, ou um grupo de hidrocarbonetos insaturado com pelo menos 6 átomos de carbono.

Derivados reactivos adequados do ácido Ra-C02H podem ser ésteres, por exemplo ésteres alquíli-cos C.|_4; tioésteres, por exemplo p i r i d i 11 i oêsteres ; anidridos ácido, por exemplo (RaC0)20; haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos; artoésteres; e amidas primárias, secundárias e ter_ c i ár i as.

Quando o composto de fórmula 111A é utilizado, o produto da reacção é um 1 , 2,4-oxadiazo 1e. Poder--se-á constatar que o composto 111A pode também ser considerado como a forma tautomérica alternativa:

NHOH

I

C

NH

Se Ra representar um grupo azacíclico ou azabicíclico e R*3 na fórmula 111A representar o substi-tuinte de hidrocarboneto, produzir-se-á então um composto 3--substituído-1 ,2,4-oxadiazo 1e-5-i1 o. Neste caso um derivado reactivo preferido do ácido RaC02H é um éster alquílico C1 4. A reacção é efectuada convenientemente em tetrahidrofurano, dimetilformamida ou num alcanol inferior tal como etanol, pro-panol ou isopropanol, a cerca de 205 a 100QC durante cerca de -17- 1 a 6 horas.

Quando Ra representa um substituin-te de hidrocarboneto e R*3 representa o grupo azacíclico ou azabicíc1ico, produz-se então um composto 5-substituído-1,2,4--oxadiazole-3-ilo pelo processo deste invento. Um derivado reactivo adequado para esta reacção é o cloreto ácido ou o ani-drido ácido (R^O^O. A reacção pode ser afectuada por tratamento do composto IIIA, ao frio, p.e. desde cerca de -5e até +10SC, com o derivado reactivo, seguido por aquecimento a cerca de 80à a 1209C durante cerca de 1 a 6 horas.

Quando se empregar o composto de fórmula 111B, o produto do processo deste invento é 1,3,4-oxa-diazole. Neste caso, um derivado reactivo preferido do ácido RaC02H é um ortoéster de fórmula RaC(0R8)2 onde R8 representa alquilo C^. 0 processo é convenientemente efectuado por aquecimento da hidrazida IIIB com o ortoéster num solvente tal como metqaol·, .pL-l^mperatura de refluxo durante cerca de 2 a 8 horas. Pode-se isolar o intermediário de fórmula R*3. CO. NH. N = C (Ra ) OR8 por evaporação do solvente. 0 intermediário é então tratado com uma base forte tal como t-butóxido de potássio ou 1,8-dia-zab ic ic 1 ο/Έ. 4.0_7undec-7-eno, em butanol durante cerca de 10 a 24 horas a cerca de 909 a 1509C.

Depois do processo anterior estar completo, um substituinte sobre o grupo de hidrocarboneto, ou o anel azabicíclico ou azacíclico, podem ser convertidos um no outro. Por exemplo, um grupo amino pode ser convertido em cloro, ou hidrazo, -NHNf^, através do intermediário, de diazó-nío, -N2+. Igualmente, um substituinte cloro pode ser convertido em metoxi por reacção com um nucleofilo tal como metóxi-do; grupos alcoxicarbonilo podem ser convertidos, via carboxi, num substituinte amino, e composto ceto podem ser conver tidos, por reacção com um reagente organometá1ico, tal como um reagente de Grignard, em derivados alcóolicos terciários. -18-

Em qualquer das reacçóes anteriores, pode ser necessário e/ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis dos compostos. Por exemplo, se Ra e/ou R*3 incluírem grupos amino, carboxi, hidróxi, ou tiol, estes podem ser protegidos da maneira convencional. Deste modo, grupos de protec-ção adequados para grupos hidróxi incluem grupos sililo tais como trimeti1si1i1 o ou t-butildimetilsi1ilo, e grupos de ete-rificação tais como tetrahidropirani1 o; e, para grupos amino, incluem benzi1oxicarboni1 o e t-butiloxicarboniIo. Os grupos carboxi são preferivelmente protegidos numa forma reduzida tal como na forma dos seus álcoois protegidos correspondentes, os quais podem ser subsequentemente oxidados. Os grupos tiol podem ser protegidos por formação de disulforeto, quer com o pró prio tiol quer com o outro tiol, para formar um disulforeto misto. Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer fase convenientemente da síntese do composto desejado de acordo com técnicas convencionais. __ Os seguintes exemplos ilustram o preparação de compostos de acordo com o invento. Os compostos demonstram uma afinidade relativamente ao receptor muscaríni-co, possuindo uma CI^q (concentração necessária para deslocar 50% da ligação específica de £3HJ-N-metilscopolamina da preparação de membrana cortical da ratazana) superior a 10 jjM.

Os compostos de cada um dos Exemplos anexos apresentam penetrabi1 idade no sistema nervoso central, conforme constatado por um deslocamento mensurável de ligação radioligado utilizando-se técnicas de ligação "ex-vivo" (Ref.: J. Neurosurg., 1985, 63, 589-592) -19-

EXEMPLO 1

Hemi-oxalato de 3/Ί5-( 3-benz i 1 o- 1 ,2,4-oxad i azo 1 e ) i I7qu i nuc 1 id ina

Adicionou-se hidreto de sódio (1,8 g de uma dispersão em óleo, 60 mmoles) a uma solução agitada de oxima de feni1acetamina (9,0 g, 60 mmoles) em tetrahidrofu-rano anidro (200 ml) e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 0,5 horas. Adicionou-se 3-metoxicarboni1 qui-nuclidina (6,1 g, 36 mmoles) e a reacção foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água (50 ml), depois de se deixar a reacção arrefecer até à temperatura ambiente, e o produto foi extraído em dic1orometano (4 χ 150 ml). Os extrac-tos combinados foram secos (sulfato de sódio), o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre alumina eluindo-se com acetato de etilo para-produ^-i-p a base livre do composto do título (2,8 g) que foi cristalizada a partir de etanol/éter como o sal hemi-oxalato, p.f. 1 63-165 ?C; (Ehcontra C. 65,15, H. 6,38. N. do: — ' 13 T45- C6H19N3° (COOH> requere C. 64,95. H. 6j41, N, 13^361); m/e 270 (Mde base livre *") í 4 (D20. 360MHz) 1,60-2,00 e 2,09-2,16 (cada 2H. cada m. 5-CH2 e 8-CH2). 2,59-2,62 (1H. m. 4-CH) 3,32-3.49 (4H. m. 6-CH2 e 7-CH^; 3,75-3,90 ,(3H. m. 3-CH ' e 2-CHo). 4.17 (2H. β. CH Ph) e 7,35-7,44 (5H, m. Ph).

Os seguintes exemplos foram preparados pelo mesmo método descrito no Exemplo 1, mas utilizou-se o éster e a oxima de amida apropriadas. -20-

EXEMPLO 2

Cloridrato de 3-/"5-( 3-Cic 1 opropi 1 -1 ,2,4-oxadiazo 1) i 1 ojquinu-c1id i na

Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de ciclopropilo e de 3-metoxicar-bonil quinuclidina e foi recristalizado a partir de álcool iso propílico/éter, p.f. 175-1775C; (Encon-: c< 56 34; H. 7,12; N. 16,26. trado * ' C12H17N3°* HC1 reCíueV C' 56í36* H' 7f05*’ N. 16,44%); m/e 219 (M+ de base livre ); i (CDC13, 360MHz) 0,95-1,05 (4H. m, 2x ciclopropilo CH^). 1,38-1,42 (1H, m. ciclopropilo CH), 1,58-1^70 (3H. m. ^CH2''T’uni do 8~CH2). 2,00-2.,30 (2H, m. 4-CH e um de 8-0^). 2;8°-3]40 (7«. 6_CH2' 7-CH . 2-CH2 e 3-CH). EXEMPLO 3

Hidrogeno oxalato de 3-[5-( 3-(1 -f en i 1)et i 1 - 1 , 2,4-oxadiazol) i 1 o_7 quinuclid ina_

Este composto foi preparado a partir de 3-metoxicarboni1 quinuclidina com oxima de propionamida de 2-fenilo e foi cristalizado a partir de éter dietílico, p.f. 102-103 sc; -21-

(Encon- C' 60 9; H. 6.0; trado N. 11,0. (CCX)H)2 requer -61^1, M. 6j2; N. 11,3%); in/e 283 (M de base livre ); 6 (D20. 360MHz) 1,67 (3H. d. J = 7Hz, CH3). 1,66-1,79 (1H. m) com 1;B3-1,96 (1H. m) e 2,05-2,21 (2H. m) para 5-CH2 e 8-CH2? 2,56-2,62 (1H. m. 4-CH), 3,28-3,48 (4H. m. 6-CH2e 7-CH2). 3,74-3,88 (3H. m. 2-CH2 e 3-CH). 4,37 (1H. q. J = 7Hz. CHCH ) e 7,30-7.42 (SH. m. Ph).

J J EXEMPLO 4 3- 3- (T^damantan i lo)-1>2>4-oxadiazoI)ilo7quinucIidina

Este composto foi preparado a partir de 3-metóxicarboni1 quinuclidina com oxima de carboxamida de 1-adamantano e foi cristalizado a partir de etanol, p.f. 205-2069C; ( Ehcon- c< 71 6; H. 8,7; N. , trado: ' 13,3. ClgH27N30.0.25H20 requerC. 71,8; H, 3,7; N, 13,2%); in/e 313 ([M+1J debase livre ); í (CDC13, 360MH2) 1,37-1,48 (1H. ra) com 1,56-1,76 (3H, m) (5-CH2 c 8-CH2), 1,79 (6H. bs. 3x adernando CH2), 2,02 (6H, bs. 3x adamantilo CH2), 2,08 (3H, bs. 3x adamantilo CH), 2;20-2,25 (1H. m. j4-CH), 2,82-3,07 (4H, m. 6-CH2 e 7-CH2>, ^3,14-3,34 (3H. m. 2-CH2 e 3-CH). -22- EXEMPLO 5

Cloridrato de 3-/*5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol)ilo7-1-aza-biciclo/2.2. 1_7heptano

Este composto foi preparado a partir de 3-metoxicarbon i 1 - 1 -azabic ic 1 o/"2.2. Ijheptano e oxima de carboxamidade de ciclopropilo e foi cristalizado a partir de álcool isopropí1ico/éter, p.f. 1 57- 1 59ec; (Encon- c. 54,44: H. 6,63; N. 17.24. trado: 7 7 r "C11H15N30· HC1 requer c· 54;£6; H. 6,67; N. 17,38»); m/e 205 (M+ de base livre ); i (DzO. ,360MHz) 0,96-1,01 (2H, m, crLopropilo CH2^ 1^12-1,19 (2H, m.ciclopropilo CH2 > · 1,98-2.,32 (3H. ά. ''cicTopropilo CH e 5-CH^) e 3,29-3,86 (8H, m, remanescente de bicicloheptano H). EXEMPLO 6

Cloridrato de 3-/5-(3-cic 1 opropi 1 -1 ,2,4-oxad iazol) i 1 oj-1 ,2,5,6_, -tetrahidropiridina__

Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de ciclopropilo e 3-metoxicarbonΠ -1-vini1oxicarboni1 -1,2,5,5-tetrahidropiridina (R.A. Olofson et al, Tet. Letts. 1977, 1567) e foi recristalizado a partir de álcool isopropílico/éter dietílico, p.f. 177-1789C; -23- (Éncon-; ·' 52^82; H. 6,27; N. 17;92. c10H13N3O. HCl^0 requer C. 52,75; H, 6 20; N, 18.45%); m/e 190 ((M-H) de base livaj; á (E^o. 360MHz) 0,98-1,03 e 1;13-1,19 (cada 2H. cada m. 2 x ciclopropilo CH^)» 2,09-2,17 (1H. m, ciclopropilo CH). 2 .,71-2,77 (2H. m. 5-CH2). 3,46 (2H. dd. J = 6Hz. 6-CH2). 4,12-4,14 (2H. m. 2-CH ), 7,27-7.30 (1H. m, 4-CH). 7 EXEMPLO 7

Cloridrato de 3-^5-( 3-benz i 1 o- 1 , 2,4-oxad i azol ) i 1 o]- 1 ,2,5,6--tetftalridr-frpfrid ina_

Este composto foi preparado a partir de oxima de feni1acetamida e 3-metoxicarboni1 - 1-vini1oxi--carboni1 -1,2,5,6-tetrahidropiridina e foi recristalizada a partir de metanol/éter dietílico. p.f. 154-158-C, Rf = 0,63 em dic1orometano/metanol (20:1) sobre alumina. EXEMPLO 8

Cloridrato de 3-[S-( 3-í soprop i 1 - 1 ,2,4-oxad i azol e) i 1 oj -1 ,2,5, > -tetrah idropiridina _

Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de isopropilo e 3-metoxicarboni1-- 1 -viniIoxi-carboni1 - 1,2,5,6-tetrahidropíridina e foi recris-talizado a partir de metanol/éter dietílico, p.f. 1129C, Rf = 0,28 em dic1orometano/metanol (20:1) sobre sílica. EXEMPLO 9 3-jÍ"3-(1-Hidrõxi-1-feni Imeti 1 )-1 ,2,4-oxadiazole-5-ilo_7-quinu-clidina. Hidrogeno oxalato_ a ) Oxima de amida de ot,- (tetrahidropi r i ran i I ox i )benzi 1 o A uma solução de sódio (6,9 g, 300 mmoles) em metanol (1 litro) foi adicionado cloridrato de hi-droxilamina (20,8 g, 300 mmoles) seguida por cianeto de ct-(te-trahidropiraniloxi)benzilo (43,4 g, 200 mmoles); J.R. Anderson R.L. Edwards e A.J.S. Whalley, J. C. S. Perkin I, 215, ( 1982). Após agitação durante 16 horas, a reacção foi filtrada, evaporada e dissolvida em éter seco (1 litro). No dia seguinte formou-se um precipitado branco (35,4 g, 71%); p.f. 90-929C; Rf = 0,47 em dic1orometano/metanol (9:1) sobre sílica; C. 62,2; H. 7,2; N, 11,2;

. C. 62,3; H. 7,2; N, 11,2%); m/e 251 (Bacon-trado: requer (M+H)+; i (360MHz. dg-DMSO) 1,46-1,82 (6H. m. 3 x CH2); 3,25-3,32 . e. 3,40-3,46 (O^H.e 0Λ67Η. cada m, um de , C^O); 3,64-3,71 e í 3,78-3,84 (0,67H e 0^33H. cada m.um de CH^O) ; 4,49 v4 j 71 (0;33H e 0,67H.Cada t. cada J - 3Hz. CHO-); 5.,01 e 5,03 (0^67H e 0,33H cada s. PhCH); 5,22 e 5,26 (0,67H e l.^SH.cada ε. NH2); 7,25-7,46 (5H. m. C H ); 9,10 e 9,24 (O^H e ' 0,67H. cada 6. (=N0H). b) 3-Z^3-(1-Fenil-1-tetrahidropiraniloximetilo)-1,2,4-oxadiazo2 -5- i 1 oJ7- guinucl idina__ _ - A oxima de amida anterior (15,5 g, 60 mmoles) foi agitada em tetrahidrofurano seco (200 ml) com crivos moleculares 4A em pó (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante 1 hora. Adicionou-se hidreto de sódio (2,4 g de uma dispersão a 60% em óleo, 60 mmoles) e a reacção foi aquecida a 505c e durante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução de quinuclidina-3-carboxilato de meti lo (8,0 g, 48 mmoles) em tetrah idrof urano (50 ml) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. 0 óleo obtido após filtração e evaporação do solvente foi purificado por cromatografia de coluna sob sílica utilizando-se dic1orometano/metanol (20:1) para produzir o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (12,7 g, 72%); Rf=0,34 em diclorometano/metanol (9:1) sobre sílica; -26-

m/e 370 (M+H)+; 6 (360MHz. CDC13) 1,36-1,93 (10H, ©. 5 X CH2); 2,21-2,23 (1H. m. 4-CH); 2,83-3^54 (8H. m. 3 x CH2N e C^O) ; 3,75-3,82 e· 3,,91-3,97 (lH.cada m. 3-CH); 4f69-4;71 e 4,85-4,86 (lH.cada , n. CH); 5f96 e 6,01 (1H. cada m. PhCH) e 7,27-7^55 (5H. m. C6H5).

Uma pequena porção do produto anterior foi precipitada como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 95--100 9 C ; (Encontrado: C, 58,2; H, 6,5; N, 8,7; C21H27N3°3· C2H2°4* H2° recluer c> 57,9; H, 6,5; N, 8,8%). c ) T-fô-(THTidroxi - 1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilo7-qui-nuclidina. Hidrogeno oxalato_ _

Tratou-se o tetrahidropiraniléter anterior (11,0 g, 29,8 mmoles) em metanol (250 ml) com ácido clorídrico aquoso (2N, 30 ml, 60 mmoles), durante 1 hora. 0 resíduo apôs evaporação dos sólidos solventes foi recolhido em dic1orometano e água, foi arrefecido e então basificado com carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e a aquo^ sa foi re-extraída várias vezes com diclorometano. A evaporação dos extractos orgânicas combinados produzir o produto do título como a sua base livre (8,1 g, 95%); Rf = 0,5 em diclo-rometano/metanol (9:1) sobre alumina, a partir do qual se preparou o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 105-1079C; -27-

(picon- c. 54 1; H. 5 6; N. 10,1; C.-H.-N.O.. trado: 1 ' 16 19 3 2 C2H204. lf5 H^O requer C, 54,0; H, 5^5; N, 10 J 5%); m/e 286 (M+H) + ; & (360MHz. D20) 1,6-^8 (1H, ω, um do CH^); 1^85-1^96 (1H, m. um de CH2); 2,06-2^2 (2H, m. C^CU^ : 2; 10-2,14 (1H. m. 4-CH) ; 3,34-3,43 (4H. m. 2 x CÍ^N); 3,77-3,.79 (2H. m. CH2N); 3,88-3,89 (1H. m. 3-CH); 6,.06 (1H. £. PhCH); 7 43-7 49 (SH. m. C H ). 1 ’ 6 5 EXEMPLO 10 l\c&tsQx i - 1 - f en i lmet ilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilq7-quinu-clidina. Hidrogeno oxalato_

Tratou-se 3-,f3-(1-tetrahidropirani-loxi-1 - feni lmeti lo)-1 ,2,4-oxadiazole-5-ilo,7quinucIidina (360 mgs., 1 mmoles) em ácido acético (10 ml) com cloreto de aceti-lo (1 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se tolueno seco (100 ml) e os solventes foram removidos sob vácua 0 resíduo foi basificado com uma solução saturada fria de carbonato de potássio e foi extraído em dic1orometano. 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos (170 mgs, 52%) foi cristalizado como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 80-82sC Rf = 0,66 em diclorometano/metanol (20:1) sobre alumina; -28-

m/e 328 (M+H)+; (Qicon- c# 57.4; H. 5.6; N. 10,2; trado: ’ 1 ' C18H21N3°3· C2H2°4 requer C. S7,6; H. 5,6; N. 10,1%); i (360MHz. 1,66-1,80 (m. 1H. um de CH2); 1,92 (1H. m. um de CH^); 2,04-2,22 (2H. m. CH2) ; 2,22 (3H. s. C^O) ; 2,60-2,64 (1H. m. 4-CH); 3,32-3,42 (4H. m. 2 x CH2N); 3,77-3,80 (2H. m. C^N) ; 3,89-3,94 (1H. m. 3-CH); 6.95 (1H. s. PhCH) e* 7,47-7,54 (5H. m. C6H5 > * EXEMPLO 11 3- ( 3-Benzo i 1-1 ,2,4-oxadiazol-5-il )-quinuclidina. Sesqu i oxa 1 ato__

Agitou-se 3-Z”3-( 1-hidróxi-1-fenil-meti1)- 1,2,4-oxadiazol-5-i17-quinuc1idina (8,1 g, 28,4 mmoles) em dic1orometano (500 ml) com dióxido de manganésio activado (50 g). Após 0,5 horas, a mistura de reacção foi filtrada e o dióxido de manganésio foi lavado repetidamente com diclorome-tano. A solução obtida foi novamente filtrada através de Flo-risil (100-120 mesh) e foi evaporada para produzir o composto do título na forma da sua base livre (6,1 g, 75%); Rf = 0,18 em dic1orometano/metano1 (99:1) sobre alumina. Este material em éter foi cristalizado como o sal sesquioxa1 ato, p.f. 82 --85QC; -29- -29-

(Ehcon-: c, 53,1; H. 4.8; N. 10.2; trado ' C16H17N302- C2H2°4' °>5 H2° requer C. 53,4; Η, 4-,9; N. 9,8%); 6 (360MHz. D20) 1 , 90-1 ,(97 (2H. m, CH2); 2,.16-2,23 (2H. m. CH2); 2 j, 73-2 f 76 (1H, m. 4-CH); 3,40-3,52 (4H. m. 2 X CH2N); 3,79-3,92 (2H. m. CH2N); 4,10-4,11 (1H. m. 3-CH); 7,6 (2H. t. J = 8Hz. 3-H e 5-H de C6H5); 7,84 (1H. t. J = 7Hz # 4-H deC6H5)e 8 ^ 20-8,22 (2H, dd. J = 7 e 1Hz. 2-H e 6-H de W- EXEMPLO 12 3 - ^3 - (1 - Hidróxi - l-feni leti 1) -1 ,2,4-oxadiaeol-5-i 1_7 - quinucl i-dina. Hidrogeno oxolato_

Tratou-se 3-(3-benzoil-1, 2,4-oxa-diazol .-5-i1 )-quinuclidina (1,0 g, 3,5 mmoles) em THF seco sob uma atmosfera de azoto seco com cloreto de magnésio de me-tilo ã temperatura ambiente durante 0,5 horas antes de se temperar com uma solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. Os extractos combinados foram filtrados através de Florisil e foram evaporados para produzirem um sólido branco (1,0 g, 97%), p.f. 114-117eC; Rf = 0,1 em diclorometano / /metanol (9:1) sobre sílica. 0 sólido em éter foi tratado com uma solução oxálica etérica para produzir o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 55-60?C; -30-

Λ C. 56.5; Η. 6.1; Ν. trado: 10.0 c Η N Ov C H 0 . 0.9 H_0 ’ 17 21 32 224 t 2 requer C* 56i3; H* 6i2* N' 10?4%>·' é (360MHz. D20) 1,73-2,14 (4H, 2 X CH2); 1,99 (3H. s. CH3); 2.,61-2,62 (1H. m, 4-CH); 3r35-3,42 (4H, m. 2 x C^N) ; 3,.75-3 ,79 (2H. m. C^N); 3,84-3,88 (1H. «. 3-CH) e 7?37-7,50 (5H. m. C H ). EXEMPLO 13 3-^3-(1,1-Difenil-1-h idroximetί1 o)-1,2,4-oxadiazole-5-ilo_7--qu jjruc l i.d-4-n-a. Hidrogeno oxalato_

Tratou-se 3-(3-benzoiIo-1, 2,4-oxa-diazole-5-i1 o)-quinuc1idina (566 mgs, 2 mmoles) em THF seco sob uma atmosfera de azoto seco com brometo de fenil magnésio (2 ml de uma solução 3M, 6 mmoles) à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionou-se cloreto de amónio saturado e a mistura foi dividida e extraída duas vezes com dic1orometano. 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos combinados foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se alu-mina neutra com dic1orometano/metanol (99:1) para produzir a base livre do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (361 mgs, 58%); Rf = 0,86 em diclorometano/metanol (9:1) sobre alumina. 0 óleo anterior foi cristalizado como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 65-705C; -31-

(Ehcon-, c> 61 0; h. 5,4; N. 8,8; trado 7 1 7 |C22H23N3°2* C2H2°4' 3-71 H2° rec5uer C. 61,2; H, 5 .,8; N. 8,9%); m/e 362 (M + H) + ; 6(360 MHz. D20). 1,72 - 2^24 (4H, m. 2 x CH2>; 2,63 - 2,64 (1H. m, 4-CH); 3f35 - jB,42 'é 3,77 - 3,82 (6H. m, 3 x CH2N); 3,92 - 3,94 (1H. m. 3-CH) e 7.36 - 7,44 (10H. m. 2 x C H ) 6 5 EXEMPLO 14 3-/1-(2-Metox i-1-feniletenilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilo7-quinu-c 1 idjj;d;· H-i-d-r-ogeno cloreto_

Tratou-se cloreto de fosfónio de trifenilo de metoximetilo (2,9 g, 8,5 mmoles) com fenil lítio (1,7M, 5 ml, 8,5 mmoles) em tetrahidrofurano (200 ml) à temperatura ambiente. Apôs 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida até -609C e adicionou-se gota a gota 3-(3-benzoi1o-1,2,4--oxadiazole-5-ilo)-quinuclidina (1,6 g, 5,6 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 ml). A reacção foi mantida a -609C durante 0,5 horas, e depois foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 resíduo após filtração e evaporação foi triturado com éter para precipitar o óxido de trifenil fosfina e o subrenadan te foi tratado com cloreto de hidrogénio étereo em excesso. Este foi recrista1izado a partir de propano-2-ol/éter dietílico para proporcionar o produto do título sob a forma de um sólido branco (900 mg , 35¾); -32-

p f = 199 - 200°C;(Encon- : C, 61,7; H. 6,4; N. 12.0; C18H2]C>2. HC1. 0,l.trad° H20 requer C. 61,8; H, 6f4; N. 12,0%.); m/e 312 (M + H)+; & (360 MHz. D20) 1,92 - 2,18 (4H. m. 2 X CH2); 2,65 - 2,67 (1H. m. 4-CH); 3,38 - 3,46

(4H. m. 2 x CH N); 3.81 - 3.96 (3H. m. 1 x CH N 2 ' 1 2 e 3-CH); 3,89 e 3,96 (3H. cada s# OCH^; 7;08 e 7,56 (1H. cada 8. CH = C) e 7,35 - 7,50 (5H. m, W' EXEMPLO 15 3-Z*5-(1-Hidróxi-1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-3-ilo7-quinu-clidina. Hidrogeno oxalato _ a) Oxima de quinuclidina-3-carboxamida

Dissolveu-se metal de sódio (1,46 g, 53 mmoles) em metanol seco (500 ml) e adicionou-se cloridra-to de hidroxilamina (4,4 g, 64 mmoles) seguido por quinuclidi-na-3-carbonitrilo (7,2 g, 53 mmoles). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reacção foi filtrada e evaporada. 0 produto de amida foi purificado por cromatografia sobre alumina para produzir o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (5,2 g, 58%); p.f. 160-162SC; Rf = 0,15 em diclorometa-no/metanol (9:1) sobre sílifca: -33- \

(fencon-, c. 56.0; Η. 8,7; N. 24.0; trado: ; ' < C8Hl5N3°'°f15 H2° requer C. 55,9; H. 8,8; N. 24 f 4 %); m/e 170 (M + H) + ; 6 (360 MHz, d6-DMS0) 1,19 - 1,95 (4H. m. 2 x CH2); 2,26 -2r32 (1H. m, 4-CH); 2,49 - 2,73 (6H. m. 3 X CH N); 3111 (1H. ddd. J = 2. 7 . e 8 Hz. 3-CH); .3,35 (2H. amplo s. (troca D2°) . NH2); 9j° (1H. amplo 6. (troca ^O) ' » b) 3-Z*5-(1-Fenilo-1-tetrahidropiraniloximetilo)-1,2,4-oxadia-zole-3-ilo_7-quinuclidina_ A oxima de amida anterior (95 g, 29,6 mmoles) foi agitada em THF seco (200 ml) com crivos mole-cu 1 afVs VrTlfó- (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante 0,5 horas. Adicionou-se hidreto de sódio (1,18 g de uma dispersão a 60% em óleo, 29,6 mmoles), a solução foi aquecida até ao refluxo durante-15 minutos e depois adicionou-se éster metílico de ácido <*-tetrahidropiraniloxi-fenilacético (7,25 g, 29,6 mmoles) em THF seco (100 ml) e a reacção foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. A reacção foi filtrada e evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica utilizando-se diclo-rometano/metanol (9:1) para produzir a base livre do oxadiazo-le do título, (3,5 g, 36%) Rf = 0,35 em dic1orometano/metanol sobre sílica; , m/e 370 (M + H) ; 6(360 MHz. CDCI3) 1r32 ~ 1,93 (10H. m. 5 x Φ2)1 2,26 - 2,3 (1H. m. 4-CH); 2,96 - 3,24 (8H. m. 3 X CH2Hjo 1 X CH20); 3,69 - 3,75 e 3,80 - 3,90 (1H. cada m. 3-CH); 4,69 - 4,70 e 4;85 _ 4^97 (1H, cada m. CH (OCH)OCH2); 5,99 e «f01 UH. cada s. PhCH) e 7,22 - 7,56 (5H. m, C H ).' 6 5 -34- \

Para análise de uma pequena porção do produto anterior, este foi precipitado sobre a forma do sal de sesqui oxalato, p.f. 21H27N3°3' 78-899C; (Encontrado: C, 56,8; Η, H, 6,3; N, 8,0; C 1,5 (C2H2°4) requer C, 57,1; H, 6,0; N, 8,3%). c) 3-/”5-(1-Hidróxi-1-fenilmetilo)-1 ,2,4-oxadiazole-3-ilq7-qui-nuclidina. Hidrogeno oxalato_ 0 éter de tetrahidropiranilo anterior (3,2 g, 8,7 mmoles) em metanol (100 ml) foi tratado com ácido clorídrico aquoso (2N, 10 ml, 20 mmoles). Após agitação durante 1,5 horas, o solvente foi extraído por evaporação e o resíduo foi basificado com carbonato de potássio saturado e foi extraído com diclorometano. A evaporação dos extractos orgânicos produziu o produto do título, (2,2 g, 89%); Rf =.0,53 em diclorometano/metanol (9:1) sobre alumina. Este material em éter ,-foi· t,r^t-ado com um excesso de ácido oxálico de i-propanol para produzir o sal de hidrogeno oxalato, p.f. = 75eC (dec);

-35- EXEMPLO 16 3-Z*3 - (1 ,1-Difení 1 -1-hidr'oxímeti lo)-1 ,2,4-cxatíiazole-5-ilq7--1 ,2,5,6-tetrahidropiridina. Hidrogeno oxalato__ a) 1-t-Buti1oxicarbon iIο-3-metoxi carboni1 o-1,2,5,6-tetrahi- dropiridina___

Foi deixado em repouso em cloreto de hidrogénio metanólico saturado (600 ml) durante 16 horas. A mistura de reacção foi evaporada j_n_ vacuo e o resíduo foi seco sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas. 0 sólido obtido foi suspenso em dic1orometano seco (1 litro), adicionou-se trietilamina (92 ml, 0,66 moles) e a mistura foi agitada· durante 15 minutos. Adicionou-se di-t-butildicarbonato (96,0 g, 0,44 moles-)/· d-unafrt-e 15 minutos, depois a reacção foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, foi filtrada, e foi lavada com HC1 0,5 M (2 x 500 ml), água (2 x 500 ml) e finalmente bicarbonato de sódio saturado (1 x 500 ml). A camada orgânica resultante foi seca (sulfato de sódio) e depois foi evaporada para produzir um óleo cor de laranja que foi destilado sob pressão reduzida para produzir a tetrahidropiridina requerida, como um óleo amarelo pálido (65,2 g, 82%); p.e. 134-1365C (1,5 mm Hg); Rf = 0,75 em acetato de etilo sobre sílica; (Ehcontra C, 59,5; H. 7,9; N. 5,7; Ci2H19N04 requer C ,d%9 , 7 ; H. 7,9; N. 5,8%); m/e 240 (M-H)+; 4 (360MHz, CDC13> 1;48

(9H. S. C H ); 2,26-2,36 (2H. m, =CHCH ); 3,48 4 9' Z : (2H, dd. J = 6Hz, CF^N); 3,76 (3H. s. OCF^); 4,08-4,14 (2H. m. CF^N) ; 7,02-7,10 (1H, m. =CH) . -36-

b) 1-t-Butiloxicarbonilo-3-£3-(1-fenil-1-tetrahidropiraniloxi-met i1 o)-1,2,4-oxadiazole-5-iIo7-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Agitou-se oxima de amida de -te-trahidropiraniloxi)benzilo (7,5 g, 30 mmoles) em tetrahidrofu-rano seco (100 ml) com crivo moleculares 4A em pô (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante (1,2 g de uma dispersão de 60¾ em óleo, 30 mmoles) e a reacção foi aquecida até ao refluxo durante 0,5 horas. A reacção foi arrefecida e adicionou-se uma solução do éster anterior (7,2 g, 30 mmoles) em tetrahidro-furano seco (50 ml) e a mistura de reacção foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. 0 óleo obtido após filtração e evaporação do solvente foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, uti1izando-se dic1orometano/metano1 (99:1) para produzir um óleo (4,3 g, 32%); Rf = 0,49 em dic1orometano/meta-nol sobre sílica; este foi utilizado directamente na etapa seguinte . c) l-t-Butiloxicarbonilo-S-Z^-O-hidróxi-1-fenilmet ilo)-1,2,4--oxadiazoIe-5-ilo7-1,2,5,6-tetrahidropiridina_ 0 oxadiazole anterior (4 g, 9,1 mmoles) em etanol (100 ml) e água (0,5 ml) foi tratado com p--tolueno sulfonato de piridina (500 mg, 2 mmoles) e a mistura de reacção foi agitada a 555C durante 16 horas. 0 resíduo, após evaporação do solvente, foi dividido entre acetato de etilo e água. A evaporação dos extractos orgânicos combinados e a purificação por cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se dic1orometano/metanol (98:2) produziu um óleo (2,0 g, 62%);

Rf = 0,15 em dic1orometano/metano 1 (99:1) sobre sílica; -37-

m/e 35B (M+H)+; i (360MHz. CDC13> lt23-2f0 (10H. m. 5 X CH ); 1,48 (9H. s. C^Hç): 2,32-2,41 (2H. m.

CH2C=): 3.52-3,57 e 3,76-4.,02 (4H. cada m. C^O e CH2N); 4,32 (2H. amplo s. =CCH2N); 4;71 e 4,84 (lH.cada t. cada J = 3Hz. OCHO); 5,97 e 6,.03 (1H. cada s. PhCH); 7,16 (1H. ε. CH=) e 7,26-7,56 (5H. m. C6H5>· d) 1-t-Butiloxicarboni1o-3-(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5--ilo)-1,2,5,6-tetrahidropiridina '·—— 0 produto anterior (1,9 g, 5,3 mmoles) em dic1orometano (100 ml) foi tratado a 20^0 com dióxi-do de magnésio (10 g) durante 0,5 horas. A filtração e a evaporação do solvente orgânico produziu um óleo (1,9 g, 100%); Rf= 0,46 em diclorometano/metanol (99:1) sobre sílica. e) 1-t-Butiloxicarbonilo-3-^3-(1,1-difeniloh idroximetilo) --1,2,4-oxadiazole-5-ilo7-1,2,5,6-tetrahidropiridina 0 produto anterior (1,8 g, 5,1 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml), sob uma atmosfera de azoto seco, foi tratado com brometo de fenil magnésio (3 ml de uma solução 3M em éter, 9 mmoles) durante 1 hora antes do temperamento com cloreto de amónio saturado. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída várias vezes com diclorometa-no. Os extractos combinados foram secos (MgSO^), filtrados e evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-

luna para produzir o composto do título sob a forma de um ôleo (1,0 g, 48%); Rf = 0,22 em dic1orometano/metanol (99:1) sobre sílica S? c· = H- «· »Λί C25H27N304* °t6H2° requer C. 67,6; H, 6^4; N, 9,5%); m/e 416 (M-OH)+; 6 (360MHz, CDC13) 1.48 (9H. e. C4Hg); 2,36-2,.44 (2H. m. CH2CH=); 3;56 (2H. dd. J = 6Hz. C^N) ; 4,37 (2H. 'amplo ε. NCH2C=) e 7.3-7;6 (11H. n, 2 x e CH=). f) 3-£3-(1,1-Difenilo-1-h idroximet i1 o)-1,2,4-oxadiazole-5--i1oj-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina. Hidrogeno oxalato -- A tetrahidropiridina N-protegida anterior (0,9 g, 2,1 mmoles) foi agitada em dic1orometano (50 ml) e foi tratada com ácido trif1uoroacético (2,85 g, 25 mmoles) durante 16 horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio saturado frio e dicloro-metano. 0 material isolado da camada orgânica (560 mg, 80%;

Rf = 0,18 em diclorometano/metanol (99:1) sobre alumina) foi tratado com uma solução oxálica etérea para produzir o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 118-120?C (dec); , tncon-* trado: 58r9; H. 5,1; N. 8,70; 1,5 (ε2Η204> r<K*uer c· 59,0; Η. 4T7; N, 9,0%); m/e 334 (M+H)+; 6 (360MHz. D20) 2,6-2,8 (2H. m. =CHCH2); 3,42-3.45 (2H. m, NC^); 4,1-4,16 (2H. m, NCH C=) 2 eCH) . C. e

7 32-7,44 (11H, m. 2 x C H 6 5 -39-

EXEMPLO 17 3-£3-(1-Hidróxi-1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilgÉ-1,2,5,6- -40-

(60 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio, e a mistura de reacção foi aquecida a 50eC durante 0,75 horas. Adicionou-se 3-metoxi-carbonilo-1-viniloxicarbonilo-1,2,5,6-tetrahidropiridina (R.A. Olofson et_ a_l_, Tet Letts. 1977, 1567, 3,0 g, 14 mmoles) e a mistura de reacção foi agitada ao mesmo tempo que se mantinha o aquecimento sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida adicionou-se água e recolheu-se a camada orgânica. Extraiu-se o extracto aquoso com dic1orometano (5 vezes) e os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e evaporados para produzirem um sólido cor de laranja. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna alumina neutra utilizando-se diclorometano/metanol (gradiente, 100:1 para 10:1). Uma segunda coluna sobre eluente produziu a base livre do composto do título. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 2925C (metanol/ éter diéti1ico); (Qncon- c< 51 92; h, 4.46; N. 13.76. r." ..........trado: ' 1 ' C13H12C1N3°*HC1 requer C., 52,36; H. 4,39; N. 14,09%); m/e 260 (M-H) + de base livre ); é (D20, 360MHz) 2,76-2,05 (2H, m, 5-CH^. 3T48 (2H. dd, J = 6Hz. 6-CH2). 4,18-4,28 (2H, ra. 2-CH2). 7,40-7,46 (1H. m. ,4-C^l), 7j56-7./66 e 7^94-8^02 (cada 2H, cada m. 4 x fenilo . H) . EXEMPLO 19

Hidrogeno oxalato de exo-3-£5-(3-isopropi1 -1,2,4-oxadiazol)--i Io7-endo-5-hidroxi-1-azabiciclo/~2.2. l7heptano a) trans-3,4-Dimetox i carbon ilpirrolidina

Este foi preparado a partir de gli-cina e dimeti1fumarato pelo processo referido por Joucla et a 1, J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1985), 1566. b) 1-Metox icarbon ilmet i1o-trans-3,4-d imetox icarboni1 o pi rrolidona_

Uma solução de trans-3,4-dimetoxi-carbonilo pirrolidina (4,1 g, 22 mmoles) em xileno (30 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada rápidamente de carbonato de potássio (7 g) em xileno (150 ml), a 120SC. Após 0,25# horas, adicionou-se gota a gota uma solução de meti1bromoacetato (3,45 g, 22,5 mmoles) em xileno (30 ml) e a mistura foi agitada rápi-damen-te-a-.44-0-6C durante 2 horas. A solução foi decantada do resíduo inorgânico que foi recolhido em água (100 ml) e que foi extraído em dic1orometano (3 x 150 ml). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sobre vácuo para produzir o triéster do título sob a forma de um líquido amarelo (6 g); ___________ i (360MHz. CDC13) 2r96-3^11 (4H. m. 2CH2 e BOy. 3,31 (1H. d. J = 16,5 Hz. um de NCH2). 3,38 (1H. d. J = 16.5Hz. um de NCH2). 3?46-3.(52 (2H. m. 3CH e 4CH), 3,74 (9H. s. 3 x CH3). c) 3-Metoxicarbonilo-5,S-dimetoxi-l-azabiciclo/^.2. Ijheptano -42-

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1-metoxicarboniImeti1o-trans-3,4-dimetoxicarboni1 pirro-lidina (5 g, 19,31 mmoles) em tolueno (75 ml) durante um período de 1 hora a uma solução agitada rápidamente de potássio-t^--butóxido (0 g, 80 mmoles) em tolueno (250 ml) a 130gC. A mistura foi submetida ao refluxo durante 4 horas, foi arrefecida até â temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota ácido clorídrico concentrado (75 ml) e agitou-se durante 0,25 horas. A fase orgânica foi extraída com mais porções de ácido clorídrj_ co (3 x 50 ml) e o aquoso combinado foi aquecido a 110?C durante 16 horas. 0 solvente foi então removido j_n vacuo e o resíduo foi seco e recolhido em metanol (saturado com cloreto de hidrogénio, 150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (50 ml), foi basificado para pH>10 com carbonato de potássio e foi extraído com diclorometano (5 x 150 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio) e o resíduo remanescente após remoção dos solventes foi cromato-graf^ulo^at-Mvés de sílica-gel, utilizando-se diclorometano/me-tanol (93:7) como eluente, para produzir o éster do título sob a forma de um líquido amarelo (0,5 g). Preparou-se uma amoj; tra analítica na forma do sal de hidrogeno oxalato, c. 47,04; H. 6,20·; N, 4 50 (C02H)2 requer c, 47.21; H. C10H17N04

LI dUO /•27; N. 4^59%); 6 (360MHz. CDC1 ) 2 44 nu aa Γ T ' 3' (1H« dd. J = 9,8 e 3,2H2, 2,63 (1H. dd. J . 12,7.. 3,2HZ). 2,77 (1H. O» ,= , ’17· 2?e0'3'10 (5H' ’· 3 11 <». ·.00¾) '" (3H· S· V* OH. S. d) exo-3-Z"5-(3-isopropilo-1 ,2,4-oxadiazole)ilq7-5,5-dimetoxi--1-azabicicIo/~2.2.l7heptano__ -43-

Adicionou-se hidreto de sódio (0,34 g de uma dispersão a 55% em óleo, 7,7 mmoles) a uma suspensão agitada de oxima de isopropilcarboxamida (0,714 g, 7,0 mmoles) e de crivos moleculares 4A (10 g) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi agitada a 558C durante 1,5 horas. 0 éster precedente (1,0 g, 4,65 mmoles) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada ao mesmo tempo que se aquecida sob refluxo durante 3 horas, tendo-se depois arrefecido até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (30 ml) seguida por diclorometano (50 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos e depois foi filtrada. A camada orgânica foi separada e o aquoso foi re-extraído com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e depois evaporados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de metanol e adicionou-se metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmoles). Após agitação durante 2 horas, o metanol foi evaporado e o resíduo foi recolhido em diclorometano, foi lavado com água, foi seco (sulfato de sódio) e foi eva-poraçLo·..até-à—secura para produzir um óleo cor de laranja que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se diclorometano/metanol (50:1). 0 composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido (Or34g. 27%); m/e 252 (M-CH3)+;

Cl-, m/e 266 (M-H)-. fEhcon- Cj- trado: 266^ 1524. requer 266,1505); 4 (CDC13, 250MHZ) 1?33 (6H. d. J = 7Hz. 2 x CH ). 2^45 (dd. J = 2,15Hz). 2?77 (dd. J = 2,10Hz) e 2^90-3,20 (total 8H. m, isopropi1-CH. 2-CH . 4-CH. 6-CH2 e 7-CH2^' 3;23 ^3H* S* 0CH3)* 3,27 (3H, s, OCH3). 3,46-3,56 (1H. m. 3-CH).

e) exo-3-/f5-(3-isopropilo-1 ,2,4-oxadiazole)-iloj7-1-azabiciclo- Çl. 2.1,7heptan-5-ona_

Adicionou-se ácido perclórico arrefecido em gelo (solução a 70% em água, 8 ml) ao cetal precedente (0,33 g, 1,24 mmoles) com agitação e aqueceu-se a 85eC durante 0,5 horas. A solução foi arrefecida, adicionaram-se água (40 ml) e dic1orometano (60 ml) e o aquoso foi basificado para pH 10 com carbonato de potássio. A mistura foi filtrada através de hyf1 o e a camada orgânica foi separada. 0 aquoso foi re-ex-traído com dic1orometano/2 vezes) e os orgânicos combinados foram (sulfato de sódio) e depois foram evaporados para produzirem um óleo amarelo que foi cristalizado por precipitação — - __ <0,26g. 9^*)· p.f51-52°C. Rf = 0^24 em diclorometano / meta nol (9: l)sobig«ilica; m/e 222 (M+H) + ; (Encontrado (M+H) . 222,1229. C. H,,N 0_ requer i-*/· · 'r——— XI it) J 2 222.1242); (nujol) 1750cm 1; 4 (CDC13· r max 360MHZ) 1,34 (6H. d. J = 7Hz. 2 X CH3). 2,93 (dd. J = 4,18Hz) e 3,02-3,32 (total 8H. m. ieopropi1-CH, -2-CH2, 4-CH, 6-CH2 e 7-CH2>· 3/40-3,55 (1H. m. 3-CH). f) Hidrogeno oxalato de exo-3-[5-(3-isopropi1 o-1,2,4-oxadia-zole)-ilo,7-endo-5-hidr6xi-1-azabiciclo/'2.2.1.7heptano_

Adicionou-se borohidreto de sódio (79 mg, 2 mmoles) a uma solução arrefecida em gelo de cetona precedente (230 mg, 1 mmole) em etanol (30 ml) e agitou-se durante 0,5 horas e depois dèixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 0,5 horas. 0 solvente foi eva -45-

porado e o resíduo foi recolhido em dic1orometano. Adicionou--se água e basificou-se para pH 10 com carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e o aquoso foi re-extraído com dic1orometano (três vezes). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e evaporados para produzirem um óleo amarelo (200 mg, 90%). 0 sal de hidrogeno oxalato tinha um p.f. de 174-- 1 783C (metanol). (Ehcon-trado: C11H17N3°2- C2H2°4 C. 49.75; H. 6,11; N. 13r 36 . requer · baee) ; ( t rado: C11H17N3°2

Encon- 49 r 84; H. 6,11; N. 13,41%) ; m/e 223 (M+de base livre M+ (base livre). 223,1308. requer 223,1321); & (O^O, 360MHz) 1~29 (6H. d. J = 7Hz. 2 x CH3). 2,96 (1H. d't. J = 3,12Hz, 6-CH). 3,12 (1H. septefc. J = 7Hz. isopropi1-CH). 3,40 (1H. d. J = 4,5Hz, 4-CH). 3,45 '‘(ÍH.'^7-J = 10Hz, 7-CH). 3,51 (1H. dd. J = 2,5. 10Hz. 7-CH), 3,76-3 .,98 (3H. m, 2-CH2 e 6-CH), 4,35 (1H. dd. J = 6,8Hz, 3-CH), 4^77-4,86 (1H. m. 5-CH). EXEMPLO 20

Hidrogeno oxalato de exo-3-/5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4-oxadiazo-le)-iIo7-endo-5-hidróxi-1-azabicicloZ~2.2.l7heptano_ a) exo-3-/5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-5,5-dimetó-xi-1-azabiciclo/2.2. 1.7heptano_ 0 composto do título foi obtido (0,76 g, 62%) a partir de 3-metoxicarboni1 o-5,5-dimetoxi-1- -46- -azabiciclo/2.2. ijheptano (1,0 g, 4,56 mmoles) e oxima de ci-c1opropi1carboxamida (0,70 g, 7 mmoles) conforme descrito no Exemplo 19d: Rf = 0,55 em dic1orometano/metano 1 (8:1) sobre sílica; m/e 266 (M+H)+; (M+H)+. 266,1530. I C13H20N3°3 requer 266^1505); i, (CDC13 I 360MHz) 1,.00-1,07 (4H, m. 2 Xciclopropil l-CH^). 2,01-2,12 (1H, O. ciclopropil -CH), 2,42 (dd, J * 3.13Hz). 2,72 (dd. J = 3,10Hz). 2,89-3,02 (m) e 3,03-3,18 (total 7H. m. 2-CH2. 4-CH. 6-CH2e 7-CH2). 3,21 (3H, s. OCH3). 3,26 (3H. ε. OCH3). '3,40-3,45 (1H. m. 3-CH). b) exo-3-/"5-(3-ciclopropilo-1 ,2,4-oxadiazole)-ilq7~1-azabici-04,0^2 ;.2-r-1^heptano-5-on a__ 0 composto do título foi obtido (115 mg, 22¾) a partir de ácido perclórido (solução a 70%, 15 ml) e do cetal anterior (0,64 g, 2,4 mmoles) conforme descrito no Exemplo 19e excepto que a mistura de reacção foi aquecida durante 1,5 horas e o produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se diclorometano/metanol (50:1). Rf = 0,25 em diclorometano/metanol (10:1) sobre sílica; vmax -(filme) 1760cm ; m/e. CI + . 220 (M+H) +'(Ehcontrado: (M+H)\ 220,1078. requer 220,1086); 6 (CDC1. 250MHz) 0,94-1,14 (4H, m. 2 Xciclopropil -CH^), 1,92-2,18 (1H, m, ciclopropil -CH). 2,90 (dd, J = 4,17Hz) e 3,02-3,64 (total 8H, m. 2-CH , 3-CH. 4-CH, 6-CH e 7-CH ). . 2 -47-

c) Hidrogeno oxalato de exo-3-£"5-(3-c icl opropi 1 o-1 ,2,4-oxa-d i a zo 1 e ) - i 1 o7-endo-5-hidróxi-1-azabiciclo^2.2.l7heptano A base livre do composto do título foi obtida (50 mg, 45%) a partir de cetona precedente (110 mg, 0,5 mmoles) e de borohidreto de sódio (38 mg, 1 mmoles), confor me descrito no Exemplo 19f. 0 sal de hidrogeno oxalato tinha um p.f. de 190-1925C (metanol). ,tncon-1 trado: C. 49?91; H. 5,56; N. C. 13131* C11H15N3°2-C2H2°4 BÊ<íuer 50.,16: H. 5,50; N. 13..50»; m/e 221 (M+ de base livre); (

Ebcon- trado:

H (base livre -) . 221,1149. ^11^15^3^2 requer 221,1164); 4 360MHz) Oj.95-1,00 (2H, m, ciclopropil _CH ). r * ----- 2 ^ 7 )-0-1 r 17 (2H, m. ciclopropil -CH ). 2.07-2 15 (1H, 2/7 # ®· ciclopropil -CH), 2,94 (1H, dt. J 6-CH). 3,37 (1H. d. J - 5Hz. 4-CH). 3,43 (1H. d. J ,, 10Hz. 7-CH). 3 f 50 (1H, dd, J = 3,10Hz, 7-CH) .3.,76-3,94 (3H, m. 2-CH2 e 6-CH). 4,31 (1H. dd. J « 5,5. 8,5Hz. 3-CH), 4,76-4;85 (1H. m. 5-CH). 3,5. 12,5Hz. EXEMPLO 21

Hidrogeno oxalato de exo-3-£5-(3-n-propi10-1,2,4-oxadiazole)- -ilo7-endo-5-hidr6xi-1-azabiciclof2.2.17heptano____ -48-

a) exo-3-£5-(3-n-propilo-1 ,2,4-oxadiazole)-ilq7-5,5-dimetóxi--1-azabiciclo/2.2.l7heptano_ 0 composto do título foi obtido (0,14 g, 20%) a partir de 3-metoxicarbonilo-5,5-dimetóxi-1-aza-bicic1o/2.2.1/heptano (0,58 g, 2,7 mmoles) e de oxima de buta-namida (0,413 g, 4,0 mmoles), conforme descrito no Exemplo 19d. Rf = 0,48 em diclorometano/metanol (8:1) sobre sílica; m/e 268 (M+H)+; 6 (CDC13> 250MHz) 0;.99 (3H. t, J = 7,5Hz. CH3). 1,75 (2H. sextet& J = 7.5Hz, CH2CM2CH3). 2.68 (2H, t. J = 7,5Hz, C-2CH2CH3)' 2,44 ídd' J = 4* 12,5Hz). 2,75 (dd. J = 4.10Hz) e 2?92-3720 (total 7H. 2-CH2. 4-CH, 6-CH2 e 7-CH2). 3?22 (3H. s. OCH3), 3f27 (3H. ε. OCH3). 3,46-3.f54 (1H. m. 3-CH) . b) exo-S-Z^-ÍS-n-propilo-l,2,4-oxadiazole)-iloJ-1-azabiciclo ^2.2.l7heptano-5-ona_ 0 composto do título foi obtido (55 mg, 56%) a partir de ácido perclórico (solução a 70%, 3 ml) e do cetal anterior (120 mg, 0,45 mmoles) conforme descrito no Exemplo 19e. m/e 222 (M+H) + : (Bicou- . (M+H)+. 222f1260. C11H16N3°2 requer tra&f 1243); 4 (CDC13. 250MHz) 1^OO (3H, t. J = 7,5Hz. CH3). 1,77 (2H. sextet?. J = 7,5Hz, CH2CH2CH3). 2;69 (2H. t. J = ..?/ 5Hz. CH2CH2CH3). 2,91 (dd. J = 4,5. 18Hz) e 3,08-3,54 (total 8H, m. 2-CH . 3-CH. 4-CH. 6-CH e 7-CH2). 2 c) Hidrogeno oxalato de exo -3-^5-(3-n-propi1 o-1,2,4-oxadiazo-le)-ilo7-endo-5-hidr6xi-1-azabicicloZ'2.2.l7heptano_ A base livre do composto do título foi obtida (36 mg, 70¾) a partir da cetona precedente (52 mg, 0,23 mmoles) e de borohidreto de sódio (18 mg, 0,47 mmoles), conforme descrito no ExempI o 19f. 0 sal de hidrogeno de oxalato tinha um p.f. de 165-168^C (metanol . (Encontrado:c, 49;84; Η, 6?15; N. 13,33. c11h17N3°2-C2H2°4 requer C, 49,84; H. 6,11; N. 13,41%); m/e 224 (M+H)+ de base livre: (Ehcontra (M+H)+ base livre . 224,1407. do: C11H18N3°2 requer 224,1399 ); 4 (D20. 250MHz) 0,93 (3H. t. J = 7Hz, CH3). 1,73 (2H. sextetf. J = 7Hz, CH2CH2CH3). 2.,74 (2H, t, J = 7H?, CH CH ). 2,97 (1H. dt. J * 3.9Hz. 6-CH). 3,40 (1H. d. J = 4,5Hz. 4-CH). 3.,45 (1H. d. J = lO^SHz. 7-CH). 3,50 (1H. dd. J = 3/10.5Hz, 7-CH). 3,76-3.95 (3H. m. 2-CH2 e - 6-CH). 4,35 (1H. dd, J = 7,8,5Hz. 3-CH), 4^79-4?85 (1H. m. 5-CH). EXEMPLO 22

Cloridrato de exo-3-/3-(3-n-propi1 o-1,2,4-oxadiazo 1e)-i loJ-1--azabiciclo£2.2.l7heptano__

Foi preparado a partir de 3-metoxi-carboni lo-1-azabiciclo/~2.2. Ijheptano e de oxima de butanamida, -50- conforme descrito no Exemp1 o 1. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 119-120,3SC (propano-2-ole/éter dietílico); Rf = 0,35 em metanol a 10%/dic1orometano sobre silica. 52,75; H. 7,51; N. 16,68. C -HC1.0.4H O 2 .Η, N O. encontra £ do: requer- ç. 52,65; H. 7,55; N, 16,75»); m/e 207 (M+de base livre ); * (D20. 360MHz) 0,94 (3H. t. J = 7,2Hz, CH3). 1,74 (2H. sextetP. J = 7,2Hz, CH2CH2CH3). 1,97-2,06 (1H, m, 5-CH). 2,23-2,34 (1H. m, 5-CH). 2,75 (2H. t. J = 7,2Hz. CH2CH2CH3). 3,31-3,45 m) e 3,76-3 ,86 (3H. e 7-CH2>. (4H. m). 3,51-3^60 (1H. m. 2-CH2. 3-CH, 4-CH, 6-CH2 EXEMPLO 23

Cloridrato de endo-3-/*5-(3-n-propi 1 o- 1,2,4-oxadiazole )-i 1 oj-1 --aiâbicic\o{2.2. ijheptano_ _

Este foi obtido a partir da mistura de reacção durante a preparação do isómero exo, Exemplo 22. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 181,4-183,2?C. -51-

(Ehcontrac. 54,11; Η, 7,36; N. 17,00. C^H^NjO. 54,21; H. 7,44; N. 17.(24%); m/e 207 requer C. (M <3e base livre.); i i^2°· 360MHz) 0,94 (3H, t, J = 7,2Hz. CH3). lf58-lr66 (1H. m, 5-CH). 1,75 (2H. eextetf. J = 7,2Hz. CH2CÍÍ2CH3). 2,06-2,.17 (1H, m, 5-CH). 2,77 (2H. t, J = 7;2Hz. CH CH CH ). 3,33-3,60 (5H, m). 3.,68-3,74 (1H. m). 3,92-4,00 (1H. m) e . 4 ^15-4,20 (1H. m. 2-CH2, 3-CH. 4-CH. 6-CH2 e 7'ch2)· EXEMPLO 24

Clorídrato de endo-3-/"5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4-oxadiazole)i1 oj--1-azabicicIo^2.2.1..7heptano__

Uma solução acabada de preparar de diisopropilamida de Htio (preparada a partir de 1,98 ml de uma solução 1 ,6M de n-butillítio e diisopropi1amina (0,23 ml, 3,17 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (10 ml), arrefecida até -509C) foi arrefecida até -789C e adicionada gota a gota a uma solução agitada arrefecida (~789C) de exo-3-/T5-(3-ciclopro^ p i 1 -1,2,4-oxad i azol e) i 1 oj -1 -azab ic ic 1 ofí.. 2. IJheptano (0,26 g, 1,26 mmoles, Exemplo 5) em tetrahidrofurano anidro (50 ml), sob azoto. Após agitação a -78SC durante 2 horas, a mistura de reacção foi temperada com uma solução arrefecida (-78Q) de ácido acético glacial (0,19 g, 3,17 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (10 ml). A mistura de reacção foi arrefecida ao mesmo tempo que se aquecia até à temperatura ambiente e se agitava -52-

durante mais 0,5 horas. Adicionou-se água (20 ml), basificou--se para pH 10 com carbonato de potássio e extraíu-se com diclo rometano (100 ml). Os orgânicos foram separados e o aquoso foi re-extraído com diclorometano (4 χ 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e depois evaporados até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica uti1izando-se diclorometano/metanol (95:5) para produzir o isómero endo (70 mg). 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 178,7-180^0 (propano-2-ole); Rf = 0,25 em dác1orometano/me-tanol (9:1) sobre sílica. £hcontra-c# 53,94; H. 6,64; N, do 1 17,09. Ο^Η^Ο.ΗΟΙ.Ο.ΙΗ,,Ο requer C. 54,.25, H, 6,71; N, 17.^26%); m/e 205 (M de base livre); 6 CD20· 36°MHz) 0,98-1,03 (2H, m, i ciclopropil 13-1 (2H, m, ciclopropil CH2). 1,58-1,66 (1H, m. 5-CH), 2,04-2,.18 (2H, m. ciclopropil. CH e 5-CH). 3,35-3,55 (5H, m) . .,,3,.68-3,74 (1H, m) . 3P88-3,96 (1H, m) e 4,09-4,15 (1H. m. 2-CH . 3-CH, 4-CH. 6-CH e 7-CH,). ; £ 2 EXEMPLO 25

Cloridrato de exo-3-Ζΐ-(3-isopropilo-1,2,4-oxadiazole)-i1 oj- 1 --azabiciclo[2.2. \]heptano _

Preparado a partir de 3- metoxicar-boni 10-1-azabicic 1 o/*2.2.1_7tieptano e oxima de carboxamida de isopropilo conforme descrito no Exemplo 1. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 122-125,9?C (acetato de etilo. (Encontr.a c. 51,82; H. ----- ----do: ' 7 j44 ; N. 16 ^ 07 . c11H;l7N3O.HC1.0.7^0 requer C. 51^4; Η. 7,63; N. 16^39%); m/e 207 (M+ de base livre-); 6 (D20. 360MHz) 1T 31 (6H. d. J = 7Hz, 2 x CH3). l;98-2706 (1H. m. 5-CH). 2^24-2,34 (1H. m. 5-CH), 3 f13 (1H, septetâ J = 7Hz. isopropii CH), 3^31-3 r 47 (4H, m). 3,51-3^60 (1H, m) e 3,75-3,87 (3H, m. 2-CH2, 3-CH, 4-CH. 6-CH2 e 7-CH2). EXEMPLO 26

Cloridrato de endo-3-/5-(3-isopropi1 o-1,2,4-exadiazo 1e)-i1 oj--1-azabicicloZT2.2. Ijheptano_ A base livre do composto do título foi obtida (110 mg, 48%) a partir do isômero exo conforme descrito no Exemplo 24. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 196,3-- 19 6,5e C (propan-2-ol/éter dietílico) -54-

-(Ehcontrado C, 54^07; H. 7^36; N. 17723. C]l1H]l7N3O.HC1 requer C. 54;21; H. 7r44: N. 17,24*); m/e 207 (M+ de base livre); é (D2°· 360MHz) 1r32 (6H* d· J = 7Hz. 2 x CH ). 1.58-1,67 (1H. m. 5-CH). 2,07-2.16 (1H. m. 5-CH). 3 ?15 (1H. 6eptet& J * 7Hz, isopropil CH). 3,36-3,58 (5H. m. 4-CH. 6-CH2 'e 7-CH2), 3^70-3,76 (1H. m. 2-CH), 3j92-4.00 (1H. m. 2-CH). 4'^ 14-4 7 20 (1H. m. 3-CH) . EXEMPLO 27

Sesquioxa1 ato de exo-3-£5-(3-(1-feni1 o)eti1 o-1,2,4-oxadiazol) -- i 1 o_7-1-azabiciclo£"2.2.1_7heptano e hidrogeno oxalato de endo--3-^5-(3-(1-fenilo)etilo-1,2,4-oxàdiazole)il oj -1-azabiciclo [2.2.\J heptano____

Foram preparados a partir de 3-me-toxicarboni1 o-1-azabicic1 o£2.2. IJheptano (465 mg, 3 mmoles) com oxima de propionamida de 2-fenilo (492 mg, 3 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 1. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se diclorometano/éter de petróleo (7:3) produziu exo-3-^5-(3-(1-feni1 o)eti1 o-1,2,4-oxadiazole)-i\oJ-\-àZãb\c\c\o[2.2.17heptano (268 mg), como a fracção menos polar.

Este foi tratado com ácido oxálico étereo para produzir a sesquioxalato como um sólido higrocópico. -55-

,'Ebcon- r ( trado: 55,5; Η. 5,5; Ν. 10,.0. ClfiH19N30.1.5 (COOH) 2 0.5 Η20 requer C. .55,2; Η. 5.f6; Ν. 10,2%); m/e 270 (Μ+Η)+ de base livre; é (D20. 360MHz) 1,.66 (3H, d, J = 7Hz. CH3). 1,90 - 2;04 (1H. m. 5-CH). 2,20 - 2,32 (1H. m. 5-CH). 3,22 - 3f44 (4Η. m. 2x NCH2). 3,45 - 3,56 (1H. m, 4-CH). 3,71 - 3,76 (3H. m. 3-CH e NCH2). 4.36 (1H. q. J = 7Hz. CHCH3). 7.32 - 7.44 (5H. m. C H )-

1 ) O D A fracção mais polar produziu endo -3-/5-(3-(1-fenilo)etilo-1,2,4-oxadiazole)-ilq7-1-azabiciclo. [2.. 2. IJheptano (49,1 mg). Este foi tratado com ácido oxálico étereo para produzir o sal de hidrogeno oxalato sob a. forma de um sólido, (Encontrado: C, 59,6; H, 6,0; N, 11,4 C16H19N3$ C COOH)2 0,25H20 requer C, 59,4; H, 6,0; N, 11,5%); f m/e 270 (M+H)+de base livre ; a (D20. 360MHz) 1,44 - 1,60 (m. 1H. 5-CH). 1,67 (3H. d. J = 7Hz, CH3), 1,98 - 2,14 (1H. m. 5-CH). 3.25 - 3,95 (7H. m. 3XNCH2 e , 4-CH). 4,04 - 4,18 (1H. m. 3-CH). 4,36 (1Ή, q. J = 7Hz.CHCH3). 7,32 - 7,43 (5H. m. C H ). o 5 EXEMPLO 28

Dihidrogeno oxalato de 3-/5-(3-(1,1-difenilmetilo)-1,2,4-oxa diazole)-ilo7-quinucl idina_______

Este foi preparado a partir de 3--metoxicarbonilo quinuclidina (0,820 g, 4,9 mmoles) com oxima de carboxamida de 1,1-difeni1-metilo (1,08 g, 4,8 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 1. A cromatografia de coluna sobre alu-mina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com um excesso de ácido oxálico étereo e o precipitado resultante foi cristalizado a partir de metanol/ éter dietílico para produzir o produto do título (1,06 g), 4; p-f .'149-150°C, c< 59 trado: H. 5,2; N, 8,0. C^H^jN^O. 2 (COOH^ requer C. 59f4; H. 5 r 2 ; N, 6,0%); π/e 34 6 (M+H)+ de base livre; 6 (Ι>2°* 360MHz) 1,72-1,76 (1H, m) e I, 84-1,90 (1H. m) e 2,04-2,20 (2H. m. 5-CH2 e 8-CH2). 2j60-2,61 (1H. m. 4-CH). 3,32-3,40 (4H. m. „6-CH e 7-CH ). 3-76-3 *90 (3H. m. 2-CH - e i·*·'·' 1Ί—* 2 ' 1 2 3-CH), 5^75 (1H. 6, CHPh). 7f32-7,43 (10H. m. 2xC6H5)' EXEMPLO 29

Hidrogeno oxalato de 3-/*5- (3-( 1-hidróxi-1-fenilpropilo)-1 ,2,4--oxadiazole)-iloJ-quinuclidina_

Este foi preparado a partir de 3--£3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina ( 650 mg, 2,3 mmoles) e brometo de magnésio de etilo (3,2 ml de uma solução 1,4M em éter, 4,5 mmoles) pelo mesmos método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra produziu um óleo (263 mg) que foi tratado com uma solução de ácido oxálico éte- -57-

reo em excesso parâ produzir o composto do título sob a forma de um solido,

Encon- . p. f'.59-60°C, (trado: C. 56,9; H. 6,2; N. 9,7. C18H23N3°2 · (C00H)2*H2° requer- C. 57.0: . H» 6,5; N. 10,0%); m/e 314 (M+H)+de base livre, & (DO. 360MHz) 0,88 ( 3H, t, J = 7Hz, CH2 ch3) * 1 ,60 - V5 (1H. m) e 1,80 -1,95 (1H, m) e 2 ^ 10 2 \13 (2H, m. 5-CH2 e · 8 -ch2) . 2,31 - 2 ,44 (2H, m . CH w· 2 .(60 - 2,62 (1H. m. 4-CH). 3, 31 - 3 V17 (4H, m. 6-CH2 e 7 -ch2) . 3,75 - 3 ,89 (3H, m . 2- CH e 2 3-CH). 7736 - Λ 66 (5H . m. C6H s>· EXEMPLO 30

Sesquioxa1 ato de 3-£5-(3-(1-hidróxi-1-feni1prop-2-eni1)- 1,2,4--oxadiazole)-ilo7quinuclidina_

Este foi preparado a partir de 3--(3-benzoi1 o-1,2,4-exadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (650 mg, 2,3 mmoles) e brometo de vinil magnésio (4,6 ml de uma solução 1M em tetrahidrofurano) pelo mesmo método do Exemplo 12. A croma-tografia de coluna sobre alumina neutra produziu um óleo (254 mg) que foi tratado com um excesso de uma solução de ácido oxá-lico étereo para produzir o composto do título sob a forma de um sólido -58-

mp 62-65°C, (Encon- c. 56f2; H. 5,6; N. 9,2. trado: r ' 1 C18H21N302*1*5 íCOOHJ2 requer / C, 56,5; H. 5.^4; N, 9,4%), m/e 312 (M+H)+ de base livrg é (D20, 360MHz) 1?76-1?82 (1H. m) e 1.84-1,98 (1H, m) e 2,04-2,20 (2H. m. 5-CH2,e 8-CH2). 2f 62-2.63 (1H. m. 4-CH). 3,35-3,42 (4H. m. 6-CH2 e 7-CH ) 3,.76-3,91 (3H. m. 2-CH2 e 3-CH). 5,29-5,41 (2H. m. CH^CH) . 6,45 (1H. dd. J = 10 e 17Hz. CH2=CH). 7,41-7 ?46 (5H. m. C^). EXEMPLO 31

Dihidrogeno oxalato de 3-- (3-( 1-hidróxi-1-(2-nafti lo)-1-feni-1 o) metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo_7-quinuclidina_

Este foi preparado a partir de 3--(3-benzoilo-1,2,4-oxadiazole-5-ilo)-quinuclidina (283 mg, 1 mmole) e do reagente de Grignard formado entre 2-bromonafta1e-no (207 mg, 1 mmole) e magnésio (24 mg, 1 mmole), pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com um excesso de ácido oxálico étereo, para produzir um sói ido, -59-

. mp 55-56°C. flncon- C, trado: 60,9; H, 5,1; N. 7,4.C26H25N302.2(COOH)2 requer C, 60,9; H, 4,9; N, 7,1*); m/e 412 (M»H) + de base livre 4 (D20. 360MHz) 1,67-1,80 (1H. m) e 1,81-1j 96 (1H. m) e 2,04 -2,22 (2H. m. 5-CH2 G 8CH ). 2,61-2 p 68 (1H. m. 4-CH). 3,27-3,45 (4H. m. 6-CH2 e 7-CH2). 3,72-3,98 (3H. m. 2-CH2 e 3-CH) . 7,38-7,98 (12H. m. e EXEMPLO 32

Sesqijio.xal.â4o-de 3-£5-(3-(1-Hidróxi-1-(4-metoxifenilo)-1-feni-lo)-metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7quinuclidina_

Este foi preparado a partir de 3--(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazo 1e-5-i1 o)-quinuc1idina (566 mg, 2 mmoles) e do reagente de Grignard formado entre 4-bromoanisol a (374 mg, 2 mmoles) e magnésio (48,6 mg, 2 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (Grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com ácido oxálico êtereo em excesso para produzir um sólido (175 mg), -60-

. p. f 43-45°C, frad"; C· 55'8: H· 5 = 5; N· 7^-C23H25N3°3 1r 5 (COOH)^.2H^O requer C. 55;5; H, S.l: N. 7.5%); m/e 392 (M+H)+ de base livrei (D^O, 360MHz) 1 64- 2.28 (4H. m. 5-CH _ 8-CH ). / l 2 e 2 2;60-2^64 (1H. m. 4-CH), 3,28-4,03 (7H. m. 2-CH . 7-CH, ’

6CH 3-CH). 3,83 (3H. S, OCH3). 2' —2 6 f 98-7.44 (9H, m. e (OCH.,) ) . EXEMPLO 33

Sesquioxa 1 ato de 3-^*5-(3-(1-f 1 uorof en i 1 o) -1-h idrôxi - 1-fen i 1 o) --met iIo-1,2,4-oxadiazolel-ilojquinuclidina_

Este foi preparado a partir de 3--(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5-iIo)-quinucIidina (566 mg, 2 mmoles) e do reagente de Grignard formado entre 1-bromo-4-f1uo-robenzeno (350 mg, 2 mmoles) e magnésio (48,6 mg, 2 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com ácido oxálico em excesso para produzir o composto do título sob a forma de um sólido (235 mg), -61-

,ρ.f.55-56°C, ^.Encon- Cj 56,4; H. 5,1; N. 7,9. C22H22N3°2F lr5 trado: (COOH)2.H20 requer C.A 56,5; H. 5,1; N. 7,8\); m/e 380 (M+H)+ de base livre* 360MHz) 1 j 64-1,78 (1H. m) e i 1,82-1.,96 (1H. m) e 2,Q4-2,24 (2H. m. 5-CH2 'e 8-CH2). 2,62-2,65 (1H. m. 4-CH). 3,32-3,43 (4H. m. 6-CH2 e 7-CH2). 3,74-3,82 (2H. m. 2CH2). 3,90-3,93 (1H. m. 3-CH). 7,12-7,45 (9H, m, C^F e . C^). EXEMPLO 34 1

Hidrogeno oxalato de exo-3-/l>-(3-(1 ,1 -d i f en i 1 o-1 -h idrôxi)-me-tilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-l-azabicicIo/^.2. Ijheptano_ a) Oxima de 2,2-difeni1ο-2-tetrahidropirani1oxiacetamida

Este foi preparado a partir de 2,2--d i f en i 1 ο-2-tet rah i drop i ran i 1 ox i-aceton i t r i 1 o (5,14 g, 20 mmoles) com cloridrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmoles) e sódio (690 mg, 30 mmoles) da mesma maneira que no Exemplo 9a. A cromatogr^ fia de coluna sobre sílica e a cristalização a partir de gasolina (40-60-C) produziu o produto (2,9 g), p.f. 130-1329C. -62-

( Encon- c. 69.9; H. 6.8; N. 8,4. c £* â d O ' ' * C19H22N2°3 requer c* 69/·9* H, 6,8; N.

8,6%); é (D6-DMS0. 360MHz) 1,40-1,83 (6H. m. 3 X CH2), 3 f 16-3 (18 e 3.80-3,85 ( cada 1H< cada m CH20). 4,.58 (1H. t. J *= 4Hz, CHO) . 5;25 (2H. bs. NH2). 7(. 21-7,50 (10H, m. 2 x C^), 9r36 (1H. '6, OH). ........ ^ /' b) exo-3-/^-(3-(1,1-Difenilo-1-tetrahidropiranoxi)-meti1 o-1,2,4 -oxadiazolel-iloi-l-azabiciclo^^.ljheptano_

Este foi preparado a partir de 3--metoxicarboni1 o-1-azabicic1o/2.2.l7heptano (465 mg, 3 mmoles) e de,j>xi-ma—d-e- 2,2-d if en i 1 ο-2-tetrahidropi rani 1 óxi-acetamida (978 mg, 3 mmoles) uti1izando-se o método do Exemplo 1. A cro-matografia de coluna sobre sílica utilizando-se dic1orometano/ gasolina (7:3) produziu 535 mg sob a forma de um óleo. ;Encon- C. 71,9; H, trado’ 6,9; N. 9,3. . 0,25 (Η,Ο) requer c. 71.6; Η. 6;8; N. 9,6%). (Enconr m+ 431,2194 C26H29N3°3 re9uer 431^ 2200^:^^(01)01 . 360MHz) 1,06-1,68 (6H. m. 3 x CH^. 1,68-1^88 (1H. m. 5-CH). l/72-2.;07 (ÍH, m. 5-CH). 2,38-2f46 (1H, m) e 2147-2,58 (1H. m) e 2,76-3,.18 (7H. m. 4-CH. 2_CH2 * 6_CH2* 7_CH2* 0CíI2) 3λ74-3?85 (1H. m. 3-CH). 4;98 (1H. t. J - 3Hz. CHO), 7,22-7,64 (10H. m. 2 X C6H5). c) Hidrogeno oxalato de exò-3-/)5-( 3-(1 ,1 -difen i 1 o- 1 -h idróxi) --metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-1-azabiciclo/2.2.Ijheptano

Este foi preparado a partir de exo--3-^-(3-(1 ,1-difeni Io-1 -tetrahidropirani 1 oxi)-meti 1 o-1 ,2,4--oxadiazole)-iloj7-azabiciclo/T2.2. IJheptano (500 mg) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir um óleo. Este foi precipitado com uma solução em excesso de ácido oxálico étereo para produzir um sólido, mp 189-190°C.(Enc°n C. 62.8; H. 5^3; N. 9,6. - trado: ' 1 C21H21N3°2'<COOH)2 requer C. 63rl; H. 5,3; N, 9f6%); 6 (D^, 360MHz) 1,94-2,04 (1H, m. 5-CH). 2 r18-2 f 32 (1H. m. 5-CH). 3,24-3,44 (4H. m. 2 X NCH2). 3,44-3,58 (1H, m 4-CH), 4,72-4,86 (3H, m. ,3-CH e NCH2). 7,35-7,44 (10H. m. 2 X C^). EXEMPLO 35 3-/f5-(3-(1-Hidróxi-1-(2-piridilo)-metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7 -qu i nuc 1 id ina_ a) Oxima de 2-(2-piridi1 o)-2-tetrahidropiraniIoxiacetamida

Esta foi preparada a partir de ace-tonitrilo de 2-(2-piridi1 o)-2-tetrahidropirani1oxi (12,6 g, 0,058 mole) com cloridrato de hidroxi1amina (4,0 g, 0,058 mole) e sódio (1,33 g, 0,058 mmole) da mesma maneira que no Exemp 1 o 9a. A cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se diclo-rometano/metanol (95:5) seguida por cristalização a partir de acetato de eti1o/gasolina ^40:60) produziu um sólido branco,

(6.4g) p.f. 149-150·«:. c. 57r 2; H. 6.,8 ; N. 16,6. Ci2H17N3°3 reCluer c. 57r 4; H. co N. 16 r 7%)» »/e 252 (M+H) + ; 6 (D- 6. DMSO. 360MHZ) 1,22-1r 9° (6H. m. 3 x CH2 3,36-3.50 e 3,58-3,72 e * 3,80-3,86 (2H. m. CH20). 4,49 (0,7H. t. J = 5Hz) e 4.77 (0,3H. t. J = 5Hz. CHO). 5,04 (0,3H, ε) e 5,10 (0,7H. B. C H NCH). 5.27 (2H. bs. KH ) . 7,28-7,33 (1H. m. 5 4 — r Z piridin? 5-CH). 7,51-7,70 (1H. m. piridina 3-CH). 7,76-7,83 (1H. m, piridina 4-CH). 8,51-8,52 (1H. m, piridina 6-CH), 9,20 (0,7H, B. OH). 9,24 (0,3H, E. OH) . b) 3-J5.~.( (2-piridilo)-1-tetrahidropiraniloxi) -met i 10 - 1 -oxadiazole)-iIo7quinuclidina_ ,2,4

Esta foi preparada a partir de ma de 2-(2-piridilo)-2-tetrahidropirani1oxi-acetamida (3,3 9 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir 0 duto sob a forma de um ôleo (3,3 g) Rf = 0,2 sobre alumina lizando-se dic1orometano/metanol (99:1). ox i -g, pro-ut i - C20H26N4°3 .Encon- .+ (tra+do:M 370,2033. requer M 370,2005); 6 (CDC1 . 250MHz) 1,.26-2,18 (10H. m. 5-CH.

8-CH 2 e 3 X CH2), 2,20-2,23 (1H. n. 4-CH).

3 .,10-3 ,62 (ΘΗ. 6-CH2. 7-CH2. 2-CH2 OCH2), 3,66-4,04 (1H. m, 3-CH). 4,83 (0,5H. t. J = 3Hz) e 4,91 (0,5H. t. J « 3Hz. CHO), 6,09 e 6/13 (cada 0,5H. cada ε. C^NCH). 7,22-7,26 (1H. m. piridina 5-CH). 7,68-7,79 (2H. m. piridina 3-CH o t 4-CH), 8,53-8,58 (1H. m.piridina 6CH). c) 3-/5-(3-(1-Hidróxi-1-(2-piridilo))-metilo-1,2,4-oxadiazole)-- i I a7qu inuc I id i na___ _

Esta foi preparada a partir de 3--£5-(3-(1-(2-piridilo)-1-tetrah idropi rani1oxi)-met ilo-1,2,4--oxaçliazol,ej—i 1 q7quinuc 1 idina (3,3 g, 9 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir um óleo (2,5 g). (Encon< 286,1443 C15H18N4°2 reguer M 286, Κϊ^: * (CDC13< 250MHz) 1,32-1.,46 (1H. ©) ç 1,50-1,60 (1H. m) e 1,62-1,72 (2H. m. 5-CH2 e B-C^). 2,20-2., 23 (1H. m. 4-CH). 2/78-2/97 (6H. m. 2-0^. 6-CH2. 7-CH2). 3,14-3,42 (1H, m. 3-CH). 5,98 (1H, s. C^NCH). 7^, 28 (1H. ddd. J = 2,5 e 8Hz. piridilo4-CH). 7,46 (1H. dd. J = 2 e 8Hz. piridilo 3-CH). 7^.74 (1H, dt, J = 2 e 8Hz, piridilo 5-CH).

Bj 62 (1H. d. J * 5Hz, piridiI06-CH). -66-

EXEMPLO 36

Dihidrogeno oxalato de 3-^5-(3-(1-hidróxi-1 -feni1 o-1 -(2-piridi-lo)) -met i 1 o - 1 ,2,4-oxadiazole)-ilq7quinuclidina____ a) 3-/5-(3-(2-PiridoiI)-1,2,4-oxadiazole)-iloJquinuclidina

Esta foi preparada a partir· de 3--Z’5-(3-(1-hidr6xi-l-(2-piridilo))-metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilq7 quinuclidina (2,0 g, 6,9 mmoles) e dióxido de manganésio (5,0 g) da mesma forma que no Exemplo 11 para produzir 1,6 g de um óleo, Rf = 0,1 sobre alumina utilizando-se acetato de etilo/me-tanol (99:1); (filme liquij i695cm 1; i (CDC1 , ^ v ulp - -—-3 n r 3 '250MHz) 1,40-1,53 (1H. m) e 1,63-1,88 (3H. m. 5- CH2 e 8-CH2. 2,31-2;35 (1H. m. 4-CH).

2,82-3,12 (4H, m) e. 3,32-3,60 (3H. m. 2-C 6- CH2. 7-CH2 e 3-CH), 7,59 (1H. ddd. J = 2,5 e 8Hz.piridilo 5-CH). 7,95 (1H. dt. J = 2-e 8Hz. pi r id iI04-CH). 8,24 (1H. dt. J = 1 e 8Hz, piridilo 3-CH), 8.84 (1H,. ddd, J = 1,2 e 8Hz. piridilo 6-CH) . b) Dihidrogeno oxalato de dioxalato de 3-^*5-( 3-(1 -h idrôxi -1 --fen ílo-l-(2-piridilo))-metilo-1,2,4-exadiazole)-ilo7quinucli-d i na

Esta foi preparada a partir de 3--/5-( 3-(2-pi r i do i 1) - 1 ,2,4-o'xad i azol e) - i 1 q7qu i nuc 1 id i na (1,0 g, 3,5 mmoles) e de brometo de fenilo magnésio solução 3M em THF, 5 ml, 15 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 12 para produzir o produto do título sob a forma de um sal de dihidrogeno oxala-to (455 mg), p.f. 40-42^0. ( Encon- Cí 518; H. 4,9; N. 9.4. ___- trado: C2iH22N402· 2<COOH)2. 2^0 requer C, 51 f 9 ; H. 5,2; N. 9,7*); £ (°2°' 3βΟΜΗζ) l,62-2;24 (4H, m. 5-CH2 e 8-CH ). 2,52-2,72 (1H. m. 4- CH), 3,24-3,56 (4H. m. 6-CH2 e ' 7-CH2). /3,76-3.,84 (2H. m. 2-CH2). 3,98-4,04 (1H. m. 3-CH), 7,41-7,51 (5H, m. C H). 8,03-8,50 (2H. m. . piridiIc3-CH e 4-CH). 8,50-8Γ60 (1H. m. piridilo 5- CH). 8,68-8 192 (1H. m.piridilo 6-CH). EXEMPLO 37

Hidrogeno oxalato de 1R*, 6R* e 1R*, 6S*-6-/'5-(3-ciclopropi lo--1,2,4-oxadiazole)-ilo.7-2-azabiciclO/f2.2.27octano_ a) Metilo 2-t-butiloxicarbonilo-2-azabiciclo/2.2.27octano-6--carbox i1 ato

Adicionou-se gota a gota di-t-butij_ dicarbonato (21,8 g, 0,10 mole) em dic1orometano seco (50 ml) a uma solução agitada e arrefecida (09C) de 2-azabiciclo£?.2.27 octano-5-carboxilato de metilo (18,2 g, 0,09 mole, mistura dos isómeros endo e exo, preparados da forma descrita no Exemplo 21 a PE 0239309) em dic1orometano seco (100 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, -68- adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico 0,5M (100 ml), água (100 ml), solução saturada de hidro geno carbonato de sódio, água (100 ml), e depois foi seca (sulfato de sódio) e evaporada até â secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica por eluição com acetato de etilo/éter de petróleo (60:80) /*1:407 para produzir o isómero A sob a forma de um óleo incolor que cristalizou por prec i pitação (].2<rOg) p.f 44-45°C„ Rf = 0735em acetato de etilo/ /éter de petroleo (60-Ç0) [1:1] sobre sílica (Encon-c. 62 59. H, 8.55; N. 5.10. C, Η„ΝΟ, trado: „ ' 1 14 23 4 requerC* 6?r4.3*' Η· 8,·61: N. 5}20%); m/e 269 (M+); v (peliT 1740 · e 1695cm-1 (C=0); max cuia) i (CDC13# 360MHz) 1,47 (9H. s. C(CH3)3); e lj55-2r20 (7H, m. 4-CH. 5-CH2# 7-CH2 e ,43-,^44--2 ? 86-3,00 (1H. m. 6-CH); 3;30 (2H. amplo ε. 3-CH2); 3769 e 3,72 (total 3H. cada s amplo, CO CH . rotánero); 4,21 o 4.38 (total 1H, cada s amplo l-CH, rotâmeros).As fracções misturados foram recolhidas (mistura 1:1. 4.80 g) seguidas pelo isómero B sob a forma de um óleo # Rf = 0.32 em acetato de etilo/ incolor (6,80 g) / /éter de petroleo - (60-80) [l:l]sobre silipam/e 269 (M+); & (CDC13. 360MHz) 1,42 . e 1,43

(total 9H, cada ε. C (CH3 ) 3 . to tamar os). 1,52—2^.20 I (7H. ra. 4-CH. 5-0^. 7-CH2 e 8-CH2); 2 f 63-2 r 73 (1H. m. 6-CH); 3,.19-3,25 (1H. ra, 3-CH); 3^36-3,42 (1H. ra. 3-CH); 3,66 e 3r69 (total 3H. cada ε· C02CH3* r°táraeroá); 4^7-4^0 k 4^36-4^38 (total 1H, cada m, l-CH. rotâmeros). b) 2-t-Butoxicarbonilo-6-/5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)--ilo2-2-azabiciclo/"2.2.27octano_ -69-

Adicionou-se hidreto de sódio (1,82 g de uma dispersão a 55¾ em óleo, 41,7 mmoles) a uma suspensão agitada de oxima de carboxamida de ciclopropano (3,86 g, 38,6 mmoles) em tetrahidrofurano seco (135 ml) contendo crivos moleculares 4A (4 g), e a mistura foi aquecida a 50QC durante 1,5 horas. A solução do éster anterior, como uma mistura de diaste-reoisómeros, (5,0 g, 18,6 mmoles) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Adicionou-se água (50 ml) â mistura de reacção arrefecida e o produto foi extraído com diclorometano (4 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de magnésio), os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica em dic1orometano/acetato de etilo (98:2) para produzir o isómero A puro, (1,2 g), que cristalizou por precipitação, fracções misturadas (1,32 g) e o isómero puro B (2,58 g) sob a forma de um óleo. 0 isomero A é o isómero 1R*, 6R* (ant i) __ ..... 'P-f·

^78-79eC. m/e 319,1877 (M+). C17H25N O requer m/e 319,1896; 6 (CDC13# 360MHz) O j 98-1,06 (4H. m, ciclopropilo Cl^CH ) ; Ϊ748 e 1.58 (total 9H. cada . s, C(CH3)3. rotàmer>s); 1.· 50-1,80 (5H. m. 7-CH^ e e-CH^c-iclopropilo CH); 2,00-2,15 (4H, m. 4-CH. 5-CH2 e 6-CH); 3,36-3,48.(2H. m. 3-CH2); 4,25 e 4,42 (total 1H. cada s amplo. 1-CH, rotameioá· Isomer Bé o isómero IR*. 6S* ( Sin) m/e 319;1882 (M+); ^2.7H25^3^3 requer m/e 319,1896; 4 (CDC13, 360MHz), 0,.97-1,02 (4H. m. ciclopropilo CH Cjj ); 1,30 e 1,37. (total 9H. cada ε, C(CH3)3* rotameroá; lr58-1,76 (4H. m, 7-CH . e 8-CH2); l,94-2r28 (5H. m. 4-CH. 5-CH . 6-CH e ciclopropilcPH) · 3,21-3,30 e 3.^48-3^53 (total 2H, 3-CH2, rotâmeros); 4,20-4,23 e 4,29-4,31 (total 1H. m. 1-CH. rot âmeros). -70-

c) Hidrogeno oxalato de 1R*, 6R*-6-[5-(3-c ic loprop i 1 o-1 , 2,4--oxadiazole)-il^-2-azabicicl o£Z. 2.2_7octano__

Adicionou-se ácido trifluoroacéti-co (5,88 ml, 76,4 mmoles) a uma solução arrefecida em gelo da amina de t-butoxicarbonilo anterior do isómero A, (1,18 g, 3,70 mmoles) em dic1orometano (15 ml). 0 banho de gelo foi removido, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (2M, 30 ml) e o produto foi extraído com dic1orometano (4 x 50 ml). As ca -madas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e evaporadas para produzirem o produto em bruto (0,81 g, 100¾). o qual foi convertido no sal de hidrogeno oxalato e foi recris-talizado a partir de etanol

p. f . 180-lB5eC , Encon-r ' trado:

5 3 ,,9 6; H 6,20; N.

-^.2HI7*4°*C2H2°4 requer C* 54f36·' «. 6..19; N. 13.58%); m/e 219 (M+de base livre': 4 (D20. 360MHz) 0,95-0,98. e 1,.10-1,16 (<ada 2H 13 y25. cada m* ciclopropilo ) ; 1,68-1,86 (3H, m, 7-CH2 e 8-CH); 1,93-2,02 (1H. n. 8-CH); 2,06-2.21 (3H. m, 4-CH, 5-CH e cilcopropilo CHCH ); 2,27-2,35 (1H. m. 5-CH); 3,32 (2H. amplo 6, 3-CH ); m. 6-CH); 3r88 (1H, amplo s, 1-CH) . d) Hidrogeno oxalato de 1R*, 6S*-6-£5-(3-ciclopropilo-1,2,4--oxadiazole)ilo7-2-azabiciclo£2.2.27octano_ A amina de t-butoxicarbonilo, isómero B, (453 mg, 1,42 mmoles) foi tratada como anteriormente para produzir a base livrede amina desprotegida, que foi purificada por cromatografia de coluna sobre alumina em diclometa- \ -71-

no/metanol (99:1) (236 mg, 76%), sendo depois convertida em sal de hidrogeno oxalato e recristalizada a partir de etanol (recolha de 272 mg ) , p f. 129-131eC(Encon- c# trado: 52,86; Η. 6r01; N. 12,89. C Η N 0^ 1,2 C2H2°4 requer ? C..52,84; H. 5,97; N, 12,84%); m/e 219 (M+ de base livrje; á (D20. 360MHz) 0,96-1,01 e 1,10-1,16 ( cada 2H, cada B, ciclopropilo CH2CH2); 1,78-1,86 (2H. m. 8-CH2); 1,96-2,19 (5H, m. 4-CH. 5-CH, 7-CH2 e ciclopropilo CH); 2,38 (1H. dt. J = 1Hz e 12Hz. 5-CH); 3,28 (2H, s. '3-CH2); 3,67 (1H. ddd, J - 1Hz. 6Hz e 12Hz. 6-CH); 3,94 (1H. amplo * 6, 1-CH). EXEMPLO 38

Hidrogeno oxalato de 1R*, 6R* e 1R*, 6S*-6-^5-(3-Isopropi1o--1,2,4-oxadiazole)-ilo7-^-azabicicIor2.2.27octano_ a) 2-t-Butox i carbon ilo-6-/*5-(3-i soprop ilo-1 ,2,4-oxadiazole)--i 1 o7-2-azabicic 10/^2.2.27oct ano_

Foi preparado da maneira descrita no Exemplo 37 utilizando-se oxima de isobutiramida para produzir o isómero A, o isômero 1R*, 6R* (anti) -72-

. m/e 321,2047 (Μ ): C1?H27N303 cequer m/e 321;2052; 6 · (CDC1 . 360MHz) 1,.31-1,35 (ÔH.dupletos de sobreposição . CH(CH3)2. rotámero^; 1;48 (9H. ε. C(CH3)3; 1,54-1,78 (4H. m. 7-CH2 e 8-CH2); 2 7 02-2 r 25 (3H, in. 4-CH e 5-CH2); 3,04-3,10 (1H. m.'CH(CH )2, rotámero$; 3.39 (2H,amplo s. 3-CH2); 3,42-3,54 (1H,. m. 6-CH) ; 4,.27 e 4,46 (total 1H. cada s amplos. 1-CH, rotámero$; e isómero B.o isó IR*. 6S* ( sin ) , m/e 321,2055 (M+): ^*17^27^3^3 requer m/e 321,2052? í (CDC1 , 360MHz) 1,29 e' 1,38 (total 9H. cada s> •J « C(CH ) , rotáme|rofc 1,29-1,34 (6H,sobreposição d. 3 3 ^ i f 1 CH(CH3)2. rotam?roá: 1762-1;86 (4H, m. 7-CH2 e 8-CH2): 1;94-2,35 (3H. m. 4-CH e 5-CH2); 2,99-3,09 (1H. m. CHÍCH^. rotámeroá: 3 j26-3^ 38 (2H. m. 3-CH ); 3,49-3,56 Ç1H. m. 6-CH); 4,29 e 4,34 (total lH.cada s amplcrB. 1-CH. rotamer0s). b) Hídrogeno oxalato de 1R*, 6R*-6-/5-(3-isopropi1 o-1,2,4-oxa-diazole)-ilo7-2-azabicicIo^2.2.27octano_ 0 carbamato de t-butilo anterior, isómero A, (615 mg, 1,92 mmoles) foi tratado conforme descrito no Exemplo 37 (c) para proteger a base livre de amina desprotegida (420 mg, 99%), que foi convertida no sal de hidrogeno oxalato e cristalizada a partir de etanol (recolha de 253 mg) R.f. 160-161QC (Encontrado: C, 54,06; H, 6,82; N, 13,40. -73-

C12H19N30' C2H2°4 re9uer c« 54,01: H. 6f80; N, 13,50%); m/e 221 (M+de base livre); j (D20, 360MHz) 1,30-<6H. d. J = 7Hz, CHfCH^); 1/·70-1 j 85 (3H, m. 7-CH e’ 8CH ); 1,94-2,02 (1H. m. 7-CH); 2,16-2,25 (2H. m. 4-CH e 5-CH); 2,30-2,40 (1H, m. 5-CH); 3,12 (1H, septet©_J = 7Hz, CH(CH3)2); 3?34 (2H. 6. 3-CH2); 3,79-3,88 (1H. m. 6-CH); 3,91 (1H. amplo- s. 1-CH). c) Hidrogeno oxalato de IR"*, 6S*-6-^5-(3-isopropilo-1,2,4-oxa d i a z o 1 e) -ilo-2-azabiciclo/~2.2.27octano_ 0 carbamato de t-butilo anterior, isômçj:o. mg, 2,72 mmoles) foi tratado como anteriormen te para produzir a amina desprotegida (571 mg, 95%), que foi convertida num sal de hidrogeno oxalato e foi cristalizado a partir de etanol (recolha de 350 mg) p - f ·· 124-125®C. (fnC°n~ C. trado: 53,85; H. 6,81; N, 13,34. c12Hi9N30·C2H2°4 requer ’ C. 54,01; H, 6,80; N. 13^50%); m/e 221 (M+ de base livítjq 6 (D20, 360MHz) 1,30 (6H, d, J = 7Hz, CH(CH3)2); 1,80-1,88 (2H. m. 8-CH2); 2,00-2,14 (3H. m. 5-CH e 7-CH2); 2,17-2,20 (1H. m. 4-CH); 2,37-2,45 (1H. m. 5-CH); 3,12 (1H. septeto J = 7Hz. CH(CH3)2); 3;29 (2H. 6. 3-CH2); 3,71 (1H. ddd, J = 1Hz, 6Hz e 12Hz. 6-CH); 3,.96-4,00 (1H. m. 1-CH). -74- \ EXEMPLO 39

Sesquioxa1 ato de 1R*, 6S*-6-£5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazo-1 e ) - i I o_7-2-met i 1 o-2-azab i c i c 1 o£2.2.2Joctano e hidrogeno oxala-to de IR*, 6R*-6-[5-(3-c i c 1 oprop i 10- 1 , 2,4-oxad i azol e) - i 1 oj-2--meti lo-2-azabiciclo£2.2.2.7octano

Aqueceu-se sob refluxo durante uma hora uma solução agitada de 1R*, 6S*-6-/5-(3-cic 1 opropi 10-1 ,2, 4-oxadiazole)-i lo7-2-azabiciclo/'2.2.27octano do Exemplo 37(d ) (681 mg, 3,11 mmoles) em formaldeído aquoso (35%, 5 ml) e ácido fórmico (5 ml). A solução arrefecida foi evaporada até ã secura e dividida entre carbonato de potássio aquoso e diclorometano. A camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada para produzir uma mistura de diastereoisómeros que foram separados por cromatografia de coluna sobre sílica em diclorometa-no/m^t.anol,__(-9L5:5) para produzir 0 isómero A (0 isómero 1R*,6S*) (241 mg) e 0 isómero B (0 isómero 1R*, 6R*)(262 mg). 0 isómero A foi convertido no sesquioxa1 ato e foi cristalizado a partir de etanol (197 mg) 75-

134-135°C. (Êncontr^ 52,26; H. 6,10; N. 11,46. do 11' C13H19H3° 1·5 C2H2°4 requer : C. 52,17;. H« 6^02; N, 11,41%); m/e 233 (M+ de base livre).; £ (D^O. 360MHz) 0,96-1,01 e 1,10-1,.18 (cada 2H. cada m, ciclopropilo CH^CH^); 1,,74-2,02 (4H. m. 7-CH2 e 8 CH2); 2,.08-2,16 (1H. m. ciclopropilo CH); 2,18-2,22 (1H. m. 4-CH); 2,25-2.34 (1H. m, 5- CH); 2,41-2,53 <1H, m, 5-CH); 2,94 (3H. E. NCH3); 2,99 (1H. d. J » 12Hz, 3-CH); 3,59 (1H. dt. J = 1Hz e 12Hz. 3-CH); 3,73 (1H. dd. J = 7Hz e 12Hz. 6- CH); 3,91 (1H. amplo 1-Cfl) 0 isómero B foi convertido no hidrogeno oxalato e foi cristalizado.a partir de etanol (165mg) p f 127-128°C. ítradõ · C. •:^5,56; H. 6,. 53; N. 12,93. C13H19N30· '^H2â7 requer : C.,, 55,72; H. 6,54; N. 13T00%); o/e 233 (M (j^ base livre)í 4 (D20, 360MHz) 0^ 95-1,00 \ e l 10-1,16 ( cada 2H, cada m, ciclopropilo CH2CH2); 1,62-1j96 (3H. m. 7-CH e 8-CH2); 2,02-2,41 (5H,m. 4-CH. 5-CH2. 7-CH e ciclopropilo CH); 3,01 (3H. B. CH3); 3,05 (1H. d. J - 13Hz. 3-CH); 3,62-3,71 (1H. m. 6-CH); 3,76-3,81 (1H. m. 1-CH) ; 3,80-3,86 e 3r96-4,02 (total lH.cada . m. 3-CH. invertomeros em N). EXEMPLO 40

Cloridrato de ift, 6R* e IR*, 6$*-6-[5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4--oxadia2Qle)-iloJ-2-azablctclo/'2.2.27oct-7-eno _ -76- a) 2-t-Butiloxicarbonilo-2-azabiciclo£2.2.27oct-7-eno-6-carbo-xi1 ato de meti1 o Z-Benziloxicarbonilo-2-azabiciclo /'2.2.27oct-7-eno-6-carboxi lato de metilo (3,6 g, 12,0 mmoles) mistura dos isómeros exo e endo (preparados da maneira descrita na PE 0239309, Exemplo 21A), foi tratado com brometo de hidrogénio em ácido acético (48%, 16 ml) a 223C durante 30 minutos, a solução foi diluída com éter (150 ml) e o sobrenadante foi deitado fora. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (20 ml) ao resíduo e extraiu-se com dic1orometano (4 x 50 ml). A evaporação das camadas orgânicas combinadas produziu a amina desprotegida (1,16 g, 6,9 mmoles) que foi imediatamente tratada com di-t-buti1dicarbonato (1,56 g, 7,14 mmoles) em dicloro-metano (4 ml). Após agitação durante 4 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica em diclorometano/acetato de etilo (95:5) para prodi^z-i.r· a—i^ómero A (532 mg) e o isómero B (178 mg) conjuntamente com fracções misturadas (450 mg). 0 isómero A (o isómero 1R*, 6S*) cristalizou por precipitação, p.f. 107-108QC. (Encontrado: C, 62,67; H, 7,90; -77-

Ν. 5.18. C, Η ,ΝΟ. requer C. 62,90; Η. 7,92; Ν, 5 j 24% ); m/e (CI + ) 268 (Μ+Η''·); 6 j[CDCl3. 360MHz) 1,44 ê 1/48 (total 9H. cada S. CfCH^, rotáme ); 1^.80-1,88 (2H, ID. 4-CH e 6-CH); 2,76-2,83 (1H, D, 5-CH); 2,87-2,93 (1H. m. 3-CH); 3;00-3f09 (1H. m. 5-CH); 3,21 (1H..d. J = 10Hz. 3-CH); 3 j 64 e 3,66 (total 3H. cada s. C02CH3· rotarae ); 4,93 e 5.13 (total lH.ceda s amplo 6,40-6,45 (cada lH.cada m. e 8-CH).0 IsòraeioB é oisólR*. 6S* óleo. (Encon- C, 62.60; H. 7,98Í°N. 5,22. C, Η ,ΝΟ„ trado: ' 7 1 14 21 4 requer : C' 62'90; H' 7;92· N* 5,24%); i 1-CH); 6,31-6,37 e

7-CH ( CDC1 3' 360MHz) 1,41 e 1,43 (total 9H.cada e f-otameroí; 2,07-2,13 (1H. m, 6-CH); 2,49-2,58 (1H. m. 5-CH); 2^.71-2,80 (1H. m. 4-CH) 2,88-2,97 (1H. m, 3-CH); 3,34 (1H. t. J * 12Hz, 5-CH); 3,64-3.69 (1H. m. 3-CH); 3,68 e 3,72 (total 3H.cada ε. CP2CHV rotámerog; 4?89 e 5f00 (total lH.cada s amploB. 1-CH); 6,40-6.,49 (2H, m, 7-CH e 8-CH). «Vi b) 2-t-Butoxicarboni lo-6-/f5-(3-ciclopropi lo-l ,2,4-oxadiazole) -ilo7-2-azabiciclo/’2.2.27oct-7-eno__ 0 éster anterior, como uma mistura de diastereómeros (3,0g, 11,2 mmoles) foi tratado com oxima de carboxamida de ciclopropano (2,3 g, 23,3 mmoles) e hidreto de sódio (1,1 g de uma dispersão a 55¾ em óleo, 25,2 mmoles) em tetrahidrofurano, exactamente da maneira descrita no Exemplo 37b. A purificação do produto em bruto por cromatografia de co luna sobre sílica em dic1orometano/acetato de etilo (98:2) pro duziu o isómero A puro (993 mg), (primeiro a ser eluído), e o isómero B puro (1,24 g) conjuntamente com fracções misturadas (620 mg). 0 isómero A, o isómero 1R*, 6S* (anti) cristalizou por precipitação

P-t.96-97eC ‘trad57C· M'23: «· 7134·· »· “,.11· 1,45 e 1 ·)49 (total 9H. cada s. C(CH ) 3 3 C17H23N3°3 rec?uer -* C. 64,33; H, 7.y30; N, 13.24%); m/e (CI+) 318 (M+H+); é (CDC1 . 360MHz) 0,96-1,04 (4H, m. eiclopropi1oCH2CH2) ; l. ,89-1^96 (1H. m. ciclopropila CH); 1,.96-2.,08 (1H. m. 4-CH); 2,13 (1H. t. J = 12Hz, 5-CH); 2,82-3,02 (2H. m, 3-CH e 5-CH); 3,30 (1H. d. J = 10Hz. 3-CH); 3,50-3,62 ((1H, m. 6-CH); 5,03 e 5,24 (total 1H. cada s amplo «. 1-CH, rotamero^; 6,21-6,32 f 1 m * I-.6·, 38ι=ΐ750 (cada 1H, cada m, 7-CH e 8-CH).0 Ieómei© B é IsómerolR*. 6S* óleo í (CDC13. 360MHz) °79β_1,·04 (4H, m.ciclopropilo CH CH ); 1,31 e lr38 (total 9H, cada. B. C(CH3)3. rotamQros) ; l,78-lr86 (1H, m.ciclopropilo CH); 2,02-2,08 (1H, m. 4-CH); 2,22-2.28 (1H. m. 5-CH); 2,80-2,92 (1H, m, 3-CH); 2,95-2,99 (1H. m. 3-CH); 3,06-3.,14 (1H. m, 3-CH); 3,45 (1H, dt, J a 1Hz e 10Hz, 6-CH); 4,81-4 r 84 e 4-,91-4,95 (total lH.cada i_CH, rotaraeroè; 6,46-6,55 (2H. m. 7-CH e 8-CH). c) Cloridrato de 1R*. 6R*-6-/5-(3-ciclopropi1 o-1,2,4-oxadiazo ie)-ilo/-2-azabicicloZ.'2.2.27oct-7-eno___ —79— 0 carbamato de t-butilo anterior, isômero A, (917 mg, 2,89 mmoles) foi tratado da maneira descrita no Exemplo 37(c) para produzir a base livre de amina desprotegida (573 mg, 91%), que foi convertida no sal cloridrato e foi recrista1izada a partir de etanol (recolha de 534 mg, 73%) p.f. 175-177QC. (Encontrado: C, 56,56; H, 6,37; N, 16,49.

C12H15N3°-HCL

Requer : c. 56,80; H, 6r36; N, 16?56%); m/e (CI+) 218 (M+H+) ; í „(D20. 36QMHZ) 0.,92-0,.9^ e 1,09-1,16 (cada 2H,cada ciclopropilo CH^CH^); 1,83-1.,91 (1H. m. 5-CH, s4,n paraoxadiazole); 2,03-2^11 (1H, m.ciclopropilo CH); 2,38 (1H. ddd, J « 3Hz, 10Hz e 13Hz, 5-CH, antiparaoxadiazole); 2r87 (1H. dt. J = 3Hz G 13Hz, 3-CH); 3.16-3,22 (1H. m. 4-CH); 3,31 (1H. dd. J = 2Hz e 13Hz. 3-CH); 3,89-3,.95 (lfí. m. 6-CH); 4,70-4,79 (1H, m, 1-CH.parclalmente ocultado pelo plco. ,.dq_^xL-) ; 6,32 (1H. t. J = 6Hz. 8-CH); 6,87 (1H. t,V5n £°6Hz, 7-CH). d) Cloridrato de 1R*, 6S*-6-^f5-(3-cic 1 opropi 1 o- 1 ,2,4-oxadiazo-

Ie)-iIo7-2-azabiciclo/"2.2.27oct-eno_________ 0 carbamato de t-butilo anterior (1,18 g, 3,72 mmoles) foi tratado da maneira descrita atrás para produzir a base livre de amina desprotegida (740 mg, 92%) que foi convertida no sal cloridrato e foi recristalizada a partir de etanol (recolha de 542 mg) p.f.180-181*0.(Éhcon- C. 56,79; H. 6,34; N. 16,51. c12Hi5N30*HC1 requerdo:. C. 56,80; H. 6,36; N. 16r56%); m/e (CI + ) 218 (M+H+); l (D20. 360MHz) 1,00-1,06 . e 1,12-1,19 (cada 2H. cada m. ciclopropiloCH^CH^); 2,00-2,19 (3H, m, 5-CH2 c ciclopropilo CH); 2,91 (1H, dt. J = 3Hz e HHz. 3-CH); 3,12-3.,19 (1H. m, 4-CH); 3,33 (1H, dd, J = 2Hz e 11Hz. '3-CH); 3,48 (1H. ddd. J = 2Hz. 5Hz c 12Hz. 6-CH); 4,61-4,64 (1H. m. 1-CH); 6,56 Í'1H. dt. J = 1Hz e 7Hz. 8-CH); 6,86 (1H, t. J = 7Hz. 7-CH). EXEMPLO 41 exo-3-Z3- (3-n-But ilo-1 ,2,4-oxadiazole)-ilo7-1-azabiciclo#.2.l7 heptano__

Este composto foi preparado a partir de oxima de pentanamida e 3-metoxicarboni1 o-1-azabicic 1 o Cz.2.IJheptano da maneira descrita no Exemplo 1 -81-

.((Encontra m+. 221.1514, do ' C12H19N3° requer 221,1528); <S (CDC13> 360MHz) Of94 (3H. t, J = 7Hz, CH3); 1,26-1,35 (1H. m. 5-CH); 1,39 (2H. sextet& J = 7Hz, CH2CH3); 1,67-1,76 (3H. m. 5-CH e Cl^CH CH ) ; 2,44 (1H. d. J = 10Hz), 2,50-2,58 (1H. m), 2,70 (2H. t. J = 7Hz). 2,76-3.02 (5H. m) e 3,13 (1H. ddd. J = 2,5. 5. 12Hz. 2-CH2. 3-CH. 4-CH. 6-CH2. 7-CH2 e ch2ch2ch2ch3,. EXEMPLO 42

Preparação de Comprimidos

Preparam-se comprimidos contendo 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 e 100,0 mg, respectivamente, do se guinte composto, da meneira referida a seguir: 3-/"5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadia zole)-ilq7-1-azabiciclo/"2.2.l7heptano. 1-25 mg do Composto Activo -82-

Comprimido para Doses Contendo Desde

Quant idade-mg

Composto act i vo 1,0 2,0 25,0 Celulose microcri sta1ina 49,25 48,75 37,25 Amido de milho alimentar modificado 49,25 48,75 37,25 Estearato de magnésio 0,50 0,50 0,50

Comprimido para Doses Contendo Desde 26-IOOmg do Composto Activo

Quantidade -mg Composto act i vo 26,0 50,0 100,0 Celulose microcristalina 52,0 100,0 200,0 Amido de ^ v. « milho alimentar modificado 2,21 4,25 8,5 Estearato de magnésio 0,39 0,75 1,5

Todo o composto activo, toda a lactose e uma parte do amido de milho são misturados e granulados de forma a obter-se uma pasta de amido de milho a 10%. A granulação resultante é crivada, seca e misturada com o remanescente do amido de milho e com o estearato de magnésio. A granulação resultante é então comprimida de forma a formar comprimidos contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, e 100,0 mg do ingrediente activo por comprimido.

Claims

REIVINDICAÇÕES: 1â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um seu sal ou prodroga:

na qual um de X, Y e Z é um átomo de oxigénio e os outro.s dois são átomos de azoto, e o círculo a tracejado representa aroma- ticiçUde. -(.dita-s ligações duplas) formando deste modo um núcleo 1 de 1,3,4-oxadiazole ou 1,2,4-oxadiazole; R representa um sis- 2 tema de anel azaciclico ou azabiciclico não-aromático; e R representa um grupo hidrocarboneto saturado facultativamente substituído possuindo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto insaturado possuindo pelo menos 6 átomos de carbono; caracterizado por compreender a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula R^CC^H com um composto quer de fórmula 111A, quer de fórmula 111B , ou com um seu sal: N-OH II R O II nhnh (IIIA) (IIIB) 2 na qual um de Ra e é um anel azacíclico ou azabiciclico não--aromático e o outro é um grupo hidrocarboneto saturado facultativamente substituído tendo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos seis átomos de carbono. 2S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto onde R1 representa pirrolidina, piperidina, tetra-hidropiridina, Ιου 2-azanorbornano, quinuc1idina , isoquinuclidina ou 2-azabi-ciclo^2.2.27octeno, em que qualquer um deles pode ser facultativamente substituído por metilo ou hidroxi. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por se preparar um compo.sto ? onde R representa n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-bu-t i 1 o,^;.benz44-o-, feniletenilo ou pi r i d i lmet i 1 o, facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre metilo, atilo, vinilo, fenilo, naftilo, piridilo, acetoxi, ceto, flúor, hidroxi e metoxi. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por se 2 preparar um composto onde R representa um grupo de estrutura: —C Ph -Ph \ OH -85-
53. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fó£ mula II

(II) 1 2 onde R e R são como definidos na reivindicação 1. 6â. - Processo de acordo com .a rei-vindicaçlo 1, caracterizado por se preparar um composto selec-c i opaido·. d.ç_en-tre: 3-/1) - (3-benzil-1,2,4-oxadiazol)il_7quinuclidina; 3-/’5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol)il7quinuclidina; 3-/'5-(3-(1-fenil)etil-1>2)4-oxadiazol)il_7quinuclidina; 3-/5-(3-(1-adamantil)-1,2,4-oxadiazol)il7quinuclidina; 3-/”5-(3-ciclopropi l-1,2,4-oxadiazol)il7-1-azabiciclo-/‘2.2.l7 heptano; 3-/¾-(3-cicIopropi1-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5,6-tetra-hidropi-ri d i na ; 3-/’5-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5,6-tetra-hidropiridina; 3-/”5-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5,6-tetra-hiclropiri-d i n a ; 3-c ic1opropi1-5-(5-etil-1,2,5,6-tetra-h idrop irid-3-i1)-1 ,2,4,-oxadiazole; -86-

3-i sopropil-5-(5-etil-1,2,5,6-tetra-hidropi rid-3-i1)-1,2,4-oxa-diazole; 3 — c i c1oprop11-5-(5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-3-íl)-l,2,4--oxadiazole; 3-isopropi1-5-(5-meti1-1,2,5,6-tetra-hidropririd-3-il)-1,2,4--oxadiazole; 3-/3-(1-hidroxi-1-fenilmet il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucli-d i na ; 3-/3-(1-acetoxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucli-dina; 3-(3-benzoil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinuclidina; 3-^3-(1-hidroxi-1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinuclidi-na; 3-/3-(1,1-difenil-1 - h idroxímet i 1) -1 ,2,4-oxadiazol-5-il7quinu-c1id ina; 3-/3-(2-metoxi-1-feniletenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucli- dina'; ' 3-£5 - (1 - hidrox i -1 -f en i lmet il)-1,2,4-oxadiazol-3-il_7quinuclidi-na; 3-/3-(1,1-d ifen i1 -1-hidrox imetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6 -tetra-hidropiridina; 3-/3-(1-hidroxi-1-fenilmeti1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6--tetra-hidropiridina; 3-/3-(4-clorofeni1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6-tetra-hidro-piridina; 5-h idroxi-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo [1.1. l7heptano; 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-hidroxi-1-azabiciclo [1.1. l7heptano; 5-hidroxi-3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo Cl.2. Ijheptano; -87- 3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabicicIo-/'2.2.l7hepta no; 5- ÍS-ciclopropil-l^^-oxadiazol-S-ilJ-l-azabiciclo/^.Z.IJ heptano; 3-(3-isopropiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo-/"2.2.l7hep-tano; 3-Z73-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1-azabiciclo/*2.2.l7 heptano; 3-/3-(1-h idroxi-1-fen i1prop il)-1,2,4-oxadiazoI-5-ilJquinucli-d i n a ; 3-/3-(1 ,1-difenilmeti1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinuclidina; 3-/3-(1-hidroxi-1-feni1prop-2-en il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7qui-nucl idina; 3-^"3- (1 - hidroxi-1 - (2-nafti 1 )-1-feni lmetϊ 1)-1 ,2,4-oxadiazol-5--i lJZquinucl idina; 3-/3-(1-(4-fIuorofenil)-1-hidroxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadia-zol-5-il^7quinucl idina; 3 -/3 -(1-h idroxi- 1 -(4-metoxifeni1)-1-fen ilmet il)-1,2,4-oxadia-zol-5-i 17 quinuclidina; 3-^3-(1,1-difenil-1-h idroximeti1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1-aza bicicloZ2.2.l7heptano; 3-/3-(1-h idrox i-1-(pirid-2-il)met il-1,2,4-oxadiazol-5-il7qui-nuclidina; 3-/3-(1-hidroxi-1-fenil-1-(pirid-2-iI)metil-1,2,4-oxadiazol--5-i17quinuclidina; 6- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo/2.2.27 octano; 6-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo-/'2.2.2.7 octano; 6-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-met il-2-azabiciclo /*2.2.27octano; -88- 6-( 3-c ic 1 opropi 1 -1 , 2,4-oxad i azol-5-i 1)-2-azabic ic lo/*2.2 .Zjozt--7-eno; 3-(3-n-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-i-azabiciclo/2.2.l7heptano; e os seus sais e prodrogas. 7-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável. 8â. - Método para o tratamento e/ou prevenção de perturbações neurológicas e mentais, caracteriza-do por se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo a gama de dosagem diária de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal de preferência de 0,1 e 1 mg/kg de peso corporal. Lisboa, 3 de Janeiro de 1989

A;sr.*3 GScíd ís Ifoliíoirial 3UA v;ctcí; CC.7CGN, io-a, i.· 12CO LiSSOA