PT89400A - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos substituidos comportando um nucleo pirrolico, pirazolico ou triazolico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos substituidos comportando um nucleo pirrolico, pirazolico ou triazolico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO DA PATENTE DE INVENÇÃO N.° 89 400 REQUERENTE: E.I. DU PONT NEMOURS AND COMPANY,norte-ameri cana, industrial, com sede em Wilmington,Estado de Delaware,Estados Unidos da América. EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS C0MP0S TOS HETEROClCLICOS SUBSTITUÍDOS COMPORTANDO UM NÚCLEO PIRRÔLICO, PIRAZOLICO OU TRIA ZOLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM " INVENTORES: David John Carini, John Jonas Vytautas Dun-cia e Gregory James Wells.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Estados Unidos da América, em 07 de Ja neiro de 1988? sob o ns. 141,669 e em 06 de Dezembro 1988, sob o n?. 279 193. de INPI MOO 113 RF 1 «732
Ref.: BP—6360-A DESCRIÇÃO DA PATENTE DE INVENÇÃO N.° 89.400 REQUERENTE: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, norte--americana, com sede em Wilmington, Estado de Delaware, Estados Unidos da América EPÍGRAFE: "Processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos substituídos comportando um núcleo pirrólico, pirazólico ou triazólico e de composições farmacêuticas que os contêm" INVENTORES: David John Carini, John Jonas Vytautas Duncia, Gregory James Wells,
Reivindicação do cireito de prioridade ao abrigo do artigo 4o da Convenção de Paris ce 20 de Março de 1SS3. U.S.A., 07 de Janeiro de 1988, sob o NQ 141,669 U.S.A., 06 de Dezembro de 1988, sob o Ns 279,193 / / ( ·»
S. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARA;AO DK NOVOS COMPOSTOS BETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COMPORTANDO UM NÚCLEO PIRROLICO, PIRAZOLICO OU TRIAZOLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS *US OS CON TEM"
Patentes de invenção relacionadas citadas a título de referência
Esta patente de invenção é uma continuação,em parte,do pedido de patente de invenção norte-americano Ns S. N. 07/1^1.669 ccncedido em 7 de Janeiro de 1988*
Os pedidos de patentes de invenção norte-americanos Nss. S. N. 1^2.580 concedido em 7 de Janeiro de 1988, S. N. 050.3^1 ccncedido em 22 de Maio de 1987 e S.N. 88^.920 concedido em 11 de Julho de 1986, dizem respeito a imidazóis capazes de bloquear o receptor da angiotensina II. A patente de invenção nor te-americano S.N. 07/1^2.053 concedido em 7 de Janeiro de 1988, diz respeito a benzimidazdis que bloqueiam areceptor da angiotensina II
Antecedentes da invenção Campo da invenção A presente invenção diz respeito a novos compostos he-terocíclicos substituídos comportando um núcleo plrrdlico, pi-razdlido ou triazdlico, a processos para a sua preparação, a composições composições farmacêuticas que os contêm, à sua uti lização como agentes anti-hipertensivos e a um tratamento da in 2 2 ./ / suficiência cardíaca congestiva nos mamíferos.
Antecedentes incluindo trabalhos científicos anteriores
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a acção da hormona angiotensina II (AIl) e consequentemente são úteis no tratamento da hipertensão induzida pela angiotensina. 0 enzima renina actua sobre a DC-globulina do plasma sanguíneo, o angiotensinogénio, dando origem k angiotensina I que é depois convertida pelo enzima conversor da angiotensina em AII. Esta última substância é um agente vasopressor poderoso que se pensa ser um agente capaz de provocar pressão sanguínea elevada em diversas espécies de mámífsros tais como o rato, o cão e o homem.
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a acção da AII nos seus reçeptores colocados nas células a atingir e as sim evitam o aumento da pressão sanguínea provocada por esta in teracção hormona-receptor. Administrando um composto de acordo com a presente invenção a uma espécie de mamíferos com hiperten são devida a AII, reduz-se a pressão sanguínea. Os compostos de acordo cem a presente invenção também são úteis no tratamento da insuficiência cardíada congestiva. M. Gall na patente de invenção norte-americana >je k.577.020 concedida em 18 de março de 1986 refere compostos triazólicos anti-psicóticos de fórmula geral,
ou um seu enantiómero ou estereoisómero na qual
Rq. representa um átomo de hidrcgánio, um grupo alquilo C^, -CH20H, -CHgOCOCH^, -SCHgCH^ ou um grupo de fórmu la geral -S(0)^CH^ ou -R.^ δε que R.,^ representa (a) eventualmente um grupo fenilo comportando 0 a 2 substituíntes escolhidos entre átomos de cloro, flúor ou bromo ou un grupo alquilo nitro ou alcoxi C^-^, ou (b) um grupo fenilo comportando como substituínte um grupo trifluorometilo e eventualmente um dos substituíntes fenílicos citados antes, e q representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 in clusivé; R^ tem o significado definido antes para o símbolo R-^ podendo ser igual ou diferente; n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 inclusive; e representa um grupo de fórmula geral cis-C(R3)=CH-CH2NR1R2, trans-C(R^)=CH -Ci^NR^, _c(ch3) (ori1+)-ch2-ch2nr1r2,
4
em que -NR^I^ representa um grupo de fórmula geral -M(CH3)- CH2(CH2)0-R25, -NH-CH2(CH2)mR25,
NCH. (CH9) 2 m
V
\ N—R / 25
VI / I \
R 25
VII ou -N(CH^) - (CI^)^ “ ^H^R51^2 em ^ue R25 tem ° cado definido antes para o símbolo R^ e R-^ podendo estes ser iguais ou diferentes, n representa o número inteiro 1 ou 2 e Rç.^ representa um grupo fenilo, p-fluorofenilo ou p-clorofenilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -COCH^ ou -COCF^CH-j; e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla; ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico ou os seus hidratos ou produtos de solvata-ção.
Hirsch, et al, no pedido de patente de invenão europeia NQ 165.777 concedida em 14 de Junho de 1985 descreve compostos triazólicos e amidazólicos N-substituídos utilizados na preparação de medicamentos que inibem a aromatase ou impedem ou tratam doenças dependentes de estrogénios. Estes compostos exi bem a seguinte fórmula:
na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciclo-alquilo C3_g> alquilo ou acstenilo ou um grupo de fórmula geral
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo trifluorometilo, netoxi ou nitro e R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor; X representa um átomo de hidrogénio, um grupo piri-dilo ou 5-pirimidilo ou um grupo de fórmula ‘-erai
r5 c) r6 na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, ou R e X representam, considerados conjuntamente, um grupo = = CH^ ou representam, considerados conjuntamente com o átomo do carbono ao qual se encontram ligados, um núcleo clcloalquílico corr. 5 a 3 átomos de carbono; Q representa um átomo de hidrogánio ou um grupo metilo; R^ representa um átomo de hidrogánio, flúor, cloro cu bro mo, um grupo metoxi, etoxi, fenilo, metiltio, metilo, etilo, nitro ou trifluorometilo ou um grupo de fórmula geral 0(CH2)n
CD na qual R9 e R0 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogánio, cloro ou flúor e n representa o número inteiro 1 ou 2; representa um átomo de hidrogánio, cloro ou flúor ou F e R2 considerados conjuntamente com o núcleo benzá-nico ao qual se encontram ligados formam um núcleo naf-taleno; e E e G representam cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH com a condição de E e G não representarem simultâneamente um átomc de azoto. A patente de invenção japonesa Jm- 9101-372 diz respei to a compostos pirazólicos anti inflamatórios de fórmula geral
I R na qual R representa um grupo tolilo, p-nitrofenilo, benzilo e-fenetilo. 1 /
A patente de invenção japonesa Jh 90^2-663 diz respeito a preparação da l-p-clorobenzil-3-metil-2-pirazolin-5-ona.
Pais et al., em Circulation Research, 29, 673 (1971) afirmam que a introdução de um resto de sarcosina na posição 1 e de alanina na posição 8 da hormona vasoconstritora endógena AII dá origem a um octapeptido que bloqueia a acção da AII so bre a pressão sanguínea de ratos nos quais se destruiu narte ou a totalidade do sistema nervoso central. Verificou-se ser este análogo, /"Sar1; Ala® J AII, inicialmente denominado "P-113" e depois "Saralasin", um dos antagonistas competitivos mais poten tes das acções de AII, embora tal como a maior parte dos chamados antagonistas peptídicos da AII exiba também ele próprio, aç ção agonista. 0 análogo "Saralasin" tem demonstrado capacidade para diminuir a pressão arterial nos mamíferos incluindo o homem quando a pressão (elevada) depende da AII que se encontra em circulação (Pal et al., Circulation Research, 29, 673 (1971) ) ; Streeten e Anderson, Andbook of Hypertension. Vol. 5, Clinicai Pharmacology of Antihypenensive Drugs, A. Ξ. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers B. V., p. 2^6 ( 1981*) ♦ Contudo, devido ao seu carácter agonista a saralasin provoca, na generalidade, efeitos vasoconstritores quando a pressão não tem origem na AII· Sendo um péptido, os efeitos farmacológicos devidos à saralasin são de duração relativamente curta e só se
t manifestam após administração parsntérica, sendo ineficazes as doses administradas por via oral. Posto que a utilização' terapêutica dos péptidos bloqueadores da AII, tal como a sara-lasin, estão muito limitados devido à sua ineficácia por via oral e à acção de curta duração, a sua utilização principal é como padrão farmacêutico. Não se conhecem até ao momento antagonistas não peptl-dicos da AII áteis quando administrados por via oral ou respei tando, in vltro, os limites observados, além dos descritos nos pedidos de patente de invenção copendentes citados antes.
Sumário Da Invenção A presente invenção inclui novos compostos triazólicos, pirazólicos substituídos, processos para a sua preparação composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como agentes anti-hipertensivos e um tratamento da insuficiência car díaca congestiva nos mamíferos.
Os compostos heterocícllcos de acordo com a presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico exibem a fórmula geral
na qual X γ e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C?2 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 áto-
N - N mos de carbono ou // \\ ou um grupo de fórmula N^
-CH 0-[Ι N geral
H 0 1/ -(CH2)nGR^;-(CH2:)mCR6; -^Vn00^ 0)tV>
R b 0 -CH-CH(CH2)mCH0R12; -CH=CH( CH2 )mCR6; - ( CH2) _(CH„) NHSC-R.,.. ou -(CHL) F em que m representa zero ou um número inteiro de 1 a 6, n representa um número inteiro de 1 a 6, t representa zero ou c número inteiro 1 ou 2, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a b átomos de carbono, Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou clcloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH )m C6H?, 0R7 ou NRg R9 em que m tem o significado definido antes, R^ representa um átomo de hi-hidrogénio ou um grupo alquilo com la 5 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo e R0 e R0 representam, cada um, independentemente, O 7 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a b átomos de carbono, fenilo ou benzilo ou Rg e R^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um núcleo de fórmula geral, . N Q na qual r representa zero ou o número inteiro 1 e Q representa um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR1Q na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, R^ re presenta um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH^pCgH,. na qual p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono ou acilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de (1) apenas um dos símbolos X, Y ou Z repre sentar um grupo de fórmula geral CR2 quando R2 não representa um átomo de hidrogénio; (2) Y e X não represen tarem um grupo de fórmula geral CR2 quando Z representa um átomo de azoto, ou (3) Z e X não representarem um grupo de fórmula geral CR2 quando Y representa um átomo de azoto; e (4) Z não representar um átomo de azoto quando X e Y representarem um átomo de azoto; (5) em re lação a Y, R2 não representar um grupo alquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 4 átomos de carbono e em relação a Z R2 não representar um átomo de hidrogénio ou de cloro e R^ não representar um grupo de fórmula geral (CH2)n0R^ se n representar o número inteiro 1 e R^ representar um grupo alquilo com um átomo de carbono, A não representar uma ligação simples carbono-carbono, não representa um grupo CC^H e não representar um átomo de hidrogénio quando X representar um átomo de azoto e Y e Z representam, cada um, um
R Ί
R 3 grupo de formula geral CR2 definida antes; representa uma ligação simples carbono-carbono, mo de oxigénio ou um grupo CO, NHCC ou 0CK2; representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono cu um grupo de fórmula geral (CH2)n0R1+ na qual n e R^ têm o significado definido antes, com a condição de Rg representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono quando R^ representa um grupo de fór mula geral (CH^^R^; representa um grupo -COgH, -NHSC^CF^ ou um áto-
ou um grupo de fórmula geral (CH2)nSH na
R 5 qual n tem o significado definido antes; e representa ura átomo de hidrogénio ou de haloréneo ou um grupo R02, metoxi ou alquilo com 1 a R- átomos de carbo no .
Preferidos são os compostos de fórmula geral (I) na qual A representa uma ligação simples carbono-carbono ou um grupo NHCO; R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo compor tando cada um 3 a 5 átomos de carbono; R2 representa um átomo de hidrogénio, um rrupo alquilo, aj cenilo ou alcinilo comportando cada um 3 a 5 átomos de carbono ou f ou um grupo de fórmula geral
N
A 12 y ο I' ο ο -CCHn>nOV -(CH2)mCR6Í -^CHCCH,,)^. 0 -CH=CK(CH2)nCH0Rl2j -(CH2)nNHC0Ri:L; -(CH2)NHSC2Rn; ου (CH2)nF;
N - N II \ R representa um grupo -C02H, -KHS02CF^ ou —; u representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^; R^ representa um átomo de hidrogénio; * ? Rs representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com o 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de formula geral CRr, OU NRgR^;
R R 7 8 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e R0 reoresentam cada um, independentemente, um átomo de 7 hidrogénio ou um grupo alquilo C ^ ou considerados conjun tamente com o átomo de azoto formam um núcleo
-N 0 R^^ representa um grupo CF^, alquilo com 1 a W átomos de carbono ou fenilo; m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; n representa um número inteiro de la 3? ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Mais preferidos são os compostos de formula geral (I) na qual A representa uma ligação simples carbono-carbono; R-, representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de f<5r.;.ula geral CH2OR ; com a condição de R2 representar um grupe alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono quando representa um gru po de fórmula geral CK^OR^; R2 representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula gera] CH^OR^, C0R6, 0 0 0 CH2CR6; CH2OCR7 ou CH2NHCOR11 R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo com 1 a h átomos de carbono; R^ representa um grupo alquilo com 1 a b átemos de carbono; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos especificamente preferidos devido à sua ac-ção anti-hipertensiva são: 3-metoximetil-5-propil (2'-(lK-tetrazcl-5-il)- -bifenil-^-iD-metil J-1,2^-triazol ; 3-metoximetil-5-butil-n.-l-/ ( R^carboxibifenil-U-iD--metil 7-pirazol ; ^-butil-n.-l-/" ( 2,-carboxibifenil-!+-il)-metil_7-1,2,3~ -triazol ; 5-metoximetil-3-propil-n.-1-^(2'-carboximetil-^-il)- -meti 1 /-pirazol; · 3-carboxi-5-propil-n.-l-/' (2'-carbcxibifenil-)+-il)--metil ./-pirazol ; ácido 5-propil-n.-l-/ ( 2'-carboxibifenil-W-ilí-metilJ- -pirrol -2-carboxílico ou os seus sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico.
Sais apropriados scb o ponto de vista farmacêutico incluem quer os sais orgânicos quer os sais metálicos (inorgânicos); uma lista destes sais é fornecida por Remington's Pharma-ceutical Sciences, 17$ Edição, pãg 1*+18 (1985)·
Os entendidos na matéria sabem que um sal apropriado é escolhido tendo em atenção a sua estabilidade química e física, a sua capacidade de expressão, higroscopicidade e solubilidade. Sais preferidos de acordo com a presente inven;ãc pelas razões citadas antes, incluem os sais de potássio, sedio, cálcio e amó-ni o.
Descrição Detalhada da Invenção
Os novos compostos de fórmula geral (I) podem preparar--se utilizando as reacções e técnicas descritas neste capítulo. Estas reacções realizam-se no seio de um dissolvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e apropriados para a transformação que se pretende realizar. Os entendidos em síntese orgânica devem ter em atenção que a funcionalidade presente no heterociclo ou outras fraeções da molécula deve estar de acordo com as transformações químicas propostas. Na generalidade á necessário decidir a ordem das fases de síntese, os grupos pro-tectores necessários, as condições de desprotecção e a activa-ção de uma posição benzílica capaz de se ligar ao átomo de azo to no nácleo heterocíclico. No capítulo seguinte nem todos os compostos de fórmula geral (I) incluídos numa dada classe se po dem necessariamente preparar utilizando todos os métodos descritos para essa classe. Grupos substituintes fazendo parte 1 dos materiais iniciais pedem ser incompatíveis ccm alsumas das condições reaccionais necessárias em alguns des métodos descritos. Os entendidos na matéria compreendem facilmente estas res trições quanto aos substituintes compatíveis com as condições reaccionais pelo que devem utilizar os métodos alternativos des critos.
As tentativas descritas para cada classe de heteroci-clos englobam, na generalidade, duas estratégias principais. A primeira envolve a Ν-aiquilação de um heterociclo mono- ou in-substituído formado inicialmente com um halogeneto de benzilo comportando fundões apropriadas. A segunda envolve uma ciclo--adição ou ciclocondensação de dois ou três componentes estraté gicamente preparados para dar origem directamente ac heterociclo que possui a funcionalidade necessária para produzir os produtos finais seguindo-se transformações relativamente de menor importância, por exemplo, a formação de uma ligação éter ou ani da, ou uma desprotecção. A técnica utilizada para um dado exem pio dependerá da disponibilidade de materiais iniciais e da com patibilidade da funcionalidade envolvida com as condições reaccionais exigidas.
Nos casos em que durante a síntese se conseguiu mais do que um régio-isómero, por exemplo, 1,2,3-triazóis ou pirazdis, conseguiu-se uma identificação inequívoca para cada um desses regio-isómeros através do Nuclear Overhauser Effect (NOE) es^eç tro de RMN. A maior parte das fases reaccionais principais que conduzem â formação dos compostos 1,2,3-triazólicos envolvem azidas, tendo-se publicado um grande ndmaro de trabalhos científicos nesta área, como G. L'abbe', Chem« Sev. 69. 3^5 (1969);
Te Srodsky, em "The Chemistry of the Azido Group”, Niley,
New York (1971), pág. 331. A via mais comum e versátil é a cicloadição térmica de azidas a alcinos,H. Vvamhoff in "Compre-hensive Heterocyclic Chemistry", S. R. Katritzky (Ed.), Fergamon Press, New York (198^), Vol. 5, P· 702; K. T. Finley, Chem. Heterocycl. Comud. 19, 1 (1980). A reacção de cicloadição térmica permite um grande número de funções quer nos alcinos quer nas azidas estabelecendo-se a via para conseguir um composto especifico na generalidade pela disponibilidade dos precursores necessários. Assim, os compostos 1,2,3^-triazólicos insubstituí-dos, tais como o composto de formula geral 9 no Esquema 1, podem preparar-se aquecendo um alcino terminal de fórmula 1 com uma azida como por exemplo a de fórmula geral 3· Embora o isómero 1,'-+- se obtenha muitas vezes regio-esrecíficamente, pode obter--se uma mistura de regio-isómeros 1,^- e 1,5-- Alternativamente pode N-alquilar-se um 1,2,3-triazol substituído na posição 9(5) com um halogeneto de benzilo comportando uma função apropriada como por exemplo o composto de fórmula eeral 5- Nesta técnica todos ou qualquer um dos três átomos de azoto do núcleo pode competir na reacção de alquilação o que depende da natureza dos substituintes em qualquer um dos componentes e das condi ções reaccionais específicas, H. Gold, Liebigs Ann. Chem., 688♦ 205 (1965); T. L. Gilchrist, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1 (1975)· Deste modo pode também obter-se um composto de fórmula geral 6.
Como se pode observar no Esquema 2 os compostos de fórmula geral l5 na qual A representa um grupo NHCO podem preparar -se a partir do precursor da anilina de fórmula geral 11 o.qual 12 se obtém por redução do derivado nitrobenzílico correspondente de fórmula geral 9· Este composto intermédio de fórmula ger-ral 9 pode preparar-se por ciclo-adição ou reacções de alquila çao como as descritas anteriormente para o Esquema i. Compostos de fórmula geral l5 na qual representa um grupo CO^K po dem preparar-se fazendo reagir anilinas de fórmula geral 11 com um derivado do anidrido ftálico no seio de um dissolvente apropriado tal como o benzeno, o clorofórmio, o acetato de eti lo, etc. Muitas vezes os ácidos ftalâmicos de fórmula geral l9- precipitam a partir de soluções contendo os reagentes restan tes como descreveu M. L. Sherrill, et al., em J. Amer. Chem.
Soc.. 50, 9-7^ ( 1928). Os compostos de fórmula geral i5 na qual representa um grupo NHSO^CF^ ou tetrazolilo podem também pre parar-se fazendo reagir os cloretos de ácido adequados de fórmula geral 13 com anilinas de fórmula geral 11 utilizando quer a técnica de Schotten-Baumann quer mediante uma simples agitação dos reagentes no seio de um dissolvente tal como o cloreto de metileno na presença de uma base como, por exemplo, o carbo nato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina. Do mesmo modo anilinas de fórmula geral 11 podem acoplar-se com um ácido carboxílico apropriado via um grande námero de reacções capazes de formar ligações amida tais como reacções de acoplamento com diciclohexil-carbodiimida, reacções de acoplamento com azida, sínteses com anidrido misto ou outras técnicas de acoplamento familiares aos entendidos na matéria. 0 Esquema 3 ilustra a via utilizada quando o símbolo A representa um grupo OCH2 nos compostos de fórmula geral 22. A hidrólise do éter metílico de fórmula geral 18 ou éter benzi lico de formula geral 19 permite a obtenção de compostos hidro xilados de fórmula geral 20 que se podem alquilar com halogeng tos benzílicos apropriados de fórmula geral 21 para se obter compostos de fórmula geral 22. No caso de éteres metílicos de fórmula geral 18 a hidrólise pode realizar-se mediante aquecimento do éter a uma temperatura compreendida entre 50 e l50°C durante 1 a 10 horas no seio de ácido bromídrico entre 20 e 6o % ou mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 50 e 90°C no seio de acetonitrilo com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trlmetilsililo durante 10 a 50 horas seguido de tratamento com água. Esta hidrólise pode também realizar-se mediante tratamento com 1 ou 2 equivalentes de tribrometo de boro no seio de cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10 e 30°C durante 1 a 10 horas seguido de tratamento com água ou mediante tratamento com ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio e 3 a 10 equivalentes de tiofenol, etanoditiol ou dimetil-dissulfureto no seio de cloreto de metileno a uma tempe ratura compreendida entre 0 e 30°C durante 1 a 20 horas seguido de tratamento com água ou mediante tratamento com cloreto de alumínio e 3 a 10 equivalentes de tiofenol, etanoditiol ou dimetil-dissulfureto no seio de cloreto de metileno a uma tempera tura compreendida entre 0 e 30°C durante 1 a 20 horas seguido de tratamento com água. A hidrólise de éteres benzílicos de fórmu la geral 19 pode conseguir-se mediante aquecimento sob refluxo no seio de ácido trifluoroacético entre 12 minutos a uma hora ou mediante hidrogenólise catalítica na presença de um catalisa dor apropriado como por exemplo paládio a 10 % sobre carvão e uma atmosfera de hidrogénio. A desprotonação do composto de 19 fórmula geral 20 coo urna base tal como o metoxido da sódio ou o hidreto de sódio no seio de um dissolvente como, por exemplo, a dimetilformamida (DM?) ou o dimetilsulfóxido (DMSO) ã temperatu ra ambiente seguida de alquilação com um halogeneto de benzilo apropriado à temperatura de 25°C durante 2 a 20 horas fornece compostos de fórmula geral 22.
Como se pode observar no Esquema *+ as azídas benzílicas comportando diversas funções de fórmula geral 25 podem preparar -se a partir de halogenetos benzílicos correspondentes de fórmu la geral 25- mediante deslocamento com um sal de azida como nor exemplo azida sódica no seio de um dissolvente polar tal como a dimetilformaraida, o dimetilsulfóxido ou sob condições de transferência de fases à temperatura ambiente durante 13 a *+8 horas. Os brometos de benzilo de fórmula geral 2*+ podem preparar-se utilizando um grande ndmero de métodos de halogenação benzílica familiares aos entendidos na matéria; por exemplo a bromaçâo ben zílica de derivados de tolueno de fórmula geral 23 ocorre no seio de um dissolvente inerte tal como tetracloreto de carbono na presença de um iniciador de radicais tal como o peróxido de benzoílo a temperaturas que não ultrapassam a temperatura de refluxo. 0 Esquema 5 ilustra as técnicas preferidas que oermitem incorporar um agente de ligação designado pelo símbolo A sob a forma de uma ligação simples (composto de fórmula geral 31), um éter (composto de fórmula geral 3*+) ou um carbonilo (compos to de fórmula geral 37)· Os compostos bifenílicos de fórmula geral 31 preparam-se utilizando a técnica de acoplamento de Ullman entre os compostos de fórmula geral 29 e 30 como se des- 20 creve em "Organic Reactions" , 2,6 (1999). Os éteres de fórmula-geral 34· podem preparar-se de um modo análogo utilizando uma-técnica ou uma reacção de condensação de éteres de Ullman entre fsnóis de fórmula geral 32 e halcgenetos de fórmula geral 33 como se descreve na Russian Chemical Reviws, 43, 679 (1979). As benzo fenonas intermédias de fórmula geral 37 obtém-se na generalidade realizando a acilação clássica de Friedel-Crafts entre o tolueno de fórmula 35 e um halogeneto de benzoílo apropriado de fórmula geral 36, G. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience New York ( 1963-1969).
Alternativamente o precursor bifenílico substituído de fórmula 9o e os ésteres correspondentes de fórmula geral 9i podem preparar-se fazendo reagir a metoxi-oxazolina de fórmula 39 com reagentes tolílicos de Grignard, S.I. Meyers and E. D. Mike-lich, J. Am.Chem. Soe. 2.Z> 7383 (1975), como se pode observar no Esquema 6.
Os compostos tetrazólicos bifenílicos substituídos (de fórmula geral 31 ba qual representa um grupo CN^H) podem preparar-se a partir dos precursores de nitrilo em que o símbolo R^ representa um grupo CN mediante um grande nómero de métodos que utilizam ácido hidrazóico (Esquema 7, equação b). Por exemplo, o nitrilo de fórmula geral 31 pode aquecer-se com azida sódica e cloreto de amónio no seio de dimetilformamida 3 temperaturas compreendidas entre 30°C e a temperatura de refluxo durante um a dez dias, J. P. Hurwitz and A. .7. Thomson, J. Org. Chem. , 26, 3392 (I96l). Os compostos tetrazólicos preperam-se de preferência mediante ciclo-adições 1,3-dipolares de azidas de trialquil estanho ou de triaril estanho aos nitrilos apropriadamente subs 21 tituídos de formula gerei 31 como se pode observar no(Esquema 7, equajão a) técnica descrita cor S. Kozuma, et al., Zj_ÇrFa- nometaliic Cheia., 337 (1971). As azic.as trialquil- ou triaril estanho preparam-se a partir dos cloretos trialquil- ou triaril / estanho correspondentese azida sddica. Elimina-se o grupo estanho pendente no composto de fdrmula geral *+2 por hidrdlise ácida cu alcalina podendo proteger-se o composto tetrazdlico li vre resultante com o grupo tritilo mediante reacção com cloreto de triíiio e trimetilaçina obtendo-se 0 composto de fdrmula geral 1+3. Mediante uma bromação como a que se descreveu entes obtem-se o composto de fdrmula 2^. Em vez do grupe tritilo pode utilizar-se outros grupos protectores tais como p-nitrobenzj. lo e 1-etcxietilo para proteger o grupo tetrazol quando necessário. Estes grupos protectores, entre outros, podem rroduzir--se e eliminar-se por técnicas descritas por exemplo por T. W. Greene, em Protectlve_Groug_s__ln_Qrj;anlc Cher.lstry, Wiley-Inters cience (1980).
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As síntese mais comuns e inequívocas dos compostos 1, 2,e-triazólicos a partir de precursores acíclícos envolvem na generalidade derivados de hidrazina, porque a capacidade para formar ligações G-N e C=N ultrapassa a relativa dificuldade de formar ligações N-N, J. B. Palya em re bens lye Keterocvclico Chemlstry, A. R. Katritzhy (Ed.), Pergamon Press, New York (1989), Vol. 5, pág 762. A síntese de compostos com substitu-intes no átomo de azoto em posição *+ pode realizar-se de acordo com os métodos apresentados no Esquema 8· A reacção de uma mis tura íntima de orto-ésteres de fórmula geral 95, acil-hidrazi-nas de fórmula geral 96 e aminas de fórmula reral 97 no seio de um dissolvente apropriado como por exemplo xileno ou um qual quer álcool inferior a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo durante 1 a 29 horas permite a obtenção de compostos I, 2,9-triazólicos de fórmula geral W8; P· <-T. Nelson and K. T. Potts, J. Org. Chem. 27. 3293 (1962); Y. Kurasawa et al., J. Heterocyclic Chem: 28, 633 (1986). Uma técnica alternativa para se conseguir estas estruturas pode também realizar-se mediante condensação de N ,Ν’-diacil-hidrazinas de fórmula geral 99 com aminas de fórmula geral 97 ou mediante ciclocondensação de amidrazonas apropriadamente substituídas tais como as de fórmula geral 50; Como, Het. Chem.. Vol 5, p. 763. A versatilidade desta técnica pode observar-se no Esquema 9. Grupos e podem introduzir-se quer utilizando or to ésteres de fórmula geral ^5 ou 52 ou acil-hidrazinas de fórmula geral 96 ou 5l o que depende da sua disponibilidade.
Sxperinentalmente faz-se reagir primeiro o ortoéster e a acil-hidrazina para se obter presumivelmente 1,2,9-oxadiazÕis 3Ρ f / i de fórmula geral 53 que se pedem separar, quando estáveis, mas que na generalidade se fazem reagir in situ com aminns de formula geral 47, 53 ou 64 (Bsquenas 1C e 11) para se obter compos tos de fórmula geral 9-8· Alternativamente pedem transformar-se os oxadiazóis de fórmula geral 53 em simples triazóis de fórmula geral 59· mediante tratamento com uma solução de amoníaco. A alquilação destas espécies dá origem a una mistura de produtos N-substituída em posição 1 e 2 de fórmula geral 55; K. T, Potts, Chem. Rev.. 6l, 87 (l96l); K. Schofield, M. R. Grimmett and B. R. T. Keene; Heteroarcmatic Nitrçgen Compounds: The Azo-les, Cambridge University Press, Cambridge (1976), p. 81· A N--alquilação em posição 9 de simples compostos 1,2,9-triazólicos só se observou raramente, M. R. Atkinson e J. B. Palya, J, Chem· Spc.. 19-1 (1959). Uma alternativa para se obter estes compostos triazólicos N-substituídos em posição 1 e 2 conseFue-se ^azendo reagir um composto de fórmula geral 56 e benzil-hidrazinas de fórmula geral (5?)· Na fórmula geral 56 as linhas penteadas indicam a eventual presen,a de uma ligação aberta permitindo assim a utilização de possíveis reagentes como (R-jCCX, R2C0X e Ní^) ou (R_CCNK e R„COX) ou (R'COX e R.CONHj ou (R CONKCOR ); X repre-122 1 22 1 ^ senta um grupo eliminável apropriado tal como um átomo de cloro ou um grupo hidroxi ou HgO.
Para compostos em que A representa um srupo NHCO, a técnica utiliza 9—nitrobenzilaminas de fórmula Feral 58 Que se podem adquirir no comércio em vez de benzilar.inas de fórmula geral 9-7 mais adaptáveis. Tstas fornecem nitrobenzi!triazóis N-substi tuídas em posição 9 de fórmula gera1 59, os quais se podem acres centar ainda a sistemas acoplados a amidas como nos compostos de / fórmula geral 62 s 63 utilizando utna técnica similar à descrita antes (Esquema 2). Como alternativa pode obter-se um compcs to de fórmula geral 59 através de N,N'-diacil-hidrazinas de formula geral b9 ou amidrazonas de fórmula geral 60 utilizando a técnica descrita antes no esquema Q. Os sistemas relacionados N-substituídos em posição 1 ou 2 podem obter-se por alqui- lação de um composto de fórmula geral 5a- com brometo de b-nitro benzilo de fórmula geral 2b utilizando a técnica descrita no
Esquema 9·
De igual modo, para compostos em que A representa um grupo OCH^, o Esquema 11 mostra como a utilização de b-metoxi-ou 9—benziloxibenzilaminas de fórmula geral 6b- disponíveis no mercado pode dar origem a compostos de fórmula geral 65 que se podem desproteger ou nos quais se podem introduzir funções como se descreveu previamente no Esquema 3*
Ortcésteres tais como os compostos de fórmula geral b5 e 52 (Esquema 12) podem, na maior parte dcs casos obter-se atra vés de alcoólise de cloridratos de ésteres imídicos de '‘órmuia geral 70 cue se preparam normalmente a partir dos nitrilos correspondentes de fórmula geral 69 mediante adição de álcoois noj malmente metanol ou etanol na presença de ácido clorídrico anidro, R. H. De Wolfe, Carboxlllc Ortho_Acid_perlvaties:.Preparar tlon and Synthetic Aplications, Acadenic Press, New York, p.p. 1 a 5b. Na generalidade, esta síntese consiste num processo de duas fases, constituindo a primeira na preparação e separação do cloridrato de éster imídico de fórmula geral 70· Os membros alifáticos inferiores dessa classe preparam-se muitas vezes mediante adição de um ligeiro ácido clorídrico anidro a uma so- 22 ί * lução gelada do nitrilo no seio de um álcool ligeiramente em excesso. Adiciona-se depois um dissolvente inerte apropriado tal como éter, benzeno, clorofórmio, nitrobenzenc ou ],4-dicxa no, censerva-se a mistura resultante em descanso a uma tempera tura aproximada de 60°C durante um período compreendido entre diversas horas a uma semana e separa-se o produto mediante filtra ção por sucção e lava-se de seguida libertando-se do dissolvente e do ácido clorídrico residual, S. M. KcSlvaín e .7. */. Nelson, J_.__ Amer. Chem. Soc.. 6a. 1325 ( 194-2). S. W. KcElvain e 7 . P. Schroeder, J. Amer. Chem. Soc., 71. 4-0 (19^+9). Convertem-se estes cloridratos de ásteres imídicos em ortoésteres mediante agitação com um álcool em excesso (geralmente o mesmo álcool em excesso (geralmente o mesmo álcool utilizado antes) atá 6 semanas ou, mais eficientemente, mediante aquecimento à temperatura de refluxo do cloridrato de éster imídico com uma quantidade cinco a dez vezes superior de álcool no seio de éter, atá 2 dias. Podem obter-se rendimentos superiores mediante agitação do áster imídico á temperatura ambiente no seio de uma mistura de álcool e éter de petróleo, S. M. McElvain and C. L. Aldridge, J. Am. Chem. Soc.. 2l 3937 (1953); Ibld.fiO. 3915 (1953). Os ortoéste-res preparados pelo método descrito antes podem incorporar um nó mero bastante maior de funções incluindo átomos de haiogéneo ou grupos alifáticos, alcenílicos, alcinílices, aromáticos, éteres ésteres, amino, nitro, tio (nos diversos estados de oxidação ), amidas ou uretanos. Outra técnica menos vulgarizada envolve electrólise de compostos tri-halogenometílicos de fórmula geral 71 ou éteres halogenados em posição^_ embora esta técnica esteja limitada a halogenetos que não exibam átomos de hidrogénio 13 13 Γ3Π0Γ3^ iddd5 3 Slht-Se de tn — em posi;ão ^ s se aplique na
VfAmer. alquil-ortobenzoatos; H. Kevart and Μ. B. Price,
Chsm. Soe-, 32, 5123 ( 1960); R. A. McDonald and ?- S. Krueger, T. Org. Chem._ i 11 ? ^88 (1966).
Hidrazinas de acilo de formula geral 4-6 e 5l podem preparar-se de um modo directo fazendo reagir os ésteres correspondentes de fórmula geral 72 na qual X representa um gruro de fórmula geral OR, com hidrazina ou mono-hidrato de hidrazina no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo o álcool, o acetonitrilo, a dimetilformamida ou a pirrolina a uma temperatu ra compreendida entre 0°C e' a temperatura de refluxo durante 1 a 38 horas (Esquema 13). Pode também utilizar-se um dos compos tos seguintes relacionados: um ácido era que X representa um grupo hidroxi; um anidrido em que X representa ura grupo CCCR, uma amida em que X representa um grupo XH2 ou ua ha!openeto de ácido em que X representa um átomo de cloro ou de bromo, mas os derivados de ácido mais reactivos, por exemplo, ha?ogene tos de ácido, utilizam-se na generalidade para preparar N,N'--diacil-hidrazinas de fórmula geral 9-9 excerto nas situações en que os grupos R (2) de dimensões mais amplas conduzem a espécies relativamente menos reactivas. N ,N1-diacil-hidrazinas simétricas de fórmula geral *+9 preparam-se melhor fazendo reagir dois equivalentes de um halo geneto de acilo de fórmula geral 72, na qual X . representa um átomo de cloro ou de bromo com hidrazina ou, alternativamente, mediante oxidação da monoacil-hidrazina correspondente. N,N'--diaci 1-hidrazinas v mistas1' de fórmula gera1 ^9 obtêm-se utili zando um processo de duas fases mediante o qual se prepara pri meiro uma monoacil-hidrazina de fórmula geral 46 ou 51 e depois se faz reagir esta com um halogeneto de acilo apropriado de fórmula geral 72 na qual X representa um átomo de cloro ou de bromo.
Benzil-hidrazinas de fórmula geral 57 ou 77 podem prepa rar-se utilizando uma variação de processo de Raschig para a hidrazina substituindo a solução de amoníaco por benzilaminas e aminando estas últimas com cloramina ou ácido hidroxilamino--O-sulfónico, W. W. Schienl, Aldrichimica Acta, 13, 33 (1980) de acordo com a técnica ilustrada no Esquema 14, alínea b. As alquil-hidrazinas também se podem preparar a partir de haloge-netos ou sulfatos de alquilo. Embora a tendência nesta situação seja a de realizar uma polialquilação, a monoalquilação é favorecida pelos grupos de grandes dimensões, por exemplo, o gru po benzílico de fórmula 24, ou pela utilização de hidrazina em excesso, S. N. Kast, et al., Zh. Obsch, Khim, 33, 867 (1963); C. A. 59, 8724 e (1963).
As benzilamidas de fórmula geral 76 podem preparar-se utilizando um grande número de métodos estando alguns dos mais comuns ilustrados no Esquema 14 alínea a). 0 processo mais di-recto, aminõlise de halogenetos, é muitas vezes acompanhado pe la formação de aminas secundárias, terciárias e mesmo quaterná rias, J. Amer. Chem. Soc. 54, 1499, 3441 (1932).
Uma técnica mais eficiente envolve a redução das benzil azidas correspondentes de fórmula geral 25 mediante redução ca talítica, utilizando como reagentes hidretos, trifenilfosfina ou cloreto estanhoso entre outros, S.N. Maiti, et. al., tetra-hedron Letters, 1423 (1986). A reacção de halogenetos de ben-zilo de fórmula 24 com ftalimida potássica ou sódica seguida 3i de hidrólise ou hidrazinólise da N-benzilftaOmidas intercedias de fórmula geral 73 constitui a síntese de Gabriel das aminas primárias e é muito atractiva do ponto de vista do grande número de grupos funcionais tolerados e suavidade das condições de ambas as fases, M. S. Gibson and R. w. Brasdshaw, An?ew. Chpm. Int. Sd. Engj, .2*919 (1968). A aminação redutora dos benzaldeídos de fórmula geral 75 com uma solução de amoníaco e hidrogénio utilizando como catalisador o níquel, é outra técnica comum, Organlc Reactlons. k, 17^+ (l9*+3)· A redução de benzonitrilos de fórmula geral 7*+ utilizando hidretos metálicos ou hidrogenação catalítica também é utilizada na generalidade, J. Chem. Soc. ^26 (ΐ9*+2); J. Amer. Cnem. Soc.. β2, 681, 2386 (1960; Organlc Reactions. 6, m-69 (195T) . Têm-se utilizado outros reagentes para a conversão de compostos intermédios de fórmulas 2h-, 7^ e 75 a 76, J. T. Harrison and 3. Har rison, Comuendlum of Organlc Svnthetic Methods, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1 a 5 (1971-198*+).
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CN HC1 ,ROH ;ema 12
NH HCi OR (P=y.e,Zt) I <Q ^ \QJ-> 1(2)'
?,(2)C(0R)3 (Zi) (ausência de átomos de hidrogénio em posição alfa)
Esquema 13
, ,XOX 1 X
N-H] H-0 ^ M- <L (Zi) R-, XONHNH. 1 {έ) έ(ZiiZi)
(W
Esq-
TJm método geral e versátil para preparar compostos pi-razdlicos envolve a condensação de um composto Ί,3-difuncional ( geralmente um composto dicarbonílico) ccm hidrazina ou os seus derivados, co mo se demonstra no Ssquem 15 para os compostos pirazólicos de fórmula geral 30, técnica essa revista por G. Corspeau and J. Ξ1guerv, 3ull. Soc. Chim. Fr. 2717 (1970). Compostos pirszcU-cos em que a ligarão N-N Constitui a th t ima fase do fecho do ηΰ-cieo raramente foram preparadas, J. E]guerv em Comorebensive Heterocyclic Chemlstry. S. R. Katritzky (Ed.) Pergamon Press,
New York, Vol. 5 (1981*) } pag. 27^; J. Banuenga, J. Chem. Scc.. Perkln Irans. J, 2275 (1983)·
Por exemplo, quando o símbolo A representa um grupo NHCO ou OCH^ os compostos de fórmula geral 8^ e 37 podem preparar-se via compostos intermédios nitrobenzí]icos de fórmula geral 81 a alcoxibenzílicos de fórmula geral 35 como se ilustra nos Esquemas l6 e 17, respectivamente de acordo com a técnica descrita pa-a série triazólica (Esquemas 2 e 3). A condensarão de compostos 1,3-dicarboní''icos com hidra to de hidrazina ou derivados de benzil-hidrazina realiza-se na generalidade misturando os dois componentes no seio de um disso^ vente apropriado como, por exemplo, um álcool inferior, um éter ou tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo durante uma a dezoito horas. A aiquilação de compostos pirazólicos de fórmula gerai 79 pode realizar-se fazendo reagir um sai de sódio ou de potássio preparado previamente, de pirazol com um ha^oreneto de ben zilo apropriadamente substituído de fórmula gerai 5 no seio de um dissolvente polar como, por exemplo, a dimeti]formamida ou o dimetilsulfóxido a uma temperatura compreendida entre 0°C e a
/
V ~7- temperatura ambiente cu r.ediante reacção entro compostos pira-zótícos livres de fórmula gera’ 79 e 5 no seio de dissolvente semelhante e de um expurgadcr da função ácido como por exemplo o carbonato de hidrogénio e s<5dio ou o carbonato de potássio de acordo cem a técnica descrita para a série de compostos triszó- licos. 3m qualquer das técnicas se obtém misturas de compostos pirazó7icos N-substituídos em posição 1 ou 2 de forniu7 as gerais 80, 81 ou 85 cm proporções diversas que se rodem prenarar utilizando métodos cromatográficos convencionais. A síntese dos compostos 1,3-dicarboníiicos tem recebido considerável atenção na literatura e a maior parte das técnicas principais respeitantes às i,3-dicetcnas de fórmula vera7 78 de interesse na presente invenção podem observar-se no Esquetna 78.
Esteres de fórmu7a geral 72 na qua’ X representa um grupo de fórmula geral 0R podem fazer-se reavir com metilceto-nas de fórmula geral 88 utilizando bases como por exerce7o etóxi do de sódio hidreto de sódio ou amida scdica no seio de um dissolvente apropriado tal como um álcool, a dimetilformamida o di-metilsulfcxido ou o benzeno a uma temperatura compreendida entre C°C e a temperatura de refluxo durante W a 13 horas com um rendimento de 30 a 70 7o, J. M. Sprague, 1. J · Beckham and H.
Adkins, J. Amer. Chem. Soc. , 56. 2665 (’939)· A introdução de metal em hidrazinas de fórmula geral 39 coni n-buti7-7ítio seru_i guida por uma reacção com cloretos de ácicc carbnxílico de ror-mula geral 72 na qua7 X representa um átomo de cloro e hidró-7ise posterior fornece um composto de fórmu7a geral 78; D. Enders e P. Wenster, Tetrahedron Lett., 2853 (1978)· A introdu- / / f ção de metal num composto de tio nãc nucleofílico seguida posto de fórmula geral 75; A D. Seebach, Tetrahedron Lett. hedrcn Lett. 9-339 ( 1976). 33 con mesiti de acilação fornece também . K. 3eck, *'· 5. ΓΐοβΊ3ΐοΐη , 1187 (1977)5 D* Seebach, •erí ’-’í- um com and
Tetra-
Como se mostra no(Esquema 18 alínea b), a adição de re agentes de Grignard a cloretos de ácido β -cetocarbo^ílico pode estar 1 imitada a uma monoadição a baixas temperaturas obtendo-se um composto de fórmula geral 73; S. D. Hund G. D. helso, 1. Amer Chem. Soc. 62, ^59-8 (19^0); :·. Sato, ''· Trone, K.
Cyuro, and M. Sato, Tetrahedron lett.. 9303 ( 19 79)·
Utilisaram-se também reagentes de ’ítio dia’qui i-cobre (R^CuLi); Luong-Thi e Riviero, J . Organomet_._Çhem.221 c^2 (1979). Analogamente a adição de reagentes de a’qui"'-‘'ítio (P^—) a ra°-noaniões de β-cetoésteres de fórmula era"' V também dá origem a l, 3-dicetonas; S. N. Iluckin e L. Weiler, Çaru_l^_Çhem_. 52, 1379 ( 1979).
Sschenmoser realizou a síntese de β-dicetonas mediante realização de uma reacção de extrusão do átomo de enxofre dos ceto-tioésteres de fórmula geral 92 com tributiifosfina, trietij amina e perclorato de lítio; S. Sshenmoser, Heiv. Chln_Açta. , 15, 710 (1971)· 0 rearranjo de oC , β -epoxi-cet.onas de fórmula geral 93 até obtenção de (ò -dicetonas de fórmula gerai 78 catalisado por paladio foi relatado por R. Noyori, J. Amer. Çhem_._.Soç. Ί_02, 2095 (1930).
Anidridos mistos tais como cs de fórmula geral 9? Que se obtêm a partir de ácidos carboxíiicos de formula geral 99 a n anidrido trifluoroacstico têm-s de fórmula geral 1 obtendo-se o trifl ume 0 -dicetona de fórmula geral :j7. se utilizado pz r? a cilar alei uoroacetsto enólico 1 transesterificação mediante aquecimento à temperatura de refluxo com metanol liberta a (^-dicetona de fórmula geral Jò; A. L. Henne e J. K. Tendder, J. Chem. Soc. ^628 (1951).
Esquema 1> (Zâ) i :iov c. H- d_ ItOH temp. ambiente - temp. fluxo • \\ :e re-
H
(A-ligação simples 0,C0) s-ό Esquema lo
isq-
Esquema 17 ,£l
esq-
Es queira 1·3 Μ
/ *9
(39)
(9D ') Rl(2)- c ,R (1) 0 (£2) d) r1(2
(D õsquema 13 (Continuação )
Bu3.P (78)
st3K LiClO k (?h,?CH7~ (78) (?h P)^Pd Tolueno ,80-1^(7( -+ /Tí1(íto2COCF^ 7- (1) (9*+) (95) f pK^)co +
OCOCF, 7 O
\
0 OCOCF
CH,0H J Aquecimento (28) (96) '
As tentativas para sintetizar compostos pirrólicos tem sido alvo de considerável atenção na literatura da esoecialida de ma is do cue qualquer outro composto heterocícl ico tendo-se putlicsdo numerosos .métodos destinados à sua preparação. R. J. Sandberg em. "Com.prehensive Heterocyclic Chem.istry", a. R. Kstrit rky (Ed.), rergsmon Press, New York (193W), Vol. u-, pag. 705; Synthesis, 1964 , 28l. 0 debate seguinte diz respeito aos métodos m.ais comuns e seguros utilizados na síntese ce compostos pir rólicos e que se podem incluir no âmbito da presente invenção. A condensação que permite a ciclização dos compostos 1Λ--dicarbonílicos com amónia, amir.as primarias ou compostos relacio nados, a reacçeo de Paal-Knorr, é urna das sínteses pirrólicos ma is gerais e mais largamente aplicadas, R. A. Jones e G.P. Bear., "The Chemistry of pirroles" ,Academic Press, London.1977; P·77-81. 0 modo como decorre este processo é fundamental mente determinado pela eficécia dos precursores dicarbonílicos de fórmula geral 98 como se pode observar no Esquema 19- Mediante aquecimento dessas dicetonas com amónia ou com aminss no seio de um. dissolvente tal como o cenzer.o, o tolueno ou o cloreto de rr.etileno com um catsli ssdor, como, por exemplo, o ácido sulfurico, o ácido acético, o ácido p-tolueno-sulfónico, a alumina ou mesmo o tetracloreto de titar.io, podem preparar-se compostos pirrólicos de fórmula geral 99. Escolhendo a arilmetilamina apropriada (ver Esquema lk fórmula 76) e utilizando métodos citados antes (Esquemas 1 a 3) pode incorporar-se por fim. os diversos radicais que se ligam através dos grupos representados pelo símbolo A constituindo os compostos pirrólicos de fórmula geral 100 na sua forma final. Alternativamente pode alquilar-se os compostos pirrólicos dissubstituí- Μ*· / dos de fórmula geral 99a com hslogenetos de ber.zilo de formula 29 sob condições citadas antes no Esquema 1, 9 ou 15 obtendo-se os mesmos compostos de fórmula geral 100. A ciclizaçao de diinos de fórmula geral 101 com. am.inas na presença de cloreto cuproso tem sido descrita (Esquema 20, equação a), mas este método só de utiliza,r.a generalidade, para a preparação de compostos pirrólicos simetricamente substituídos ama vez que os diir.os são normalrr.ente preparados por reacção de acoplação oxidativa de alcinos, K. 2. Schulte, J. Beish, e H. Walker, Chem. Eer. 98 (1965); A. J. Chalk, Tetrs-hedron Lett. 3987, (1972).
Os furanos de fórmula geral 103 têm. sido convertidos di. rectamonte em. compostos pirrólicos mediante tratamento com ami-nas, mas as condições violentas necessa'rias (900°C/óxido de alam.ínio) impedem s maioria destas reacções. Usualm.ente têm-se utilizado como equivalentes do furano (ou 1,9-dicarbonilos) os 2,p-dialcoxi-tetrahidrofuranos de fórmula geral 105 que se têm feito reagir facilmente com aminss arométicss ou aliféticas (e mesmo sulfonamidas fracamente nucleofílicas) pare se obter compostos pirrólicos de acordo com o Esquema 20 fase c), j. f. Wasley e K. Chem, Synth. Conunun. 3, 303 (1973). Embora se pos sam adquirir no comércio os 2,5-dialcoxi-tetrr.hidrofuranos de fórmula geral 10? na qual B·^ e representem, cada um.’ um s'to-rno de hidrogénio estes dão na generalidade origem, s compostos pirrólicos 1-sucstituídos, podendo obter-se os sistemas de maior grau de substituirão mediante a realização de uma alcoólise de três passos dos furanos apropriados de fórmula geral 103 até a obtenção de 2,5-dialcoxi-tetrahidrofuranos de fórmula geral 105
/ :oc: grau cm '.scuena 2 3 ubst it uição xais si PV2Ç f) como c p C 0 d 6 9 C 5 G uação b ), τ ·, ’ A Γ. C β e n. 57 1. ’ 0 r ^ O 0 *** G* ... · - - - ^5 Γ' O 0 ^ V 19 °b ) , ·· · Zlrr.ing, Adv. Ί".- - * íj · -hem., 2. 67 (I9ÓJÍ. or.densaçao de oC-halo- A síntese ds Hantzsch utiliza c genocetonas de férmula geral 10ó e de (3-cetoe jres ce lorm.uia geral 107 na presença de amónia ou de uma a mina primaria octendo-se compostos pirrólicos como por exemplo os de fé"mui a geral 103 corr.o se pode observar no Esquema 11 equação aj. A. Hantzsch, Chem. Hsr., 2 3, 1979 (1890) ; D. C. vor E-eelen, J. Wslters, e S. vor. der Gen, Pec. Trav. Chin. 93, 937 (1979)· Entre as numerosas rr.odificações relatadas ao largo dos anos, a substitui, ção de compostos de formula geral 10ό por c6-hidroxialdeídos ou nitroalcenos que se obtêm facilmente tem permitido ? utilizarão da versatilidade bem como da generalização deste importante me todo Γ;. !·'.. ycKinnon, Can, • hem. M-3, 2ó23 (1965); H. Georg< e H. 1. Poth, Arch. rharm. 307. o99 (197-0 ; C. A. Grok e Kr Came-nisch, Helv. Chem. Acta, 3ó, 9-9 (1953)· /- rescção de condensação de Knorr descrita corri exacti-dão envolve a reacção entre compostos sminocaroonílicos (ou os seus precursores) e compostos carbonílicos (ou dica^bonílicos) , J. K. Patterson, Cynthesls, 282 (197b). Ho Esquema «O, equações b) e c) pode observar-se métodos representativos cara preparar compostos pirrólicos 2,3- ou 2,5-dissuostituídos de fármula geral 111 e 119: S. llmio et al., patente japonesa 7913053?
Fujisawa Pharma ceutical Co., Ltd., 1970 (C . A . 73, 77039, 1970); ri. lana ca, r.. Aariyone, S. Umlo, Chem. Pharm. buli, (Tokyo), 17, 611 (1909). A elaboração de um composto pirrólico adaptado de um modo apropriado s zur. outro método que permite preparar compostos pirrólicos de fórrn
rgx Te j ^· — ΓοττγΙΊ- — Ι^-^'ΐΤ’ΓΟ]—2 — C^T ila to de met ilo ou et ilo d e fórmula ' 0 1 119 é l mm c om p 0 s t e rm édio part icul te ' útil no que Γ-i ta aos c om p 0 s 10 s rói icos reiv ind i cados na r', ν' sente i n V Q 0 0 6 t 6 ΓΓ. sido prep rado utilizando diversos métodos como se pode observar r.o Ts- v-or ?o querr.a 22 fase a;, U. A. Davies, A. ?. Pir.der e I Tet^ahedron 13, *+05 (1962), 0 r g. 2yn . Vol. 36, p 2yn. Vol. fl
Ha is recentemente Ullrich alargou a formulação de compostos pirrólicos de Vilsmeyer-naac de modo 3 incluir sistemas vinílicos tais como os de fórmula geral 122 mediante a utiliza ção de 3— (ΓΓ ,::-dimetilamino)-acroleína de fórmula 121 como um. derivado vinílico da N,Ν-dimetilformamida, como se pode observar no Esquema 22 equação b), r. λγ. Ullrich e d. Breitmsier, S y nthes is , 6h1, (1963); >/. Heinz, et al., Tetrahedron, q-2, 3753 (1?3Ó).
Recentemer.te foi descrito um método especialmente atraç tivo para preparar compostos pirrólicos de acordo com a presente invenção, por meio do qual a litiação do dímero 6-d imetilami. no-l-fulveno de fórmula 125 seguida de um tratamento com um electrófilo apropriado e hidrólise subsequente conduz h preparação dos pirrol-2-carboxaldeídos substituídos na posição 5 de fórmula geral 99a na qual representa um grupo CHO como se pode observar no Esquema 23, J. V.. KucnoUski e ?. Hess, Tetrahedron Lett, 29, 777 (1908). 0 Esquema 23a ilustra como, na generalidade a N-alqui-lação de compostos de fórmula geral 99a com halogenetos de ben-
ΙΐΛ 7i1ο apropriados (como os citado ) seguida de uma manipulação der.tes utilizando métodos famili ria, podem produzir compostos pi (neste caso particular de fdrmul s antes nos Esquemas 1, 9 ou convencionai dos grupos penares aos entendidos na mate-rrdlicos de formula geral I a ge ra1 1 Ou) . Λ.
Esq- 1 4 f
vn
(10£) Ο ?) V •Ί -X d ί 1 ο 6)
Escuerr.s 21 Ό k ι ·~· Ο ,C0„Et (102) Ατ\ d d ΤΡ „ “2 *
(108)
AcOH,>TaOAc ο) RCH-COCO.-.H + d d H2NCH2CH(OEt)2 (109) (110)
N 2 0Λ c c)
RCOCH=CHOH H2NCH(C023t)2cm) *
0~Et H (Hm-) (112)
Ssquems 22
(115- 120)
.sauerr.s
= CKO)
Isquema 23a
Nesta memória descritiva descrevem-se métodos gerais que permitem a preparação de grupos funcionais específicos representados pelos símbolos e e reivindicados na presente invenção. Tal como antes os entendidos em síntese orgânica compreendem que todos os grupos funcionais presen tes devem estar de acordo com as transformações químicas propostas .
Como se pode observar no Esquema 2*+, Equação a), os he-terociclos benzílicos de fórmula geral 125 na qual R^ ou R^ representam, um grupo C^OH podem converter-se no halogeneto, mesi-lato ou tosilato correspondente utilizando um grande número de métodos convencionais. De preferência, converte-se um álcool de fórmula geral 125 num cloreto de fórmula geral 126, utilizando cloreto de tionilo no seio de ura dissolvente inerte a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dis solvente. 0 ião cloreto que se encontra na fórmula geral 126 pode ser deslocado por um grande número de nucleófilos. Por exemplo para preparar derivados cianometílicos de fórmula geral 127 pode utilizar-se cianeto de sódio em excesso no seio de dimetil-sulfóxido a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C.
Estes nitrilos de fórmula geral 127 podem hidrolisar-se obtendo--se ácidos carboxílicos de fórmula geral 128 mediante tratamento com um ácido ou uma base forte. De preferência, pode utilizar--se um tratamento com uma mistura em volume (1:1) de ácido clorídrico em solução aquosa concentrada/ácido acético glacial à temperatura de refluxo durante 2 a 96 horas, ou mediante tratamento com hidróxido de sódio IN no seio de um dissolvente., como por exemplo, um álcool tal como o etanol ou o etilenoglicol durante 2 a 96 horas, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo. Alternativamente pode hidrolisar-se o grupo nitrilo em dois passos agitando primeiramente no seio de ácido sulfúrico para se obter a amida e depois realizando uma hi drólise ácida ou alcalina se obter ácidos carboxílicos de fórmula geral 128.
Estes ácidos carboxílicos de fórmula geral 128 podem esterificar-se obtendo-se ésteres de fórmula geral 129 mediante a utilização de métodos convencionais como, por exemplo, agitan do um ácido carboxílico de fórmula geral 128 com álcool no seio de um dissolvente inerte apropriado contendo ácido clorídrico ou um catalisador similar ou convertendo inicialmente um ácido carboxílico de fórmula geral 128 no cloreto de ácido correspondente com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, tratando depois com um álcool apropriado. Compostos carboxílicos de fórmula geral 128 podem também reduzir-se até à obtenção de compostos hidroxi-metílicos correspondentes de fórmula geral 130 utilizando agentes reductores como o tetrahidreto de alumínio e lítio ou o hidreto de boro, estabelecendo, deste modo, uma confirmação total dó pro cesso de preparação dos compostos de fórmula geral 125 e 130.
Os derivados alcoólicos de fórmula geral 125 ou 130 podem acilar-se obtendo-se ésteres de fórmula geral 131 mediante a utilização de diversas técnicas. Como se demonstra no Esquema 24 equação b), esta acilação pode conseguir-se utilizando 1 a 3 equivalentes de um anidrido ou halogeneto de acilo no seio de um dissolvente apropriado tal como éter etílico ou tetrahidrofurano na presença de uma base como, por exemplo, a piridina ou a tri-
• etilamina. Alternativamente pode acilar-se álcoois de formula geral 125 ou 130 mediante reacçao com ácido carboxílico e dici clo-hexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma quantidade cata, lítica de *+- (N,NT-dimetilamino)-piridina (D1'AP) via técnica descrita por A. Hasmer, tetrahedron Lett, ^6, kb75 (197Ô). 0 tra tamento de um composto de fórmula geral 125 ou 130 com uma solu çao de um anidrido de ácido carboxílico no seio de piridina uti, li2ando eventualmente uma quantidade catalítica de ^-(N,N-ami-no)-piridina (DMAP) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C durante 2 a W horas é o método preferido. A partir de álcoois de fórmula geral 125 podem preparar--se áteres de fórmula geral 132 como se pode observar no Esquema 21* equação c), mediante tratamento de um composto de fórmula geral 125 no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido com butóxido terc. de potássio ou hidreto de sódio seguindo-se um tratamento com um composto de fórmula geral R^L na qual L representa um átomo de halogéneo ou um grupo mesi-lato ou tosilato à temperatura de 25°C, durante 1 a 20 horas. Alternativamente, o tratamento de cloretos de fórmula geral 126 com 1 a 3 equivalentes de um composto de fórmula geral R^OK na qual M representa um átomo de sódio ou de potássio, durante 2 a 10 horas a temperatura de 25°C quer no seio de um composto de fórmula geral R^OH como dissolvente quer no seio de um dissolven te polar tal como a dimetilformamida fornecerá também éteres de fórmula geral 132 . .Estes Léteres dé‘fórmula geral 132. podem preparar-se também, por exemplo, aquecendo um composto de fórmula geral 125, durante 3 a 15 horas a uma temperatura compreendida entre 60 e l6o°C no eelo de um dissolvente de fórmula geral Rq.OH contendo 2Λ
um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico ou o ácido sul-fúrico .
Como se pode observar no Esquema 2h equação d) podem preparar-se amidas a partir de ácidos carboxílicos de fármula geral 128 utilizando um grande número de métodos convencionais como os descritos antes no Esquema 2. 0 Esquema 25 equação a), mostra como se podem obter ami-nas de fármula geral 13*+ a partir de cloretos de fármula geral 126 mediante deslocamento com amánia ou realizando uma síntese de Gabriel ou mediante deslocamento com azida sádica seguido por re dução como se descreveu antes no Esquema 1^. Aminas homálogas de fármula geral 13*+ podem obter-se mediante redução de nitrilos de fármula geral 127 com, por exemplo, reagentes tais como hidretos metálicos de que é exemplo o tetrahidreto de alumínio e lítio ou via hidrogenação catalítica. Estas aminas de fármula geral 13^ podem converter-se em sulfonamidas de fármula geral 135 e carba-matos de fármula geral 136 utilizando técnicas convencionais familiares aos entendidos na matéria. 0 Esquema 25 equação b), ilustra a preparação de tioéte-res de fármula geral 137 a partir de cloretos de fármula geral 126 mediante deslocamento com o sal sádico ou potássico de mer-captanos alquílicos. Sulfuretos de fármula geral I37 podem oxi-dar-se obtendo-se os derivados sulfánicos de fármula geral I38 e sulfáxidos correspondentes utilizando um grande número de oxidan tes, por exemplo, o peráxido de hidrogénio, o periodato de sádio, o hipocloreto de butilo ter ., o perborato de sádio ou ácidos peroxicarboxílicos, S. Palai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. pt 1, pag. 539-608, Wiley, New York (I98O).
A introdução alternativa de enxofre pode conseguir-se mediante conversão do grupo hidroxi dos compostos de fórmula ge ral 139 em derivados do ácido tiolacético de fórmula geral 1^1, j. Y. Gauthier, Tetrahedron Lett, 15 (199o) e subsequentemen te em mercaptanos de fórmula geral 14-2 por hidrólise como se po de observar no Esquema 25 equação c).
Também como se pode observar no Esquema 25 equação c) o grupo hidroxi pode converter-se no composto fluorado correspondente de fórmula geral lM) utilizando diversos agentes de fluo-ração tal como o DAST .
Os nitrilos de fórmula geral 127 podem converter-se nos derivados tetrazólicos correspondentes de fórmula geral l*+3 re~ alizando um grande número de métodos que utilizam ácido hidrazó lico como se pode observar no Esquema 25 Equação d). Por exemplo, pode aquecer-se o nitrilo com azida sódica e cloreto de amó nio no seio de dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 30°C e a temperatura de refluxo durante 1 a 10 dias, J. P. Hurwitz e A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Prepara -se o composto tetrazólico, de preferência, mediante uma ciclo-adição 2,3-dipolar de azidas de trialquilestanho ou triarilesta nho ao nitrilo substituído de um modo apropriado como se descreveu antes no Esquema 7·
Como se pode observar no Esquema 26 Equação a), pode oxi dar-se o grupo hidroximetilo de um composto de fórmula geral 125 até à obtenção de um aldeído correspondente de fórmula geral 1*+^ utili2ando um agente de oxidação suave tal como o dióxido de man ganésio ou o nitrato de amónio cérico. Estes aldeídos podem sub meter-se a prolongamentos de cadeia característicos, via reacções / 1
de Wittig e de Wittig-Horner-Emmons obtendo-se directamente compostos alcenílicos de fármula geral m-ó ou mediante reacção com reagentes de lítio e de Grignard obtendo-se álcoois de fár mula geral 1*+5· Estes álcoois podem submeter-se a uma desidra tação até a formação dos compostos alcenílicos correspondentes de fármula geral 1^6 utilizando métodos convencionais como por exemplo, convertendo primeiramente estes álcoois de formula geral l*+5 nos mesilatos, tosilatos ou derivados halogenados correspondentes, seguindo-se depois a eliminação utilizando uma base apropriada tal como a 1,8-diazabiciclo/' .0 _/-undec-7--eno (DBU), a trietilamina ou o butáxido ter: de'potássio.
Alternativamente podem obter-se heterociclos alcenil substituídos via os alquil-heterociclos correspondentes de for mula geral 1^+7 como se ilustra no Esquema 26 Equação b). A bromação do radical livre dos compostos de fórmula geral 1^7 por acção de radiações UV durante 1 a 9- horas na presença de N-bromossuccinimida no seio de um dissolvente inerte tal como o tetracloreto de carbono à temperatura de 25°C fornece brometos de fármula geral l*+8. 0 tratamento destes compostos intermé dios de fármula geral l*+8 com uma base apropriada tal como a 1,8-diazabiciclo/’5.*+.0 ^undec-7-eno (DBV), a trietilamina ou o butoxido ter . de potássio fornece, predominantemente ou exclusivamente trans-alcenil-heterociclos de fármula geral 1^9. Os derivados cis-alcenílicos correspondentes de fármula geral 151 podem preparar-se de acordo com a técnica descrita antes para o composto de fármula geral l*+6 ou a partir de compostos trans--alcenílicos de fármula geral 1^9 por cisão oxidativa com tetro' xido de osmio e periodato de sádio obtendo-se aldeídos de fármu la geral 150 que se submetem depois a uma reacção de wittig. a ;
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Z"íírCH=CRR / 1 Vr'
Oiti)
(151) 70
Nesta memória descritiva descrevem-se os métodos gerais que permitem a preparação de grupos funcionais específicos representados pelos símbolos e e reivindicados na presente invenção. Tal comoantes os entendidos em síntese orgl nica compreendem que todos os grupos funcionais presentes devem estar de acordo com as transformações químicas propostas.
Os exemplos seguintes permitem uma melhor compreensão dos compostos de acordo com a presente invenção e da sua preparação mas não são limitativos.
Exemplo 1
Parte A : k'-azidometilbifenil-2-carboxilato de metilo A uma solução de 5,0 ê (16,U mmoles) de *+'-bromometil-bifenil-2-carboxilato de metilo em *+0 ml de dimetilformamida (DKF) adicionaram-se 2,7 g (^1 mmoles) de azida sódica. Agitou -se a mistura durante toda a noite a temperatura ambiente, filtrou-se e dividiu-se o filtrado entre água e 100 ml de acetato de etilo. Extraiu-se a fase aquosa uma vez mais com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica reunida com 3 x 100 ml de agua e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de se secar sobra sulfato de magnésio, de se filtrar e de se concentrar até se obterem 3,9 g de um resíduo oleoso que se utilizou, tal e qual, na reacçio subsequente.
J R.M.N. (200 MHz, CDCl^ TMS) S : 7,9-7,2 (m,8H), *+,37 (s,2H) e 3,60 (s,3H). ΖΙ / /
Parte Β : 4-- e 5-6^11-1-/^/~21-carbometoxibifenil-^--il )-me- til J-l, 2 ,3-triazdis
Durante dois dias aqueceu-se sob refluxo, isto e, a uma temperatura compreendida entre 70 e 71°C, uma solução de 2,0 g (9,7 mmoles) de *+1 -azidometilbifenil-2-carboxilato de metilo e 10 ml de 1-hexino. Mediante concentração sob vácuo obtiveram-se 2,2 g de um resíduo oleoso amarelo a partir do qual se isolaram os dois isdraeros mediante a realização de uma cromatografia rápida utilizando 150 g de alumina neutra (actividade 1) e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20 % e hexa no.
Isolou-se 0,58 g do isomero de Rf elevado e 0,h7 g do 5-isámero de Rf baixo. R.K.N. do ^-isdmero (200 MHz; CDCl^, TMS) : 7,86-7,20 (m,9H), 5,55 (s,2H), 3,63 (s,3H), 2,72 (t, J=7Hz,2H), 1,09-1,Ó1 (m,2H), 1,4-3-1,26 (m, 2H) , 0,92 (t, J=7,5Hz,3H). R.m.N. do 5-isdmero (200 MHz ; CDCl^, TMS) similar ao do ^-isdmero excepto que o tripleto a 2,72 p.p.m. sofreu um desvio para 2,5*+ p.p.m.
Parte C : *+-butil-1-/" _f 21 -carboxifenil-^-il )-metil J-l ,2,3- -triazol A uma solução de *+80 mg (l,37mmole) de *+-butil-1-/” ( 2'- Λ -carbométoxibifenil-^-il)-metilJ-l,2,3-triazol em 20 ml de meta nol adicionaram-se 20 ml de hidrdxido de sddio *+N. Agitou-se a pasta resultante e aqueceu-se simultaneamente à temperatura
η { <L
( de refluxo durante 2 a 6 horas ate se obter uma solução homogénea. Sliminou-se o metal por evaporação rotativa e diluiu-se o resíduo até um volume de 35 ml com agua. Uma titulação com áci do clorídrico diluído até pH = *+ forneceu um precipitado viscoso que se extraiu com acetato de etilo, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obterem *+38 mg de um sélido branco; ?. F. 90-95°C. R.M.N. (200 KHz; CDCl^, CD^OD, TMS) 5 : 7,93-7,2*+ (m, 9H), 5,52 (s, 2H), 2,69 (t, J=7,5H2, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,1+2-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz,3H).
Exemplo 2 5-butil-l-^ (2 1 -carboxibifenil-^-il)-metil ./-1,2,3--tiazol A partir de *+58 mg (1,3 mmole) de 5-butil-l-/~ (2'-carbo ximetilbifenil-^-il )-raetil _/-l ,2,3-triazol obtiveram-se 363 mg do composto em título utilizando a técnica descrita no exemplo 1 parte C; P. F. 50-56°C. R.M.N. (200 KHz; CDC13, TMS) g: 7,96-7,13 (m,9H), 5,53 (s, 2H), 2,52 (t, J=7Hz, 2H), 1,6θ-1,*+5 (m, 9H), 1,1+0-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 3
Parte A: V-azidometil-2-(l-trifenilmetiltetrazol-5-bifenil
Preparou-se este composto utilizando a técnica descrita no exemplo 1- Parte A. A partir de 5,0 g (9 mmoles) de V-bro-mometil-2-(1-trifenilmetil-2-tet razol-5-il-bifenilo obt iveram-se è-,5 g do composto em título sob a forma de um solido branco R.K.N. (200 KHz; CDCl^, TMS) £ : 7,93-6,88 (m, 23H) , *+,2*+ (s,2H).
Parte B: b- e 5-butil-l-/" 2' - (1-trifenilraet iltetrazol-5-il )--bifenil-if-il-metil ./-1,2 ,3-triazois
Prepararam-se estes compostos utilizando a técnica descrita no exemplo 1 - Parte B. A partir de *+,5 g (8,7 mmoles) de ^'-azidometil-2-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil, obtive-veram-se 5,b g de istfmeros brutos os quais foram purificados por cromatografia sobre 300 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico a 50 % e hexano.
Obtiveram-se l,8l g do isdmero ^-butílico: R.M.N. (200 MHz, CDC13, TMS) £ : 8,0-6,87 (m, 2kti) , 5,35 (s, 2H), 2.60 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0β9 (t, J=7 Hz, 3H) .
Obtiveram-se também 1,^+9 g do osémero 5-butílico que exõ. biu um espectro de R.M.N muito similar, com pequenas alterações na forma de cisão na região aromética e um desvio no tripleto de 2.60 p.p.ra. -para 2,^0 p.p.m.
Parte C : i+-but ΐ1)-1-/*2'-(lH-tetrazol-5-il )-fcifenil-il /-metil--1,2,3-triazois A uma pasta contendo 1,^5 g (2,9- mmoles )-1-/^2'-(1-trife nilmetiltetrazol-5-il í-bifenil-1*-il _/-metil-1,2,3-triazol em 15 ml de agua adicionaram-se, gota a gota, durante vários minutos 30 ml de uma solução de ácido trifiuoroacático em água (1:1). Agitou-se a pasta durante trinta minutos antes de se alcalini-zar com 50 ml de hidróxido de sódio *+Ν. Extraiu-se a mistura com 2 x 100 ml de óter e acidificou-se a fase aquosa até pH = ½ com ácido clorídrico obtendo-se um precipitado branco que se filtrou por sucção, se lavou com água e hexano e se secou sob vá cuo obtendo-se 75^ mg (rendimento 87 %) de um sólido branco.
Exemplo ^ 5-But il-l-/'2 1 - (lH-tetrazol-5-il í-bifenil-^-il _/-l ,2,3--triazol
Este composto obteve-se utilizando a mesma tócnica que se encontra descrita no exemplo 3 - Parte C.
Neste caso a acidificaçio da fase aquosa originou um pre cipitado goraoso que se extraiu com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnósio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se o composto em título soo a forma de um sólido branco. A partir de 1,*+ g (2,3 mmoles) de 5-butil-l-/"21 -(1-tri fenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-1f-il-metil J-1,2,5-triazol obteve-se 600 mg do composto em título (rendimento: 71 %) .
/
Os 1,2,3-triazois apresentados no quadro I são exemplos de compostos de acordo com a presente invenção, que se preparam ou se podem preparar utilizando as técnicas descritas nos exemplos de 1 s ^ ou utilizando técnicas citadas antes na presente invenção.
Qua- 7;0 /
Quadro I: 1,2,3-Triazois
Sxem. N ® R1 r2 R3 Rc > A P.F. (°C) 1 H butilo n. CO^H d H Ligação s imples 90-95 2 butilo n. H C02H H Ligação s imples 50-56 3 H butilo n. CN^H H Ligação simples 133-136 b butilo n. H CN^H H Ligação s imples (amorfo) 5 H c2h< CO„H d H Ligação simples 6 C2»5 H CO.H d H Ligação simples 7 H propilo n. C02H H Ligação simples 8 propilo n. H co2h H Ligação simples 9 H n. C02H H CO
Quadro 1: 1,2 ,3-Triazois (Continuação)
Fxem. NS R1 R» Ri r5 A 10 C5KU π· H co2h H CO 11 H c6h13 n· co2h K co 12 C6H13 n* H co2h H CO 13 H ch=chch3 NHS02CF3 H 0CH2 1b CH=CHCH3 H NHSO^CF, * 3 H och2 .15 H CH=CHCH2CK3 NHS02CF3 H och2 16 CH=CHCH2CH^ H NHS02CF3 K 0CH- έ 17 H CH=CH(Cíy2CH3 NHS02CF3 H ligação simples 18 CH=CH(CH2)2CH^ H NHS02CF3 H ligação simples 19 H CH=CH(ciypi3 NHS02CF3 H ligação s irapíes 20 CH=CH(CH2)3CH^ H NHS02CF3 H ligação simples 21 H C5CCH3 co2h H 0 22 C=CCH^ H co2h H 0 23 H (>cch2ch3 co2h H 0 2b CH5CCH2CH3 H co2h H 0 25 H C5C(CH2)2CH3 co2h H 0 26 c=(ch2)2ch3 H C\l o o H 0 27 H C5C(CH2)3CH3 C02H H 0 28 C=C(CH2)3CH3 H co2h H 0 29 H CH20H co2h H ligação s imples 30 CH20H H co2h H ligação simples P.F. (°C)
Quadro 1: 1,2,3-Triazois (Continuação)
Nfi R1 B2 ..... Ri A 31 H (CH2)2OCH3 CO~H d H ligação s imples 32 (CH^)0OCH, ^ 2 3 H C02H H ligação simples 33 H (CH2)3OCH3 co2h H ligação simples 3^ (ch2)3och3 H C02 H ligação simples 35 H (CH2)1+OCH3 C02 H ligação simples 36 (ch2)1+och3 H C02H H ligação simples 37 H (CH2)5OCH3 C02K H ligação s imples 38 (CH- ) c-OCH , ^5 3 H CO„H d H ligação simples 39 H (ch2)6och3 C02H H ligação simples ko (CH2)6OCH3 H co2h H ligação s imples bl H CH2OCH2CH3 co2h H ligação simples b2 ch2och2ch3 H CO-H d H ligação simples *+3 H CH20(CH2)2CH3 C02H H ligação simples ch2o(ch2)2ch^ H co2h H ligação s imples b5 H CH20(CH2)3CH3 co2h H ligação simples b6 ch2o(ch2)3ch3 H co2h H ligação simples (Continuação)
Sxem. r.F.
NQ B1 B2 R3 'F A *+7 H propilo n. C02H cti3 NHCO >+8 propilo n. H co2h CH3 NHCO ^9 H propilo CO.H d Et NHCO 50 propilo n. H C02H Et NHCO 51 H propilo n. C02H i-propilo NHCO 52 propilo n. H co2h _i- propilo NHCO 53 H propilo n. CO.H d. butilo sec .NHCO 5^ propilo n. H CO.H d butilo sec. . NHCO 55 H propilo n. C02H OCH^ NH00 56 propilo n. H co2h och3 NHCO 57 H propilo n. C02H F NHCO 58 propilo n. H C02K F NHCO 59 H propilo n . NHS0.CF-. ^ 3 Cl NHCO 60 propilo n. H NHS02CF^ Cl NHCO 61 H propilo n. nhso2cf^ Br NHCO 62 propilo n. H NHS02CF3 Br NHCO 63 H propilo n. NH602CF^ I NHCO 6i+ propilo H NHSO.CF^ I NHCO 6 5 H propilo n. C0„H d NO. d NHCO
Exemplo 67
Parte A : Cloridrato do l+'-aminoir.etilbifenil-2-carboxilato de metilo
Num recipiente de Parr colocou-se, sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 50 psi, durante toda a noite e à temperatura ambiente, uma mistura de 111 g (0,*+2 mole) de *+1 -azidometil bifenil-2-carboxilato de metilo, preparado de acordo com a parte A do exemplo 1 e 20 g de paládio a 5 % sobre carvão em 1 litro de metanol. Filtrou-se a mistura sobre celite e concentrou-se o filtrado até k obtenção de 88 g de um resíduo viscoso. Dissolveu -se a amina bruta resultante e $00 ml de acetato de etilo, arrefeceu-se até à. temperatura de 0°C e titulou-se à temperatura de 0°C com uma solução de acetato de etilo saturada com ácido clorí drico até precipitação total (cerca de 110 ml)
Separou-se o precipitado por filtração sob vácuo, obten do-se *+3,5 g (rendimento. b2 %). P. F. 200-203°C. R.y.N. (200 MH2, CDCl^, CD^OD, TMS) £ : 7,90-7,25 (m, 8H), *+,15 (s, 2H), *+,10-3,80 (br, 3H) ; permutas D20), 3,55 (s, 3H). 0 nitrilo correspondente foi preparado de um modo similar. A partir de 22,8 g (97,3 mmoles) de *+'-azidometilbifenil--2-nitrilo (ver ex. 1 - parte A) obtiveram-se 15Λ g (rendimento: 68 %) do cloridrato de amina correspondente. P. F. 230°C. (com decomposição). R.K.N. (200 MHz ; CDCl^, CD^OD, TMS ζ : 7,81-7,*+7 (m, 8H), *+,19 (s, 2H), *+,0 (br, 3H; permutas D20).
1 etox irr. ΟΓ i
7-1 L_t tri?70.
i
Uma solução de 5,3 g r.moles) de ortovalerato de trietilo, 1,7 g (ló,2 raraoles) de rr.etoxiacetil-hidrazida e 1,3 g (11,3 mmoles) de 1 jQ-diazabiciclo/' 5,^+,0 J undec-7-eno (DEU) em 50 ir.l de xileno aqueceu-se sob refluxo durante duas horas e arrefeceu-se até a temperatura ambiente depois do que se adiciona ram 3,0 g (10,0 moles) de cloridrato do h'-aminorr.etilbifenil-2--carboxilato de metilo. Aqueceu-se a reacção novamente sob refluxo durante mais 2b horas. Arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente depois do que se diluiu com 150 ml de acetato de etilo e se lavou com 100 ml de agua, se saturou com uma solu ção aquosa de cloreto de sódio e secou sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação dos dissolventes forneceu U,8 g de um óleo amarelo que se purificou por cromatografia rápida so bre 150 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo entre 5 e 10 % e hexano, obtendo-se 3,h- g (rendimento: 73 %) do composto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo. R.h.N. (200MHz; CDCl^, TMS) ζ : 7,37-7,05 (m, 8H), 5,25 (s,2H), ^,56 (s,2H), 3,Ô7 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,Ó3 (t, J=3Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,90 (t, J=9Kz , 3H).
Parte C: 3-butil-5-metoximetil-Li~/" (2 1-carboxibifenil-L+-il )--metil 7-1,2^-triazol A hidrólise dos ésteres 1,2^-triazólicos realizou-se utilizando uma técnica similar a descrita no ex. 1- parte·C. para os 1,2,3-triazois , A partir de 273 mg (0,69 mmole ) de 3-butil-5-metoxinfe-til-b~/~ (21-carbometoxibifenil-W-il)-metil J-\,2 ,4—triazol obti veram-se 213 mg (rendimento: 83%) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P. F. 229-232°C (com decomposição). R.M.N. (200MHz; CDC13, CD^OD, TKS) £: 7,90-7,0*+ U, SR), 5,2b (s, 2H), V, 50 (s, 2H), 3,31+ (s, 3H), 2,69 (t, J=8Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 63
Parte A: 3“but il-l+-( 2'-carbometoxibifenil-*+-il )-metil J--1,2 ,4—triazol
Este composto preparou-se; utilizando o método descrito no exemplo 67 - parte B. A partir de 2,7 ml (16,2 mmoles) de ortoformato e tri-etilo, 1,9 g (16,2 mmoles) de valeril-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/~ 5,*+»0 J undec.-7-eno (DBU) e 3,0 g 10,8 mmoles) de cloridrato de *+'-aminometilbifenil-2-carboxila-to de metilo em 50 ml de xileno aquecido sob refluxo obtiveram--se 2,14- g (rendimento 5° % . ) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pa'lido que se submeteu depois a uma croma tografia rópida. R.K.N. (200MHz, CDCl^, TKS) á : 8,10 (s, 1H), 7,89-7,11 (m, Sn), 5,14- (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J=7Hz, 2H), 1,78--1,66 (m, 2K), 1,1+5-1,3*+ (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B: 3-but il-l+-/^ (21 -carboxibifenil-^-tl )-ir.etil J-l ,2 ,*+--triazol
Este composto preparou-se de acordo com o método descri to no ex. 1 - parte C. A partir de 303 mg (0,88 mmole )-l ,2 ,*+-triazol foram ob tidos 219 mg (rendimento: 7*+ %) do composto em título sob a for ma de um sálido branco. P. F. 199-201°C (com decomposição). R. Μ. N. (200 MHz; CDC13 , CD^D, TMS) g : 8,10 (s, 1H) , 7,95-7,12 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 2,72 (t, j=8Hz,2H), 1,72-1,03 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 69
Parte A: 3-®6t°xl^etil-5-propil-iT-/~ (2 '-csrbometoxibifenil--*+- il )-metil .7-1,2 ,*+-triazol
Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 67 - parte B. A partir de 3,1 g (16,2 mmoles) de ortobutirato de tri-etilo, 1,7 g (16,2 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/" 5,*+,0 J undec-7-eno (D5U) e 3,0 g (10,8 mmoles) de cloridrato do k'-arninoraetilbifenil-2-car boxilato de metilo em y0 ml de xileno aquecido sob refluxo obti veram-se 2,3 g (rendimento: 56 %) do composto em título sob a forma de um oleo incolor que se submeteu depois a uma cromato-grafia rápida . R.h.N. (200 MHz; COCl^, TMS) g : 7,83-7,0*+ (m, 8H), 5,25 (S, 2H), *+,56 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,3^ (s, 3H), 3è-
2,66 (t, J=7Ez, 2H), 1,78 (31, 2H), 0,93 (t, j=7Hz, 3H). rarte 3: 3-m.etoxim9til-5-propil-^— f (2'-carboxibifenil-^-il j--metil .7-1,2 ,M~triazol
Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 1 - parte C. A partir de 2,1 g (5,5 mmoles) de 3-ffietoximetil-5-pro-pil-W-/ (2'-carbometoxibifenil-^-metii J-1,2,4—triazol foram ob tidas 1,8^+ g (rendimento 91 %) do composto em título sob a forma de um sdlido branco. P. F. 225-227°C (com decomposição) R.v.N. (200 MHz; CDC13, CD^OD, T.VS) £ : 7,93-7,03 U, SH), 5,2!+ (s, 2H), b,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 70
Parte A: 3“etil-5-metoximetil-/" (2'-carbometoxibifenil-^-il)--metilJ-\ ^j^-triazol
Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 67 - parte B. A partir de 2,86 g (1,2 mmoles) de ortopropionato de etilo, 1,7 g (16,2 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/' 5,^+,0 J undec-7-eno (DBU) e 3,0 g (10,8 mmoles) de *+'-aminometilbifenil-2-carboxilato de me-tilo em 50 ml de xileno aquecido a refluxo forarr. obtidos 2 g (rendimento; 6*+ %) do composto em título sob a forma de um dleo amarelo pálido que se submeteu a cromatografia rápida. ^---- f - Ρ,.ν.Λ. (200 KHz, CDCl^, TMS) 6: 7,38-7,05 (rr., 8H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 3K), 2Ó7 (q, J=7Hz, 2H), 1,32 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B: 3-stil-5-metoximetil-4-/' (21-carboxibifenil-4-il)--metil J-\, 2, 4-triazol A partir de 2,2 g (6,0 mmoles) de 3~stil-5-metoximetil--4-/" (2 1 -carbometoxibifenil-4- il )-metil J-l, 2,4--triazol foi obtido l,8l g (rendimento: 86 %) do composto em título sob a for ma de um sdlido branco. P. F. 23h-235°C (com decomposição). R.X.N. (200 MHz, CDC13, CD-^OD, TMS) £: 7,93-7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (S, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (q, J=7Hz, 2H), 1,29 (t, J=7H?, 3H).
Exemplo 71
Parte A: 3,5-dicutil-4-/"(2,-carbometoxibifenil-4-il)-me-til .7-1,2,4-triazol
Sste composto foi preparado de acordo com os métodos descritos no ex. 67 - parte B. A partir de 3,3 6 (16,2 mmoles) de ortovalerato de tri-etilo, 1,9 g (16,2 mmoles) de valeril-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/"5,4,0_7 undec-7-eno (DBU) e de 3,9g (10,8 mmoles) de 4'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo em 59 ml de xileno aquecido sob refluxo foram obtidos 2,5 g (rendimento: 57 7>) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pélido.
8(/ R Λ] 11 (s, 2H), (200 KHz, CDCly TMS) : 7,08-6 3,6? (s, 3H), 2,6ó (t, J=7Hz, ^H), >'6 (m, 8H),1,79-1,63 (rc, >+H), 1,*+3-1,33 (m, *+H), 0,89 (t, J = 7Kz, óH) .
Parte B: 3,5-dibutil-*+-£ (2'-carboxibifenil-M— il )-met il J- -1,2 ,Μ-triazol
Este composto foi preparado de acordo com os métodos descritos no ex.. 1 - parte C. A partir de 2,k g (5,92 mmoles) de 3,5-dibutil-1»--/' (2'--caròometoxibifenil-1!— il )-metil__7-l, 2, k-1riazol foi obtido 1,88 g (rendimento 8l %) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P. F. 207-209°C. R.K.N. (200 KHz, CDC13, CD30D, TMS) & : 7,93-6,96 (m, \Π 8H), 5,12 (s, 2H), *+,06 (s, 2H), 2,66 (t, J=7Hz, *+H), 1,7^-1, (m, Vri), 1,1+5-1,27 (m, *+H), 0,89 (t, J=7Hz, oH).
Exemplo 72
Parte A: 3-Hietoximetil-5-propil-1+-/’ (2 '-cianobifenil-^-il )- -metil V-l,2,l+-triazol
Este composto foi prepara do de acordo com os métodos descritos no ex. 67 - Parte B. A partir de 2,3 g (12,3 mmoles) de ortobutirato de tri-etilo, 1,1+ g (12,3 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida, 1,*+ ml (8,9 mmoles) de 1 ,*+-diazabiciclo-/·5,^,0 J undec-7-eno (DBU) e 2,0 g (8,2 mmoles) de *+'-aminoinetilbifenil-2-nitrilo em 50 ml de xileno aquecido sob refluxo foi obtido 1,6 g (rendimento: 57¾) t { do composto em título sob a forma de um dleo viscoso que, con servado h temperatura ambiente, cristalizou íentamente. R.v.N. (200 KHz, CDCl^, TMS) ò : 7,80-7,12 (m, 8H), 5,23 (s, 2H), 1+,56 (s, 2H) , 3,31+ (s, 3H), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,99 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B: 3-metoximetil-5"Propil-1+-/" (2'-(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-^-il)-metil 3-1,2^-triazol A uma solução de 1,5 g (*+,33 mmoles) de 3_n:Qtoximetil-5--propil-^t-/’ (2 '-cianobifenil-^-iD-metil 3-1,2,^-triazol em 35 ml de DNF adicionou-se 0,8*+ g (13 mmoles) de azida sddica e 0,ó9 g (13 mmoles) de cloreto de amdnia. Agitou-se a mistura a uma tem peratura de 100°C durante quatro dias depois do que se adicionou mais 0,3 o de azida sodica e 0,23 g de cloreto de amdnia. A agi tação continuou durante dois dias à temperatura de 100°C. Elimi nou-se o dissolvente por evaporação rotativa e dividiu-se o resíduo entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até a obtenção de 1,5 g de um dleo castanho luminoso que se que se purificou por croraatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se 350 mg (rendimento: 21 %) de um sdlido esbranquiçado P. F. 201-205°C, (com decomposição). R.v.N. (200 MHz, CDC13, CD^D, TMS ) & : 7,7 5-6,93 (aa, 8H), 5,19 (s, 2H), >+Λ7 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62 (t, J=7Hz, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H,. 0 quadro 2 apresenta exemplos de 1jPjN-triazois de acordo com a presente invenção que se prepararam ou se podem prepa-
I .!> --7 / ‘ rae pelos processos descritos nos exemplos de 67 s 72 ou por processos citados antes.
Quadro 2: 1, ,è--TriazóÍ8
N-N
Exem. N 2 R1 FU et E3 B5 A P. (°C) 67 Butilo n. CH2OCH3 co2h H ligação 229-231 simples (dec.) 68 butilo n. H co2h H ligação simples 199-201 (dec.) 69 propilo n. CH2OCH3 CO^K £ U i i ligação simples 225-227,5 (dec. ) 70 CH2H5 ch2och^ co2H H ligação simples 23^-235,5 (dec.) 71 butil n. n.butil CO-H et H ligação simples 207-209 (dec. ) 72 propilo n. ch2och^ CN^H ligação s imples 201-205 73 propilo n. ck2oh CN^H H ligação simples 7^ propilo n. CHO CN^ H ligação simples
Quadro 2: 1,2j^-Triszdis (Continuação) ixerr.. N2 Bl. .. R. tL R-, Is A 75 Propilo n. C02CH3 CN^H H ligação simples 7ó propilo n. C02G2H5 CN^H H ligação s imples 77 propilo n. C02-n-C^H^ CN^H J4 ligação simples 78 propilo n. C02-n-C^H^ CN^H H ligação s imples 79 propilo n. C02-n-C^H^^ CN^H H ligação simples ao propilo n. C0~-c-C-,He 2 - 35 C\H H ligação simples 81 propilo n. CC^-ç-C^Hr, C\H K ligação simples 32 propilo n. C0~-c-CcHn 2 - 5 9 C\H H ligação simples 83 propilo n. C02"-~C6H11 C\H H ligação simples propilo n. C02Ph CN^H H ligação simples 85 propilo n. C02CH2Ph C\H H 1igação simples 86 propilo n. CH2C0Ph C02H H ligação simples 87 propilo n. CH2C0CH2Ph co2h H ligação simples 88 propilo n. CH2C0(CH2)2Ph CO^H d H ligação s imples 39 propilo n. CH2C0(CH2)jPh C0„H U ligação s imples 90 propilo n. (CH2j Ç.0CH2Ph C0 K H ligação simples *-í\
Quadro 2: 1,2, í+-T riardis (Continuação)
Exem. NQ R1 91 propilo m 92 propilo n. 93 propilo n. 9*+ propilo n. 95 propilo n. 96 propilo n. 97 propilo n. 98 propilo n. 99 propilo n. 100 pro pilo n. 101 propilo n. 102 propilo n. 103 propilo n. iob propilo n. 105 propilo n.
(CH~)cC0CHoPh d ^ d (CH2)6COCH2?h conh2
CONHCH
con(ch3)2 CONHEt CONK-n-Pr CONH-n-Bu CONHOh C0NHCH2Ph CON CON^" \ . C02H co2h co2h co2h CO.H d C02H co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h CO.H d R5 A k ligação £ iti.pl es H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples H ligação simples
/- "Λ CON 0 V- -V “Λ CON NH V J Γ n CON NCH V. J
Quadro 2; 1,2 jif-T ria róis (Cont inuação)
Exem. NS R1 p2 R, 0 8c J A 106 propilo n. /-\ C0N N-Et w C02H H ligação simples 107 propilo n. /-N C0N N-n-Pr " C0„H <í H ligação s imple s 108 propilo n. /—\ C0N N-n-BU \__y " C02H H ligação simples 109 propilo Π /—\ C0N N-Ph W C0 H u í l ligação simples 0 110 propilo n. ch2occh^ C\H H ligação simples 111 propilo n . ch2sch^ 0 C0„H tL P ligação sirr.ples 112 propilo n. CH^SCH. * 3 0 C02H TJ L i ligação simples 113 propilo n. CH2SCH^ :.· 0 CO^H £ H ligação simples li1* propilo n. ch=chch2oh C02K K ligação simples 115 propilo n. ch=chch2och^ C02H H ligação simples 116 propilo n. ch=chch2oc2h^ C02K H ligação simples 117 propilo n. CH=CHCH20-n-C^H7 C02H p ligaçao simples 118 propilo n. CH=CHCHo0-n-C, H„ 2 - M- 9 C02K H ligação simples
/ r
Quadro 2: 1,2,Ç-Triazdis (Continuação)
Cxem. NS U r2 R3 R V A 0 119 propilo n . CH=CHCH20CH 0 co2h H ligação simples 120 propilo n. CH=CHCH20CCH^ 0 C0,-H d H ligação s imples 121 propilo n. CH=CHCH~0CC-Hc 0 C02H H ligação s imples 122 propilo n. CH=CHCH20C-n-C^H7 0 C0~H d H ligação simples 123 propilo n. CH=CHCH20C-n-C1+H9 0 CO.H £ H ligação simples 12½ propilo n. CH=CHCCH^ C02H H ligação simples 125 propilo n. co2nhco2ch^ C0„H έ H ligação simples 126 propilo n. ch2nhco2c2h5 rr) r H ligação simples 127 propilo n. CH2NHC02-n-C^H7 C02H H ligação s imples 123 propilo n. CH2NHC02-n-C1+H9 co2h H ligação simples 129 propilo n. CH2NHC02-n-C^Hi;L co2h H ligação simples 130 propilo n. CH2NHC02-n-C6H1^ CO^H έ K ligação simples 131 propilo n. CH2NHC02eH2Ph CO.H d H ligação simples 132 propilo n. CH2NHC02CF3 C02H H ligação simples
Quadro 2: 1,2,4— Triazdi (Continuação)
Sxem.
N2 R1 d 1 u* 1 1 R5. A 133 propilo n. CH2NHS02CH3 C02H R ligação simples 13^ propilo n. CH2NHS02CF3 co2h H ligação simples 135 propilo n. CH^NHS0~C«Fc έ 2 2 p co2h H ligação simples 136 propilo 2· CH2NHS02-n-C3F7 co2h H ligação simples 137 propilo n. CH2NHS02-n-CltF9 co2h H ligação simples 138 propilo n. CH2NHS02-n-C^Fi;L C02H H ligação simples 139 propilo D· CH2NHS02-n-C6F13 C0nH d u J. i ligação s impies 190 propilo n. CH.NHS0oCHoPh ^ 2 2 C02H H 1igação s impies 191 propilo n. CH„F <; CO-H έ H ligação simples 192 propilo n. CH2CNlfH C02H H ligação simples i*+3 propilo n. CH2NHC02Ph C0~H έ H ligação simples 199 propilo n. CH2NHC02(CH2)2Ph C02H H ligação simples 195 propilo Π . CH2NHC02(CH2)3Ph C0nH d H 1igaçso simples 1M-6 propilo n. ch2och3 C02H N’% NHCO 19-7 propilo n. ch2och3 co2h QCHj NHCO 19-8 propilo n. ch2och3 co2h C«3 NHCO
/ / /
Quadro 2
Exem. NQ R, 1 ^j^-Triazdis (Continuação) R-, R, A P.F.(°C) 3 b F-i 1A9 propilo n. co2h CO~H d H ligação simples 150 ch2oh H CO„H d H 1igação simples 151 CH„OH d n. C02H H ligação simples 152 CH20H c6h13 "· CO~H d F NHCO 153 (CH„).,0CH^ ^ ^ 3 propilo n. C02H . H ligação simples 15b (ck2)3och3 propilo n. CO~H d H ligação simples 155 (CH2)u0CH3 propilo n. CO~H d CL NHCO 156 (CH2)5OCH3 propilo n. CO.H d Br NHCO 157 (CHO^OCH-, ^ 0 3 propilo n. NKS02CF3 I NHCO 153 CH-OCH^CH, 2 ^ 3 propilo n. C02H H 0 159 CHR.0(CHo) ~CH-, ^ 2 d 3 propilo n. co2h H 0 160 CH„0(CH~)-,CH, 2 ^3 3 propilo n. CO^H d H 0 161 ch2och3 ch=chch3 C02H H co 162 ch2och3 ch=chch2ch3 co2h H co 163 ch2och3 CH=CH(CH2)2CH3 C0~H d H co 16b ch2ock3 CH=CH(CH2)3CH3 C02H H co 165 CH2OCH3 c=cch3 C02H R co 106 CH2OCH3 C=CCH-CH, — 2 3 C0~H d H co ló7 CH^OCri-, C=C(CH2)2CH3 CO.H d ui co 163 CH^OCH-, ^ 3 C=C(CH2)jCH^ C02H H co 169 propilo n. C02H CO.H d 0 0CH2 95 / ·*
Exemplo 170
Parte A : l-Ketoxi-2 ,l+-octs.diona A uma solução de 20,8 g (200 mmoles) de metoxiacetato de metilo em 250 ml de tolueno adicionaram-se 7, 5 é (110 mmoles) de etóxido de sódio seguido de 10 g (100 mmoles) de 2-hexanona. Agitou-se a mistura durante toda a noite a temperatura ambiente, interrompeu-se a reacçao mediante a adição de 100 ml de água, aproximadamente, acidificou-se até um pH próximo de 5 com ácido acético glacial. Extraiu-se a fase aquosa com ICO ml de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sédio de magnósio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo médio à pressão de 20 mm de mercúrio e utilizando um eva-porador rotativo, até a obtenção de 15,3 g de um líquido castanho. Uma destilação fraccionada forneceu, b pressão de ^ mm de mercúrio, 7,2 g (rendimento: k2 %) do produto purificado sob a forma de um líquido límpido. 111-116°C. R.M.N. (200 MHz, CDC^, TKS) £ : 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3Λ3 (s, 3H), 2,33 (t, J=7Hz,2H), 1,65-1,5**· (m, 2H), 1,^2--1,27 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B : 3(5)-butil-5(3)-metoximetilpira?ol A uma solução de 1,9 g (11,0 mmoles) de 1-metox1-2,^-0c-diona em 20 ml de etanol, adicionou-se, gota a gota e com agitação uma solução de 0,8 g (16,5 mmoles) de hidrato de hidrazina em 10 ml de etanol. Conservou-se a mistura durante 1 hora a temperatura ambiente depois do que se aqueceu sob refluxo du- rante 1 hora antes de se concentrar até s obtenção de um resí duo oleoso. Dissolveu-se este produto bruto em cloreto de me-tileno, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e cor.cen trou-se até ã de 1,69 g (rendimento: 91 %) do composto em. título sob a forma de um áleo amarelo-alaranjado, que se utilizou tal e qual em transformações subsequentes. R.v.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) £: 6,07 (s, 1H), ^7 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,6lf (t, J=7Kz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 7Hz, 3H).
Parte C : 3~Metoximetil-5-butil- e 5-®etoximetil-3-butil-l--f ( 21-carbometoxibifenil-^-il)-metil]-pirazol νη A uma solução de 0,86 g (5,1 mmoles) de 3(5)-butil--5(3 )-metoximetilpirazol em 39 ml de DM?’, adicionaram-se 1^+1 mg (6,2 mmoles) de hidreto de sddio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se 1,87 g (6,1 mmoles) de V-bromometil bifenil-2-carboxilato de metilo sob a forma de uma solução em ml de DMF. Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente, depois do que se colocou numa ampola de decantação contendo 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de agua. 3xtraiu-.se a fase aquosa mais uma vez com acetato de etilo e la. varam-se as fases orgânicas reunidas com 2 x 100 ml de água depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, se filtraram e concentraram até à obtenção de 1,6 g de produto bruto sob a forma de um <5leo castanhos. Separam-se os isémeros por cromato grafia rápida sobre 65 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20 ^/hexano.
Isolaram-se 0,6 g do isámero 5-metoximetil-3-butilo de /
/ ίν
Rf elevado s 0,3 g do isdmero 3-metoximetil-5-butilo de Rf menor. R.K.N. (isdmero de Rf elevado; 200 MHz, CDCl^, TNS) cS : 7,82-7,12 (m, 8H), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 9,33 (s, 2H). 3’02 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,Ó3 (t, J=7Hz, 2H), 1,ó2 (m, 2H), !>39 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H). R.M.N. (isdmero de Rf menor ; 200 y.nz; CDCl^, TK3) £ : 7,82-7,06 (m, 8H), 6,13 (s, 1H), 5,32 (S, 2H), 9,96 (s,2H), 3’61 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,83 (t, J=7Hz, 3H),
Perte D: 5-metoxirnet il-3-but il-1-/- (2’-carboxibifenil-9-il )--metil ^/-pirazol A hidrólise deste éster realizou-se mediante a utilização do método descrito no ex. 1 - parte C. A partir de 500 mg (1,28 mmole) de 5-raetoximetil-3-bu-til-l-./· (2'-carbometoxibifenil-9-il)-metil ,7-pirazol foram obtidos 390 mg (rendimento: 80 %) do composto em título sob a for ma de um p<d amarelo luminoso. P. F. 129-139°C. R.M.N. (200MHz; CDC13, TMS) g: 7,93-7,10 (m, 8K), 6>°9 (S, 1K), 5,15 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 3,23 (s, 3H) , 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,92-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 38).
Exemplo 171 3-Ketoximetil-5-butil-l-/'(21-carboxibifenil-9-il)-me-til _/-pirazol
A hidrólise foi realizada utilizando urna técnica similar à descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 69 mg (1,75 mmole) de 3“H2toximetil-5-ou-til-l-/' (i'-carbometoxibifenil-V-il)-metil ./-pirazol foram obtidos 5d0 mg (rendimento: 8l %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo luminoso. ?. F. 112-119°C. a.X.M. (200 MHz; CDC13, TMS) 3 : 7,9*+-7,09 (m, oH), 6,10 (s, 1H), 5,1*+ (s, 2H), 1+8 (s, 2H), 3 ? 3^ (s, 3K), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,57-1,4-6 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 172
Parte A: l-Xetoxi-7-octeno-2,4-diona
Esta dicetona foi preparada utilizando a técnica descrita no ex. 170 - parte A. A partir de 19,ó g (0,2 mole) de 5-hexen-2-ona, b2 g (0,μ- mole) de metoxiacetato de metilo e de 15,1 g 0,22 mole) de metóxido de sódio em 500 ml de tolueno foram obtidos 11,3 g (rendimento: 33 ,%) do composto em título seguindo-se destilação fraccionada à pressão de *+ mm de mercúrio, p.e. 111-122°C . R.X.N. (200 MH z 5 CDCl^, TMS) £ : 5,79 (m, 2H), 5,10-1+,99 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,1+3 (s, 3«), 2,1+3-2,33 (m, *+H).
Parte B : 3(5)-Dut-3-enil-5(3)-metoximetilpirazol.
Este composto foi preparado utilizando os métodos descritos no ex. 170 - parte B. A partir de 5,0 g (^9,5+ mmoles) de l-metoxi-7-octeno--2,4—diona 2 2,2 g (5+5+,1 mmoles) de hidrato de hidrazina foram obtidos 3,4 g (rendimento: 69 %) do composto em titulo sob a forma de um oleo amarelo. (s, 1K), 3,37 (s,
Parte C P.M.f:. (200 YHz; CDC1 , TYS) £ : 12-11 (br, 1K), 6,03 5,91-5,77 (m, 1H), 5,09-5+,9 7 (η, 2H), 5+,+3 (s, 2H), 3H), 2,77-1,70 (t, J=7HZ, 2H), 2,5+3-2,33 (m, 2H). 3-Ketoximetil-5-but~3-enil- e 5-metoximetil-3-but- -3-enil-l-/" (2'-carbometoxibifenil-5+-il)-metil _?-pirazol
Sstes compostos podem ser preparados utilizando os meto dos descritos no ex. 170 - parte C. Pode também ser utilizada uma técnica alternativa que consiste em substituir o nidreto de sddio por uma quantidade equivalente de ca-bonato de potássio e em aquece1' a mistura até uma temperatura de 65°C durante 13 ho ras. Obtiveram-se resultados comparáveis. A partir de 2,0 g (12,0 mmoles) áe 3(5)-but-3-enil-5(3)--metoximetil-pirazol, 5+,8 g (15,3 mmoles) de 5+'-bromometilbife-nil-2-carboxilato de metilo, 0,33 g (15+,3 mmoles) de hidreto de sédio ou 2,0 g (15+,3 mmoles) de carbonato de potássio em 75 ml DMF, foram obtidos 6 g dos compostos em título brutos que foram depois separados mediante cromatogrsf ia rápida, sabre .400 g de gel.de sílica utilizando como agente de eluíçao uma mistura de acetato de etilo entre 10 e 20 ^/hexano.
Isolaram-se 1,22 g do isémero de 5-rcetoximetil-3-but--3-enilo de Rf elevado. 100
•i
7,33-7,12 (m, ÔH) , 2Ή), 5,11-9,96 (ir., 2H ). 2,79 (t, J=8Hz, 2H), R.M.H. (200 MH 7 ; CDC1 , TMS ) 9 : 6,10 (s, 1H), 5,96-5,33 (m. 1H), 5,33 (s, 9,39 (s, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,29 (ξ, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H ).
Foram também isolados 2,19 s do isómero áe 3-^9^9^^9-til-5-6ut-3-enilo de Ff menor. F..K.M. (200 KHz; CDC13, TMS) C, : 7,83-7,07 (m, ÔH), 6,15 (S, 1H), 5,81-5,72 (m, 1H), 5,33 (S, 2H), 5,06-*+,97 (m,2H), 9,96 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,62 (t, J=7Hz, 2H) , 2,33-2,09 (m, 2H).
Parte D : 3-M®t°:xirnetil“5-but-3-enil-l-/' (2 1 -carboxibifenil- -9-il)-metil .7-pirazol A hidrólise do éster foi realizada utilizando a técnica descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 815 ®g (2,09 mmoles) de 3“mstoximetil-5-tut--3-enil-l-/" (2'-carbometoxibifenil-il )-metil ./-pirazol foram obtidos 690 mg (rendimento: 8l %) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo luminoso. P. F. 100-106°C. R.y.K. (200 MHz; CDCl^, TMS) ξ, : 7,99-7,05 (m, 8H) , 6,13 (s, 1H), 5,80-5,60 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,05-9,96 (m,2H), 9,93 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,61 (t, J=dHz, 2H), 2,31 (m. 2H).
Exemplo 173
Parte A : l-Metoxi-2,9-heptadiona
Esta dicetona foi preparada utilizsndo a técnica des- / / / /
\ crita no sx . 170 - parte A. A partir de 3,6 g (100 mmoles) de 2-pentanor.a, 21 g (200 mraoies) de metoxiacetato de metilo e 7,5 ã (110 mmoles) de xetoxido de srídio ex 250 ml de tnlueno foram obtidos 6,3 g (ren dimento: 4-0 ;’) do composto em título depois de uma destilação a pressão de k mm de mercúrio, p. e. 93-102°C. R.M.X. (200 XHzj CDC13, TMS) S: 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,^3 (s, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 2K), 1,71-160 (m, 2H), 0,9ó (t, J=7Kz, 3H).
Parte B : 3C5)-Metoximetil-5(3)-P^opilpirazol
Este composto foi preparado utilizando a mesma técnica descrita no ex. 170 - parte B. A partir de 7,0 g (^,2 mmoles ) de l-xetoxi-2,^--hepta diona e 3,3 g (66,^+ mmoles) de hidrazina monohidratada foram obtidos 5,7 g (rendimento: 81* %) do composto em título soo a forma de um líquido vermelho. R.X.K. (200 MHzi COCly TXS) £ : 10,5-9,5 (b*·, 1H) , 6,06 (s, 1H), k,k8 (s, 2H), 3,37 (S, 3H), 2,6o (t, J=7,5Hz, 2H), 1,70-1,59 (rn, 2Ή), 0,9^ (t, J=7,5Hz, 3H).
Parte C : 3-^stoxirr.etil-5-propil- e 5-metoxixetil-3-propil-1--/* (21 -carbometoxibifenil-if-il )-met il ./-pirazol
Este composto foi preparado utilizando a técnica descrita no ex. I70 - parte C. A partir de 3,^ g (22 mmoles) de 3(5)-metoximetil-5(3)-- propilpirazol, 8,7 g (28,5 mmoles) de k -bromornetilbif enil-2- -carboxilato de metilo e 0,6 g (26,1+ mmoles) de hidreto de so-dio e.T. 100 ml de BMr foram obtidos 1,23 g (rendimento: 15 %) do isdmero 5-metoximetílico de F.f elevado e 3,80 g (rendimento: 1+6 f:) do isdmero 3~me^oximetílico de Pf menor continuando a re acção e realizando uma cromatografia rápida. (Pf elevado: 200 MH?; CDC1 , TMS) & : 7,82-7,06 (m 3H), 6,1*+ (s, 1H), 5,32 (s, 2H), !+,i+ó (s, 2H), 3,61 (s, 3H) 3Λ1 (s, 3K), 2,50 (t, J=7Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2K), 0,9^+ (t, J-7H?, 3H). R.v.N. (Rf menor; 200 MH?; CDCl^, TMS) £ : 7,82-7,12 (m, 8H), ό,0·3 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), ^,33 (s, 2K), 3,ól (s, 3H} 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J=7Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 2K), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Parte D : 3-Metoximetil-5-propil-l-/~ (2'-carboxibifenil- -!+-il )-metil y~pirazol. A hidrdlise deste dster pirazdlico foi realizada de for ma similar a descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 807 mg (2,13 mmoles) de 3-metoximetil-5-pro pil-l-/"(2 1 -carbometoxibifenil-^-iD-metil y-pirazol foram obti. dos 5^+6 mg (rendimento: 70 %) do composto em título sob a forma de um. sdlido amarelo luminoso. P.F. l+8-53°C. R.M.N. (200 KHz; CDC13, TMS) £ : 7,91+-7,05 (m, 8H) , 6,11 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 1+, ^8 (s, 2H), 3,38 (s, 3H) , 2,1+9 (t, J = 7,5Hz, 2H), 1,61+-1,53 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Exem- ϊ
Exemplo l?k 5-vetoximetil-3-propil-l-/' (2 ' -cs^box ibifenil-1!—il)-m.e-t il_7-pirazol A hidrólise foi realizada utilizando a mesma técnica descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 701 mg (1,85 mmole) de 5-metoximetil-3--propil-l-/~(21-carbometoxibifenil-^-il)-metil ./-pirazol foram obtidos ^32 mg (rendimento: 6*+ 7) do composto em. título sob a forma de um sólido branco. P. F. 10-101+°C. R.M.N. (200 KHz ; CDC13 , TMS) S : 7,93-7,10 (m, 8H), 6,03 (s, 1H), 5,1*+ (m, 2H), W,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3«), 2,63 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 0,9*+ (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 175
Parte A : 2^-dioxo-heptanoato de etilo A uma solução aquecida sob refluxo contendo 51 ,2 g (0,75 mmole) de etóxido de sódio em 170 ml de etanol adicionou--se, gota a gota, e durante mais de 30 minutos, uma solução de 59 g (0,63 mole) de 2-pentanona em 99 g (0,63 mole) de oxalato de etilo. Aqueceu-se, durante mais duas horas, sob refluxo, a mistura amarela e turva resultante, aqueceu-se até ã temperatu ra ambiente, verteu-se sobre 500 g de gelo com agitação e ajus tou-se o pK até um valor compreendido entre 1 e 2 utilizando aproximadamente ^0 ml de ácido sulfúrico concentrado. Extraiu--se a fase orgânica com 3 x 300 ml de benzeno, lavou-se uma vez 104 :ν cós urna solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro tendo-se filtrado prevismente concentrado e destilado fraccionadamente à pressão de 0,1 mm de mer curió para se obter *+8,2 g (renôiirento: 38 l) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo, p. e. 35-95°C. S . N. (200 MHz; CDC1. , THS ) Ç> : 14,6-14,3 (br, 1H ; -OH de enol, 6,37 (s, 1H; vinil-K de enol), 4,35 (q, J=7H, 2H) 2,48 (t, J'=7Hz, 2H), 1,75-1,61+ (m, 2H), 1 ,33 (t, J=7H?, 3-H), 0,98 (t, J=7H7, 3K).
Parte E : 3(5)-propilpirazol-5(3)-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado utilizando uma técnica similar b descrita no ex. 170 - parte B. Neste caso, porém, uti lizaram-se quantidades equimolares de dicetona e de hidreto de hidrazina e a mistura reaccional foi agitada b temperatura ambiente durante vérias horas em vez de ser aquecida sob refluxo para evitar a reacção da função éster com a hidrazina. A partir de 19,5 g (0,11 mmole) de 2,4-dioxoheptanoa-to de etilo e de 5,2 g (0,11 mmole) de hidrato de hidrazina em 450 ml de etar.ol foram obtidos 20 g (rendimento: 100 %) do com posto em: título sob a forma de um dleo amarelo, utilizado em reacções suosequentes sem qualquer purificação posterior. (200 MHz; CDCl^, TKS) £ : 14,5-14,0 (br, 1H), 6,37 (ε, 1H), 4,35 (q, J=7Hz, 2H), 2,48 (t, J=7Kz, 2H), 1,75--1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7H?, 3H).
Parte C : 3-Carboetoxi-5-propil- e 5-carcoetoxi-3-propil-l--/' 1 - ca rcometoxibifenil-tr- il )-metil ./-pirazol
Sstes isómeros foram preparados utilizando s técnica descrita no ex. 172 - parte C. A partir de 3j6 § (16,5 mmoles de 3(5)-propilpirazol--5(3)-csrboxilato de etilo, 5,5 g (18,1 mmoles) de V-bromome tilbifenil-2-carboxilato de metilo e de 2,5 g (13,1 mmoles) de carbonato de pota'ssio em 100 ml de DM! , foram obtidos, após reacçao e cromatografia rápida, 2,1 g (rendimento: 31 D 8 o isó mero p-ca^boetoxi de Rf elevado e 2,7 3 (rendimento: 1+0 ,e) do isómero 3-carboetoxi de Rf menor. R.M.N. (Rf menor; 200 KHz ; CDCl^, TKS) S : 7,81+-7,09 (m, 3H), 6,Ó7 (s, 1K), 5,V+ (s, 2H), 1+,1+2 (q, J=7H", 2H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (t, J=7Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), i+Λΐ ' (t, J=7Hm, 3H), 3,97 (t, J=7Hz, 3H). R. Μ. N. (Rf elevado; 200 MH?; CDCl^, TMS) ã : 7,32--7,23 (m., 8h), 6,70 (s, 1H ),5,76 (s, 2H), 1+,29 (q, J=7Hr, 2H), 3,6o (s, 3H), 2,61+ (t, J=7H?, 2H), 1,75-1,61+ (m, 2H), 1,33 (t, J=7H?, 3H), 0,97 (t, J=7H?, 3K).
Parte D : 3-Oarboxi-5-propil-l-/’ (2 1 - ca rboxit if enii-l+-il )--metil J^pirazol A hidrólise destes diésteres pirazólicos foi realizada seguindo a técnica descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 1,1+ g (3,1+ mmoles) de 3~carboetoxi-5-pro-pil-1-/' (21 -cartoetoxibifenil-l+-il )-metil _/-pirazol obteve-se 10c 0,92 g (rendirr.ento: 73 %) do composto em título correspondente sob a forma de um sólido amarelo, r. r. cl8-222°C. R^.X. (200 KH? ; CDC1., TIS ) 5 : 7,90-7,03 (c, 3H) , 6,có (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,67 (br, 9h), C02 + H20), 2,59 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, jH).
Exemplo 176
Parte A : 3(5)-hidroximetil-5(3)-propilpira7ol A uma pasta de 5,0 g (132 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de éter anidro foi adicionada, gota a go ta, uma solução de 12,0 g (65,8 mmoles) de 3(5)-P^0Pilpira2°l_ -5(3)-carooxilsto de etilo em 250 ml de éter. A mistura resul tante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, interrompeu-se a acçao do reagente redutor em excesso adicionando, cuidadosamente e gota a gota, acetato de etilo e lavou-se 3 fase organi ca com agua depois de se secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para se obterem 8,7 g (rendimento 95 /0 co composto em título sob a forma de um sdlico ceroso amarelo pálido . R.y.N. (200 KKr; CDCl^, TKS) & : 5,99 (s, 1H), 9,69 (s, 2H), 2,56 (t,J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3n).
Parte 3 : 3-Hidroximetil-5-propil- e 5-hidroximetil-3-propil--1-gf (2'-carbometoxibifenil-9-il)-metil _/-pira?ol
Sstes isdmeros foram preparados de acordo com a técnica descrita no ex. 172 - parte C. 107 Λ A partir de 4,0 g (28,5 mmoles) de 3 (5)-hidroximetil- '..·** -5(3)-propilpirazol foram obtidos 10,6 g dos compostos em titu lo brutos que se separaram por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição, primeiro uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexano e depois acetato de etilo.
Isolaram-se 3,79g (rendimento 37%) do isómero 5-hidro-ximetil-3-propilico de Rf elevado; R.M.N. (200 MHz; CDCly TMS) : 7,84-7,07 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Isolou-se também l,70g (rendimento 17%) do isómero 3-hi droximetil-5-propílico Rf menor: NMR (200 MHz; CDCl^, TMS) b- 7,84-7,07 (m,8H) , 6,ll(s,lH), 5,31(s,2H), 4,68(s,2H), 3,63(s,3H), 2,51 (t,J = 7,5Hz,2H) , 1,6 8-1,57 (m,2H) ,0,96 (t,J = 7Hz,3H) .
Parte C: 3-hidroximetil-5-propil-l-[(2'-carboxibifenil-4-il)-me-til]-pirazol
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 1 - parte C. A partir de l,5g (4,1 mmoles) de 3-hidroximetil-5-pro-pil-1-[2'-carbometoxibifenil-4-il)—metil]-pirazol obteve-se 1,4 g (rendimento 99%; do composto em titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 119°-125°C. R.M.N. (200 MH2; CDCl3, TMS){>: 7,48-7,00 (m, 8H) , 6,03 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,62 (s, 4,62 (s, 2H), 2,47 (t, J=8HZ, 2H) , 1,59-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H) .
Exemplo 177 5-Hidroximetil-3-propil-l-[(21-carboxibifenil-A-il) -metil] -pirazol
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 1 - parte C. A partir de 2,0 g (5,5 mmoles) de 5-hiárnximetil-3-pro pil-l-á" (2'-carbometoxibifenil-5—il)-metil_7-pirazol forair. obtidas 1,7 g do composto em título soo a forma de um sólido esbranquiçado. P. F. 5l-53°C. ?.. V. V. (200 KHz; CDC13, TYS) <£ : 7,91-7,0¼ (m, 3í:), 5,99 (S, 1H), 5,1Ó (s, 2K), (s, 2K), 2,55 (t, Z-7,5.Hz; 2H) 1,66-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 173
Parte A : 3( 5)“í>onilil-5(3)“ProPÍlpir2mol A uma solução de 6,6 g (*+7,1 mmoles) de 3( 5)-hidroxi-metil-5(3)-propilpirazol em 250 ml de cloreto de metileno foram adicionados ^1 g (*+71 mmoles) de dióxido de manganésio aç tivado. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente depois de ser filtrada e concentrada, obtendo-se 5,3 g (rendimento 39 %) do composto em título soo a forma de um sólido amarelo pálido. R.y.N. (200 MHz; DNSO-dg, TKS) (Γ : 9,3V (s, 1H) , 6,53 (2s, 1H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2K), 0,39 (t, J=3H?, 3H).
Parte B : 3-formil-5-propil- e 5-formil-3-propil-l-/-(2'-car bometoxibifenil-^-il)-pirazol
Estes isómeros foram preparados utilizando a tácnica des. crita no ex. 172 - parte C. 4 ι ( - oro tos lies cil partir de 2,5 g (18,1 rr.moles) de 3 ( 5 )-for.'T-il"5 ( rs?nl foram obtidos 7,3 g dos compostos em título Ί \ J I ~ cru que se separaram por cromatografia utilizando corro agente de eluíçao rápida sobre uma mistura
ce\ 8e sí- O ζ^θ ^ Θ u cí t O de etilo a 15 ' o hexano.
Isolou-se 1,31 o (rendimento 20 -f) do isómet0 y i0‘ m*il-3~ propil de Rf elevado. - ··· · '· . (200 KHz; CDC1 -7,2o (m, 6H), 6,73 (s, 1H), (t, J=5H?, 2H), 1,75-1,65 (m, Poram também isolados 3, TKS) β : 9,79 (s, 1H)» 7’tí2~ 5,71 (s, 2H), 3,59 (s, 3H)’ 2>60 2H), 0,98 (t, J=7H?, 3^)* 2,9^ β (rendimento 1+5 ^ ls<^~ .mero 3-formil-5-propil de Rf menor. R.X.N. (200 y.Hz; CDCly TKS) : 9,97 (s, 1H), 7,86- -7,12 (m, 3H), ó,65 (s, 1H), 5,1+3 (s, 2H), 3,61+ (Sj 3H), 2,55 (t, J=7,5H?, 2H). 1,70-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3«).
Parte C : 3~formil-5-propil-l-/ (2T-carboxibifenil-l+-il )-me- t il_/-pirazol
Sste composto foi preparado de acordo com a técnica des_ crita no ex. 1 - pa^te C. A partir de 1,5 g (1+,1 mmoles) de 3-formil-5-propil-l- -/(21 -carbometoxibifenil-i+-il)-metil J7-pirazol foram obtidos 1+20 mg (rendimento 29 %) do composto em título sob a forma de urc sólido amorfo seguindo-se uma cromatografia rápida socre gel de sílica utilizando como agente de eluíçao o acetato de etilo. R.X.X. (200 XHz; CDCl^, TKS) Ô : 9,9*+ (s, 1H), 7,96- -7,10 (m, oK), 6,61+ (s, 1H), 5,1+1 (s, 2H), .,53 (t, d=7,5Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
/
Exemplo 179 .-"arte A : 5- forrr.il-3-propil-l-/ (21 -earborr.etoxic ifenil-'-t- -il)-metil ^-pirazol
Este composto foi preparado de acordo com s técnica descrita no ex. 1 - parte C. A partir de 0,9*+ g (2,ó mmoles) de 5-fo~'i'il’‘3-«prapiI-d.[ (21--ca rbometny ibifenil->+-il )-metil y-pirazol foram obtidos 600 mg (rendimento 66 %) do composto em título sob a forma de um solido amarelo seguindo-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluíçao o acetato de etilo. P. F. 1*+9^153°C. R.X.N. (200 MH 7; CDCl^, CD^OD, TKS) ($ : 5,80 (m, 1H), 7,89-7,13 (m, 8h), 6,77 (S, 1H), 5,°9 (s, 2H), 2,6Ó (t, J=7,5-
Hz, 2H), 1,76-1,01 (m, 2H), 0,98 (t, J=7Hz, 3K).
No quadro 3 podem observar-se os exemplos de compostos pirazdlicos de acordo com a presente invenção que se prepararam, ou que se podem preparar, utilizando as técnicas descritas nos exemplos de 170 a 179 ou utilizando técnicas citadas antes na presente invenção.
Qua- 111 Quadro 3: Pira76is ,R2
/
Exem Νδ 170 171 172 173 m 175 176 177 178 179 R-, Η, M Μ
R P.l. ( C) CH^ OCH, ^ 3 butilo n. C0,-H d U’ ligação simples 129-13^ butilo n. ch2och3 C02H u L i ligação s imples 112-119 (CH0) ,.CH=CH~ ch2och^ C02tR u 1igação simples 100-106 propilo n. CH20CH^ C0„H d H ligação s imples 5-8- 53 CR.OCR, ^ 3 propilo n. C0„H d il ligação s imples 100-10W propilo n. C02H co2?·: κ ligação simples 213-222 (dec.) propilo n. CH-OH d co2h H ligação simples 119-125 CH-OH d propilo n. CO-H d ^ T ligação simples Cl cp propilo n. CHO C02H H ligação simples (amorfo) CHO propilo n. C02H H ligação simples 1^9-153 t
Quadro 3'· Pifa zóis (Continuação, Exem NQ "1 r2 Ra d A 180 CH-OCH-^ 3 Et CO~H d H ligação simples 181 r 1: r» ^ 1 “· s — ·** ch2och3 C02H V ligação simples 182 CH^OCH, ^ 3 C6H13 CO.K d H ligação s imples 133 CK—CK3 CH20CH3 CCUH d H ligação simples 131+ ΟΗ^ΰϋΗ^ CH=CH(CH2)2CH3 CO-,Η C. U í i 1igação simples 185 CH=CH (CFU) CH ^3 3 CH2OCH3 CO~H d H ligação s iraple: l8ó CH-OCH-, ^ 3 CeCCH3 C02H U ligação s imples 187 C=CCH2CH CH-OCH, 2 3 CO^H d TJ ligação simples 183 CH^OCH-^ 3 ceG(ck2)2ch3 co2h H ligação s imples 189 C5C(CH2)3CH3 CH2OCH3 CO~K d H ligação simples 193 (CH-)£OCH3 propilo n. C02H H ligação s imples 191 propilo n . (CH^kOCH. 3 3 co2h U ligação s imples 192 (c--i2)3och3 propilo n. co2h H 1igação s imples 193 propilo n. (ch2)5och3 co2h H ligação simples 199 (CH..) ,0CH. ^ 0 3 propilo n. CO.H H ligação s imples 195 propilo n. ch2och2ch3 C02H H ligação simples (Continuação) 2xem. N2 D λ,1 r2 R3 R ^ P Λ Γ. 196 CHoO(CH, £ s)2ch3 propilo n. CO^H d H ligação s imoles 197 propilo n. ch2o(ch2)3ch3 C0.H d r - ligação s imples 193 propilo n. co2ch3 C02H U ligação s imple5 199 propilo co2c2Hc- C0-H d H ligação simples 200 propilo n. co2-n-C3TH^ C0~H d -* ligação s imples 201 propilo n . C02-n-C^H^ CCUH d ligação simples 202 propilo n. co2"-_c5hi;l C02Tri u ligação s imples 203 propilo n. C0„-c-C,Hc *”35 CO-H d H ligação simples 20*+ propilo n. C02-ç-C^_H^ CCuH d V ligação s imples 205 propilo Π · CO^-c-CcHq d. - 5 9 C0.H d U . i ligação simples 20o propilo n. CO^-c-CxH-, η d — 0 11 CO^H a H ligação simples 207 propilo n. C02Ph C04h H ligação simples 203 propilo n. C02CH2Ph C04H u ligação simples 209 propilo n. CH2C0Ph C0„H d u ligação s imples 210 propilo Π . CH2C0CH2Ph · CCUH d H ligação simples 211 propilo n. CH2C0(CH2)2Ph C02H H ligação s imples
Quadro 3 :
Pirar o'is inuação)
Exern v 0 R1 212 propilo n. 213 propilo n. 21U pro pilo n. 215 propilo vo l - · 216 propilo n. 217 propilo n. 218 propilo n. 219 propilo n. 220 propilo n . 221 propilo n. 222 propilo n. 223 p r ο ρ i 1 o 22k propilo >0 225 propilo n. 226 propilo n.
FU d__ CH2CO(CH2) Ph (CH2)lfC0CH2?h (CH2) (-C0CH2Ph (CH2)6C0CH2Ph co:;h2 CONHCH^ con(ch^)2 CONHSt CONH-n-Pr CONH-n-Bu CONHPh C0NHCH2Ph CON^
/-\ con m v_y R3 y Λ Λ CCUH d H ligação s ire pies CO-H ligação d simples C02H H ligação simples CCUH H ligação s imples CCUH d 2 ligação s impí es CCUH H ligação simples C02H u ligação s imples co2h H _L X ^ 3 Ç 2 O simples CCUH H ligação d simples C02K u ligação simples C02H u ligação simples CQ3 d u ligação simples o o r\> ÍC H ligação s imples co2h H ligação simples co2h H ligação simples / f
Quadro 3: Pira sóis (Cor.t inuaça 0) Ixem N2 R1 d R 0 *· c J A P 22 7 propilo n. /-\ CON N-CH, VJ 3 C0-.H d T_Ç ligação s imoles 228 propilo n. co/ \-Et VJ C02H H 1igação s imples 229 propilo n . /—\ CON N-n-Pr w " C0~H d H ligação s irr.ples 23O propilo n . /—λ CON N-n-Bu Y_/ ~ C02H u ligação s imples 231 propilo ri COt/ "Λ-Ph W co2h H ligação simples 232 oro pilo n. 0 11 CH^OCCH-, ^ 3 CNv h 4- H 1igação simples 233 propilo n. CH„SCH, <ΊΙ 3 0 C02H H ligação simples 23^ propilo n. CH2SCH^ co2h T-7 ligação simples 235 propilo n. CH2S02CH3 CO^H d H ligação s imples 236 propilo n . CH=CHCH20H C02H u ligação simples 237 propilo n . CH=CHCH20CH^ C0„K d H 7 τ ir n 0 n 0 ^ ^ 7 c im.pl e s 238 propilo n. CH=CHCH20St CO„H d H ligação simples 239 propilo n. CH=CHCH2o3n-C^7 CO^B H ligação simples
Quadro 3: ^iraróis (Continuação)
Sxem. N2 . R1 1 1 1 1 1 1 1 1 CM ffi 1 1 1 ! R3 A 2k0 propilo n. CH=CHCHp0-n-C> H C02H H ligação o simples 2kl propilo n. '1 CH=CHCH20CH co2h H ligação simples 0 il 2b 2 propilo n. CH=CHCH20CCH3 co2h ligação s imples 0 2^3 propilo n [| CH=CHCH~0CC.Hc co2h u ligação simples 0 '1 2^ propilo n. CH=CHCH20C-n-C^K7 C02H r- ligação s imoles 0 }| 2Q5 propilo n. CH=CHCH„0C-n-C, H_ — H 9 C02K H ligação s imples 0 II 2Q6 propilo n. CH=CHCCH^ CO.H u ligação s imoles 2^+7 propilo n . ch2>sthco2ch3 co2h H ligação simples 2^+8 propilo n. CH^NHCOJEt 2 C08H έ *-1 ligação s imples 2b9 propilo n. CH2NHC02-n-C3H7 C02H ligação s impl9s 250 pro pilo n. CH^IHCC^-n-C^ C0~H έ. pi ligação simples 251 propilo n. CH2NHC0?-n-Ct.H1 Ί C02H H ligação simples 252 propilo n. CH ~ NHC 0 „ - n- C ✓ H,_ 2 tí - 6 13 CO-H d '4 ligação s imples 253 propilo n. CH2NHC02CH2Ph C02H H 1igação s imples 25if propilo n. CH2NHCO2CF3 co2h H ligação s imples
Quadro 3'·
Pirardis (Continuação) .Sxem.
VQ R1 R~ d R5 A 255 pro pilo n. CH2NHS02CHj C02H u ligação simples 2 5ó propilo n. ch2nhso2c2f^ co2h H 1igsção s irapies 257 propilo r\ CH2NHS02-n-C^F7 C0„K d H ligação siraples 253 propilo n. CH2NHS02-n-CltFQ CO„K d H ligação s irapí es 2 59 propilo n. CH2NHS02-n-C5Fn CO~K eí H ligação siraples 2Ó0 propilo Π , CH.NHSO.-n-C^ ^ - 0 13 COnK c. u ligação siraples 2ól propilo n CH~HHSO„CH_Ph 2 CO„R d H 1igação simples 2ó2 propilo n. CH2F C0~H H 1igação siraples 263 propilo n. CH^CNi H *+ CJ„H d H ligação siraples 2 6Q propilo n. CHoNHC0„Ph 2 d CO.H d. H ligação s irapies 265 propilo n. CH2NHC02(CH2)2Ph C02H H ligação siraples 2ó6 pro pilo n . CH2NHC02(CH2)^Ph CO.H d H ligação s irapl e s 267 propilo n. CH20CH3 C02H N02 NHCO 2ó3 pro pilo r.. CH20CH3 C0~H d OCH3 NHCO 269 propilo n. CH2OCH^ C02H 0^3 NHCO 270 propilo n. ch2och^ C02K F NHCO 271 propilo n. ch2och^ CO„H d ci NHCO
Quadro 3: Pirarei is (Cont inuação)
Sxem NQ R1 R„ tL B3 E5 f1 Λ 272 propilo n. CH20CH3 co2h B r NHC0 273 propilo n. CH20CH^ NHS0^3 I NHC0 27h propilo n. ch2oh co2h H GO 275 propilo n. ch2oh co2h H 0 27Ó propilo n. co2h co2h H OCR.
Exemplo 277
Parte A : 5-10^11-1-3721 (l-trifenilmetiltetrazol-5-il)- -bifenil-^-il-metil^-pirol-P-cartoxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 172 - parte C. A partir de 10,0 g (57,8 rrmoles) de 5-f°rmilpirol-2ear boxilato de etilo e de 37,0 g (65,8 mmoles) de V-bromometil-_t·'· (l-trifer.ilrretil-tetra?ol-5-il) — bifenil foram obtidos 18,4 g ( rendimento: *+8 %) do composto em título sob a forma de um sélido cor-de-rosa luminoso. P. F. 6l+^72°C, (com decomposi. ção). B.v.N. (200 KHz; CBCl^, TKS ) <S : 9,6 (s, 1H), 7,9-c,8 (m, 25H), 6,05 (s, 2K), k,2 (q, J=7Hz, 2H), 1,25 (t, J=7H?, 3H).
Parte E 5-(l-hicroxipropil)-l-/ 2 ' - (1-t rifenilmet il- tetrazol- 5-il )-bifenil-^-il-metil j7- ci^roi-I-carboxilato de etilo
Numa solução de 2,0 g (3,1 moles) de 5-formiI-l-,/ 2' --(1-t rifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-è—il-metil)-pirrol-2-- ca rboxilato de etilo em 100 ml de e'ter anidro arrefecido até a temperatura de -78°C adicionou-se , gota a gota com o au xílio de uma seringa e durante mais de dez minutos, uma solução de 1,3 ml (*+,0 mmoles) de uma solução 3>6)K em éter etílico de brometo de magnésio. A mistura foi agitada durante 2 horas enquanto foi aquecendo até à temperatura ambiente. Interrompeu -se a reacçao com 20 ml de uma solução aquosa a 20 % de cloreto de amónio e lavou-se a fase orgânica com 50 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se sobre sulfato de magnésio depois do que se filtrou e concentrou ootenco-se 2,0 g (rendimento 95 %) de um sólido branco que poderia ser cromatografado sobre gel de sílica mas que, de um modo geral, se utilizou tal e qual, sem purificação poste- rior. R.K.N. (200 1 CDCl^, TMS) (f : 7,87-6,72 (m, 29H), 6,22 (d, , J=i+Hz, 1H), 5: ,72 ( ABq, J=12Hz, J=16Hz, 2H),-4,42-4 ,28. (m-lH), 9,ló (q> J=7Hz, 2K), 1. ,81-1 >7^ (&, 2H), 1,2o (t, J-7Hz, 3H), 0,32 (t, . J=7Hz, 3H).
Parte C : 5-(l-propenil )-1-/^ 2 '-(l-trifenilmetiitetrazcl- il)-cifenil-9-il-metil_/-pirrol-i-ca rbox11ato de (cis e trans-)-etilo a ama solução de 2,0 g (3,0 mmoles) de p-(1-hidroxi-propil )-1-1 ^'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il )-cifenil-9-ii-me-til-/-Pucrol-^-carooxilato de etilo em 100 ir.l de cloreto de me_ tileno à temperatura de 0°C adicionaram-se 2,0 ml (12,0 mmoles) de 1,3-ciazabiciclogf 5Λ.0 J undec-7-eno (DHL·1) e depois 0,7 ir.1 (9,0 rarr.oles) de cloreto de metano-sulfonilo. A mistura foi agi_ tads durante toda a noite è temperatura ambiente depois do que se adicionaram mais 2,0 ml de DBU e 0,7 ml de cloreto de metano -sulfonilo, mantendo-se a agitação durante mais 29 horas. Ver teu-se g mistura para uma ampola de decantação e lavou-se com 3 x 50 ml de água e 50 ml de uma solução aquos s saturada de car bonato de hidrogénio e sodio sendo em seguida seca sobre sulfa- to de magnésio, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de uma cromatografia rápida sobre 1^0 g de gel de sílica utilizando como agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo entre 10 ^ e 30 5 e hexano obtendo-se os compostos em título sob a forma de uma mistura de isdmeros cis/ cerca de 1:9·). h.v.N. (200 KH7; CDCI3, TKS ; isdmero trans ) cP :7,33- , 29H), 6,33 (d, J=9Hz, 1K), 6,19-6,13 cm, 2H), 5,56 9,19 (q, J=7K?, 2H), 1 , 68 (d , J=5Hz, 3H), 1,29 (t, /trans c -6,75 (ci (s, 2H), J=7Hz, 3H). 0 isdrr.ern cis detectou-se devido a um metileno benzí-lico fraco (singleto) a 5,66 <S bem como um rr.etil alílico, com- / paravelmerte fraco (dobleto, = 5Hz) a 1,35<$ .
Hsta mistura cis-trans, poderia utilizar-se na fase se guinte ou separar-se rr.ais tarde, depois das subsequentes trans formações que conduzem aos ana'logos ce propenil.
Parte D : 5-propil-l-/^1-(1-trifenilmetil-tetrazoi-5-ii)-bi- fenil-^—il-metil-pirrol-f-carboxilato de etilo
Num recipiente de Paar colocou-se urr.a solução 350 mg (0,53 mmole) de 5-(1-propenil)-l-/'2*-(1-trifenilmetiitetra-zol-5-il-metil _j7-pirrol-2-carboxilato de (cis - e trans-) etilo em 35 ml de benreno contendo 35 mg de paládio a 5 % sobre carvão e agitou-se durante *+ horas ã temperatura ambiente sob uma pressão de ^0 psi Hz. A mistura foi filtrada por sucção através de celite e foi concentrada para se obterem 350 mg de um sol ido branco. R.v.b. (200 >Hz; CDCly T>:S) & : 7,38-6,63 (m, 2^H), 6,01 (d, J=ifHz, 1H), 5,53 (s, 2H), 1^ (q, J=7Hz , 2H), 2 ,33 (t, J = 7,5HZ, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7Hz , 3H), 0,83 (t, J=7,5Hz, 3H).
Parte S : 5-P^°pil-n··!-/ 2'-(lH-tetrazol-5-11 )-bifenil-5— il- -metil_7-pirrol-2-carboxilato de enilo
Hste composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 3 - parte C. A partir de 4-00 mg (0,6 mmole) de 5-propil-n-1-/ 2 1 -- (i-trifenil-metiltetrazol-5-il í-bifenil-^J—il-metil _J7-pirrol-_2-cartoxilato de etilo foram obtidos 126 mg (rendimento50)!) do compo sto em título sob 8 f orma de um cd] ido tranco e amorfo i; v' (200 >'H CDCl rm * c Ni 3, 8 : 7, 37- 6,83 (m, 99), · c> Λ c; s f Ί \ ^ ) _ \ T o — M-n 7 · 1 C ) ,56 (s, 2H}, 9 ,20 (9, 2 = 7Kz, 29) , ^ 5 98 (t, 2=7,51 iz, 2H), 1, 68-1 ,57 (m, 2H! ' , * ,31 (9, v=7-z, 3“> , ,Λ 95 (t, — 7i7 < , 39) ·
Exemplo 273
Parte A : 5-formil-l-/'2,-t-butoxicarbonil'::ifenil-9-il)--ifietil_7-pirrol-2-carboxilato de etiio
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 172 - parte C. A partir de 9,0 g (23,9 mmoles) de t-formilcirrol-2--carboxilato de etilo e de 10,0 g (2o,7 mmoles) de 9'-bromo-metilbifenil-2-carboxilsto de butil-ter., foram obtidos 8,2 g (rendimento 71 A) do composto em título sob a. forma de um dleo amarelo pálido seguindo-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como pgente de eluíção uma mistura de acetato de etilo a 10 ^/hexano. (200 MHz ; CDCl^, TKS) £ : 9,75 (s, 1H), 7,7-3-6,96 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 9,30 (a, ^=d7,5Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,15 (s, 9H).
Parte b : 5”(1-nidroxipropil )-l-/* (2' -ter ,-butoxicarbonil- bifenil-9-il)-metil^-pirrol-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com os processos descritos no ex. 277 - parte E. /
!
I A partir de 7,2 g (lo,6 .moles) de 5-íor::.il-l-/( 2' --ter . -butoxicarbonil-bifenil-4—11 )-met 11 pirrol-2-ca rboxi-Isto de etilo foraro obtidos ó,9 g (rendimento 3j Ό do compo^ to em título seguindo-se uma cromatogrsfie repica sobre gel de sílics utilizando como agente de eluíçao uma mistura de ace tato de etilo a 10 % e hexano. R.M.M. (200 MHz; CDC13, TM£) c5° : 7,77-6,90 (m, 9H), 6,2'-+ (d, o=í+:-iz, 1H), 5,85 (ABq, J=17Hz, J=23Hz, 2H), 9,;1 (m, 1H), 9, 20 (q, J=7,5K?, 2H), 1,89 (ro, 2H), 1,27 (t, .-7,5Hz, 3H), 1,21 (s, 9y), 0,95 (t, J=7,5HZ, 3·“·). f arte C : 5-(l-propenil)-l-/' (2 '-ter .-butoxicarboniibifenii--9-il )-metil _/-pirrol —2-carboxilato de (cis- e trans-)etilo.
Esta mistura cis/trans (Apenas cerca de 10 5 do isome-ro cis foi observado neste caso) foi preparada de acordo com o descrito no ex. 277 - parte C. A partir de 5,7 g (12,3 mrooles) de 5-(1-bidroxipropil)--1-/ (2'-ter.-butoxicarbonilbifenil-9- il)-metil^/-pirrol-2-car-boxilato de etilo foi obtido o composto em título sou a forma de uir. dleo viscoso e amarelo seguindo-se un.a crorr.stografia rápida sobre gel de sílica. 9H). (200 MHz; CDCl^ , TXS, iscímero trans) <$ : 7,77--6,99 (m, 10H), 6,35-6,25 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 9,22 (q,.-7H?, 2:0, 1,83 (d, J=5Hz, 3K), 1,26 (t, J=7Hz, 3H) , l,l8 (s, p 2 rt s D : 5-propil-n «I-/- (2' -1 er. -butox ica rboniloif er. il -9— -iD-rr.etil_y-pirml-2-carboxil?to de etilo.
Este composto foi preparado de acordo com o orocesso descrito no exemplo 277 - psrte 0. A partir de 1,2 g (2,7 mmoles) de 5- (1-proper.il )-l-- £ (2' -ter. -butoxicsrbonilbifenil-l+- il )-met il J^-pirrol-S-car-boxiiato de (cis- e trans-) etilo, foi obtido 0,9 g rendimento 75 %) do composto em título sob s forma de um oMeo viscoso que se submeteu a uma cromatografia rápida sobre gele ce sílica utilizando como agente de eluíçao uma mistura de acetato de etilo a 10 % e hexano. P.y.N. (200 KHz; CDCly, TMS) S 7,73-0,90 (m, 9H), 6,05 (d, J=Vri7, 1H), 5,68 (s, 2H), k,20 (q, J=7H?, 2K), 2,51 (t, J=7,5-3z, 2H), 1,72-1,57 (m, 27), 1,29 (t, J = 7Kz, 3H), 1,20 (s, 9H), 0,9o (t, J=7Kz, 3H),
Parte Ξ : p-propil-r. . l-/~ (2'-carboxíbifenil-^--il )-m.etil _J7- -pirrol-2-carboxilato de etilo.
Agitaram-se óOO mg (1,3*+ emole) de 5-Propii-n-1-/ (2'--ter.-butoxics rbonilbifenil-^-il)-metil JT-Pi^ol-^-carDoxilato de etilo com 6 ml de ácido fármico à temperatura ambiente e du rante 9- horas, (que se dissolveu lentamente transformando-se numa solução amarela e homogánea). A mistura foi diluída em cerca de 50 ml com água obtendo-se ura precipitado branco o qual se filtrou e foi subsequentemente purificado por uma cromatogra fia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluí- |vn 12 /
uO ã 0 um a mistura de acetato de etilo a 10 7 e hex-n0 f0 rr9 cen 0 8-19 •tc -j ( r s π à imento 30 %) d 0 composto ; r . F . 1 : ia°n ^ * V "' ( 200 y.v.z ; CLC1, J ; 7MS ) £ : 7 q 2 _ o ’ (m, 92), ,02 (d , J=8-Hz, 1H), 5,65 (s, ON 1—1 u: 1: 7-7H? , x >89 t J=7, 52?, 2H) 1 67-1 CC { rr J - , '-‘f X , ^ ^ 1 2H), 1,2ó (t, o=7Hz, 3H), 0,92 (t, J=7H", 3H). ixer.plo 279 "7_ ar:e A : 5-propil-n .1-/" (2'-carboxibifenil-V-il)-metil -pirrol-2-carboxilato de etilo
Iste composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 1 -parte C. A partir de 235 mg (0,6 rnnols) de 5-P^opil-n.-1--,C(2' -carbnxib if enil-s— il )-m.etilpirrol-2-carbox ila to de etilo foram obtidos 138 mg (rendimento 36 1’), do composto em. título sob a forma de um. sólido branco; r. F. 185-137 C, (com decomposição). (200 khzj cdci^, cd^of, τ>·:ε)& . 7,36-6,83 (m, 9H), 6,05 (d, 1H), 5,62 (s, *H), 2,50 (t, J=7H?, 211), 1,70-1,53 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Kz, 3K). ^rte A : 5-?ropil-n.-pirrol -<;-ca rboxaldeído A uma solução anidra de 12,0 g (125; 8-9,1 mrcoles) do dírr.ero ó-dirnetilam.ino-1-azafulveno em 500 ml de THF s tempera
tura de d o uma 5 01 U Aqu ece u— s e ra de 0° C dur ant e mai res ult ante -se a t d - *· -15°C, adicionaram-se, gota a gota, 37 ml (1 9-7 mmaies; minutos e agitou-se a essa ten:P9r’2''urs ou-se a solução violeta escuro è temperatura ambiente durante ma is 2 horas. * ra foi tratada com 20 ml de água e com 20 ml de soluç^0 "Q.u°sa saturada de carbonato de hidrogénio e só.dio e a quecí o: ao refluxo durante 15 horas. / mistura foi extraída Com cloreto de metileno e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquos3 saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se cobre sulfato de magnósio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de 15,2 g de um resíduo líquido escuro por evacorarão rotativa. Uma cromatograf ia rápida sobre 5 00 mg de gel de <s *-lica, utilizando caro agente de eluíçao ama mistura de acetato de etilo/hexano (5:95) forneceu 7,'3 5 g (rendimento Ó0 Q um líquido castanho O l·—» 0) >1 TE S) cf : 10,6 -10Λ (br i y ) u... 1H ), 6,0; (t, Jró-2Fz, 1H) / j ->; (S, 1H), 6,90 (t, - f ^ ? 0 (t, J=7H? 2V.) jarte E : 5-?ropil-n *\-£ (2 1 - ter.-butox icsrbonilbif snil- -E-il)-metil_7-pirrol-5-carboxilato de edil lio A uma solução de 2,5 g (13,9 mmoles) de 5-propil-n.--pirrol-2-carboxaldeído e 7,2 g (20,7 mmoles) de Η'-bromome-tilbifenil-2-carboxilato de butilo-ter. em 75 ml de cloreto de m ;etileno foram adicionados 15 ml de hidróxido de: sódio 2,5 N e 1,5 g 127 127 o 1 vigorosanente sg11a-a noite (cerca de 13 ho endo 10,1 g de um resí-ápida sob^s 300 ° de eluíçao uma mistura de 5,89 g (rendimento (3,7 rr.rr.olss }de Aliqua 33^· A ir.istura f da à temperatura ambiente durante toda ras), filtrou-se e concentrou-se fornec duo oleoso escuro. Uma cromatograíia r gel de sílica utilizando como agente de acetato de etilo/hexano (1/9) forneceu 79 f) de um áleo viscoso amarelo pálido. 3.'·. .7. (200 MKz; CBC1. , TXS) £ : 9,86 (s, 1h )» 7,73--6,96 (m, 9H), 6,15 (d, J=3Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5H?, 2H), 1,72-1,61 (ra, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Parte C : 5-propil-n-1-/ (2'-carboxibifenil-9-il)-metil-/- -pirrol-2-carboxaldeído
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 273 - parte S. Neste caso a diluição da mistu ra reaccional com água forneceu um precipitado oleoso; este extraíu-se depois com acetato de etilo e secou-se a fase orgâ. nica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se apás o que se purificou por meio de uns cromatografia rápida. A partir de 1,0 g (2,55 mmoles) de 5-P^°piP-u-l-/ (2'--ter.-butoxicarbonilbifenil-9-il)-metilJ7-pirrol-2-carbox3ld eí do e de 10 ml de ácido fdrmico foi obtido 0,69 g (rendimento 72 ,i) do composto ea título sob a forma de um sálido esbranqui çado; p. F. 117-120°0. R.v.N. (200 MKz; CDCl^, TKS)Ó : 9,99 (s, 1K), 7,93-6,93 (m, 9H), 6,13 (d, J=9Hr, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,3-5,0 128
! (br, 1H , lavagens en: D20), 2,^1 (t, J=7,; (rr;, 2K ) , 0,92 (t, J= 7Hz , jH ) , 2H) , 1,07-1, 0 de acordo dem prepa 277 a 2á0 quadro 9 apres com a presente ar, utilizando ou por meio de enta exemplos de compostos pirrdlicos invenção que se prepararam, ou se po as técnica descritas nos exemplos de técnicas citadas antes.
Quadro + : Pirròis
Ixem. r Q R1 R2 B3 y A ?.F. (°C) 277 pro pilo n. co.st CV' κ ligação (amorfo) s irr.pl es f\> "U co propilo n. CO^St C0„K H ligação 111-115 simples 279 propilo n. CO-H cL C0..H u i i ligação simples 135-137 280 propilo n. CHO CO-H H ligação 117-120 d simples 281 butilo í i « CHO C\H H ligação s imoles 232 et ilo co2ch^ C02H H ligação simples 283 n-C5Ku CO^-n-C^H^ CO^H d H ligação s imoles 239- - 6"13 CO.-n-C, Hn c - H 9 C02H r » ligação simples 285 propilo n. C0~-n-C CH, ^ - 5 11 C0„K c H ligação simples 280 propilo n. C0o-c-C,Hc 2 “ 3 7 CO.H d H ligação s irr.pl es 287 propilo n. 002-£-^Ηγ7 C02H H ligação simples '
Quadro b: ( Pirrdi Continua 5 J S0 ) Bxem MQ P-i R2 ϋ__ Rr t 233 propilo n. C0o-ç-CcH C02H H ligação simples 289 propilo n. C0o-c-C 2 — 0 11 CO.H d H ligação simples 290 propilo n. CO.Ph d CO^K d ligação s imples 291 propilo n. C0~CH~Ph ^ d CCuH d IJ ligação s implgs 292 propilo n. οοιή2 co2h H ligação s imples 293 propilo n. CONHCH^ co2h H ligação simples 29^ propilo n. con(ch^)2 C0~H d H ligação s imples 295 propilo n. CONHSt- C0..H d H ligação s imcles 296 propilo n. CONH-n-Pr C0~H d H ligação sirr.pl 9 3 297 propilo n. CONH-n-Bu C02H H ligação simples 298 propilo n. CONHPh CO^H d H ligação s imples 299 propilo n. C0NHCH2Ph C02H r t r! ligação simples 300 propilo n. CON Ί co2h p ligação S l.T.p. 301 propilo η 302 propilo η,
C°Q )—\ CON 0\-J C02H h C0~H H d 1igaçao s irripl es ligação simples ^uacro U: Pirrois (Continuação)
Zxerr.. r;2 3, X P'2 r'3 ro -X A 303 propilo n. /-\ CON NH w C0-H d u ligação s impies 30+ propilo /—λ CON N-CH, W 3 C0~H d T * r: 1igaçao S 1 .T: Γ) 1 ^ s 305 COl/ 'J-St w CO.H d. n ligação s ixples 30ó propilo /—\ CON N-n-Pr W " C02H u ligação s irr.ples 307 propilo /—\ CON N-n-fiu w" C0oH d H ligação s imples 308 propilo n. /—\ COM N-Ph \_/ C02li *4 ligação simples 309 propilo n. CH=CHCH20H co2h H 1igaçao s iaipi 9S 3io cropilo n. CH=CHCH-OCH^ co2h H ligação s irr.ples 311 propilo n. CH=CHCH~0CoKc ^ 2 5 C0„H d H 1 is, 3Ç s. O simples 312 propilo n. CH=CHCHo0-n-C ,H_ * 110 -3 / 0 C02H H ligação s ix.pl es 313 propilo n. CF^CHd^OC-n-C^F.Q 0 CO-H d ligação simples 31U propilo n. CH=CHC0H^ C02H U ligação s imples 315 CH=CHCH^ • CH2C0Ph C02H H ligação simples
Quadro : Pirrdis (Contir.uação) ΕΧβίΓ. . N2 R-, R~ d D J A P 516 CH=ChC:Í3 CH,-C0CHoPh <£ d ΛΛ ZJ d. H ligação simples 317 CH=CH0H^ CH2C0(CH2)2Ph C0„H d H 1igação simples 313 ch=chch3 CH2C0(CH2)^Ph C0,-H d. T-J ligação s irr.ples 319 ch=CKH3 (ChT2)l+C0CH2Ph C0-H d H ligação simples 320 (CH2)^C0CH2Ph CO^H d H ligação simples 321 CH-CHCH^ (CH2)6C0CH2Ph 0 C0„H d t\ ligação s imoles 322 CH-CHCHg CH^ CH20CCH^ 13 ligação 323 ch^kch2ch3 CH2SCH^ 0 C02H H 3 ΐ rj S Ç £ o s imples 32^ ch=chch2ch^ CH2SCH^ 0 C0~H d K ligação s imples 325 CH=CHCH~CH , ^ 3 CH..SCH, ^ 3 0 326 CH=CHCH~CH, ^ 3 CH2NHC02CH^ CO-H d u ligação s imples 327 CH=CHCH,CH, ^ 3 CH^THCO^Et 2 C0.H d H 1igação s imples 323 CH=CHCH- CH CH2?IHC02-n-C^H7 C0~H d H ligação simples 329 nxj-^z.: rv ri: W..—W. ^ O. - ^ ò CH2NHC02-n-Cl+H9 C 0 - F d H ligação s imples 330 CH=CHCH^CH. ^ 3 CH2NHC02-n-C^H11 CO F u ligação simples 331 CH=CnCH2CH3 CH2NHC02-n-C6Hi;L C02H M ligação simples / ^-----
Quadro b: Pirróis (Continuação)
Hxe.u . N2 F1 Rn d R_ Λ 332 CH=CHCH, CH . 2 3 CH-NHCO.CH.Ph 2 d d CO.H d H ligação simples 333 CH = CHCn-.CH. ^ 3 CH2NHC02CF^ CO.H d H ligação simples do1* CH=CHCH CH. ^ 0 CH.NHSO.C.H 2 2.3 Γ 0 ^ ligação s i rr. s 1 e s 335 CH=CHCH-CH. 2 3 ch2mhso2cf3 CO.H d r: ligação simples 336 Γη' ... — ·"' j CH-.NHS0.C.P. 2 ^25 CO.H d RI ligação s imples 337 CH=CHCH.CH. 2 3 CH.NHSO, -n-C.F. 2 2-3 7 CO.H d H ligação s imples 333 CH=CHCH.CH. 2 3 CH2NHS02-n-C1+F9 CO.H d u ligação simples 339 CH=CHCH.CH. 2 3 CH.NHS0-.-n-C -F;. ^ 2 — 0 li CO.H H ligação d s imples 3i+0 CH^CHCH.CH^ CH.NHSO.-n-C Λ?. . 2 2 - 6 13 CO^K d H 1igaçao s impl es 3^1 CH=CHCK2CH^ CH.NHS0-.CH-.Ph £ 2 CO.H d U i A ligação simples 3^2 CH-CHCH.CH. 2 3 CH.F d CO.H d H ligação 5 inples 393 ch=chch2ch^ CH.CN^H CO.H d H ligação simples 3RH CH-CHCH-CH. 2 3 CH2NHC02Ph CO«H d U 1 i c> 0 r> s n -1- Χ O ‘ '5 - *· J simples 3^-5 CH=r””H Ch' 2^3 CH.NHCO. (CH. ). Ph 2 2 d d CO.-.H d H ligação simples 3V6 . ρυ_οΓ_:ρπ ni: 2 3 CH2NHC02(CH2) vDh CO.H d p ligação s irr.pl es 3^7 CH=CH(CH.).CH. H 223 C02H u i . .co 3^8 ch=ch(ch2)3c: % H co2h H C0‘
/ V
Quadro Q: ?irro'is (Continuação) uxem. N 2 O ‘1 f2 ‘ J T5 * 33 3VC C = CCli^ ch2oh co2K H CO 350 C=0CH~CH, ^ 3 ch2ok CO^H d 5i CO 351 C=C(CrU)~CH * 2 3 ch2oh C02H Ϊ4 CO 352 GQgC (CH2) ch2oh C0..H d K r' r\ 353 propilo n. CO-H d CO.H d no2 NHCO 35^ propilo n. CQ~H d C02K och3 NHCO 355 propilo n. C02H CO.H <L CH3 :;hco 35ó propilo n. CO-H d C02 H nhco 357 propilo n. C02H C0oH c 1 NHCO 353 propilo r.. C02K C0~H Br nhco 3 59 propilo r.. C02H NHSO-^ T NHCO 3óo propilo n. C0~H d co2h H 0CH2 361 CH=GHCH^ CH20CH3 C0„H d H 0 362 CH=CHCH^ (CH2)20CH^ CO- H d H ligação sin.ples 3Ó3 ch=chch3 (ch2)3och3 C02H H 1 i tj s ç s 0 simples 3ÓQ CH=CHCH. 0 (CR2)l+0CH3 C02r. H ligação 5 irr.ples 3°5 CH-CHCH^ (ch2)5och3 CO.H <1 iz ligação s irr.ples 360 CH=CHCH^ (CH2)ó0CH3 CO-H cí. C- ligação sin.ples 367 CH„0CHoCH-, ^23 C0„H d 17 1rga çso simples 368 CH=CHCH^ CH20(CH2)2CH CO· H í_ τ - ligação simples (UC) X"'
II
X"' II i/U f
Quadro 9: Pirróis (Cor.t ir.ua ção ) uxem. 'TO - 1 0 _L u R ‘ 3 Rc r . r . w 367 ch20(=h2)3ch3 C0~H d ligação 370 cutilo r.. co^st γ·*τ u;v- H ligação sinpies - y / -L ; ^ 371 butilo n. C02H co4;í 2 ligação s irr pies 190-191 (d e c. ) 372 pro p ilo r.. CHO CN^H u ligação simples 63- 71
Os compostos apresentados nos exemplos de 370 a 372 foram preparados como se segue:
Exemplo 370
Parte A : 5~ (1-hidroxibutil )-1-/ 2'-( l-trifenilmetil-te- trarol- 5-il )-òifenil-Λ- il )-met il J7- pirrol-2--carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com. a técnica descrita no exemplo 277 - parte t. A partir de 5,0 s (7,77 mmoles) de 5~fo rm il-/. 2 ' - (1-t ri fenilrr.etiltetraxol-5-il j-bifenil-^-il-metil J7- pirrol-t-cartox i lato de etilo e de 5,3 ml (11,6 mmoles) de uma solução 2, ΰ.ν em éter de cloreto de propil-n-magnesio obt iverarr.-se 5,5 g do com posto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo que que se utilizou na fase seguinte tal e qual. I j r-, , .¾ P.N.N. (200 KHz; CDC1 , TfS) Γ O • /,77 — · >U‘ v m, 9H), 6,29 (d , 0=<+Hz, ln), 5,35 (q, J N M-* N r—Ί II e 23Hz,2H), 9,51 (m, lhi, H· ,20 (c , J=7,5Hz, 29), 1,35 (E, 9H), 1 - y 27 Λ, 9=7,5Hz, 3H), 1,21 (S , 9n), 0,95 (t, j — 7,^ , 3H).
Parte B : 5- (i-butenil )-1-^2(1-trifeniimetiltetrazol-5-ii )- -bifenil-9-il-metil J7-pirrol-2-csrboxilato de (cis-e trans)-etilo
Sste composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ey. 277 - parte C. A partir de 3,9 g (12,9 mmoles) ce 5-(l-hidroxioutil)--1-/ 2 ' - (i-trif'enilmetittetrarol-5-ii )-bifenil-9-il-metil 37--pirrol-2-carboxilato de etilo, 5,9 ir.l (77,6 mmoles) de cloreto de metanossulfnnilo e 11,8 ml (77,6 mmoles) de DEU em lpo mi ce THF foram obtidos *+,3 g (rendimento: 99 do composto em título sob a forma de um sdlido branco que se submeteu a uma cromato grafia répida sobre *+00 g de gel de sílica utilizando como agen te de eluíção uma mistura de acetato de de etilo/hexano (1:9); P. F. 11#-121°C. R.M.N. (200 UHz; CDCl^, TMS) cT : 7,83-6,77 (m, 29H), 6,36-6,06 (m, 3H; 2H vinil + 1H pirrol ), 5,57 (s, 2H), 9,l9 (q, J=7Hz, 2H), 2,10-1,97 (ffi, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 0,99 (t, J=7Hz , 3H).
Parte C : 5~kutil-nl-/ 2'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il )-bi-fenil-9-il-metilpirrol-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 277 - parte D. 1 1 5-(1-butenii)-l-1-4— il-metil J7-pir de 0,60 g de pala soo uma pressão de rendimento 91 ido branco, após A partir de >+, J g (5,97 mmoles) de -L 21 -(I-trifenilmetiltetrazol-p-il)-bifeni rol-2-csrooxilato de (cis- e trans-)etilo e dio s 5 % sobre carvão err. 200 rr.l de benze no 6-0 psi de hidrogénio foram obtidos 3,áó d ( do composto ex título sob a forma de um. sc51 filtração e concentração, que se utilizou subsequentemente sem purificação posterior. 6,01 0,33 r.1,.::. (2oo y.Hz; cdci^, t>:s (d, J=lfHz, 1H), 5,53 (s, 2H), J=7Hz, 2H), 1,55-1,1*7 (m, 2H), (t, J=7H?, 3H). ) cT : 7,38-6,68 (m, 2>+H), >+,15 (q, J=7Hz, 2K) , 2,3Ó 1,32-1,16 (m e t, J=7Kz, 5H)
Parte D : 5-but il-n-l-/"*2 ’ - (IH-tetrszol-5- il )-bifenii->+- il- -metil J/-pirrol-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 3 — parte C.
Neste caso, uma vez que o material inicial não formou facilmente com a água uma pasta, devido a sua natureza cerosa , dissolveu-se primeiro em acetato de etilo. A partir de 3,0 g (*+,>+5 mmoles) de 5-'cutii-n-l-/"2 1 --1-trifenilmet iltet razol-5-il )-bifenil->+- il-metil - plrrol-2-car boxilato de etilo numa mistura de acetato de etilo/TFA/água (20 ml/10 ml/10 ml) foram obtidos 1,23 g (rendimento: 6>+ /) do composto em título sob a forma de um sólido branco que se submeteu a uma cromatografia rápida sobre 30 g de gel de sílica utilizando como agente de eluíção o acetato de etilo e se re- •J3 , /
.¾ cristal irou r.a mistura acetato de etilo/hexano. r.P. i57-15d°C. B.M.M. (800 VKz; CDC1,, 11--)6 : 5,19-6,89U, 9H), o, (d, J^Hz. 1H), 5,59 (S, 2H), *+,15 (q, J=7H?, 2H) , 2,53 (t, w = /“2, 2::;, x,c-f-l,5o (®, 1,^+2-1,^2 (jm e t, u=7nz, ph·), 0,90 (t, J-7H?, 3H).
Exemplo 371
Parte A : Acido 5-°ut il-n-l-/^21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil--k- il-metil Apirrol-2-ca rboxíl ico
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 1 - parte C. A partir de 0,97 g (2,26 mmoles) de 5-butil-n-l-/'2'--(lH-tetrazol-5-ϋ)-1ifenil-9— il-metil_7pirrol-2-carfcoxilato de etilo foi obtido 0,63 g (rendimento: 75 f.) do composto em título sob p. forma de urr. sólido esbranquiçado seguindo-ss uma re-crista 1 iração na mistura acetato de etilo./alcool etílico/nexa- 0 Γ) no. r. F. 190-191 C, (com decomposição). P.V.N. (200 MHz; CDCly TKS) cf ; 7,86-6,82 (m, 9H), 6,05 (d, J-hHs, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,62--1,51+ (m, 2H), 1,^1-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H),
Exemplo 372
Parte A : 5-propil-n-l-/ 21-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)--bif enil-A il-metil _A-pirrol-2^carboxaldefdo .
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 280 - parte B. /
A partir de 2,0 g (15,1 miroles) de 5-propil-n-pirrol-
dimento 75 ;') do composto err. título sob a forma de um sólido
de gel de sílica e utilizou-se como agente de eluíçao uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:9).
Parte B : 5TpropilHi-l-[2,-ílH-tetrazol-5-il)-fciísri-l"Li---l-*KetilJ£ -pirrol-2-carboxaldeído A uma solução de *+,05 g (0,6 mm.olss/ de 5-propil-n-í--/"2 1 - (1-trifenilmetiltetrazol-5-il J-bifer.il-^-il-.metil _7-pir-rol-^-carboxaldeído em 25 ml de THF foram adicionados 11 ml de ácido clorídrico 4-7 com agitação. P mistura foi agitada à tem peratura ambiente durante 5 horas. Pemoveu-se o THF por evaporação rotativa e ajustou-se o pH do resíduo para pH 5-6 com hidrdxido de sódio *+?!, utilizando-se cerca de 10 ml. 0 produto foi extraído com 2 x 50 flil de acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se 9 concentrou-se. A cromatografia rápida de 1,97 g, resíduo sólido aver melhado sobre 30 S de gel de sílica e utilizando corno agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) forneceu 1,*+ g do composto em título sob a forma de um sólido cor-de- -rosa . F. o8-71°C.
Do / í.y.N. (200 KHZ; CDC1 , TKS) 6 : 9,3^ (ε, 1K), 7,37-0,36 (m, 1 9H (t, 2=7,5Hz, 2K) Utilidad» 3 (m, 9:1· >, ó,X9 (d, J=4nz, 1m>, 5 >57 ^ s, 2Hj, ^,53 ",5Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3Hz, 3'H). A hormona Angiotensina II (A II) produz numerosas respostas biológicas, por ex. vasoconstriçao, mediante o estímulo dos seus receptores que se encontram sobre as membranas célula res. Com o objectivo de identificar compostos tais como os ar. tagomstas da A II que são capazes de inter-reagir com o recep. tor ds A II, realizou-se um doseamento da ligação receptor-ligando para se obter uma triagem inicial - Zste ensaio realizou-se de acordo com o método descrito por Glossmann et al., J. Biol.
Cherc.i 2J+2., 325, 197h, mas com algumas modificações. A mistu-rs reaccional continha microsomas do córtex supra-renal de rato (fonte de receprores de AII). No tamplo Tris e 2 nh de ^H-AII eventualmente com um antagonista potencial da AII. Esta mistura foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e interrompeu-se depois a reacção mediante filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibras de vidro. Uma conta, gem das cintilações permitiu determinar quantitativamente o retido no filtro ds ^H-AII ligada a receptores. A concentração inibitória (CJ^q) de um antagonista potencial de AII que permite desloca^ 50 f·. do total de “Ή-ΑΙΙ especifica.mer.te ligado considera-se como uma medida de afinidade do composto relativamente aos receptores de AII (ver o quadro 4). A acção potencial anti-nipertensiva dos compostos de acordo com a presente invenção pode demonstrar-se administrando "3/** J--+. os compostos a ratos tornados hipertensivos mediante a ligação da artéria supre-renal esquerda (Cagniar.o et si., J. Pharmacol., Exp·. Ther .j 2J3, 310, 1979). 3sta técnica aumenta a pressão sanguínea como consequência de um aumento da produção de reni-na cue eleva os níveis de AII. Estes compostos são administra dos cor vi orai ε/ou por via endovenosa através de uma canula na veia jugular. A pressão arterial s medida continuamente, di rectamente através de uma cânula introduzida na cardtida e é re gistada utilizando um transdutor de pressão e um polígrafo. Depois do tratamento comparam-se os níveis da pressão sanguínea com os níveis anteriores ao tratamento para se poder determinar a acção anti-hipertensora destes compostos. (Ver o quadro p).
Formas de Dosagem
Os compostos de acordo co;· 3 presente invenção podem administrar-se para o tratamento da hipertensão utilizando meios que permitam o contacto do ingrediente sctivo com o local de aç ção do corpo do animal de sangue quente. Por ex. a administração pode rsslizar-se por via parentérica, isto é, por via sub--cutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-peritoneal. Alternativa ou simultaneamente em alguns casos pode ser utilizada a via oral.
Estes compostos podem ser administrados por meios convencionais em associação com outros produtos farmacêuticos, quer como agentes terapêuticos individuais, quer como agentes terapêuticos associados.
Estes compostos podem administrar-se individualmente, mas de um modo geral sao administrados em associação com um 1/2 / / ./ veículo farmacêutico escolhido de acordo com a via de administração e a prática farmacêutica convencional. diuréticos tais como s furosemida e a hidroclorotriazida podem reforçar a seção anti-hipertensora dos compostos de acordo com a presente invenção, quando os compostos se administram mediante ums associação física ou quando o diurético se administra antes do composto de acordo com. a presente invenção. Os compostos de acordo com. a presente invenção, podem utilizar-se em associação com com.pos. tos anti-inflamatórios não esteróides tais como o ibuprofer.o, o indometacina, o piroxicamo, o vaproxeno, o ketoprofeno, o tol metin , o meclofenamato, o sulindac e a azapropazona para impedir a insuficiência renal que por vezes ocorre quando se administram esses compostos.
Na presente invenção urr. animal de sangue quente significa um membro do reino animal que possui um. mecanismo homeo-estático incluindo por isso mamíferos e aves. A dose a administrar dependerá da idade, do estado de saúde e do peso do receptor, da gravidade da doença, do tipo de tratamentos simultâneos quando este exista, frequên cia do tratamento e a natureza do efeito pretendido. De um: mo do geral uma dose diária de ingrediente activo varia entre 0,5 e 500 mg/kg peso corporal. Usualmente de 1 a 100 mg e, de preferência, de 2 a 8 mg/kg/dia, uma ou mais vezes ao dia é efi caz para se obterem os efeitos pretendidos. 0 ingrediente activo pode ser administrado oralmente em formas sólidas tais como cápsulas, comprimidos e pós ou em formas de dosagem líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode também ser administrado por via parentéric^ em 143 formas líquidas de dosagem estéreis.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e ;> os veículos em pó tais como a lactose, o amido, os derivados de celulose, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e outros similares. Ambos, os comprimidos e as cápsulas, podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada pa ra que seja fornecido de um modo contínuo o medicamento durante várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos convencionalmente com açúcar ou ser revestidos por um filme para dissimular qualquer gosto desagradável e para proteger o comprimi do da humidade ou ainda com uma camada entérica que permita uma desagregação selectiva no tracto gastro-intestinal.
As formas de apresentação líquidas para administrar por via oral podem conter agentes corantes e aromatizantes que permitem aumentar a aceitação por parte do doente.
De um modo geral a água, um óleo apropriado, uma solução de cloreto de sódio, uma solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açúcares relacionados e glicóis como por exemplo, o propileno glicol ou polietileno glicol são veículos apropriados para preparar soluções destinadas â administração por via parentérica. Estas soluções contêm de preferência um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente tampões. Agentes anti-oxidantes tais como o bissulfito de sódio, o sulfito de sódio ou o ácido ascõrbico quer individualmente quer em associação, são agentes estabilizantes apropriados. Utiliza-se também o ácido cítrico e os seus sais e ainda o EDTA de sódio. Adicionalmente, as soluções para administrar por via parentéri ca podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzal conio , o m.etil ou o procilpgracen e o clorobutcr.ol . -se descri cor.s ide ^a- d e c o ir. o o s — segue.
Veículos f 3 rir. a cêuticos apropriados er. centra tos no Pemingtcn1 s Pharma ceutical Science, A. Osoi, do nesse catnpo como urna obra convencional.
Formas galénicas úteis para a administração tos da presente invenção, podem ilustrar-se como se C é c s ul a s trepara-se um. grande núrnero de capsulas acondicionando em cápsulas de gelatina dura convencionais 103 rr.g de ingrediente activo em pó, 150 mg de lactose, $0 n.g de celulose e 6 rr.g de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Mole
Precata-se urr.a mistura do ingrediente activo num oieo d igest ível tal como o dleo de soja, o éleo de semente de algodão ou o azeite e injecta-se por meio de um dispositivo apropriado em gelatina para. se obterem cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg de ingrediente activo. As cápsulas são lavadas e secas.
Comprimido:
Um grande número de comprimidos é preparado utilizando uma técnica convencional de tal modo que cada com.prirrido contenha 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dioxido de silicor.e coloidsl, 275 de celulose microcris tslina , 11 mg de amido, 98,3 mg de lactose e 5 dg de estearato de magnésio. Podem aplicar-se revestimentos apropriados.
[njectãveis 0 ΓΘ O·-? V2 - „.r.a composição o? sturando 1,5 administrar por via psrenterica, em. osso do ingrediente activo em 10 .· err. volume de propileno glicol. Leva-se esta solução ao volu:r.e pretendido com água esterilizada para in ject=veis.
Sus oer.são
Prepara-se uma solução aquosa para administrar por via oral de modo a que cada 5 ínl contenham 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 100 mg de mg de bsnzoato de srfdio, 1,0 srcoxim.etiicei uuo: sod io, K y m.g d U. £ . P. e 0.02 vanilina o 1 uo a o _Η : / Ç useiro s Ligsçsc sos rec £2 Λ _ Acçao sr.ti-hi pertersivs Π O c y r· ^ q W X 7 — τ' t — >7 S0 2 Γ 9 H sis Oxe.mplo :*q CI50 molar Acçao anco- ' i ) venosa^ Acção orr: i 3 ,0 v;. V Λ c. 1,0 f T J 6,0 + + i+ 0,3 T T n'7 0,82 -t- NA ^ D O0 1,3 T V * 69 o,73 + NA 70 5,0 -r Λ’ A 71 1 - 0,32 -r NA r-, / έ- 0,l9 t- + 170 7,3 ~r ' T ft 171 0,29 T + 172 0,72 -t -t- 173 6,7 -f + m >.1,0 + NA 175 9,5 + V-T1 L'-i J. 176 2,3 NA 3 7 v Λ ;ΐΛ 177 >•3,0 NA3 *.τ ^ ^ 173 9,1 + f 179 >3,0 . -i /*. T T _) 277 1,0 + + 273 >3,0 na7 »T a j 2 79 >12,0 -f + L' 1T: 1Γ. U Í ( O ] J " . C ininui·; do 1C0 n - Corroo: - Corroo: - Cão ev jso significativa os pressão sanguínea cor = cção j/kg ou menos.
'°0 Ξ ]_ cr rs 1. LC'it ÍV5 Γ; 3 Q Τ’ n c c r> Q cr: ^ i* ’J í n ° q cj ^ q o^pQ r.g/kg ou menos. to não s ctivo nuris dose de /J T* - /kg - vis i .V . ^ ,Λ O1-' t4 q /V η — V 1. 9 q q (o 1 to nao activo pa ra a dose de 1 JJ 7 .* /V .T •i-o / *^o · iss ia do.
Re

Claims (9)

148 .λ*=* 1 la geral REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação ce compostos de fórmu 2- Y Π) I ch2 Λ na qual R, Y e Z representam, cada um, independer.temente u' / :h. N—N // \T λ ^ H 0 ie rorn 0 atοπιο de azoto ou um grupe de formula geral CR? na qua i r2 represer. t a um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo com 2 a 6 atemos de carbono, alceni η ou aic inilo com 3 a 6 átomos de ca rbono ou ±o (CH?)nS(0)_R^; -(CK0) OR, ; -(CK-) CR,; -(CH0) OCR,; / η Zi ) ' m r\ ’ ' J τη ^4 0 o -CK=CH (CK0) CHOR-i 0 ; -CH=CH(Cr’ ) CR,; - (CH-) NHCCR, , 2 m 12 2 !3 6 2 n n ' ii il -(CH0) NHS0oR,, 2 n 2 11 ou - (CH?) em que m repres zero ou um número inteiro de 1 a ô , n represem numero inteiro Ge 1 a 6, t repr e s en ta zero cu o mero inteiro um ou 2, RA representa um atom.o de hidrogénio ou um grupo alquilo com i a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou ciclo-alcuilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um. grupo de fórmula gerai (CH0) C,H, , OR- ou \TR„Rn em que m tem o significado definido antes, R-. representa um atom.o de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalcuiio com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benziio e Rn e Rn reoresentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 150 / t 1 fer.ilo ou benzilo ou Rg e Kg, considerados con-juntamente con o atcuic de azoto adjacente, representam um núcleo de fómula geral /—(^CH2)r na ".«al r representa ;-.erc ou N Q W o número inteiro 1 e Q representa um grupo CH9 ou um grupo ce fórmula geral NR^q na qual P.-^ representa um átcmo ce hidrogénio ou um grupo alquilo ^ ou fenilo, ^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfiuorcaicuilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral na qual p representa zero ou vim numero inteiro de 1 a 5, e Rj2 representa um átomo de V.idroger.io ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de (1) apenas um dos símbolos X, Y ou Σ representar um grupo de fórmula geral CR2 quando R2 nao representa uin átomo de hidrogénio; (2) Y e X rião representarem un grupo de fórmula geral CR^ quando Z representa um ãtono de azoto; ou (3) Z e X não representarem um grupo de córmula geral CR.? quando Y renresenta un átono de azoto; e (4) Z nao representar un átomo de azoto quando X e Y representam um átomo de azoto; (5) em relaçao a Y, P.9 não representar um grupo alquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 4 átomos de carbono e en relaçao a Z 151 / R2 não representar un átomo de hidrogénio ou de cloro e R^ não representar um grupo de fórmula geral (CH2>n OR^ se n representar o número inteiro 1 e R^ representar um grupo alquilo com um átomo de carbono, A não representar uma ligação simples carbono-carbono, R^ não representar um grupo CC^H e R^ não representar um átomo de hidrogénio quando X representa um atomo de azoto e Y e Z representam, cada um, um grupo de fórmula geral CR2 definida antes-, A representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, NHCO ou OCH2 ; R^ representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH^^OR^ na qual n e R^ tim o significado definido antes, com a condição de R2 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono quando Rj representa um grupo de fórmula geral (CH2)n 0Ra ; R^ representa um grupo —CC^H, —NHSC^CF^ ou N-N
1 H N-N ou um grupo de fórmula geral (CH0) SH na t, ... z π qual n tem o significado definido antes-, e 152 representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo ou um grupo NC^ , raetoxi ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se preparar um heterociclo mono- ou dlssubstituído e de se N-alquilar depois o composto resultante com um halogeneto de benzilo comportando uma função apropriada; ou loconden-adequados função formar se des- (b) de se realizar uma reacçao de cicloadição ou de cic sação mediante a intervenção de dois ou três compostos para se obter, directainente, um heterociclo exibindo a necessária para se obter o composto pretendido e de se depois, eventualmente, uma ligaçao éter ou amida ou de proteger.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual A representa uma ligação simples carbono-carbono ou um grupo NHCO ; representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo comportando cada um destes grupos 3 a 5 átomos de carbono ; representa um átomo de hidrogénio, um grupe alquilo, alcenilo ou alcinilo comportando cada um destes grupos 3 a 5 átomos de carbono ou / 153 N-N
H ou um grupo de fórmula geral 0 0 0 II II II -(CH0) 0R, ; -(CH0) CR, ; -(CH0) OCR-, ; -CH=CH(CH0) CR, ; 2 η 4 2 m 6 2 n 7 2 m 6 R, 0 I4 II -CH=CH(CH0) CHOR,0 ; -(CH0) NHC0R-. , ; - (CH0) NHS0oR, , 2m 12 2 n 11 2 211 ou (CH2)nF ; em que n representa um número inteiro de 1 a 3, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHg , representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^_g ou um grupo de fórmula geral OR^ ou NR.gRç em que representa um grupo alquilo e Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, formam um núcleo
definido antes fenilo e R^ t grupo —CC^H , R^j representa um grupo CFg , em o significado definido antes em o significado alquilo ^ ou ; Rg representa um -NHS02CF3 ou N-N átomo de hidrogénio vista farmacêutico, N i H , ou dos seus sais caracterizado pelo N ; e Rr representa um aceitáveis sob o ponto de facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos. 154
3·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual A representa uma ligação simples carbono-carbono ; Pv-^ representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral Ci^OR^ na qual tem o significado definido antes com a condição de R2 representar um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono quando representa um grupo de fórmula geral CF^OR^ eitado antes ; R2 representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral Ci^OR^ , COR^ , CF^IÍr^ , Ct^OCR^ ou -.11 - Cl^NHCORj^ em que e íí^ tem 0 significado definido antes , R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo e Ry representa um grupo alquilo , ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenr.emente substituídos .
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-me toximetil. - 5-propil-4 - [ (2 ' - (lu - te trar.ol - 5 - i 1) --bifenil-4-il)-netil]- 1,-2,4-triazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 5. -· Processo de acordo com a reivindicação ], para a preparaçao uo 3-metoximeti1-5-butil- 1-[(2'-carboxi-bifeni1-4 -il)- 155
( ι -metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
(5) na qual e Rçj têm o significado definido antes , e X representa um átomo de halogéneo. 28. para a prep araç núc 1 eo heter ocíc ção simples, um pelo facto d e se - Processo de acordo com a reivindicação 1, io de compostos de fórmula geral I na qual o lico é um grupo pirrol e A representa uma liga- átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado fazer reagir um composto de fórmula geral 0
(98) na R1 com um composto qual e R2 têm o de fórmula significado definido antes, geral
(A7) , citada antes. 5 R
29.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo pirrol e o símbolo A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, 172
caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral r-_C=C-C^CR2 (101) na qual R-^ e R2 têm o significado definido antes com um composto de fórmula geral
(47), citada antes.
30,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo pirrol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral RO R1
I lQj ) na qual Rj e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
(A7), citada antes.
31.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo pirrol e o símbolo A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula
(119) (5), citada antes, e de se tratar depois os grupos carbonilo do núcleo pirrólico para os converter em grupos representados pelos símbolos e .
32.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a / /174
preparação de compostos de fórmula geral R 1
CH2C02H (128) na qual R2 representa um grupo CH2C02H, caracterizudo pelo facto de se hidroiisar um composto correspondente de fórmula geral
(127) na qual R2 representa um grupo CM.
33.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparaçao de compostos de fórmula geral R, Z—Y 'x_(CH2)2OH N (130) Ar na qual R2 rePresenta um grupo (CH2)2OH, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto correspondente de fórmula geral (128) R. // z—CH2C02H N. _Ar na qual R2 representa um grupo Cl^CC^H.
34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R 1 Z
ch2co2r7 (129) J_Ar na qual R2 representa um grupo de fórmula geral CH2C02R7 na qual Ry tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral R-
Z—Y CH2C02H X (128) 1_Ar na qual R2 representa um grupo CH2C02H, com um ãlcool de fórmula geral R?OH na qual Ry tem o significado definido antes. /176
35.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral /176 1 R
(CH2)J 2000Κα (131) Ar na qual R2 representa um grupo de fórmula geral (CHp^OCOR^ ou (CH2)2OCOR^ era que R^ tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral Z—Y R, CHjOH (125) N. .Ar na qual R2 representa um grupo CH2OH ou de fórmula geral Z R
(CH2)2OH (130) Ar na qual R2 representa um grupo (CH2)2OH , cora um anidrido de ácido ou com um cloreto de ácido de fórmula geral, respectivamente, (R^CC^O ou R^COCl em que R^ tem o signi ficado definido antes.
36.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
OR, (132) na qual R2 representa um grupo de fórmula geral Cl^OR^ na qual R^ tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto corres pondente de fórmula geral Z—Y R. // -V-CH20H N- L X Ar (125) na qual R2 representa um grupo Cl^OH com um composto de fórmula geral R, L k na qual L representa um átomo de halogéneo ou um grupo / /178 mesilato ou tosilato, e tem o significado definido antes.
37.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral Z—Y
(132) na qual OR, R2 representa um grupo de fórmula geral CH2 na qual R^ tem o significado definido antes , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspon dente de fórmula geral Z—Y ^-CH2C1 (126) R 1 X L_ Ar na qual R2 representa um grupo Cl^Cl , com um composto de fórmula geral R, OM q na qual M representa sódio ou potássio, e R^ tem o significado definido antes, 38.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 179 f R Z—Y 1
CONRgRg 1_ Ar (133) na qual R2 representa um grupo de fórmula geral - (CH2)jnCONRgRg na qual m, Rg e Rg têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
(128) na qual R2 representa um grupo de fórmula geral (CH) CC^H na qual m tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral RgRgNH na qual Rg e Rg têm o significado definido antes.
39.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral Ri // V-(CH2)1>2NHS02Rn N. //180
(135) Ar na qual R2 representa um grupo de fórmula geral - (Cl^^NHSC^R^ na qual n e R^ têm o sig'ai-fiçado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto corres· pondente de fórmula geral Ri // Vp(CH2>1.2NH2 (134) Ar na qual R2 representa um grupo de fórmaila geral -(C^) NH2 na qual n tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral R11so2ci na qual R-q tem o significado definido antes.
40,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral Z—γ // _JV"ÍCH2)1 2NHC02Rn ,M/X Ar (136) l$rl -7- na qual R2 representa um grupo de fórmula geral - (CH^^NHCC^R^ na <lual n e R^l tam 0 £ignifiçado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral Ri j CH2)1 2NH2 (134) _Ar na qual R2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2) NH2 na qual n tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral RnOCOCl ou Rl ^OCC^Rj 2 em que R^^ tem 0 significado definido antes
41.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R:-C X R. // 3^-ch2s(0)12ra N N L Ar (137) ou --Ar (138) em que 182 182 / 1
/ R2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nS(0) na qual n, t e R^ têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral R1 Xn/- <126>
Ar na qual R2 representa um grupo CH2CI com um composto de fórmula geral R, SM k na qual M representa sódio ou potássio, e R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral R « T, CHjSR" L A; ( 137 ) e de se oxidar depois este composto, eventualmente, para se obter um sulfóxido ou sulfona de fórmula geral / 9» 183 R / / -A .x N L Ai ( IM ) kl.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 2-Y L (OM.F Ki Í.J4Q ) na qual R-2 representa um grupo de fórmula geral -(Cí^) F na qual n tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral R z- y / (CHj).OH La, LL12J na qual .184 \â R2 representa um grupo de fórmula geral -(Cl^^OH na qual n tem o significado definido antes, com um agente capaz de ceder ioes flúor. 43.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 2- y „ Ν'La, na qual R2 representa um na qual n tem o s caracterizado pelo facto de dente de fórmula geral grupo de fórmula Reral -(Cl·^) SH ignificado definido antes, se hidrolisar um composto correspon- R1 2— Y -/ -Íf-(CH2ÍSCOCH, Ν' L* U4U na qual R2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2Í^SCOCH^ , na qual n tem o significado definido antes.
44.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 2- Y l 'X N-N U1U H N' u na qual R2 representa um grupo tetrazolilmetil, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral 2- Y / CH-CS «' -1 X N- Kj L L11U na qual R2 representa um grupo cianometilo, com azida sódica e cloreto de amónio ou mediante uma cicloadição dipolar em posição 2,3 de azida de tri-alquil-estanho ou azida de tri-aril-estanho.
45.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a 186 preparaçao de compostos de fórmula geral 2— Y / ;,cho *'-(. X N’ L, 1 144 ) na qual R-2 representa um grupo -CHO, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto correspondente de fórmula geral R / ÍL-CHjOH La, 1 12j ) na qual R2 representa um grupo -Cl^OH.
46.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 187 / ζ-γ
CH-CR* La, Uá&j na qual R2 representa um grupo alcenilo, caracterizado pelo facto de se alongar a cadeia de um composto correspondente de fórmula geral z- Y 'X CHO t 144 ) N L Ar na qual R_2 representa um grupo -CHO ou de se desidratar um composto correspondente de fórmula geral í, CHOHCHRR' R -/ -x H' L Ar na qual R2 representa um grupo de fórmula geral 188 CHOHCHRRj na qual R e R^ têm o significado definido antes,
47.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral R 2-Y u LL£2j na qual Rj representa um grupo alcenilo, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto correspondente de fórmula geral #< z-
jLUU na qual Rj representa um grupo bromonlqui1 o, com uma base.
48.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a 189 ( preparação de compostos de fórmula geral
í UI ) na qual Rj representa um grupo alcenilo, caracterizado pelo facto de se alongar a cadeia de um composto correspondente de fórmula geral z-y OHC A * At L í 130 ) na qual Rj representa um grupo -CH0 ou de se fazer reagir o composto citado antes com um composto de fórmula geral RCH=PPh3 na qual R tem o significado definido antes, e Ph representa um grupo fenilo.
49.- Processo para a prcparaçao de composiçoes farmacêuticas apropriadas para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado pelo facto de se misturtir, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um 190
{ * composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
50.- Método para o tratamento da hipertensão nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico, compreendida entre 0,5 e 500ng/Kg de peso do corpo/dia, na generalidade entre 1 e lOOmg e de preferência entre 2 e 80mg/Kg/dia, de uma só vez ou em doses múltiplas, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9.
51.- Método para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade capaz de corrigir a sobrecarga hemodinâmica do coração para eliminar a congestão, compreen dida entre 0,5 e 500 mg/Kg de peso do corpo/dia, na generalidade entre 1 e 100 mg e de preferência entre 2 e 80 mg/Kg/dia, de uma só vez ou em doses múltiplas, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 O Agenfe Oficial da Propriedade Industrial
íPVw 191
.·* RESUMO "Processo para a preparaçao de novos compostos heterocíclicos substituídos comportando um núcleo pirrólico, pirazólico ou triazólico e de composiçoes farmacêuticas que os contêm” Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral 2-Y *-( x Ν' i CHj . tx
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 5-butil-l-[(2'-carboxifenil-4-il)-metil]-l,2,3-tria zol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do 5-metoximetil-3-propil- 1-[(2'-carboxifenil-A-i1)--metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-carboxi-5-propil n.-1-[(2'-carboxibifeni1-A-i1)--metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 5-propil n-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)-metil 1 -pirrol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um alcino de fórmula geral (1) R1-C=CH na qual tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
na qual A , R^ e R^ têm o significado definido antes.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico e um grupo 1,2,3-triazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral '157 na com um composto R1 de
Η UJ qual tem o significado definido antes, fórmula geral
OJ
na qual e têm o significado definido antes, A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO , e X representa um átomo de halogéneo.
12. ,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he- terocíclico é um grupo 1 ,2,3-triazo 1 e A representa um grupo NHCO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 158
na qual tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral coo
na qual e R^ têm o significado definido antes.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, Para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo 1,2,3-triazol, A representa um grupo NHCO e representa um grupo CC^H , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral N. . _ V La citada antes, com um composto K NHj LUJ 159 de fórmula geral 159 a«
Ulã na qual Cem o significado definido antes. IA.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol e A representa um grupo OCH2 , caracterizado pelo facto de se desprotonizar um composto de fórmula geral R
5X L2D na qual tem o significado definido antes, e de se fazer reagir o composto resultante com um composto de fórmula geral 1/60
na qual e têm o significado definido antes, e X representa um átomo de halogéneo.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,A-triazol e A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral R1C(OR)3 (45) na qual R| tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral R2CONHNH2 (46) na qual R2 tem o significado definido antes, ou de se fazer reagir um composto de fórmula geral (51) RjCONHNI·^ (52) na qual tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral R2C(OR)3 na r2 e de se fazer to de fórmula qual tem o significado definido antes reagir depois o composto resultante com um compos-geral L4U A
> na qual A, R^ e R^ têm o significado definido antes. a preparaç heteroc ícl çao simple pelo facto a i s
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para o de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo co é um grupo 1,2,A-triazol e A representa uma liga-, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado de se fazer reagir um composto de fórmula geral Rj CONHNHCOR2 (49) na qual R^ e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral /l 6 2
antes. ROONHSHCOR* ( <9 I
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterociclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se ciclocondensar um composto de fórmula geral R'
KKHCOR’ A R>
na qual A, R-j , R2, R^ e P‘5 têm o significado definido antes.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir un composto de fórmula geral 163 com um na qual e R2 composto de /
Ν Η LHJ têm o significado definido antes, fórmula geral x 'O
X» na qual A, R^ e R^ têm o significado definido antes, e X representa um átomo de halogéneo.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo hetero cíclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (56) R
na qual Rj e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
L1D
na qual A, R^ e R^ têm 0 significado definido antes.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo 1,2,4-triazol e o símbolo A representa um grupo NHCO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral ft UL) H
NH, na qual R^ e R2 têm o com um composto de fórmula significado definido antes, geral (13), citada antes. de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíc1ico é um grupo 1,2,4-triazol, A representa um grupo NHCO e representa um grupo CC^H, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
21.- Processo H-H 1'-( *’ fé) \ N
, citada antes, com um composto KH, de fórmula geral 0
0 22 . - Processo a preparaçao de compostos heterocíclico é um grupo (12), também citada de acordo com a de fórmula geral 1,2,4-triazol e A antes. reivindicação 1, para I na qual o núcleo representa um grupo 166 / OCH2 , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
L£U OU na qual Rj e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
na qual R^ e R^ têm o significado definido antes, e X representa um átomo de halogéneo.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo pirazol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (78) RjCOCHjO^ 167/ na R 1 com um composto qual e R2 têm o significado definido antes, de fórmula geral τ t ( NHNHj
a preparaçao heterocíclico simples, um á facto de se f , citada antes.
24.- Processo de acordo de compostos de fórmula é um grupo pirazol e A tomo de oxigénio ou um azer reagir um composto com a reivindicação 1, para geral I na qual o núcleo representa uma ligaçao grupo CO, caracterizado pelo de fórmula geral
LEU na qual Rj e P-2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral X
LU
t» na qual A, e têm o significado definido antes, e X representa um átomo de halogéneo. a reivindicação 1, para geral I na qual c núcleo representa um grupo NHCO, reagir um composto de fór
25.- Processo de acordo com a preparaçao de compostos de fórmula heterocíclico é um grupo pirazol e A caracterizado pelo facto de se fazer mula geral
LEJ na qual R^ e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral Λ coa uu ou uu ,;οψ ο citadas antes .
26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo he-terocíclico é um grupo pirazol e A representa um grupo OCl·^ , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
na qual R| e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral (21) 3 X R
na qual e têm o significado definido antes, e X representa um átomo de halogéneo.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo pirrol e o símbolo A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracteri-zado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
R (99a) na qual R representa um átomo de hidrogénio, e Rj e R2 têm o significado definido antes com um composto de fórmula geral X
9? ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste (a) em preparar um heterociclo mono- ou di-substi-tuído e em N-alquilar depois o composto resultante com um. halo-geneto de benzilo comportando uma função apropriada; ou (b) em realizar uma reacção de cicloadiçao ou de ciclocondensaçao mediante a intervenção de dois ou três compostos adequados para se obter, directamente, um heterociclo exibindo a função necessária para se obter o composto pretendido e em formar depois, eventualmente, uma ligação éter ou amida ou em desproteger. Estes compostos são uteis como agentes anti-hiper-tensivos e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 O Agente Griacn cia Pro;;nedride Indusfrial
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