PT90248B - Metodo para a inibicao da interleucina-1 num mamifero - Google Patents
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Description
Este 1 π ν' e π x- 0 giz respe 1 to ao uso de cer tos 3 - s u b s 111 u i - do—2—0x i ndo1e-1- carboxamidas e os 5trUb SolS b a se far ma ceu 11c amen— te acei t· 5. v 015 p a. ra inibirem a bi oss i ntese de 1 nter i eucina-1 num rnam i f er 0. Este i nvento t-arobérn di z respeito Η i—* uso de tais cornpos- tos para o tratamento de perturbações e disfunções mediadas por i nter í euc i na 1 tal como per turbações de s ossos e do metanol i smo cunjumivo do tec ide e disfunção ι mune num mami τ ero . Us m e t o d o s deste invento compreendem a administração de urna quantidade efectiva dos cornposc os e sais deste inverno a cal mamífero.
Certos ;ubs t i tu i dos-k'-ox i ndo 1 e-1 - c a r bo x ami d a < fórmula
O *
C-R
;eus _·cr Se f 81' Γί!a C eU t Í C S.fiidílio d.C 0 1 tc4. V0 1 5 tdΓί'ί i n ter cr. x j. d 1 X é H, C1 ou F; Y é H ou Cl J e R e benz11 o ou tieniio ij UI divulgados e reiv i nd i c a. d 0 s π a. u. S . 4556672 a q Lh a. 1 é atribuída cr. !_5 mesmo s 1 nd 1 c 0 h q l.-í ela. patente d i vu Iga que aque i es c ornpos tos, a. 1 em d e s a r e rn d t eis c ο π o a g 0? ntas a n í- i - i n f I a. ni a i ónos e a n imbidores da ambas e~ ^ ri^i eniz 1 mas c 1 c i '-'X* 1gs na se *. L-U ) a i 1 Ρ’_*χ i gsOfass* s5o 5.QL-Í 1 incorporados Para rei erenc ia . h 1 π ter 1 tdL.x_ 1 na. 1 í. I L 1 f-;a y wa. rd , ΓΊ , a r r 1 0dI 0r~N*agy / l-d . , f-\ í 1 887 > . é taTiVbén> a 1 assinalado qu c-em s 1 d'_( 0Sb i na i ao a c orne
HC 1 -254 11 1 n t- e i . l- 1
Prodυc ãο οθ ρrostag ι aηο 1 η ρ.-1 \ ί-(d£. r dL -1 S um estimula,goγ r e a. b s o r cã o O=» OS5u5 td T.·0Π1 = í CÍ O i mp 11 c a.da em perda dos ossos. Ha.ywa.rd, M. A . e Cagg i ano T . J . , A η n u a. I Kep o rts ιn Medicina I Chemi s t r y, 22j Sect. IV, Gap itu 1 o 17, 172-1 77 ( 1387). 0 s t e opo r os e é definida C Ο ΠΊ O U Γ li cH ρθ'Γϋθ CÍ O ÍD 1 1 1 tória de oss o minerai a qual provoca velocidades de f ractura superiores. Ver Haywa.rd, Μ. A. e Ca391 ano j T . -7 . , sup r a , e r e f e r e n c i a s ai c i t a. ci a. s . A I nt-er I euc i η-1 foi referida como estando envolvida na patogenese de muitas doenças. Ver Dinarello, C. A., J. Clín. Immunol . , 5, 287-23 7 < 1385') , cujos ensinamentos são aqui incorporados para referencia. Ainda rnais, níveis elevados de material análogo a IL-1 foi obsrervado estarem associados com a psoria.se. Cariíp, R.D., J. Immunol . , 137, 3463-3474 (1986). 0 agente anti-inf la.matór ionão esteroidal . eiodolac , á c i do 1,8-d i e t i 1 -1 ,1-:,4,9,- te t r ah i dr op ι r a.no C 3,4-b 3 i ndo 1 -1 -a. c e t i c o , foi divulgado na U.S. 4677132 para baixar P6£.-, e reduzir a reabsorção do osso. Etodolac tem a fórmula
Foi assinalado que os niveis terapêuticos de agentes an t ι - i n f 1 a.ma tór i os nSo esteroidais tal como i ndome taci na e íbuprofen nSo reduzem a. produção de IL — 1 . Ana. 1 ogamente, a ciclos-porma A não tem tal efeito. Cor t· i cos teroi des , no entant o sSo eficazes em reduzir a produção de IL-1 . Dinarel lo, C.A. , supra.. Certos inibi dores 1ipoxígenase tal como ácido 5,8,11,14-1 r i f1uo-
r orne t i 1 f en i 1 -2-p i r azo 1 i na. ( BW755C f o i obss i' v' a. d o o i m i nu i r e m a
BAD ORIGINAL 1 \
c produção ds monde i í n .euc óc agen (IL- a P1 u í-dt-i v' o / a p a r 11 r 6, 43-50 (1934). uso ou m inibir a =>·? 0 P'3. ΡΘ. tal como tr' d O o 3 3 qua1quer míO entanto , a.te esc-e invsniu , nunc ri toi a.ss inalado o teπc ão de usar os c omposios ou sais deste invento pa ra biossiniese independente IL-1 de inibição de lipoxigera-tratar as perturbações e disfunções mediadas por IL-1 certas per turbações do metabolismo do tecido conjuntivo o e certas disfunções imunes com tais compostos, nem aprec iacSo do seu papel em tais tratamentos.
Foi observado que certas 3-substituido-2-oxindole-l--carboxamidas de fórmula 0
C-R
e os seus sais ba.se farftia.ceut-i cament-e aceitáveis H, ou F; Y é H ou ti; e R è benzi lo ou tieniio inibem a biossintese de IL-1, independente da sua. actividade imbidora da lip-oxigena- e assim são úteis no tratamento de perturoaç !rõss e disTunç mediadas po r IL-1 tal c omo certas per turbações do metaboi ismo ! ! I ‘ í i T 3 1 3 p Ο Γ í Í_J Γ b 3. Ç õ 0 3 d .•So limitadas a osteoporose. h titulo ide sxsmp 1 · a·' - tf. O , tais per turbações GO metaboi i smo do tec ido r ο Π j Ο’ Π 4.-(0 (Yi d o e n ca pariodon tal 0 C 1 C 8. t-Γ 1 Zci C -O O O t-0 C 1 do
bad ORIGINAL ... ._J
Exemplos adicionais, de disf lí n ç Q e s i rn u n e s Til 0 d 1 cHGc* => por IL-1 i nc1uem, mas não estão 1 irr i 1 t· cd. d ci S S. j c* 2 0 Γ I c*. 0 psorisse. U5 nlêtodOS de !J5G de COmpOSt-OS e S8U3 3S1S bn30 f arma C eU 11 C a Tnen te aceitáveis C O f ·, P' r ã ê O d ãΓίΙ a cidríi í )*) 1 3 t- ΓS C ãO 3. UΓ·Ί Pi3 Γ;1 1 f 3!’Ο de uma quantidade efect-iva de tais compostos. A administração pode compreender qualqyer método conhecido para fornecer terap^eu-ticamente uni composto a um mamífero tal como administração oral ou parenteral como abaixo definido.
Os compostos deste invento que tem fórmula.
C-R
e os seus sais base f a rrnaceut i c amente aceitáveis em que X é U r- 1 I t 1 a ou F; Y é H ou c i; O R é benzi lo ou tienilo e a sua prepa l"' c:·. V cí são divul 9 a das na u. 8. 45586 74’, cujos ensinamentos são ct p L-í 1 i n c u i' p*o i' a dos ρ a r a rer erenc id . Esce invento oiz raspei to a novos usos para. tais compostos os quais compreendem métodos para a i n i b i c ão da. o i oss i n tese de i n t-e r i euc ι π a. 1 1 IL 1 ) num ma. m ι τ a r o independente da inibição de 1ipoxigenase. Também dentro do âmbito oesie invento disf unçdes mediadas por i nt-er i euc i na— 1 tal como per turbacóe: o e o i s f u πς ê.o i m u n e 0' L/L.j3 tli^LOdOS ckCIiTlS Gc‘SC Γ ί ÍC'5 , 0 3 ΡΓ tf f Γ Í G'Jb aão d^Lir 1 rS L.* PíOtfr* ·_! L fíi p1 j_· 3 t·„! efríp* P 0¾ cí ·_ί!_· d 'r*. T õ P fi i L-J 1 cr. cr. C 1 Γίίΐτϊ fn! O’ cr Λ tftf L- 1 ; V tf H 0 R d t i eni1 o; aqu^e i es em que no r e f e r i c ί_| COR1F 03 t R á i ienilo; a qoeles e m = ue no referide r ompc sto R e 3 — tien i1o; e aqusl e s em que no ref 0 y» i do C Ο ΠΊ Cl e R é benz i1 o. Pa r tic ularmente pref er i dos 3 qu e π o refenc o compos t-O X é Cl, Y é H e R è 2-i Come di vulga do na U.S. 455fc P.7 O 3 i n ven io acima desc r i tc 3 cí o a c i d i c o s e T ormam es tes sai 5 bas e estão den tro do âmbito de s te i nv Pr odu sidos com o ens i na do por aquela pat en te . Tai do s dentro d o amb i t o d este invento, i nc 1 uem or gan ic o e i no rganico e incluem, mas r Sc es t a o sa i s f ormados com amón ia , aminas organ 1 c as , h 1 d a i cal ino, carb onatos de metal alcalir o, b i c arb Cl 1 cal ino, hidr etos de me ί a 1 alcali no, a ic O .XI c 03 η o / n i dróxidos de me' ο. 1 alcalino terr 03 o, car a i cai ino terro s o, hidr e t o s de metal aic c* 1 i no te r de m e tal a 1c a 1 ino terr o s o Exemplos rep p e sen t a 11 f o p ma •i! ta i 3 bd is base i n c 1uem amón1 a, a m i nas pr i n- p p o p i1ami na, π-buti 1 am x na, anilina, c 1 c 1 ohe x: i 1 n o. ; p - to 1u i d i n a , e i· a vi o 1 a. m ina e glucamin 3 j a m i n c*. 3 r r» mo d i et i1ami na, diet a. no lamina, N-meti 1 g 1 u c a ί 11 n na i m a p f o j. i π ã j p i r r o 1 i d i n a e pipsridin 3 \ Offl I nas c o mo t- p i e i i 1 a m i na, iri eta no 1 am i na., rl, u Ώ 1 meti i a. n pe p id i na e N f·) e 11 1 m o r f a 1 i na; hidróxido 3 ; + 3 1 r C d 1 O ; a 1 c 6 i d os tal c o mo elóxido de s f?d io 0 me 3 i —! 4 ,-f p f tal como h , ,-j P j.-. f ,-j^ rálc í C: 0 h 1 d compos toi V / » 0 Cl e a e LJ 1 1 J Y e mé to •.do s em ΐ'ΰΠΡΓίΐ 5tf p appoppia-os tipos 03 ,-4.-aica.ii· qutr N - e t i 1 p i · 'οοΠ'.->.ΐ·0*3 ΐ·a i c uníu l arbcoiat-L* de pot-ae^io e c drbona to Ge 3óol*.j . s p r o f e r i d o 3 s S o o s d a sódi o , p o t á s s i o , a rr* 6 n i o , e t a n o I a hí i na , • p í e tano í am i na. — ·“ t 1 C '·.* 1 cl P Π i e Π 10 F1 P ttf T 0 P 1 O ·_» 3 3 d O >_· 3 de Sòdii
BAD ORIGINAL
.___J í a Π i Ο £ ΠΊ 'ϋϋΠΙ-ΓΟ d O ciirnD 1 t-O Gír.‘5 1 nVSnt-O : ia 2 corno o< Γί ! Ο Π O !Ί i
K 1 H -p dd "f C
Interleuc i n-1 o conhecida pelos espec ial leias da arte c um o ôx i5ii ndo em pe 1 ο rn e n os ouas 7 o r mas n u e sâo r 0 r 0)' i das c orno a. s f o r rn a x e β Dinare 1 1 0, C.A., FASEB J., 2, 108-115 (19 Como os a. do a o· longo d especificação e rei vindicações anexo, o t- er ΓίΊ o 1 nterleuc i na. -1 *. I L_ 1 ) a t 0 d a. s t a. i s 7 0 r m a. s 0 e i nc1u i ndo IL -1«, IL — 1β e I1 α e IL-Ιβ coleci 1vamente. IL-1
Us métodos deste invento compreendem a administração dos compostos do invento e seus sais base f arrnaceuti camenie acei t-áveis a uni rnami t ero. Ta.is compostos e seus sais podem se)' admnistrados ao referido mamifero ou só, ou preferivelmente, em cornbinc.cão coni supor tes ou di luemes f armaceu11 camence scei t dveis numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Tal administração pode ser oral ou P* a r ente r a 1 . rn a d n) i n 1 s t r a c — o p a r enteral c o rn o a p u 1 u s a d a 1 n c 1 u 1 , ma s n ã o t? 1 1 m 1 t a d a a , a d m i n i s t- r a c ã o 1 n 1· r a. v e n o s a , 1 n tr a. r n u s c u i?.r , ansderma 1 inc 1 u 1 ndo tópi ca , mas eπ tan t·o, pre f ere^se 3- r a. i rπen te 1 n t- r c4. p1 er 1 t* v n e c*. 1 , s u b c u t c*. n td a , t- r na o 1 ifni ta. da. a. 1 fivsQem oral . do admn 1 s tra. r ta 1 s c er·íρ*_·s t '_·s td seus sa. 1 s vrd 1 men f·t
Em i q e r a 1, esies compostos e seus sa i 5 São m ais 0050jd vs1 me π t-e a dm n i s i r a do >s em doses que vsr1am de c e ν' c a de 40 mg a cerca, de 2 0 0 1 P O 1' d i a. par a a dm i n 1 rn 0 po r d 1 a p· a. r s t r a c -r*. 0 0 r a 1 e de cerca, de i r· i g a c e r c a. oe x ÍJ Ú a a um i n 1 s t racã embora, ai nda oco r r a. rn < necessa r i a.men t e var 1 a ç depe ndendo do peso do indivi duo a se )' t- r a. t-a.do . A d o s e a P! r p: r i a 'Ί a par a inibição de 01 oss 1 π t-e se I!_ — 1 num i ma m 17 e r o* e pa r a 0 t- r a t- a ΓίΊ e nto d e perturbação do metab 01 1 srn 0 do osso mediada por I : _ 1 L. J. ; pe rturbação do bad original Γϊΐ 0 t Ο. Ο Ο 1 13 ΠΊ Ο d Ο t 0 C 1 d Ο C Ο )1 J U m l- I V O Γπ 0 O 10. d crt p[ O P i L_ i L·* U Gibi U O Ç §. O inHrj r*s ν' T * — 1 r i-ι *vt ,~t cr r ~ί γ-λ γ~·. cr 4 γ·>. ·— ir.·* cr i“-1 * cr c r i c «--»irs ·“ 4 xTí -i \ s «r^ 4 i-; r on t-amentí Π 4 i=i G Ti i 5 G L·^ Pf} í^i S b b* ~'b j—>' ^ h 2 3 *3 b 2 *1V *, determinada p 0 i O3 03p 0 C Í 0. i 1 3 I- 0.3 n 3. 8. Γ νθ
esc ri ção de pr esc rição &/> au a d minisί raça o de tais co t an tc*, cie ver cH apr 0 G L dT 30 que ο u t r a s var i a ções podem te respei to, dep endendo das espéc ies de ΓΓ!<rlfll 1 í 0 P O tratados e a sua resposta individual ao referido medicamento, bem como do tipo particular de formulação farmacêutica escolhida e do período e intervalo de tempo em que tal administração é efectua-
Nal 3U tns c asos i ni ve i r da 3 a. n> a . ac i ma men luant O nout p os ca 50 S p‘ f3a P ci oc o p r e nc ia d: n i c i OS os, desd 0 qu 0 me i r o d i v i d i da 3 em Vc*. dci3 ao 1 '0 n go d o di cd. . P a r a f i ns de i p i e n t 0*3 t- al c o mo c i fato c i c á 1 c i c o P o dem í n te gr ante s G-a 1 G O mo , tapi o r a / á e i d o a 1 gi i junt o c om a 3 0’ nt 0 3 1 0 P O 3 Ό ; 30 1 atin 0 a · íe dosagem menores que o limite infernada pode ser ma is do que adequada, am empregar-se doses ainda maiores sem de efeitos secundários prejudiciais ou is niveis de dosagem superiores sejam ks doses ma is pequenas que sáo admnis- ;er empregadas juntamente com vários .do e preferivelmente amido de batata 1-1 >-> -| 1 ΓΛιΓί V“> 4 : sgent-es iubrifi- c cin ieb i a 1 como, rnas náo 1 imi t-adcis a > escearato oe rπagrea ia, leuri1 sulfato de sódio e talco sáo muitas vezes muito úteis para formação de pastilhas. As composições sólidas de um tipo análogo m também s 0 P U S a d a S c o mo agentes de enchiment ί__! em cápsulas de tina eiást i g a mo 1 e e du p a , os ma t-0 p i a 15 p* p e f 0 p í d o s a e s t e e i to també m i nc 1 uern a i it-ulo do exemplo e nâ o do I i m i ta cá’o , 0 5 0 ou a çu c a r do le 1 te ΟΟίϊ» corno po1ie t i1eno 3 1 1 C O 1 5 d 0 a 1 v o peso molecular. Quando desejamos suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode
BAD ORIGINAL
C Ο Π Ί Ο I μ cri X - “ S 0 C Ο ΓΠ V 3. Ρ 1 Ο => 8.5 0 Ρ Hic4. ο·0 Ρ I 3. C Ο ί"1 S.Ο t-0 OL·
1 C c*- Γ» f 0 Pi v O Ci U -z*. P i..· Γη ί. I- 1 C O 0 > Hntes en-iul- 51 οπάπ t-0s s / C1 u de susp^ns^u í θγι'ι con juntu c ο ΠΊ qí iUtfn ta 1 corri o á g u a , e i a η o 1 , ρ r o pi 1 e η o g 1 i c o 1 , gl i c o r i n a. 0 v á r i as c o m b i n a çSes c^. Π ci 1 Ci Q 0. 3
Embora o modo de administração preferido dos compostos desce invento ou seus sais base f armac eut- i camen te aceitáveis seja ora 1 / eles ρdem também ser administrados p'arent*era 1 mente .
Para fins de administração parenteral, soluções destes pa r ti cular 00 0 m ó I eo de —% m Γ* í O ci L4' a fíi· ando i m ou em gl i col aqu »3 S O pod leni ser empregadas, bem Γ i amo s o 1 u c õ e s ; té r eis dos 0 0. I s ^—.», ud, se cor respondsnt-e S 50 1 ir v ei s em agua e e numerad os . Ta i S so 1 uç Ões aquosas ser ri apr opr i ada- o na das se nec ess 0. P i o, e o diluent 0 2 1 q>. u i do tornado isotónico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções e.guosas ρ a r t-1 c u 1 a r e s s ã o e s ρ· e c i a 1 m e n t- e a p r c; f: *' i a d a s ρ a r a fins de injeção ir travenoba f intramuscular e subcutânea. A este r e s ρ e i t o o s aquosos e s t- e r e i s e π í p1 r e g a d o' prontemente na obtidos por técnicas padrão bem conhecidas do=> especialiste η o r ma 1 m e n t- e u s a1 sxe >' pio, água desti 1 a d a í i d o diluente 0 a ρp 0pa p a.ç río final é passada a t- p a v 0 s de um P o ba cte rian C1 appopp i cr*.do t al r orno um filtro de • v i d r o sinta- id O ou um f i1 t- p>3 da t-0ρ pa d0 d í a t· o íTi a c e a s o u o e po r c e 1 a. na não a da F i 1 t r o s p ppf pp i dOS d 0 S t· 0 tipo incluem o f i 11 r o b; 0- f e 1 d , o Phamber I a. nd e o A sbestos r, L·.' i sk — Me ta 1 H eitz, ern que Q flui d 'o 0 a. spi pado para um c ontento ! estéril c OtTf a. d j u d a ri;'-; u Γί ί a. bomba L-ι 0 dSf*: I P a C A O' . é: desn ec essâ i' i o .-1 1 Z 0 P 9 U 0 , as e tapas Pt 0 C t' s Sei nas ovem sor ;'êA 1 izadas a o longo . ρ r e ρ a p a c âo ,-jp^ Ι,Λ — so 1 uç bes i n j e c i a V' 01 s j—1 a 'p a assegura P que os P redutos f i n ais são ob i í dos p ο μ ί a c o n d i ç a _! 0 s t- 0 r i1 . Par a. f 1 Pi S d 0 a. dministra C ão transde rmal , a forma de dosagem d o compos r. η par 11 r·, .4 i a.}' ροοθ i nc 1 L4 1 p , a t· i t- u 1 o '_I0 bad original
. Ο ν G0S ι L*Pf X- 1 ΓΠ0ΓΊ Χ·Ο3 } C Ρ 0Γμ03 ; 30χ0; • i tÓ“ Ρ 1 03 , f Ο Ρ Π l L4 1 crf Ç C? e 3 C Ο Γ; • velo ci dade de 1 iberta rà “í 1 1 Γι-j T f.;rj .-· + ida e Ϊ ii 0 1 0 3 P‘ 0. P a 0330 T ί fi í . i ci 1 S TC* ρ πί a. 3 de o o sagem C ‘0 Π j P‘- P 0 0 Π G 0 ΠΙ O C ompos— to pa p t i c u i a. p e podeff ι inclui ! cr vc.l ι O x ) água , m e 1 h o r a d o r d e p one— t-ração e suportes inertes tal como materiais de produção de gel, óleo m i ne r a 1 , a ge n te s emu 1 s 2 o na n te s , álcool o e r e i 1 i c o e a na 1 o g o s . Composi çfíes especificas melhoradoras do fluxo tra.nsdermal são c, i vu 1 ga da s na Αρ1ιc a ç A — o a F'a te n te 0'. ·ι·. pendan te 3e ria No . '3 XR6A1 , arquivada em 31 de Outubro, 1986, a qual é atribuída ao sindico· deste ι nvento , os ensi namentos da qual 5c.u aqui incorporados p1 a.ra referencia. Com a finalidade de administração tópica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a titulo de exemplo e não de limitação, soluçSes, loções, untimentos, cremes e geles. A capacidade dos compostos deste invento para inibir a biossintese de interleuc ina-1 é demonstrada pelos processos de ensaιu a seguir descritos.
Ratos C3H/HeN (Charles Ri ver, Wilmington, Massachu-setts) são sacrificados por deslocamento cervical e os seus perιtoneu 1 cada rato in jec iamos 8 mi de RPMI contendo 5>í de FC8 , penic i-1 ina-estreptor/iic ina (100 unidades/mi — 100 /jg/mii e glutamina ( d m Ml . U per i toneu 0 b a 11G o para a j u o a r a i iLer car as c e 1 u i a s . A Segui r f az Se U m a 1 nc ISae a t- Γ a V' e s da P‘ele ;-i o ^ b d o Π i O n pd r a eρ· o r a e amada po r b a i ,··. o de· musLUi·-.·. 0 f luido ρ; e r i toneai e r errio· v i ol1 comi um , q *12 · J lha de grau 80 Por in o a c cr*, ina da exposta Ge JTtLríS C L.-f 1 O P'e .a ; x 1 X C· O 1 ! eai de seis P 0. t· O 3 tr1 Πϊ misturado * C a o O a a g U 1 h a , CP· a n f Pall d o , a. I- Γ a. V e s do externo. U f1uido
SAD ORIGINAL
Mei>
Rh'Μ!-1640 (Hazelion Research Produc ts , r.ansas ^ So ro de feto He IL-1 no ensaio i. \.· para proliferac _ í 1 de vitela o qual foi triado para a boa resposta t· 0 Oxg du rante seis m inutos e a pa r* "t-e sobrenadante As céluias pe1et izadas de cinco a seis t- uos j uπ taίϊι se a SUSP e Πo er num total de 20 m 1 de RPMI — FCS-. 0 numero e a seguir determinado usando um medidor hemacyto e a t u b o cónic o de piás i i c o e m icroscópic a. m e π t e e x a m ι π a d o par a. contaminação bac teriana. 0 fluido não contaminado é centrifugado a cerca viabilidade celular determinada com corante Trypan Blue usando também um medidor hemacyto. As células são a seguir diluídas a 3x10' células/ml usando RPMI-FCS. Aos buracos de um prato com buracos de 35 mm juntamos 1 ml da suspensão celular anterior. As células são incubadas durante duas horas a 37 °C numa atmosfera ?a.r de 5% CU- par si buracos. A p ar te dos buracos e de são lavadas o u a s aderentes ju n ta γη v a r i a m d e 0 > 1 a control. A s egu i cada buraco. 0s í C0._, durante 24 h' * Γ cl ^ · fd "
}OPS
CniltrlCâu . A S CdíiUi?.5 3 CÍ f I*1e 1.· e S i. 1,0 . , íYi 3 C T O f d '3 O 3 ) _ lavadas duas vezes com RPMI—bP . Aos buracos contendo células 1 m 1 do composto em estudo a. conce > 100 ml LPS' I Π C L< d d. 0 ί_ί S d cr ΓΠ K r I I "7 (1 mg /5 m 1 > L- numa atril·;
BAD ORIGINAL i i
\ Μ 0 i ο R Ρ ΜI — i s 4 Ο c ο η t e η d ο 5 % d 0 s ο r o d 0 f 01· o d 0 v 2t010. RPM I contendo peni c i 1 ira -esireptonu c ma ( 100 u n i d a de s / m 1-10 0 Cig/ml> e glutamina C2mM).
Lipopolis 5acarideo refinado pu ri ficado dps.rti de Sa. 1 mone 11a minnesota o qual f oi ver i f i ca.do P1 ara d e t e r π i i n a r q u e o r a t o C3H/HeJ nSo ê ssnsivel a isso. f-1 a r t-fcí5 S L·1 b r ta n a d d π í 0 s 0 -zt e _* ο r 0 π f v i d a 3 u 0 Π 3 a. 1 a d a. 0 pa. Γθ. 11 1 imediaíamente ou por outro lado refrigeradas ou geladas para ensaio subsequente. F di'd diiSdidi’ pdTd IL 1 ; ό Ό r a, t-l.1 s C-.'·H/ He-1 \ · J*a c 13n
Laboratories, u ar Haroor j Maine ) são sacrxf içados por oeslocação c ervical e os seus t i mos remov i dos ase ep t i c arnen te . Os 11 mos são κ lava dos c om qua tr o mudanças ae rneio
Os timo*
Sa.O a gu i r c: a. r d a d o s à p a r í 0 pa ra obierm Ua um a s u s ρ e n s ã o c e 1 u i a r única, e a suspensão fiitr a. d ia a.t·ravés de 12 camadas de gaze este rii Johnson ô · J o h n s ο π ( T o hi n s o ' 1 f ã Johnson r r oducis, Inc. ; IVeW lô r u nswi c k, New
Jersey ). ftp ós f i 1 trscão, a SUSP ensão celular é c ent rifuga.da a. 600x g d o r a. n t e s eis minutos a pa rte sobrenadant-e de c a riada. e os p grânulos cel u 1 a res resuspe ns os em k’-b mi de meio r~i Xpr.p,-; x d a. d e c e i u 1 a. r é d e r minada usan do um m ·=· · J 1 · J 1 * ÍCTfffC*. ·_ X e a vi aoi1i dade c e i u i ar de t.e r m í nada usando c o r a π t e T r y p· a η B i u e segui da por uma c ο π t· a g e m cel u 1 a. r usando u ;vi r.·. .-j.-i 2 ,-j or hemac y to . hs cel ui as sã o a seguir dilui das a 2x1c·1 ce lu 1 as/m 1 . A s d i 1 u i ç β e s fj JC. 1 A s em s ê r i e BAD OBíGlNAL^
1 Λ
por buraco). H Câdc*. DU Γ S C O j un ta m o s 5 0 ,u 1 14x1 O-'"' M . Ji u n t a m o s ρ h y t o h e n >sggl ut inin P C S i C F'HA ) de uma s o 1 u ç ã o s t o c k em me i P. o ” ta 1 que c o n c e n t r a ç ã o r esu 11·a.π te oe PH A é 12 mg.- hm 1 . suspensão thymocyte preparada como de 2-mer ma Chemic jun taríios h seguir, aP' v oe ta.no 1 i , L-8132) 50 η 1 0 5» 50 ,ul da. Mínimo essencial de meio Eagle com sais Earle contendo 5% de soro de feto de vitela, 100 un i dades/m 1 — 100jug/m 1 penic i 1 ina-es-treptomicina, glutantina 2mM, amino ácidos não essenciais 0,1 rnM CM.A. Bioproducts, Rockville, Maryland) e piruvato de sódio lmM. cd. C ΐ Til ci de sc r i t o é adicionada. de modu a haver uma. concent PdÇcí O c flu1^ r finei P, de 5x10 células /ml 0s pratos são ' 111C U b e. d o S e. 37 °C numa a trnosf er a 5* Xi L-U-, dursn te 54 horas. A seguir, jun t· a rn o s 11 m í d i na t-ric i ada *. O ) 4 ,*jC- i ern 10 ;jl 'de meio” > a. cada buraco 0 os pratos incubados como acima descrito durante mais 18 horas. Após incubação, as células são colhidas com um ceifador de células COtto Hi1 ler, Madison, Wisconsin) onde os grânulos são recolhidos sobre tiras de filtros de fibra de vidro Whatman (Whatman, contados be ta num fluido .-1.-. _ , v-, 4. •_j cr *_ x Π ·_· IL— 1 presente é p r Up’i'L 1 X C7*. C ·Ζ*. *__l ional ã quantidade de timidina triciada nos grânulos.
dantes ensa I O de A1ém do ensa ío ti móc i to ant ensaiadas quant 11at i varnente ligação receptor descrito a r i o r , a. s p a r t-es sob rena- para II — 1 —1,—-X ut a c o r d o c o ro o segui r u e!' a mí o s u mí cd c u r v' a
BAD 0R®NAL
prbdpão COrnO do0 3 0 ‘~5U0 . •Juntamos c é 1 u ias cr; /1 1 1_·_Ή- ·_· . X Γί; u p 1 n 0. i- i m ι_· na C10-15 X 10" células erf . f\ A r.-. Λ ,-J — f U ; ·*· í J í X '—"=r tampão iigante ( RPMI 1640, 5% FCS, HEPES 25 mH, NaN.., O f O x Á- i p H / / ·. 1 ·_ _i ca quanti dade 1 s variáveis 00 η i u p 1 π 0. π a 0 01- 2 g u 01· 0. d 0, rIL-Ια CIL- la pac 0 rη Ir.11 π a π ΐ· e produzi da em Escherichia coli a partir da sequencia publicada de arninoác idos mi de para IL-lot, Lomedi c o, P . M . , et- a 1 . , Nature, -312, 45y-4b2 (40 pg a 40 ng em 0,5 mi de t a mpão ) e incubada durante 1 C c o m a g i t a ç ã o c o n t i n u a / apó s o g u e juntamos 0,8 ng (Oi1 1 26 I-rIL-1B humano (New Engla nd Nucle a p / E* o s t ο π / Massachu- e a ag i tacão continuou dur an te ma is •z' no p as . As a m o s t p a s sao f1 11 r a d a s c1 1 r ΐ . uni dpc*. 1 hu Veda ( í_ 1 n c a. u c , , i e 1 A'/1 v j i s r c. θ I 1 atra vés de filtros de f i b r a d e ν' ΐ o r o Whatman GF/ C2,4 c m ( b 1 o quea- dos com 0/5% de 1 e i te em pó durante 2 hrs a '37°C > e 1 eiva d a s uma vez com d ml de tampão ar refecido por gelo. Os f i1tros são cont a o o s n u m c ontad Ο Γ SâTlId 8caris e a 1 i g a c ã o não e specif i c 3 é tomada como a ligação cpni na presença de 200 ng de r IL-l>x nã<: q u e t a d a . Const-r u i m o s u m a c u r va de ca 1i hracão Hi 1 1 num g r á f i c o log (Y/iOO-Y) vs. log C trol do ligante ^‘^'i-rlL- onde Y epresenta a pe r cente gerri de -10 e C é a ccncer.tr a c ão de rIL -1 ix não guetada 0 Γi ct 1 i π 1 ri C U P V 0. cs m ΐ η ΐ m>_ 3 quadPadOS 0 3.0 3 p I- 3. G ci avés de va 1 o res Y entre 20 a 80%. A S 0 '5 U IP/ P3. Γ 3 quantiíicar ni vei s IL—1 ΠΘ. 3 par tes =i 0 Lm 01 i 3. d 3 1 1-03 OD IlGdS como sc iíi'is as partes sobrenadanies di 1 ui das substituem r IL-l<x protocolo anterior e a percentagem e usaca para determ1 πar as conce gráfico padrão Hi11. Cada diluiç gera 1 mente usamos sòment·e d i 1 ui cQ ca1cu1 ar os niveis médios IL-1. i de v alo Γ ta S d e 1igacão Π t P 3 ções IL-1 a partir ãO é ensaiada trnl x x 03 C ο η i vai C‘ r e s 20 a 80 .-4.-. ri Γ t· ri x Π i d I 3 3 ; L.; 3 ΓΗ 0. C P L·1 ΐ 3. 3— 3. O 0 P 0 ;"~ϊ t 0 3 "t· '1' 0. t 0. d 3 C J_! Γί i ·_ cr. L I Γί f 0. CPI tC- 3 5dO 0n33Í3.dO3 p0. )-1 3. I L_ 1 ΊΧ I Π t· Γ 8. C cí 1 U i d Γ de ?. C Ο Γ du COffi 3 I I 3e CÍe fiict Π L hl3 vJ C 1 d0 Π t3 I t(0Γίí L <_ η ί~Ί e C I d3 GUd cSpEC 1 8. 1 I 5 v3 3 O0. 0; C »_* fí iO ri 3 0 l~jU 1 Γ G0'3C P I t-L·* . L*3 fuci C P L·* 7 cb yOi) 3.00 P 0Π 103 / I· P 0. t cb003
BAD ORIGINAL C OíViO dL 1 MÍcí CtíSC P 1 ti·1J ,i Sd.U raspador de c é 1 u 1 as. As c iavaoas t-res vezes corri sal fosiato :3p< f 1 i·: s aci-s ouracos o o pr UÍTi
> 0 g U1 P .-JG ,--..-1-. 4. „ + • ---4 - — — ' μ Ut-O · *— · · -* i com NP -40 a 0, c -v & Γ;·. i tampão fosfato 1 r· i r- 1 Kí >. 1 \ *_· L _·'„'!*.· 1 I j I *f 50 mM, EDTA 1, , 0 mM, PH 7,5 ) contendo fluorofosfa c 0 10 mM CDFP: ·' (AI drich Ch emical Go ., Milwaukee I 50- pr< s i n ) . d 3 Pr U C I 0 O ’z> 1 P t- a ÍT ΐ · O 3 sS.o granulados e as par ie=· sobren dantes r 0 rn 0 v 1 d a s 0Γίί íubos Γί* i c POf ugos 1 1 ívífos . Γ) x 5301 vemo s quin t i ons, I nc . , Westbor no i t e a 220 mA em etano1 25% . 0s dupli micpolit-ros <aproxiwadamente 2 x 10" equivalentes celulares ) de cada parte sobrenante em amostra tampão Laemmi i CLaemmli, U.K. , 1 1 a t u r e 1 L u o d, r.c7 .· o o (· poc* 7 1 3 /O 11 e dpi i esmos a um 9 r a g i c o t e 10-20% de poliacrilamina—gel SOS e elsctroforado a uma corrente constante de 35 niA durante '3—4 horas. A seguir, as proteínas são rna.nchd.ddS electncamente a ρa r t1 r do gel em pape 1 de ni t·rocaiu 1ose íNC > (Micron Separations t- r a n s f e r e n c 1 a d u r a n te a π o 1 te a 33 O m A e ·Γr, g 1 1 c 1 n a 1 2 z n, M, íris
25mM, SDS 0,1 papel NC são em mur 1 na r IL -l>s( rIL-lcO produzido em Escherichia coli a partir da sequenc ia publ ícada de aminoac idos 1 1 o 230 para IL_ 1 u , L-omedi co, r . M . , et a 1 . , Na ture, 312, 458—462 (1934) e recombi nante IL — 1 0 ( r IL — 113 ) produzido ten> fcl . C Ο I 1 cd cada 11 *1' 269 Pa ~ T I _ 1 iJ l cd j. L j. !_· 3644-3649 ( 1 s !06 / ] , HP'ó equenc1 a de am1n O à C 1 d O 3 j-, . j 1—. 1 1 1.1 .-.+ Yf t TZ ·. <=\ 1 . , J . Immuno 1 1 -;7 com Tween 20 0 , Ò % 0 Π ? PB8, A *—* luicão 1/ luuu de peroxi d ase »□0 produzido er c a d a 1 15' 2 65 3644-3649 <: manchas são a ir a η 111 a c a. 3 com uma d ! rábano bravo conjugada antisoro de porco em IgG de cabra (Boeh-ringer Hannhs i m E· i oc hem i c a 1 s , I π d 1 e.napo 1 1 s , Indiana·. > e desenvol - densímetro laser LK8 ( mode i 222U, LK.tí , raramus , New Jersev varrer as faixas. Os dados do varrimento são quanti f i cados BAD 0R1G‘NALj - 1 λ
Quando (_1 ^ Di 0 c r C1 1 f" s:3s 0 c i ros. aesc r i tos foram t· Γ 0 t· 0. dos C Ο ΓΠ O 1 n v pp f 0 f! Í L-í 0 X 0 L- 1 ; Y e H e R è d t· i fcr Μ 1 1 ’_· Pí 0 ρ r esença de soro de f e to de v i t e I e. 0 f -· x* t o composto Π-XO 1 Π i D0 0 1 i pΟX 199119.55 C ΟΓΓΙO se mos t P S p! 0 1 3 0 L-í s e Π C I 0. de inibição d 0 F1 Γ O d L-í Ç c* O de leucotr ieno (LTC: > como most rado por ensaio de radioirnunidade om um kit LTCΛL"ΉjRIA (New England Nuclear, Bos an,
Nassachu— settsl mas i ni be a produção1 de IL_ 1 . U ensaie1 de r a. ο ι ο ι r.< , u η i o a d e foi efectuado em tubos de polipropileno com todos os reagentes diluídos em fosfato tampão ÍOmfN, pH 7,4, contendo 0,1% de gelatina, EDTA 0,01 M, e NaN.-, 0,1%. Juntamos cinquenta microlitros cada de sobrenadante, pesquisador triciado em ensaio tampão 4000 cpm e antisoro diluído e incubamos durante a noite a 40 C. 0 pesquisador emu V 1 do pe 1 a adi C ão de 250 ;j1 de 0,5% com Dex t r an T-70 0,5%. Após o b r e n a d a n t e f o r a m contados em 1,0 c1ear, Bos ton, Na ssachusetts > ern c en t r i f uga c ão , 4’50 ,u 1 de pa r te c r o í- l-í d o s de polipropileno de 1 C t mi com um contador d o Beckman L· - d-5O . As amostras f O r a m q u a. n t - i f ic adaS por cão a parti r de uma. curva padr S.o 1og-1ogit í. O F: 0 Γ 0 C ct C· saio tampão ) extrapo-
BAD ORIGINAL
Claims (1)
1 <: \
tz. I V 1 M U 1 C H U U tz. -D i πte r- lê. -- Método para i ‘rUC Í lie. 1 ΠUΓΙ! ít)a.iii 1 Γ 01'o , 4 1-* a. r a c v e r i z a o *_> ρ o 1' c o rη ρ r e e π o e r e. a d m ι π i s trscSo ao referido roa mi fero de urna quantidade inibi do ra de biossintese de interleucina-1 de um composto de fórmula 0 n C-R
,'U de um seu sal de adição de bases f armaceuti camente . aceitável, ?m que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e Ré benzi lo ou tieniio, rendo a. gama. de dosagem de composto activo 1 mg a. 200 mg por dia. metaboii j 1 ! J ijf Método para o tratamento de per turba.c3es do o s s o m e d i a. o a. s ρ o r ι π t erle u c i ít a. — 1 n u rn m a m i fer o , carac ter izado por compreender a. administração ao referido mamífero de uma quantidade para tratamento de perturbações do metabolismo dos ossos induzidas por interleuc ina-1 de um composto de f ó r m u 1 a.
BAD ORIGIMAU
ou de um seu em que X é H sen do a S 0 1 0 0 CÍ X í ã o Cl ou F; Y de dosagem de a c e u uca m e π t R é benz i1 o V' Ο ΧΓΠ3 O. xl! O O de bases farm è H ou C·' 1 e coniposto ac vi bz1 o. C y 1 ΐ-ál ν'β i f ou t-ιεηι lo, π»9 ΡΟΓ O 1 0. . 3b. - Método de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por a perturbação do metabolismo do osso ser osteoporose. 4b. — Método para. o trat amento de per t urba.cÔes do metabo 1 istmo do cec ido conjuntivo i π o u z i das por inter leuc i na 1 nutm mam i f er o, csrscterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade para tratamento de perturba-cdes do metabolismo do tecido conjuntivo induzidas por interleu-cma.-l de um composto de fórmula. 0 C-R
ou de um seu 53 1 de ad i c o.1-1 dbr1 ur -z4. 0 'cd z? T -z1. P f) í ct C td u t i c a γη e nte a c e i t.á V fcd 1 erm que X e H, c 1 ou F; V é Η o u C 1 ; e R é benzi lo ou ti en i I o sendo a gama de d o s a g e m do c ο η· ρ o s t o a c 11 v o Img a. 200mg por dia C Λ - Método d bd cd. C O* P do C *_Jíii cd P bd 1 V indicação 4, ca r a c rizado po r a C 0 )-1 turbac S.o do metaboi 103r-z* do tecido conjuntiv o ao d o e n c <rf. par i od n td 1 o- u c i c 0. z· r ι z a ç ã o* d o z e c i d o . de induzida por c: omp r eende r a étodo para o t P c*. t c*. fl} Ο Ρϊ X-O ct d I sfunção d inter 1 euc ina-1 οογπ π i a rn i f 0 P o, carac ter dm i n i s t ra c So a C1 p p f p r 1 d* ;“l ΓγΊΟΓιϊ i V 0 P o D ORIGINAL
ο «1 C-R ou de um seu s<=tl de adie cÍO d e t* a 3 *=? s f a )"* m s. c e lí "t-1 c s. íyí *0 n "t- e acei t-ável em que X é H, C1 ou F y éH ou Cl,' e R é benzi lo ou ti en110 sendo a gama de d ose.gem composto act-ivo Img a 200mg por dia.
7ê. - Método do acordo com a raivindicacSo b, caracte- rizado por a disfunção da imunidade ser alergia ou psoríase. •8Í; . — Mètodo de acor do C l_J ff'? 1 POt' Γ L-n>0 das reivindi- ca.çdes 1 a 7, c ar a c terizado PO Γ X ser Cl; Y ser H; e R ser 2-11en i lo Sé. - Método de a c o r do com qualquer reivindi- c ac des 1 X Λ V carac terιzado PO Γ X sei' F; Y Stf r {, ι l e R ser 2-í i en i lo 1 Os . - - fie todo de aco Γ do com qualquer uma das rei vindi- cações 1 X a 7 , c ar ac ter i zado' PO r X ser Η; Y ser C1; e R ser benz i1 o | 1H - Método o'e aco rdo C Ofil PU0. 1 pL-ít? P f_-í fi í cr. d a. s rei vindi- caedes 1 X 0. / ; C 0. Γ 0. C t- tf V 1 Z 0. G O por o composto ou um se u sal de o GFUGWAl ad i ção f a. P Π1 SCêU t· 1 C 3.fu0Ή vcif ac 0 i iáive 1 a.GíTin i = i- r a d'.< ou ·* a. P a P i c anven t-s Lisboa, 11 de Abril de 1989
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