PT91427B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbinoloimidazois anti-inflamatorios - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbinoloimidazois anti-inflamatorios Download PDF

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Description

Domínio da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que contêm carbinolo-imidazois, emais particularmente compo sições anti-inflamatórias para utilização tópica.
Antecedentes da Invenção
A literatura sobre patentes de invenção documenta bastan tê bem as propriedades anti-fúngicas e insecticidas dos carbinolo-azois.
A patente de invenção norte-americana N2 4.689.337 publicada por Bushnell e outros, a 25 de Agosto de 1987, a patente de invenção britânica N2 2.156.8O7A e a patente de invenção europeia N2 0.158.448 publicada por Bushnell e outros,a 16 de Outubro de 19θ5, descrevem, entre outros, compostos de fórmula geral,
na qual
R-j. representa um átomo de hidrogénio, grupos alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono ou grupos acilo-carboxílicos com o máximo de 10 átomos de carbono; e
X, Y e Z independentemente representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo, CHF2, CF^, G.CHP^ e e 2 taa bém pode representar um átomo de hidrogénio.
Os compostos são descritos como possuidores tanto de actividade fungicida como insecticida.
A patente de invenção alemã N2 DS 29 20 375» publicada por Regei e outro a 20 de Novembro de 19Ô0 descreve fungicidas da fórmula geral,
na qual
R representa um grupo fenilo opcionalmente substituído, naftilo ou tetra-hidronaftilo;
R^ representa um grupo fenilo opcionalmente substituído ou ciclo-alquilo;
R2 representa um átomo de hidrogénio, ou R1 e R2 em conjun to, na posição orto um em relação ao outro, representam uma pon te de metileno poligonal opcionalmente substituída, ou em conjunto com o núcleo fenílico representam um grupo naftilo;
representa um átomo de halogéneo ou grupo alquilo, alcoxi ou halogeno-alquilo;
η representa ο inteiro zero, 1, 2 ou 35 e m representa o inteiro zero ou 1.
A patente de invenção norte-americana N° 4.239.765, P31 blicada por Regei e outros a 16 de Dezembro de 1980, descreve compostos anti-micóticos incluindo os de fórmula geral
na qual
R representa um grupo tetrahidronaftil-metilo, tetrahidrc. naftilo, naftil-metilo, naftilo, benzilo ou fenil, opcionalmente substituído;
representa um atomo de hologeneo ou um grupo alquilo; e n representa o inteiro zero, 1 ou 2.
A patente de invenção norte-americana N° 4.301.166, pjx blicada por Regei e outros a 17 de Novembro de 1981, descreve compostos anti-micoticos de fórmula geral
na qual
R representa um grupo tetrahidronaftilo, naftilo, ou fe nilo opcionalmente substituído;
representa um grupo ciclo-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído;
R2 representa um átomo de hidrogénio, ou R^ θ conjunta mente, na posição orto um em relação ao outro, representam uma ponte metileno poligonal opcionalmente substituída, ou em conjunto com o núcleo fenílico representam um grupo naftílico;
p representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, ou halogeno-alquilo; e n representa o inteiro zero, 1, 2 ou 3 ·
A patente de invenção norte-americana N2 4.480.114, publicada por Regei a 3θ de Outubro de 1984, descreve um processo para a preparação de compostos da patente de invenção norte-ame ricana N2 4.3©Í,Í66 a patente de invenção norte-americana $F° '2
4.'358*458 publicada: por Sehwachter-e. outras a 9 - de -Kovembro de 1982 reivindica compostos de fórmula geral
na qual
R^, R2, R^ e R^, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alqui lo C·^-ou alcoxi C-^-C^;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo η representa ο inteiro zero ou 1; e os seus sais farmaceuticamente aceitg'veis
Estes compostos s?o descrito como utilizáveis no trata mento de infecções provocadas por fungos e leveduras.
A patente de invenção norte-americana N2 4.413.003 publicada por Miller e outros a 1 de Novembro de 1983 descreve fungicidas agrícolas de fórmula geral
OH
Z-R.
RN^N
U7 na qual
Z representa um grupo arilo eventualmeirfce substituído; e
R-p R2 e R^, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo, alcinilo, arilo ou arilo substituído.
A patente de invenção norte-americana N2 4.414.210 publi cada por Miller e outros a 8 de Novembro de 1983 descreve fungicidas agrícolas de fórmula geral
OH R, R1 R3 na qual
W representa um grupo 1- ou 4-(l,2,4-triazol); e Z, R^, R2
e R^ têm o significado definido antes para a Patente de invenção norte-americana N2 4.4-13.003.
A patente de invenção norte-americana N2 4-.4-72 .4-15 publicada por Worthington e outros a 18 de Setembro de 1984- descreve triazois da formula geral
na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C^-Cg, benzilo ou benzilo substituído com átomos de halogéneo, um grupo alquilo C^-C^, nitro, trifluoro-me tilo, ciano, metoxi, etoxi, fenilo ou metileno-dioxi;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cl~c8’
Y representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo nitro, alquilo alcoxi C1~C1+ amino insubstituído ou metil- ou etilamino ;e n representa o inteiro 1 ou 2.
Estes compostos foram reivindicados como fungicidas agrícolas.
pedido de patente de invenção britânica N2 2.110.684publicado por Nyfeler e outros a 22 de Junho de 1983, descreve compostos de formula geral
ROR.
CH^
R, na qual
R^ representa um grupo fenilo, ou fenilo mono-, di- e trisubstituído com átomos de halogeneo , ou con grupos' Jialogeno. -alquilo C^-C^, nitro, alcóxi C^-C^, alquilo C^-Οθ ; e/ou cia no com um grupo fenilo substituído por um grupo fenilo ou fenoxi; ou um grupo naftilo ou naftilo mono- ou di-substituído com átomos de halogeneo, grupos nitro e/ou alquilo C-^-C^; benzilo. ou benzilo mono- ou di-substituído com átomos de halogeneo, grupos nitro, e/ou alqui lo C1-C^;
R2 representa um grupo fenilo, fenilo mono- di- ou tri-substituído com átomos de halogeneo, grupos halogeno-alquilo C^-C^, nitro, alcóxi C^-Cy alquilo C^-Cg e/ou ciano; ou um grupo fenilo substituído com um grupo feni lo ou fenoxi; ou representa um grupo alquilo C-^-Cjp, ciclo-alquilo C^-Cg ou ciclo-alquil (C^-Cg)-alquilo C^-C^;
R^ representa um grupo alquilo Cl-C12’ alcenilo ^-C^, alcinilo C^-C]*, benzilo, ou benzilo mono- ou di-substituí do com átomos de halogéneo, grupos nitro e/ou alquilo Cq~Cg ; θ
R^ representa um grupo azol, incluindo os seus sais de adiçao de ácido, sais de azólio quaternário e complexos metálicos.
Estes compostos foram descritos como novos fungicidas agrícolas.
A patente de invenção europeia 0.165.783, publicada por Hirsch e outros a 27 de Dezembro de 1985, descreve compo^
(cH2)n—N^N
GJ na qual n representa o inteiro 1 ou 2;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH ou um grupo de fórmula geral OC^R^;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmu la geral . R»
Rr
R^ representa um grupo vinilo, tienilo, halogeno-tienilo ou um grupo de fórmula geral
R, E9
8^, r?, Rg θ r^ representam independentemente, cada um , um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo OCHg, CFg ou N02, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Estes compostos encontram-se descritos como inibidores de promatase psra o tratamento e prevenção de doenças dependen tes do estrogenio.
A patente de invenção australiana NQ AU-A1-68 982/81, publicada por Boshagen e outros a 8 de Outubro de 1981, descre ve, entre outros, compostos de fórmula geral
na qual
X representa um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo, alcoxi, alquil-tio, nitro ou ciano;
Y representa um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo, alcoxi, alquil-tio, nitro, ciano ou um grupo fenilo opcionalmente substituído; e m e n representam, independentemente, o inteiro zero,l, 2 ou 3.
Os compostos encontram-se descritos como agentes anti· -micóticos, tendo sido reivindicada a sua síntese a partir de carbinois de fórmula geral
na qual
X, Y, m e n têm o significado definido antes.
A patente de invenção norte-americana N2 4.285.961, pu blicada por Brucher e outros a 25 de Agosto de 1981, descreve diversas propriedades farmacológicas incluindo um efeito anti-flogistico de tio-éteres alcalinos. Entre os compostos descri tos encontram-se os compostos de fórmula geral
na qual representa um grupo fenilo;
R representa um grupo dibenzotienilo ou ja-B^-S-fenilo ; representa um grupo fenilo, benzilo ou alquilo; e n representa o inteiro 1, 2 ou 3.
A patente de invenção norte-americana N2 4.569.935» publicada por Rosenberg e outros a 11 de Fevereiro de 1986, des-
creve 3 utilização de cetoconszol no tratamento dg psoríase em seres humanos.
Nenhuma das obras anteriormente referidas sugere a utilidade anti-inflamatória dos compostos da presente invenção.
Sumário da Invenção
De acordo com a presente invenção proporciona-se uma com posição farmacêutica constituída essencialmente por um veículo farmacêutico adequado e por um composto anti-inflamatório de fér mula geral
Rn
(I) na qual
Rj e R2, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, um grupo CH^,
CF^ ou um grupo de formula geral S(0)nR^ na qual n representa o número zero, 1 ou 2 e R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de R^ repre sentar um átomo de hidrogénio quando m representar o in teiro 2 ou 3; e m representa um inteiro compreendido entre 1 e 3,
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico
Proporciona-se também um método para o tratamento de uma inflamação num mamífero, o qual consiste em administrar ao mamífero uma quantidade inti-inflamatória de um composto de fórmula gerMLI.
Proporciona-se ainda a composição anterior na sua forma de composição tópica e o método para a sua administração.
Quando R^ representar um grupo alquilo nos compostos de fórmula geral I são possíveis dois enantiómeros. Deste modo, os compostos úteis da presente invenção englobam os enantiómeros puros, isto é, os enantiómeros (R) e (S), e as suas misturas incluindo os racematos.
Aspectos Preferidos
Os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que:
(I) in representa o inteiro 1 e R^ representa um grupo CH^ ; e/ou k * 1 2 representam, cada um, um átomo 4-C1 ou 4-F.
Õà compostos espéciãlmente preferidos sao:
(1) 1,1-bis (4-clorofenil)-2-(l-imidazoli-propanol (2) 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(l-imidazol)-propanol
Descrição pormenorizada da síntese da presente invenção
E possível preparar os compostos de fórmula geral I, na qual m representa o inteiro 2 ou 3, fazendo reagir ésteres etílicos de fórmula geral II com um reagente aril-organometálico apropriado conforme se indica no Esquema 1.
Esquema
radical etilo dos esteres de fórmula geral II pode ser substituído por um outro grupo alquilo tal como metilo.
Os exemplos de reagentes ^rganometálicos adequados são os halogenetos de aril-magnésio e os compostos de aril-lítio. No caso de R^ e R^ representarem grupos diferentes, pode efectuar-se a reacção de um nitrilo de fórmula geral III com um halogeneto de aril-magnésio apropriado, ou de um carboxilato de lítio de fórmula geral IV com um composto de aril-lítio apropriado, para proporcionar, após a hidrólise, aril-cetonas intermédias de fórmula geral V. A reacção destes compostos intermédios com um re agente organometólico apropriado tal como um halogeneto aril-magnésio ou com um composto de aril-lítio proporciona depois um composto de fórmula geral I. Bssas reacçoes de compostos de organo-lítio e de halogenetos de organo-magnésio com ésteres, ni ttilõe e'carboxilatos de lítio, as quais são bem conhecidas pelas descrições da literatura química, efectuaram-se geralmente no seio de um dissolvente adequado tal como o. tetrahidrofurano ou o éter dietílico, a uma temperatura compreendida entre -80°C e o ponto de ebulição do dissolvente.
£ possível preparar os compostos intermédios de fórmula geral II fazendo reagir um imidazol com uma base tal como o hidreto de sódio no seio de um dissolvente adequado tal como o benzeno, seguindo-se a reacção deste sal com um apropriado éster alquílico do ácido 3-bromo-propiónico ou do ácido 4-bromo-butírico. E possível encontrar um exemplo deste procedimento utilizado para a preparaçao de um composto de fórmula geral II na qual m representa o inteiro 2, em J.Polymer Sei Polym Chem Ed. 23, 1985, 265. Ê possível utilizar 0 mesmo procedimento ge1 ral para a preparação de compostos intermédios de formulas gerais IHe IV.
Os compostos de fórmula geral I, na qual m representa o inteiro 1 e R^ representa um átomo de hidrogénio, podem ser pre parados fazendo reagir uma cloridrina de fórmula geral VI ou um epóxido de fórmula geral VII ou uma mistura destes dois compostos com um imidazol, na presença de uma base adequada tal como o terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, carbonato de potás sio ou hidreto de sódio. Estas reacções estão resumidas nò Esquema 2.
Esq16
Esquema
f“l ffl
VII
CM
CG
rH ff*
* eo
Essas reacções são geralmente no seio de um dissolven te adequado tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebu lição do dissolvente. Geralmente, utiliza-se um excesso imidazol e de base. Para faciltar a reacção, pode utilizar-se também um agente sequestrante de catiões tal como l8-coroa-6. Em vez da associação de imidazol e da base adequada pode utilizar-se um sal de imidazol previamente obtido tal como o sal de potássio, de sódio ou de lítio.
No caso em que R·^ e R£ são iguais, os compostos intermédios de fórmulas gerais VI e VII podem ser preparados a partir de dtoroacetato de etilo ou a partir de outro éster cloroacetato-alquílico, por tratamento com, pelo menos, dois equivalentes molares de um reagente organometálico adequado. No caso de e R£ serem diferentes, os compostos intermédios de fórmulas gerais VI e VII podem ser preparados a partir de um c< -cloroacetofenona VIII mediante tratamento com, pelo menos, um equivalente de um reagente organometálico adequado. Consoante as condições utilizadas, essas reacções podem propor cionar quer a cloridrina de fórmula geral VI, quer o epóxido de fórmula geral VII, ou uma mistura destes dois compostos intermédios. Qualquer destes compostos intermédios pode ser uti lizado como composto inicial para a preparação de um composto de fórmula geral I, de acordo com o procedimento anteriormente descrito. Também é possível preparar os epóxidos de fórmula geral VII por tratamento da benzofenona apropriada de fórmula geral IX com um agente doador de metileno tal como o metileto de dimetilsulfoxónio. Esta última reacção pode ser utilizada
3* para preparar, finalmente, os compostos de formula geral I na qual R^ e R^ podem ser iguais ou diferentes.
Os compostos de formula geral I, na qual m representa o inteiro 1 e R^ representa um grupo alquilo, podem ser prepa rados fazendo reagir um composto de fórmula geral X com imida zol na presença de uma base adequada, ou com um sal de imidazol de um metal alcalino, conforme indicado no Esquema 3.
Esq-
Esquema
cu
CG possível preparar os epóxidos intermédios de fórmula geral X por oxidação dos correspondentes compostos de fórmula geral XI, . utilizando’ 'métodos ' descritos ! na .· literatura química. Os reagentes para efectuar esta oxidação englobam os peroxiácidos tais como o ácido peracético e o áci do m-cloro-perbenzóico. 2 possível preparar os compostos intermédios de fórmula geral XI fazendo reagir uma benzofenona de fórmula geral IX com um alquileto de trifenilfosfina (reaç ção de Wilttig). 2sta reacção encontra-se bem descrita na literatura química.
Os compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo alquilo, podem existir sob a forma de misturas racémicas, enantiómeros puros, ou misturas destes enantiómeros. Os enantiómeros separados de fórmula geral I podem ser preparados a partir de misturas racémicas, preparadas conforme anteriormente descrito, utilizando técnicas convencionais de resolução, as quais se encontram bem descritas na literatura química. Sm alternativa, os enantiómeros separados podem ser preparados co mo formas opticamente puras, utilizando diversas vias de sínte se, a partir de compostos iniciais opticamente puros.
Os compostos opticamente activos de fórmula geral I, na qual R^ e R£ são iguais, m representa o inteiro 1, e R^ representa um grupo alquilo, podem ser preparados utilizando a mesma reacção anteriormente descrita, a partir de epóxidos opticamente activos de fórmula· geral X que tenham a configuração absoluta oposta no átomo de carbono quiral. Os epóxidos opticamente activos de fórmula geral X podem ser preparados a partir de 2-cloro-alcanoatos de etilo opticamente activos de fór21
mula geral XII, que tenham a configuração absoluta oposta no centro quiral, por reacçao com reagentes organometalicos ad£ quados, 0 radical etilo destes esteres pode ser substituído por um grupo alquilo diferente. Esses ésteres de acido z
-cloro-alcanoilo opticamente activos encontram-se descritos na literatura química. Sob determinadas condições de reacção, é possível isolar as cloridrinas intermédias de formula geral XIII em vez dos epéxidos de formula geral X. É possível utili •x zar estes compostos intermédios em vez dos enoxidos de formula geral X na reacção que proporciona os compostos opticamente ac.
Z *** tivos de formula geral I, uma vez qu° sob as condiçoes desta reacção os compostos de formula geral XIII são convertidos em compostos de formula geral X com a configuração absoluta adequa da.
j&saj·
EJsquema
processo preferido para preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ e R£ são iguais, m representa o · inteiro 1, R^ representa um grupo metilo e o centro quiral tem a configuração absoluta (R), utiliza a sequência de reacções indicada no esquema 4 partindo de (R<)-2-cloro-propionato de etilo. Este composto pode ser preparado a partir de (S)-lactato de etilo conforme descrito na literatura química.
Os compostos opticamente activos de fórmula geral I, na qual R^ e R£ são iguais, m representa o inteiro 1 e R^ representa um grupo alquilo, também podem ser preparados a partir de com postos di-hidroxi-adjacentes opticamente activos de fórmula geral XIV mediante um processo em dois passos, conforme se mos tra no Esquema 5- 0 primeiro passo indica a conversão de um composto di-hidroxi de fórmula geral XIV num óster mono-metano-sulfonato de fórmula geral XV, utilizando procedimentos con vencionais bem conhecidos na literatura química. E possível utilizar outros ésteres de ácido sulfónico, preparados de modo análogo, em vez do éster metano-sulfonato. 0 segundo passo consiste no tratamento de um composto intermédio de fórmula ge ral XV com imidazol na presença de uma base adequada, ou com sal de imidazol de metal alcalino, utilizando as mesmas condi ções de reacção anteriormente descritas. Esse tratamento de um composto de fórmula geral XV origina a conversão num epóxido opticamente activo de fórmula geral X, que tem uma configu ração absoluta oposta, o qual não é isolado. Este epóxido reage depois com imidazol ou com um sal de imidazol de metal alcalino para proporcionar um composto de fórmula geral I.
Os compostos di-hidroxi opticamente activos de fórmula
geral XIV podem ser preparados a partir de 2-hidroxi-alcanoatos de etilo opticamente activos de fórmula geral XVI por tratamento com um excesso de um reagente aril-organometálico, con forme anteriormente descrito. 0 grupo etilo do composto de fórmula geral XVI pode ser substituído por um grupo alquilo diferente. Os ésteres do ácido tf -hidroxi-alcanóico opticamente activos são bem conhecidos da literatura química.
Esq-
f
Esquema
Um processo preferido para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^, e R2 são iguais, m representa0 inteiro 1, R^ representa um grupo metilo e 0 centro quiral tem a configuração absoluta (S), utiliza a sequência de reacções indicada no Esquema 5, partindo de (S)-lactato de etilo.
Os compostos de fórmula geral I, na qual R^ ou R£ representa um grupo sulfóxido ou sulfona, podem ser preparados a partir dos sulfuretos correspondentes, utilizando procedimentos de oxidação convencionais bem conhecidos na literatura química .
A preparaçao de compostos de fórmula geral I utilizan do os processos anteriormente descritos demonstra-se com os exemplos que se seguem. Nestes exemplos, as temperaturas são dadas em graus Celsius. As composições das misturas dissolven tes utilizadas como eluentes cromatográficos sao dadas em percentagens em volume. As abreviaturas para os dados dos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) são as seguintes:
s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, CDCl^ = deuteroclorofórmio (dissolvente),
DMSO-dó = deutero-dimetil-sulfóxido (dissolvente). As posições dós picos nos espectros de RMN são referenciadas em partes por milhão para campo baixo em relação ao padrão interno tetra metilsilano. As abreviaturas para os espectros de massa são:
SI = ionização por impacto e eleçtrões; ÇI - ionização química pelo metano. 0 termo éter refere-se ao éter dietílico, DMF significa Ν,Ν-dimetilformamida e DMSQ significa dimetilsulfóxi do. As rotações específicas são obtidas à temperatura ambiente.
Sxem-
âZ
Exemplo la
Preparação de 1,1-bis(4-fluorofenil-4-(l-imidazolil-butanol
Parte A. Tratou-se uma solução de imidazol (17,0 g; 0,25 mole) em benzeno (200 ml), à temperatura ambiente, com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60 % p/p; 8,0 g; 0,20 mole) e aque ceu-se sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até à tem peratura ambiente, adicionou-se uma solução de 4-bromo-butirato de etilo (30,0 g; 0,20 mole) em benzeno (50 ml). Aqueceu-se novamente a mistura sob refluxo, durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lavou-se a solução com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu -se o óleo residual a destilação num aparelho de Kugelrohr à temperatura de 125-135°C, sob pressão reduzida obtida por bomba de vácuo rotativa, para proporcionar 4-(l-imidazolil)-butirato de etilo sob a forma de um líquidooincolor (11,0 g; rendimento de 30 £).
RMN (CDCl^) 7,44 (lH,s) 7,04 (lH,s) 6,90 (lH,s) 4,12 (2H,q, J=7 Hz) 4,02 (2H,t,J=8 Hz) 2,24 (2H,t,J=8Hz) 2,08 (2H,m) 1,31 (3H, t,J=7 Hz).
Parte B. Preparou-se’ uma solução de brometo de 4-fluorobenzeno-magnésio em éter (60 ml) a partir de 4-fluoro-fcromobenzeno (23,35 g; 0,133 mole) e de aparas de magnésio (3)53 S; 0,145 mole). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se uma solução do produto da Parte A (10,5 £; 0,058 mole) em éter (40 ml), Depois aqueceu-se a mis28 tura sob refluxo durante 20 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Depois de se adicionar uma solução aquosa saturada de cloreto de aménio, lavou-se a mistura sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secou-se, (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o solido residual com éter e depois recristslizou-se em 1,2-dicloroetano para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido cristalino e de cor branca (6,0 g; 32 P. F. 112-ll4°C.
RMN (CDC13) 7,33 (4H,m) 7,10 (lH,s) 6,98 (4H,t,j=8 Hz) 6,76(1*, s) 4,70 (lH,b) 3,88 (2H,t,J=6 Hz) 2,14 (2H,m) 1,77 (2H,m). Espectro de massa.(01) m/z 329 (l00%).
Os compostos representativos de fórmula geral I que é possível preparar utilizando o processo do Exemplo la encontram-se indicados a seguir no Quadro 1.
Quadro 1
Ex. R^ R2 R^ m Rendimento P.F.(°C) la F F H 3 lb F F H 2 % 12 /
112-114
118-120
Exemplo 2a
Preparação de l,l-bis(4-clorofenil)-2-(l-imidazolil)-etanol
Parte A. Preparou-se uma solução de brometo de 4-clorobenzeno-magnésio em éter (800 ml) a partir de 4-bromo-clorobenzeno-magnésio (114,9 g; 0,6 mole) e de aparas de magnésio (15,1 g; 0,62 mole^ . Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromoacetato de etilo (24,5 gj 0,2 mole). Depois de se ter completado a adição, manteve-se a agitação a 0°C durante mais 1 hora. A seguir,adicionou-se ácido clorídrico IN, e extraíu-se a mistura com diclo rometano. Lsvou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS.O^ e concentrou-se sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo num aparelho de Kugelohr1’ à pressão de 0,1 torr (Ό,ΐχΐ,3χ1θ\
Pa) e à temperatura de l80-200°C para se obter l,l-bis(4-clorofenil)-2-cloroetanol (43,1 g; 71 sob a forma de um óleo.
RMN (CDC13) 7,33 (8H,m) 4,11 (2H,s) 3,17 (lH,s).
I.V. (película pura) 3551 cm”1.
Parte B. Durante 20 minutos agitou-se e tratou-se à temperatura ambiente uma solução de imidazol (2,26 g; 33,2 mmole) em DMF (20 ml) com terc-butóxido de.potássio (3,72 g; 33,2 mmole). Adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto da Parte A (5,00 g; 16,6 mmole) em DMF (20 ml) e aqueceu-se s mistura -a 100°C. Decorridas 4 horas, arrefeceu-se a solução e diluiu-se com água. Eliminou-se a maior parte (bulk’’) da DMF sob presΙθ
são reduzida e diluíu-se:a mistura residual com uma solução salina concentrada e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se<a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos e concentrou-se sob pressão reduzida. Agitou-se o resíduo em éter e filtrou-se para se obter um pó amarelo, o qual foi digerido numa mistura de cloreto de n-butilo e de acetato de etilo e depois recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo /isopropanol para se obter o composto em epígrafe (1,9 g; 3^ %) no estado sólido cris talino e de cor branca; P. F. 208-210°C.
RMN (DMSO-dó) 7,4-7 (4-K,d,J=10 Rz) 7,37 (4fl,d,J=10 Hz) 7,28(1H, s) 6,81(1H,s) 6,67(lH,s) 6,4-3(lH,s) 4-,82(2H,s).
Espectro de massa (Cl) m/z 333(100 %) 335 (62 %).
Exemplo 2B
Preparação de l-(4—fluorofenil-1-(4—bromofenil)-2-(1-imidazol)-etanol
Parte A. Arrefeceu-se até a temperatura de -70°C uma solu çao de 1,4—dibromo-benzeno (20,0 g; 0,08 mole) em tetrahidrofurano (200 ml) e tratou-se, gota a gota, com n-butil-lítio (1,6m em hexanoj 50 ml; 0,08 mole). Agitou-se a solução a esta temperatura durante 60 minutos, depois tratou-se, gota a gota, com cloreto de 4-fluorofenacilo (13,8 g; 0,08 mole). Agitou-se a mistura reaccional a -70°C durante a noite e depois aqueceu-se a 0°c durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e separou-se a fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução salina saturada e depois secou-se
(Na2S01+) e concentrou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do produto bruto sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 9:1 de hexano/acetato de etilo para se obter 2-(4-fluorofenil)-2-(4-bromofenil)-oxirano sob a forma de um óleo (10,5 £; rendimento de 45 %}.
RMN (CDCip 7,5-6,9(8H), 3,3-3,l(2H).
Parte B. Tratou-se uma solução do produto da parte A (10,5 g;
O, 035 mole) em BMF (100 ml) com imidazol (6,0 g; 0,088 mole e com t-butóxido de potássio (9,87 g; 0,088 mole) e aqueceu-se a mistura 9 temperatura de 90°C e agitou-se durante a noite. Verteu-se em água a mistura arrefecida e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução salina saturada, secou-se (Na^SO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Agitou-se o óleo resultante em eter durante 1,5 hora e recolheu-se por filtração o produto precipitado. Após re cristalização em acetonitrilo, obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos (8,2 g; rendimento de 65 %);
P. F. 17ó-178°C.
RMN (DMSO-dó) 7,6-7,l(8H) 6,80(1H,s) 6,67(1H,s ó,35(1H,s) 4,80(2H,s).
Espectro de massa (Cl) m/z 363(96 %) 301(100 %).
Os compostos representativos de fórmula geral I que ó possível preparar utilizando o processo dos Exemplos 2A ou 2B estão indicados no quadro que se segue.
QuaQuadro 2
Ex. R1 r2 m Rendimento P.F. (°C)
2a Cl Cl H 1 3*+ % 208 - 210
2b F Br H 1 65 % 176 - 178
2c F F H 1 11 % 202 - 204
Exemplo 3a
Preparação de
1,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-imidazolil)-butanol, Racémico
Parte A. Tratou-se uma solução de brometo de n*prõpil-trifenil-fosfónio (57,8 g; 0,15 mole em DMSO (250 ml), à temperatura ambiente, com terc-butóxido de potássio (16,8 g; 0,15 mole).
Depois de se ter agitado durante 3 horas, arrefece-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se uma solução de 4,4'fluorobenzofenona (21,8 g; 0,1 mole) em DMSO (100 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas e depois diluiu-se com água e hexano. Removeu-se por filtração o sólido precipitado, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão
reduzida. Destilou-se o resíduo num aparelho de Kugelrohr à pressão de 0,1 torr (0,1x1,3x10^3) e a temperatura de 100-UíPc para se obter 1,1-bis(4-fluorofenil)-buteno (23,9 g; 98 $) no estado líquido e incolor.
RMN (CDCl^) 7,25-6,9O(SH,m) 6,00(lH,t,J=6 Hz) 2,10(2H,m) 1,04(3H,t,J=ó Hz). MS: (EI) m/z 244(100 <0.
Parte B. Agitou-se a 0°C uma solução do produto da Parte A (5,0 g; 20 mmoles) em diclorometano. Fez-se a adição de soluções aquosas de di-hidrogenofosfato de sódio (0,1 M; 25 ml) e de mono-hidrogenofosfato de sódio (0,1 M; 100 ml), seguindo-se a adição de ácido m-cloro-peroxibenzóico a δΟ-85 X (4,42 g; 22 mmoles). Agitou-se a mistura rapidamente durante 30 minutos e decor rido esse tempo adicionou-se mais ácido m-cloro-peroxibenzóico (1,62 g; 8 mmoles). Manteve-se a agitação a 0°C durante 4 horas e depois diluiu-se a mistura com mais diclorometano. Lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10 % p/v, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e depois secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 óleo residual (5Λ g) constituído principalmente poe 2,2-bis(4-fluorofenil)-3-etil-oxirano foi utiliza do sem purificação adicional.
RMN (CDC1 ) 7,3O(4H,m) 7,0ó(4H,m) 3,32(1H,t,J=5 Hz) l,38(2H,m) l,OO(3H,t,J=6 Hz).
Espectro de Massa (Cl) m/z 2ól (33 $) > 123 (100 %).
Parte C. Agitou-se à temperatura ambiente uma solução do do produto da Parte B (5,0 gj 19,2 mmoles) em '.DMF-(55 ml), Adi eíónou-se 18-coroa-6' (0#49 gj'1,9 mmole) ' e 'imidqzol de: potag, sio (5,11 gJ 48 mmole). Agitou-se a mistura a 90°C durante 20 horas, arrefeceu-se seguidamente e depois diluiu-se com uma mistura a 1:1 de éter e de acetato de etilo (500 ml). Lavou-.se a solução com água e depois com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão e reduzida. Triturou-se o sólido residual com eter e recolheu-se por filtração para proporcionar o composto em epígrafe (5,1> 2; 82 %) no estado sólido e de cor branca, P. F. l8õ-19O°C.
RMN (CDC13) 7,4ó(2H,m) 7,l8(lK,s) 7,O7(4H,m) 6,78(4H,m) 4,56(lH,dd,J=10,3 Hz) l,88(3H,m) 0,75(3H,t,J=7 Hz).
Espectro de Massa (Cl) m/z 329 (100 %).
Os compostos representativos de fórmula gerallque e possível preparar utilizando o processo do Exemplo 3a encontram-se indicados no quadro seguinte:
Quadro 3
Εχς B1 b2 *1» m Rendimento P.F. (°C)
3a F F g2h5 1 82 % 188 - 190
3b F F gh3 1 83 % 199 - 201
3c E F nC3H7 1 74 % 189 - 192
3d H H ch3 1 f 216 - 218
3θ Cl Cl CH-. 1 85 % 190 - 191
Exemplo 4a
Preparação de (S)-l,l-bis(4-metil-fenil)-2-(l-imidazolil)-propanol
Parte A. Agitou-se a -75°C uma solução de 4-bromo-tolueno (53jθ S; 0,31 mole) em tetrahidrofurano (400 ml) e tratou-se, gota a gota, com n-butil-lítio (1,6 M em hexano; 194 ml; 0,31 mole). Depois de se ter agitado durantes mais 20 minutos, adicionou-se, gota a gota, (S)-lactato de etilo (11,8 g; 0,1 mole) em solução em tetrahidrofurano (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, tendo-se permitido que a tempera, tura aumentasse até à temperatura ambiente, adicionou-se uma so lução aquosa saturada de acetato de amónio e seguidamente diluiu-se com éter a mistura reaccional, lavou-se com água e com uma solução salina,secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Isolou-se 0 (S)-l,l-bis(4-metilfenil)-l,2-propanodiol (27 g) no estado sólido e de cor amarela ténue, o qual se utilizou sem purificação adicional.
RMN (CDC13) 7,4^(2H,d,J=8 Hz) 7,28(2H,d,J=8 Hz) 7,13(2H,d,
J=8 Hz) 7,06(2H,d,J=8 Hz) 4,74(1H,q,J=6 Hz) 2,97(1H, largo) 2,29(ÓH,2s) 1,90(1H,s largo) l,10(3H,d ,J=6Hz).
Parte B. Agitou-se a 0°C uma solução do produto da Parte A (5,0 g; 20,5 mmoles) em éter (100 ml) e tratou-se com trietilamina (2,5 g; 24,6 mmoles) e com cloreto de metano-sulfonilo (2,9 g; 25,6 mmoles). Agitou-se a mistura durante 2 horas s temperatura ambiente e depois tratou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato
de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter (S)-l,l-bis(4>meiíL-®ffl^2-aie-taiio-sulfdnilOxi:-í)ropaT. nol (6,8 g; 99 X) no estado sólido e de cor branco-sujo;
P. F. 83 - 85°C.
RMN (CDC13) 7,46(2H,d,J=7 Hz) 7,33(2H,d ,J=7 Hz) 7,15bH,t ,J=7
Hz) 5,69(lH,q,J=6 Hz) 2,5S(3H,s) 2,3O(óH,s largo ) 1 ,43(3H,d ,J=6 Hz). Utilizou-se este produto'sem purificação adicional.
Parte C. Tratou-se uma solução do produto da PartéB (6,7 g; 20 mmoles) em DMF (75 ml) com l8-coroa-6 (0,4 g; 1,5 mole) e com imidazol de potássio (6,4 g; 60 mmole ) e agitou-se a 90°C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com uma mistura de áter/acetato de etilo a 1:1 e lavpu-se com água e com urna solução salina. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em cloreto de n-butilo para se obter 0 composto em epígrafe (2,0 g; 33 %) sob a forma de agulhas brancas; P. F. 194-196°C.
RMN (CDCip 7,40(2H,d,J=7 Hz) 7,17(3H,d,J=7 Hz) (7,07(2H,d,
J=7 Hz) 6,94(2H,d,J=7 Hz) 6,82(lH,s) 6,70(1H,s) 5,04(lH,q,J=6 Hz) 3,7O(1H largo) 2,33(3H,s) 2,20(3H,s) 1,4S(3H,d,J=6 Hz). Espectro de Massa (Cl) m/z 3°7 (100 %), «4/p. +209°(cJQ,4,
EtOH).
Os compostos representativos de fórmula geral I que e possível preparar utilizando 0 processo do Exemplo 4a apresentam-se no quadro que se segue.
Qua1Ζ
Quadro 4
R.
— / \-C-(CHBlt)m—
OH
Ex. h b2 r4 m Rendimento P.F.(°C)
4a CH^ CH^ ch3 1 33 % 194 - 196
4b F F ch3 1 - 18O - 182
4c Cl Cl CH. 1 * 164 - 166
Exemplo Ja
Preparação de (R)-l,l-bis(4-clorofenil)-2-(imidazolil)-propanol
Parte A. Agitou-se a -75°C uma solução de 4-bromo-clorobenzeno (63,2 g; 0,33 mole) em tetrahidrofurano (600 ml) e tratou-se, gota a gota, com n-butil-lítio (1,55 M em hexano; 213 ml; 0,33 mole). Depois de se agitar a mistura durante mais 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de (R)-2-cloro-propionato de etilo (22,3 2; 0,15 mole) em tetrahidrofurano (50 ml). A seguir, deixou-se a temperatura da reacção subir até à tempera tura ambiente, agitou-se durante 18 horas e tratou-se com uma so lução aquosa saturada de cloreto de amónio. A seguir, extraiu-se a mistura com éter e lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução salina. A seçagem (MgSO^) e-a concentração sob pressão reduzida proporcionaram (S)-l,l-bis(4~clorofenil)-2-nre til-oxirano (4-6,5 g) no estado líquido e de cor vermelha, o quáL se utilizou sem purificação adicional.
Pa rt e B. Uma solução do produto da Parte A (4-4-,1 g^ 0,l6 mole) em DMF (4-00 ml) foi tratada com imidazol (26,9 g; 0,4-0 mole) e com terc-butóxido de potássio (44-,3 g; 0,40 mole) e agi tou-se a 90°C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente e diluiu-se com uma mistura de éter/acetato de etilo a 1:1 e depois lavou-se com água e com uma solução salina. A secagem (MgSO^) e a concentração proporcionaram um vidro cor de bronze, o qual se agitou em éter durante a noite. Recolheu-se por filtração o pó branco resultante para proporcio nar o composto em epígrafe (34-,9 g; 64- %); P. F. ÍL59-l6loC.
RMN (CDCip 7,4-3(2H,d,J=7 Hz) 7,30(2H,d,J=7 Hz) 7,10(lH,s) 7,O3(4-H,s) 6,72(1H,s) 6,4-7(lH,s) 5,6(1H, largo) 4-,94-(lH,q,J=6 Hz) l,4-4-(3H,d, J=6 Hz).
Espectro de massa (Cl) m/z 34-7 (100) 34-9(66). Ζσς/ρ-ΐ85° (c 2, EtOH).
Os compostos representativos de fórmula geral I que é possível preparar utilizando o processo do Exemplo 5a estã© in dicados no quadro que se segue.
Qua12
Quadro 5
Ex. R1 r2 Rendimento P. F. (°C)
5a 4-Cl 4-Cl 64 % 159 - l6l
5b 4-F 4-F 59 # 181 - 183
5c ^-ch3 ^ch3 48 % 197 - 198
5d 3-C1 3-C1 36 % 198 - 199
5e ZCF3 4-CF3 61 % 166 - 168
5f 4-CH^S 4-CH^S 50 % 206 - 208
Utilidade
Diversas observações estabeleceram uma função possível para os metabolitos do ácido araquidónico, tais como os leucotrienos e as prostaglandinas, na patogénese das doenças inflamatórias da pele tais como s psoríase e dermatite por contacto. A redução dos níveis destes metabolitos está associada & melhoria das lesões. 0 ácido araquidónico e libertado pela acção de uma fos. folipase sobre as membranas celulares (para uma revisão ver Voorhees, Arch. Dermatol.. 119. 19θ3 jP-.· 54l). Os esteróides arrti-inflamatórios são eficazes para o tratamento das doenças inflamatórias da pele. Contudo, estes esteróides têm significa
4θ tivos efeitos secundários, os quais incluem a atrnfia da pele e o regresso dos sintomas após a cessação da terapia. 0 modo de acçao dos esteróides anti-inflamatórios não está completamente compreendido, mas tem sido associado à indução de uma proteína anti-inflamatória, a qual inibe a libertação de ácido araquidónico. Os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides clássicos, os quais apenas inibem a biossíntese da prostaglandina, não são eficazes para o tratamento das doenças inflamató rias da pele em geral. As observações anteriores conduziram à pesquisa de inibidores apenas de fosfolipase ou inibidores duais simultaneamente da via do leucotrieno e da ciclo-oxigenase.
Os compostos da presente invenção demonstraram ser eficazes em modelos murinos com doenças inflamatórias da pele, nos quais foram produzidos metabolitos inflamatórios de ácido araquidónico. Um desses modelos e a inflamação induzida por forbolacetato de tetradecanoílo (TPA). Os métodos de teste foram modificados em relação aos de Marks e outros, Câncer Res, 36, 1976, p. 2636. 0 modelo TPA e um modelo murino que Imita muitas das variações inflamatórias que ocorrem nas doenças humanas, tal como a psoríase. Neste modelo verificam-se níveis elevados de metabolitos inflamatórios de ácido araquidónico e observa-se um influxo de leucócitos polimorfonucleares (PMN). 0 procedimento para avaliar os compostos da presente invenção á o seguin te: aplica-se o composto a ensaiar (100 /ig/orelha) nas orelhas dos murganhos utilizando um veículo apropriado, tal como a acetona, e depois aplica-se à orelha direita 0 estímulo inflama tório. Decorridas 4 horas faz-se a medição do edema removendo
das orelhas dos murganhos discos de dimensões normalizadas, utilizando um punção para biópsia. Depois fass-se a determinação da massa dos discos. Os resultados obtidos com este modelo, para os compostos seleccionados de fórmula geral I, encontram-se indicados no Quadro 6. Alguns dos compostos úteis da presente invenção demonstraram reduzir tambóm tanto os níveis dos metabolitos de acido araquidónico como os números de PMN na pele de murganho inflamada com TPA.
Quadro 6 % de Inibição de
;emplo inflamação controlada
la 31 %
2b 41 %
3a 40 %
3b 40 7°
3c 30 %
3e 55 %
4a 33 %
4b 50 %
4c 61 %
5a 61 %
5b 48 %
5d 39 %
5e 49 λ
5f 31 %
Formulações Tópicas
As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem assumir a forma, por exemplo, de unguentos, géis,; pastas, cremes, aspersões (incluindo aerossois), loções, suspensões, soluções, emulsões, lipossomas e emplastros do ingrediente activo em diluentes aquosos ou não-aquosos, xaropes, granulados ou pós.
Os diluentes utilizáveis nas composições farmacêuticas sob a forma de unguentos, pastas, cremes e géis podem ser,por exemplo, os diluentes usuais tais como ceras, parafinas, amido, polietilenoglicol, silicones, bentonites, ácido silícico, gorduras animais e vegetais, talco e óxido de zinco ou misturas destes diluentes.
As composições farmacêuticas sob a forma de soluções e emulsões podem conter, por exemplo, os diluentes habituais (com a exclusão de dissolventes que tenham um peso molecular inferior a 200, salvo se estiver presente um agente tensioacti vo), tais como dissolventes, agentes de dissolução e emulsionantes; os exemplos específicos são a água, o etanol, isopropanol, carbonato de etilo, álcool benzílico, propilenoglicol, óleos (por exemplo, óleo de amendoim), glicerol e ésteres de ácido gordo de sorbitol ou as suas misturas.
As composições farmacêuticas sob a forma de pós ou aspersões podem conter, por exemplo, os diluentes habituais tais como a lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas destes materiais. As aspersões em aerossol podem conter, por exemplo, os
propulsores habituais. É possível preparar lipossomas a par-, tir de materiais como as gorduras animais ou vegetais, as quais formam bio-camadas lipídicas nas quais se podem incorporar os compostos da presente invenção.
As composições farmacêuticas sob a forma de emplastros podem ser preparadas a partir de uma matriz, tal como a poliacrilamida, e de uma membrana semi-permeável, feita de um poli mero adequado para controlar a velocidade de libertação do material na pele.
Por exemplo, é possível preparar um unguento para administração tópica adicionando o ingrediente activo a uma mistura de 48 % em peso de vaselina branca, 10 % de vaselina líquida, % de mono-estearato de glicerol, 3 % de miristato de isopropilo e 20 % de lanolina a 70°C. Depois de se misturar bem, adiciona-se uma solução aquecida de metil- e propil-psrabeno em água contendo acetona-bissulfito de sódio, de tal modo que a concentração final de cada parabeno seja de 0,15 %<> a da água seja de 8 % e a da acetona-bissulfito de sódio seja de 0,5 %. Agita-se a mistura até atingir a temperatura ambiente. A con- centração final do ingrediente activo está compreendida entre cerca de 0,5 % e 10 % em peso.
A expressão construído essencialmente por na presente memória descritiva tem o seu significado habitual; designadamente, significa que todos os produtos e condições especificados sao muito importantes na prática da presente invenção, mas que os produtos e condições não especificados não estão excluídos desdeqenão impeçam a obtenção dos benefícios da presente invenção.

Claims (9)

  1. Reivindicações
    1. - Processo para a preparação de uma composição farma cêutica, caracterizado pelo facto de se misturar essencialmen z Λ te um veiculo farmacêutico adequado e, como ingrediente activo, z
    um compostos de. formula geral na· qual e independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, um grupo ou OP^ ou um grupo de formula geral , na qual n representa 0, 1 ou 2 e R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiz lo oom 1 a 4 átomos de carbono com a condição de R^ representar um átomo de hidrogénio quando m representar 0 número 2 ou 3» e /
    z m representa 0 numero 1, 2 ou 3» ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em quantidades compreendidas entre 0,5 % e 10 % em ueso.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de m representar 1 e R^ representar um grupo OH.,.
    5. - Processo de acordo com a reivindicção 1, caracterizg.
    do pelo facto de R^ e Rg representarem, cada um, 4-°l ou 4-P’» ίώ
  3. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser l,l-bis(4-elorofenil)-2-(l-imidazolil)-propa.nol,
  4. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser l,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-imidazolil)-propanol.
  5. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o veículo ser adequado para proporcionar uma formulação tópica.
  6. 7. - Çrocesso de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de o veículo ser adequando para proporcionar uma formulação tópica.
  7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 3? caracterizado pelo facto de o veículo ser adequado para proporcionar uma formulação tópica.
  8. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o veículo ser .adequado para proporcionar uma formulação tópica.
  9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 5} caracterizado pelo facto de o veículo ser adequado para proporcionar uma formulação tópica.
PT91427A 1988-08-10 1989-08-10 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbinoloimidazois anti-inflamatorios PT91427B (pt)

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