JPH0692301B2 - カルビノロイミダゾール抗炎症剤 - Google Patents

カルビノロイミダゾール抗炎症剤

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JPH0692301B2
JPH0692301B2 JP1205852A JP20585289A JPH0692301B2 JP H0692301 B2 JPH0692301 B2 JP H0692301B2 JP 1205852 A JP1205852 A JP 1205852A JP 20585289 A JP20585289 A JP 20585289A JP H0692301 B2 JPH0692301 B2 JP H0692301B2
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ダグラス・ガイ・バツト
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ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルビノロイミダゾールを含有する薬学的組成
物、特に局所用抗炎症剤組成物に関する。
カルビノロアゾールの抗菌性および殺虫性は特許文献に
おいて詳細にされている。
Bushnellらの米国特許第4,689,337号（1987年８月25
日）、GB2,156,807AおよびBushnellらのヨーロッパ特許
第0 158 448号（1985年10月16日）には特に式 （式中R1は水素、６個までの炭素原子からなるアルキル
または10個までの炭素原子からなるカルボキシル基含有
アシルであり、そして X,YおよびＺはそれぞれハロ，CHF2,CF3,OCHF2およびOCF
3からなる群より選択されるものであり、さらにＺはＨ
であってもよい） で表わされる化合物が開示されている。該化合物は殺菌
および殺虫活性を有するものとして開示されている。
Regelらの西ドイツ特許DE29 20 375（1980年11月20日）
には式 （式中Ｒは場合によっては置換されたフェニル、ナフチ
ルまたはテトラヒドロナフチルであり、R1は場合によっ
ては置換されたフェニルまたはシクロアルキルであり、 R2は水素であり、またはR1およびR2は互いにオルト位で
一緒になって場合によっては置換された多数からなるメ
チレン結合を示すか、またはフェニル環と一緒になって
ナフチルを示し、 R3はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアルキ
ルであり、 ｎは0,1,2または３であり、そして ｍは０または１である） で表わされる殺菌剤が開示されている。
Regelらの米国特許第4,239,765号（1980年11月16日）に
は式 （式中Ｒは場合によっては置換されたフェニル、ベンジ
ル、ナフチル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチル
またはテトラヒドロナフチルメチルであり、 R1はハロゲンまたはアルキルであり、そして ｎは0,1または２である） で表わされるものを含有する抗真菌性化合物が記載され
ている。
Regalらの米国特許第4,301,166号（1981年11月17日）に
は式 （式中Ｒは場合によっては置換されたフェニル、ナフチ
ルまたはテトラヒドロナフチルであり、R1は場合によっ
ては置換されたフェニルまたはシクロアルキルであり、 R2は水素であり、またはR1およびR2は互いにオルト位で
一緒になって場合によっては置換された多数からなるメ
チレン結合を示すか、またはフェニル環と一緒になって
ナフチルを示し、 R3はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアルキ
ルであり、そして ｎは0,1,2または３である） で表わされる抗真菌性化合物が開示されている。
Regelの米国特許第4,480,114号（1984年10月30日）には
米国特許第4,301,166号の化合物の製造方法が開示され
ている。
Scharwachterらの米国特許第4,358,458号（1982年11月
９日）では式 （式中R1,R2,R3およびR4は独立して水素、ハロゲン、C1
〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、 R5は水素またはC1〜C3アルキルであり、 ｎは０または１である） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
特許請求されている。これらの化合物は真菌および酵母
によってひき起こされた感染症の治療に有用であるもの
として特許請求されている。
Millerらの米国特許第4,413,003号（1983年11月１日）
には式 （式中Ｚはアリールまたは置換されたアリールであり、
そして R1,R2およびR3は独立して水素、シアノ、アルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキ
ニル、アリールまたは置換されたアリールである） で表わされる農業用殺菌剤が開示されている。
Millerらの米国特許第4,414,210号（1983年11月８日）
には式 （式中Ｗは１−または４−（1,2,4−トリアゾール）で
あり、そしてZ,R1,R2およびR3は前記の米国特許第4,41
3,003号と同じである） で表わされる農業用殺菌剤が開示されている。
Worthingtonらの米国特許第4,472,415号（1984年９月18
日）には式 （式中R1は水素、C1〜C8アルキル、ベンジルまたはハロ
ゲンで置換されたベンジル、C1〜C4アルキル、ニトロ、
トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、フ
ェニルまたはメチレンジオキシであり、 R2は水素またはC1〜C8アルキルであり、 Ｙは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、未置換のアミノまたはメチルア
ミノまたはエチルアミノであり、そして ｎは１または２である） で表わされるトリアゾールが開示されている。これらの
化合物は農業用殺虫剤として特許請求されている。
Myfelerらの英国特許GB2 110 684A（1983年６月22日）
には式 （式中R1はフェニル；ハロゲン、C1〜C3ハロアルキル、
ニトロ、C1〜C3アルコキシ、C1〜C8アルキルおよび／ま
たはシアノによってモノ−、ジ−またはトリ置換された
フェニル；フェニルまたはフェノキシによって置換され
たフェニル；ナフチル；ハロゲン、ニトロおよび／また
はC1〜C3アルキルによってモノ−またはジ置換されたナ
フチル；ベンジル；ハロゲン、ニトロおよび／またはC1
〜C3アルキルによってモノ−またはジ置換されたベンジ
ルであり、 R2はフェニル；ハロゲン、C1〜C3ハロアルキル、ニト
ロ、C1〜C3アルコキシ、C1〜C8アルキルおよび／または
シアノによってモノ−、ジ−またはトリ置換されたフェ
ニル；フェニルまたはフェノキシによって置換されたフ
ェニル；またはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキ
ルまたはC3〜C8シクロアルキル−（C1〜C4アルキル）で
あり、 R3はC1〜C12アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C4アル
キニル、ベンジルまたはハロゲン、ニトロおよび／また
はC1〜C3アルキルによってモノ−またはジ置換されたベ
ンジルであり、そして R4はアゾール基である） で表わされる化合物およびその酸付加塩、第四アゾリウ
ム塩、そして金属錯体が開示されている。これらの化合
物は新規な農業用殺菌剤として開示されている。
Hirschらのヨーロッパ特許第0 165 783号（1985年11月2
7日）には式 （式中ｎは１または２であり、 R1はH,OHまたはOCH2R5であり、 R2はＨまたは であり、 R5はビニル、チエニル、ハロチエニルまたは であり、そして R3,R4,R6,R7,R8およびR9は独立してH,OCH3，ハロゲン，
CF3またはNO2である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩が
開示されている。これらの化合物はエストロジエン依存
疾患の治療および予防用のアロマターゼ阻害剤として開
示されている。
Boshagenらのオーストラリア特許（1981年10月８日）AU
-AI-68 982 181には特に式 （式中Ｘはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ニトロまたはシアノであり、 Ｙはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、ニトロ、シアノまたは場合によっては置
換されたフェニルであり、そして ｍおよびｎは独立して0,1,2または３である） で表わされる化合物が開示されている。該化合物は抗真
菌剤として開示されており、そしてその合成法は式 （式中X,Y,mおよびｎは前記で定義したとおりである） で表わされるカルビノールから特許請求されている。
Prucherらの米国特許第4,285,961号（1981年８月25日）
は塩基性チオエーテルの消炎効果を含んだ種々の薬理特
性を記載した特許である。開示された化合物の中には式 （式中R3はフェニルであり、 ＲはジベンゾチエニルまたはP-R5‐Ｓ−フェニルであ
り、 R5はフェニル、ベンジルまたはアルキルであり、そして ｎは1,2または３である） で表わされる化合物が含まれる。
Rosenbergらの米国特許第4,569,935号には、ヒトの乾癬
の治療におけるケトコナゾールの使用が開示されてい
る。
前記の参考文献は、何れも本発明の化合物の抗炎症剤と
しての有用性について示唆していない。
本発明によれば、本質的に適当な薬学的担体および抗炎
症活性量の式（Ｉ） （式中R1およびR2は独立してH,F,Cl,Br,CH3,CF3またはS
R3（ここでR3は炭素原子１〜４個のアルキルである）で
あり、R4はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルであり
（但しｍが２または３の場合、R4はＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩か
らなる抗炎症組成物が提供される。
哺乳動物に抗炎症活性量の式（Ｉ）の化合物を投与する
ことからなる、哺乳動物の炎症の治療方法もまた提供さ
れる。
さらに局所用組成物としての前記組成物および前記投与
方法が提供される。
式（Ｉ）の化合物においてR4がアルキルの場合、２つの
エナンチオマーが存在しうる。従って、本発明において
有用な化合物として純粋なエナンチオマー、すなわち
（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーそしてラセミ体を含
むその混合物が包含される。
好ましい式（Ｉ）の化合物は （１）ｍが１でありそしてR4がCH3である；および／ま
たは （２）R1およびR2はともに4-Clまたは4-Fである の定義を有する化合物である。
特に好ましい化合物は （１）1,1−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１−
イミダゾリル）プロパノール （２）1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１
−イミダゾリル）プロパノール である。
式（Ｉ）（式中ｍは２または３である）の化合物はスキ
ーム１に示されるように式（II）のエチルエステルを適
当なアリール有機金属試薬と反応させることにより製造
することができる。
式（II）のエステルのエチル部分はメチルのような他の
アルキル基で置き代えることができる。適当な有機金属
試薬の例としてはアリールマグネシウムハライドおよび
アリールリチウムが挙げられる。R1およびR2が異なる基
である場合、式（III）のニトリルと適当なアリールマ
グネシウムハライドとの反応または式（IV）のリチウム
カルボキシレートと適当なアリールリチウムとの反応が
用いられて、加水分解後中間体である式（Ｖ）のアリー
ルケトンを与える。次いでこれらの中間体と例えばアリ
ールマグネシウムハライドまたはアリールリチウムのよ
うな適当な有機金属試薬との反応により式（Ｉ）の化合
物が得られる。このような有機リチウムおよび有機マグ
ネシウムハライドとエステル、ニトリルおよびリチウム
カルボキシレートとの反応は良く知られており、一般に
好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチル
エーテル中、約−80℃〜溶媒の沸点の範囲内の温度で達
成される。
式（II）の中間体はイミダゾールをベンゼンのような好
適な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基と反応さ
せ、次いでこの塩を３−ブロモプロピオン酸または４−
ブロモ酪酸の好適なアルキルエステルと反応させること
により製造することができる。
式（II）（式中ｍは２である）の化合物を製造するため
に用いられた、この方法の１例をJ Polymer Sci,Polym
Chem Ed 23,265（1985年）に見い出すことができる。同
様の一般的な方法を式（III）および（IV）の中間体を
製造するために用いることができる。
式（Ｉ）（式中ｍは１であり、そしてR4はＨである）の
化合物は式（VI）のクロロヒドリンまたは式（VII）の
エポキシドまたはこれら２つの化合物の混合物を好適な
塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下
でイミダゾールと反応させることにより製造することが
できる。これらの反応をスキーム２に示す。
このような反応は一般に好適な溶媒、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド中、室温および溶媒の沸点の範囲内の
温度で行なわれる。過剰のイミダゾールおよび塩基が一
般に用いられる。18−クラウン−６のようなカチオン封
鎖剤もまた反応を促進するために用いてよい。前もって
形成されたイミダゾールの塩、例えばカリウム、ナトリ
ウムまたはリチウム塩をイミダゾールおよびその好適な
塩の組み合せの代わりに用いてよい。
R1およびR2が同一である場合、式（VI）および（VII）
の中間体はエチルクロロアセテートまたは他のアルキル
クロロアセテートエステルから少なくとも２モル当量の
好適な有機金属試薬を用いて処理することにより製造す
ることができる。R1およびR2が異なる場合、式（VI）お
よび（VII）の中間体はα−クロロアセトフェノン（VII
I）から少なくとも１モル当量の好適な有機金属試薬を
用いて処理することにより製造することができる。この
ような反応は用いる条件に応じて式（VI）のクロロヒド
リンまたは式（VII）のエポキシドまたはこれらの２つ
の中間体の混合物を生成する。これらの中間体の何れを
も上記の方法を用いる式（Ｉ）の化合物の製造のための
出発物質として用いることができる。式（VII）のエポ
キシドはまた式（IX）の適当なベンゾフェノンをジメチ
ルスルホキソニウムメチリドのようなメチレン−供与試
薬で処理することにより製造することができる。後者の
反応は最終的に式（Ｉ）（式中R1およびR2は同一または
異なるものである）の化合物を製造するために用いるこ
とができる。
式（Ｉ）（式中ｍは１であり、そしてR4はアルキルであ
る）の化合物はスキーム３に示されるように式（Ｘ）の
化合物を好適な塩基の存在下イミダゾールと、またはイ
ミダゾールのアルカリ金属塩と反応させることにより製
造することができる。
中間体である式（Ｘ）のエポキシドは化学文献記載の方
法を用いてその相当する式（XI）の化合物を酸化するこ
とにより製造することができる。この酸化を行なうため
の試薬には例えば過酢酸およびｍ−クロロ過安息香酸の
ようなペルオキソ酸が含まれる。中間体の式（XI）は式
（IX）のベンゾフェノンとトリフェニルホスフィンアル
キリドとの反応（witting反応）により製造することが
できる。この反応は化学文献において良く知られてい
る。
式（Ｉ）（式中R4はアルキルである）の化合物はラセミ
混合物または純粋なエナンチオマー、またはこれらのエ
ナンチオマーの非ラセミ混合物として存在しうる。式
（Ｉ）の個々のエナンチオマーは上記の方法を用いて製
造されたラセミ混合物から文献において良く知られてい
る標準的な分割方法を用いて製造することができる。別
法として、個々のエナンチオマーは光学的に純粋な出発
物質を用いた別の合成ルートにより光学的に純粋な形態
で製造することができる。
式（Ｉ）（式R1およびR2は同一であり、ｍは１であり、
そしてR4はアルキルである）の光学活性化合物は上記と
同じ反応を用いて、キラル炭素の絶対配置が反対である
式（Ｘ）の光学活性なエポキシドから製造することがで
きる。式（Ｘ）の光学活性なエポキシドはキラル中心が
反対の絶対配置である式（XII）の光学活性なエチル２
−クロロアルカノエートから好適な有機金属試薬との反
応により製造することができる。これらのエステルのエ
チル部分を別のアルキル基で置き換えてもよい。このよ
うな光学活性なα−クロロアルカン酸エステルは化学文
献に記載されている。特定の反応条件下、式（XIII）の
クロロヒドリン中管体が式（Ｘ）のエポキシドの代わり
に単離されうる。これらの中間体は反応において式
（Ｘ）のエポキシドの代わりに用いられて光学活性な式
（Ｉ）の化合物へと導かれる。何故ならこの反応条件
下、式（XIII）の化合物は適当な絶対配置を有する式
（Ｘ）の化合物へ変換されるからである。
式（Ｉ）（式中R1およびR2が同じであり、ｍが１であ
り、そしてR4がメチルでありそしてキラル中心が（Ｒ）
絶対配置を有する）を有する化合物の好ましい製法にお
いては（Ｒ）−エチル２−クロロプロピオネートから出
発してスキーム４に示される反応順序が用いられる。こ
の後者化合物は化学文献に記載されるようにして（Ｓ）
エチルラクテートから調製できる。
式（Ｉ）（式中R1およびR2が同じであり、ｍが１であり
そしてR4がアルキルである）を有する光学活性化合物ま
た式（XIV）を有する光学活性ビシナルジヒドロキシ化
合物からスキーム５に示される２段階操作によっても製
造できる。第１工程には式（XIV）を有するジヒドロキ
シ化合物を化学文献上よく知られた標準的操作を用いて
式（XV）のモノメタンスルホネートエステルに変換する
工程が包含される。同様にして製造される他のスルホン
酸エステルをメタンスルホネートエステルの代りに使用
することもできる。第２工程は先に記載したと同じ反応
条件を用い、式（XV）を有する中間体を適当な塩基の存
在下にイミダゾールで処理するかまたはイミダゾールの
アルカリ金属塩で処理することからなる。式（XV）の化
合物をかかる処理にかけると、反対の絶対配置を有する
式（Ｘ）の光学活性エポキシドへの変換を生ずる。この
ものは単離されない。次にこのエポキシドはイミダゾー
ルまたはイミダゾールのアルカリ金属塩と反応して式
（Ｉ）の化合物を生ずる。
式（XIV）の光学活性ジヒドロキシ化合物は式（XVI）の
光学活性エチル２−ヒドロキシアルカノエートから前記
したようにして過剰のアリール有機金属試薬で処理する
ことにより製造できる。式（XVI）の化合物のエチル基
は異なるアルキル基で置換することができる。光学活性
α−ヒドロキシアルカン酸エステルは化学文献上よく知
られている。
式（Ｉ）（式中R1およびR2が同じであり、ｍが１であ
り、R4がメチルでありそしてキラル中心が（Ｓ）絶対配
置を有する）を有する化合物の好ましい製法においては
（Ｓ）−エチルラクテートから出発してスキーム５に示
される反応順序が用いられる。
前記した方法を用いる式（Ｉ）の化合物の製造を下記実
施例に示す。これらの実施例において、温度は摂氏によ
るものとする。クロマトグラフィー用溶離剤として用い
られる溶媒混合物の組成は容量％で示す。核磁気共鳴
（NMR）スペクトルに関する略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝
二重線、ｔ＝三重線、ｇ＝四重線、ｍ＝多重線、CDCl3
＝ジューテロクロロホルム溶媒、DMSO-d6＝ジューテロ
ジメチルスルホキシド溶媒である。NMRスペクトルのピ
ーク位置は内部標準物質テトラメチルシランから低磁場
側のppmとして示される。マススペクトルに関する略語
は、EI＝電子衝撃イオン化、CI＝メタン化学イオン化で
ある。エーテルはジエチルエーテルであり、DMFはN,N−
ジメチルホルムアミドでありそしてDMSOはジメチルスル
ホキシドである。比旋光度は周囲温度で得られる。
実施例1a 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−イミ
ダゾリル）ブタノールの製造 A.ベンゼン（200ml）中のイミダゾール（17.0g,0.25モ
ル）の溶液を室温で水素化ナトリウム（60％w/w油中分
散物8.0g,0.20モル）で処理しそして１時間還流加熱し
た。室温に冷却したのち、ベンゼン（50ml）中のエチル
４−ブロモブチレート（30.0g,0.20モル）の溶液を加え
た。生成する混合物を再び20時間還流加熱した。室温に
冷却したのち、溶液を水洗し、乾燥（NgSO4）しそして
減圧下に濃縮した。残留する黄色油状物を回転真空ポン
プ圧の下125〜135℃で球管蒸留にかけてエチル４−（１
−イミダゾリル）ブチレートを無色液体として得る（1
1.0g,収率30％）。
NMR（CDCl3）7.44（1H,s）、7.04（1H,s）、6.90（1H,
s）、4.12（2H,q,J＝7Hz）、4.02（2H,t,J＝8Hz）、2.2
4（2H,t,J＝8Hz）、2.08（2H,m）、1.31（3H,t,J＝7H
z）。
B.4−フルオロブロモベンゼン（23.35g,0.133モル）お
よびマグネシウムチップ（3.53g.0.145モル）からエー
テル（60ml）中で４−フロオロベンゼンマグネシウムブ
ロマイドの溶液を調製した。この混合物を０℃に冷却
し、そしてエーテル（40ml）中の前記Ａ項の生成物（1
0.5g,0.058モル）の溶液を加えた。次にこの混合物を20
時間還流加熱し、室温に冷却しそして酢酸エチルで希釈
した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加したのち、こ
の混合物を水およびブラインで逐次的に洗い、乾燥（Mg
SO4）しそして減圧下に濃縮した。残留する固形物をエ
ーテルですりつぶし、1,2−ジクロロエタンから再結晶
して標記化合物を白色結晶性固形物として得た（6.0g,3
2％）。
融点112-114°。
NMR（CDCl3）7.33（4H,m）、7.10（1H,s）、6.98（4H,
t,J＝8Hz）、6.76（1H,s）、4.70（1H,b）、3.88（2H,
t,J＝6Hz）、2.14（2H,m）、1.77（2H,m）。
マススペクトル（CI）m/z329（100％）。
実施例1a記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の化合
物の代表的なものを下記第１表に示す。
実施例2a 1,1−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１−イミダ
ゾリル）−エタノールの製造 A.4−ブロモクロロベンゼン（114.9g,0.6モル）および
マグネシウムチップ（15.1g,0.62モル）からエーテル
（800ml）中で４−クロロベンゼンマグネシウムブロマ
イドの溶液を調製した。この混合物を０℃に冷却し、エ
チルクロロアセテート（24.5g,0.2モル）の溶液を滴下
した。添加完了後０℃でさらに１時間攪拌した。次に1N
塩酸を加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出
した。有機相を水洗し、乾燥（MgSO4）しそして減圧下
に濃縮した。残留物を球管装置中0.1mmHgおよび180〜20
0℃で蒸留して1,1−ビス（４−クロロフェニル）−２−
クロロエタノール（43.1g,71％）を油状物として得た。
NMR（CDCl3）7.33（8H,m）、4.11（2H,s）、3.17（1H,
s）。
IR（純液膜）3551cm-1。
B.DMF（20ml）中のイミダゾール（2.26g,33.2ミリモ
ル）の溶液を室温でカリウム第三ブトキシド（3.72g,3
3.2ミリモル）で処理しそして20分間攪拌した。DMF（20
ml）中の前記Ａ項の生成物（5.00g,16.6ミリモル）の溶
液を滴下し、そしてこの混合物を100℃に加熱した。４
時間後溶液を冷却して水で希釈した。大部分のDMFを減
圧下に除去し、残留する混合物をブラインで希釈しそし
て酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（MgSO4）
しそして減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中で攪拌
し過して黄色粉末を得、これをｎ−ブチルクロライド
および酢酸エチルの混合物中で温浸し、次に酢酸エチル
／イソプロパノールから再結晶して標記化合物（1.9g,3
4％）を白色結晶性固形物として得た。融点208-210°。
NMR（DMSO-d6）7.47（4H,d,J＝10Hz）、7.37（4H,d,J＝
10Hz）、7.28（1H,s）、6.81（1H,s）、6.67（1H,s）、
6.43（1H,s）、4.82（2H,s）。
マススペクトル（CI）m/z333（100％）、335（62％）。
実施例2b １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ブロモフェ
ニル）−２−（１−イミダゾリル）−エタノールの製造 A.テトラヒドロフラン（200ml）中の1,4−ジブロモベン
ゼン（20.0g,0.08モル）の溶液を−70℃に冷却しそして
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M,50ml,0.08モル）
を滴下処理した。溶液をこの温度で60分間攪拌し、次に
４−フルオロフェナシルクロライド（13.8g,0.08モル）
を滴下処理した。この反応混合物を−70℃で一夜攪拌
し、次に３時間で０℃となした。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、水相を分離した。この水相をジクロロメ
タンで抽出し、合一した有機相を飽和ブラインで洗い、
乾燥（Na2SO4）しそして減圧下に濃縮した。粗製物をヘ
キサン／酢酸エチル（9:1）を用いシリカゲルでクロマ
トグラフィーして２−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−ブロモフェニル）−オキシランを油状物（10.5g,
収率45％）として得た。
NMR（CDCl3）7.5-6.9（8H）、3.3-3.1（2H）。
B.DMF（100ml）中の前記Ａ項の生成物（10.5g,0.035モ
ル）の溶液をイミダゾール（6.0g,0.088モル）およびカ
リウム第三ブトキシド（9.87g,0.088モル）で処理し、
そしてこの混合物を90℃に加温して一夜攪拌した。冷却
された混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を水および飽和ブラインで洗い、乾燥（Na2SO4）し
そして減圧下に濃縮した。生成する油状物をエーテル中
1.5時間攪拌し、沈澱した生成物を過して集めた。ア
セトニトリルから再結晶後に標記化合物が白色結晶とし
て得られた（8.2g,収率65％）、融点176-178°。
NMR（DMSO-d6）7.6-7.1（8H）6.80（1H,s）、6.76（1H,
s）、6.35（1H,s）、4.80（2H,s）。
マススペクトル（CI）m/z363（96％）、361（100％）。
実施例2aまたは2b記載の操作を用いて製造できる式
（Ｉ）の代表的な化合物を下記第２表に示す。
実施例3a ラセミ形1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（１−イミダゾリル）ブタノールの製造 A.DMSO（250ml）中のｎ−プロピルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド（57.8g,0.15モル）の溶液を室温でカ
リウム第三ブトキシド（16.8g,0.15モル）で処理した。
３時間攪拌後この混合物を０℃に冷却し、DMSO（100m
l）中の4,4′−ジフルオロベンゾフェノン（21.8g,0.1
モル）の溶液を加えた。生成する混合物を室温で18時間
攪拌し、次に水およびヘキサンで希釈した。沈澱した固
形物を去し、有機相を分離し、水およびブラインで洗
い、乾燥（MgSO4）しそして減圧下に濃縮した。残留物
を球管装置で0.1mmHgおよび100〜110℃で蒸留して1,1−
ビス（４−フルオロフェニル）ブテン（23.9g,98％）を
無色液体として得た。
NMR（CDCl3）7.25-6.90（8H,m）、6.00（1H,t,J＝6H
z）、2.10（2H,m）、1.04（3H,t,J＝6Hz）。
MS（EI）m/z244（100％）。
B.ジクロロメタン中の前記Ａ項の生成物（5.0g,20ミリ
モル）の溶液を０℃で攪拌した。燐酸二水素ナトリウム
水溶液（0.1M,25ml）および燐酸一水素ナトリウム水溶
液（0.1M,100ml）、次にｍ−クロロペルオキシ安息香酸
80〜85％（4.42g,22ミリモル）を加えた。この混合物を
30分間迅速に攪拌し、そこでさらにｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸（1.62g,8ミリモル）を加えた。０℃で４時
間攪拌し、次にこの混合物をさらにジクロロメタンで希
釈し、10％w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および水で順次洗い、次に乾燥（MgSO
4）しそして減圧下に濃縮した。主に2,2−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３−エチルオキシシランからなる残
留する油状物（5.4g）はそれ以上精製することなく使用
した。
NMR（CDCl3）7.30（4H,m）、7.06（4H,m）、3.32（1H,
t,J＝5Hz）、1.38（2H,m）、1.00（3H,t,J＝6Hz）。
マススペクトル（CI）m/z261（33％）、123（100％）。
C.DMF（55ml）中の前記Ｂ項の生成物（5.0g,19.2ミリモ
ル）の溶液を室温で攪拌した。18−クラウン−６（0.49
g,1.9ミリモル）およびイミダゾールカリウム（5.1g,48
ミリモル）を加えた。この混合物を90℃で20時間攪拌
し、冷却しそしてエーテルと酢酸エチルの1:1混合物（5
00ml）で希釈した。この溶液を水およびブラインで洗
い、乾燥（MgSO4）しそして減圧下に濃縮した。残留す
る固形物をエーテルですりつぶし、過により集めて標
記化合物（5.15g,82％）を白色固形物として得た。融点
188-190°。
NMR（CDCl3）7.46（2H,m）、7.18（1H,s）、7.07（4H,
m）、6.78（4H,m）、4.56（1H,dd,J＝10,3Hz）、1.88
（3H,m）、0.75（3H,t,J＝7Hz）。
マススペクトル（CI）m/z329（100％）。
実施例3a記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の代表
的化合物を以下の第３表に示す。
実施例4a （Ｓ）−1,1−ビス（４−メチルフェニル）−２−（１
−イミダゾリル）プロパノールの製造 A.テトラヒドロフラン（400ml）中の４−ブロモトルエ
ン（53.0g,0.31モル）の溶液を−75℃で攪拌しそしてｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M,194ml,0.31モル）
を滴下処理した。さらに20分間攪拌後、（Ｓ）−エチル
ラクテート（11.8g,0.1モル）をテトラヒドロフラン（2
0ml）中の溶液として滴下した。この反応混合物を３時
間攪拌し、その間に温度は室温まで上昇した。飽和酢酸
アンモニウム水溶液を加え、次にこの反応混合物をエー
テルで希釈し、水およびブラインで洗い、乾燥（MgS
O4）しそして減圧下に濃縮した。（Ｓ）−1,1−ビス
（４−メチルフェニル）−1,2−プロパンジオール（27
g）が淡黄色固形物として単離され、このものはそれ以
上精製することなく使用した。
NMR（CDCl3）7.44（2H,d,J＝8Hz）、7.28（2H,d,J＝8H
z）、7.13（2H,d,J＝8Hz）、7.06（2H,d,J＝8Hz）、4.7
4（1H,q,J＝6Hz）、2.97（1H,幅広）、2.29（6H,2s）、
1.90（1H,幅広ｓ）、1.10（3H,d,J＝6Hz）。
B.エーテル（100ml）中の前記Ａ項の生成物（5.0g,20.5
ミリモル）の溶液を０℃で攪拌し、トリエチルアミン
（2.5g,24.6ミリモル）およびメタンスルホニルクロラ
イド（2.9g,25.6ミリモル）で処理した。この混合物を
室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処
理しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブ
ラインで洗い、乾燥（MgSO4）しそして減圧下に濃縮し
て（Ｓ）−1,1−ビス（４−メチルフェニル）−２−メ
タンスルホニルオキシ−１−プロパノールをオフホワイ
ト色の固形物として得た（6.8g,99％）。融点83-85°。
NMR（CDCl3）7.46（2H,d,J＝7Hz）、7.33（2H,d,J＝7H
z）、7.15（4H,t,J＝7Hz）、5.69（1H,q,J＝6Hz）、2.5
8（3H,s）、2.30（6H,幅広ｓ）、1.43（3H,d,J＝6H
z）。
この物質はそれ以上精製することなく使用した。
C.DMF（75ml）中の前記Ｂ項の生成物（6.7g,20ミリモ
ル）の溶液を18−クラウン−６（0.4g,1.5ミリモル）お
よびイミダゾールカリウム（6.4g,60ミリモル）で処理
し、90℃で20時間攪拌した。この混合物を冷却し、エー
テル／酢酸エチル（1:1）で希釈しそして水およびブラ
インで洗った。有機相を乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃
縮した。残留物をｎ−ブチルクロライドから再結晶して
標記化合物を白色針状晶として得た（2.0g,33％）。融
点194-196°。
NMR（CDCl3）7.40（2H,d,J＝7Hz）、7.17（3H,d,J＝7H
z）、7.07（2H,d,J＝7Hz）、6.94（2H,d,J＝7Hz）、6.8
2（1H,s）、6.70（1H,s）、5.04（1H,q,J＝6Hz）、3.70
（1H,幅広）、2.33（3H,s）、2.20（3H,s）、1.48（3H,
d,J＝6Hz）。
マススペクトル（CI）m/z307（100％）。
〔α〕D＋209°（c 0.4,EtOH）。
実施例4a記載の操作により製造できる式（Ｉ）の化合物
の代表的なものを下記第４表に示す。
実施例5a （Ｒ）−1,1−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１
−イミダゾリル）プロパノールの製造 A.テトラヒドロフラン（600ml）中の４−ブロモクロロ
ベンゼン（63.2g,0.33モル）の溶液を−75℃で攪拌しそ
してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.55M,213ml,0.33
モル）を滴下処理した。この混合物をさらに30分間攪拌
後、テトラヒドロフラン（50ml）中の（Ｒ）−エチル２
−クロロプロピオネート（22.3g,0.15モル）の溶液を滴
下した。次に反応混合物を放置して室温まで昇温せし
め、18時間攪拌しそして飽和塩化アンモニウム水溶液で
処理した。次にこの混合物をエーテルで抽出し、有機相
を水およびブラインで洗った。乾燥（MgSO4）しそして
減圧下に濃縮すると（Ｓ）−1,1−ビス（４−クロロフ
ェニル）−２−メチルオキシラン（46.5g）が赤色液体
として得られ、このものはそれ以上精製することなく使
用した。
B.DMF（400ml）中の前記Ａ項の生成物（44.1g,0.16モ
ル）の溶液をイミダゾール（26.9g,0.40モル）およびカ
リウム第三ブトキサイド（44.3g,0.40モル）で処理しそ
して90℃で20時間攪拌した。この混合物を室温に冷却
し、エーテル／酢酸エチル（1:1）混合物で希釈し、次
に水およびブラインで洗った。乾燥（MgSO4）しそして
濃縮すると黄褐色ガラス状物質が得られ、このものを一
夜エーテル中で攪拌した。生成する白色粉末を過によ
り集めて標記化合物（34.9g,64％）を得た。融点159-16
1°。
NMR（CDCl3）7.43（2H,d,J＝7Hz）、7.30（2H,d,J＝7H
z）、7.10（1H,s）、7.03（4H,s）、6.72（1H,s）、6.4
7（1H,s）、5.6（1H,幅広）、4.94（1H,q,J＝6Hz）、1.
44（3H,d,J＝6Hz）。
マススペクトル（CI）m/z347（100％）、349（66％）。
〔α〕D−185°（c 2,EtOH）。
実施例5a記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の化合
物の代表的なものを下記第５表に示す。
有用性 種々の観察により、乾癬および接触皮膚炎のような皮膚
の炎症性疾患の病因においてロイコトリエンおよびプロ
スタグランシンのようなアラキドン酸代謝産物が何らか
の役割りを果している可能性があることが確立されてい
る。これら代謝産物のレベルにおける還元は病変の改善
につながっている。アラキドン酸は細胞膜へのホスホリ
パーゼの作用により放出される（例えば、VoorheesのAr
ch.Dermatol.119,541,（1983）参照）。抗炎症性ステロ
イドは皮膚の炎症性疾患を治療するのに有効である。し
かしながらこれらステロイドは皮膚の萎縮および治療を
中止した場合の症状の反跳を含む重大な副作用を有す
る。抗炎症性ステロイドの作用様式は完全には理解され
ていないが、しかしアラキドン酸の放出を阻害する抗炎
症性タンパク質の誘起に関連している。プロスタグラン
ジンの生合成のみを阻害する古典的な非ステロイド系抗
炎症性薬物は一般に皮膚の炎症性疾患の治療には有効で
はない。前述の観察により、ホスホリパーゼ段階でのイ
ンヒビターまたはロイコトリエンおよびシクロオキシゲ
ナーゼ経路の両方の二重インヒビターの研究が行われ
た。
本発明の化合物はアラキドン酸の炎症性代謝産物が生成
される、皮膚の炎症性疾患のマウスモデルにおいて有効
であることが示されている。かかるモデルの１つはテト
ラデカノイルホルボールアセテート（TPA）により誘発
される炎症である。試験法はMarks他の方法（Cancer Re
s.36,2636,（1976））を改良したものである。このTPA
モデルは乾癬のようなヒトの疾患で生ずる多くの炎症性
変化の擬態を示すマウスモデルである。このモデルにお
いては、炎症性アラキドン酸代謝産物レベルの上昇が見
られ、そして多形核白血球（PMN）の流入が観察され
る。本発明化合物を評価するのに用いられる操作は次の
とおりである：試験化合物（100μg/耳）をアセトンの
ような適当な付形剤中でマウスの耳に投与し、次に炎症
性刺激を右耳に与える。４時間後、バイオプシーパンチ
を用いてマウスの耳から標準サイズのディスクを採取す
ることにより浮腫を測定する。次にディスクの質量を測
定する。式（Ｉ）の選択された化合物についてこのモデ
ルで得られた結果を第６表に示す。本発明で有用ないく
つかの化合物も、TPAで炎症を惹起させたマウスの皮膚
でアラキドン酸代謝産物およびPMNの数の両方のレベル
を低下させることが示される。
第６表 実 施 例 対照炎症の阻止％ 1a 31％ 2b 41％ 3a 40％ 3b 40％ 3c 30％ 3e 55％ 4a 33％ 4b 50％ 4c 61％ 5a 61％ 5b 48％ 5d 39％ 5e 49％ 5f 31％ 局所用処方物 本発明による局所用医薬組成物は例えば軟膏、ゲル、ペ
ースト、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ロ
ーション懸濁液、溶液、乳濁液、リポソーム、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の貼剤シロップ、顆粒ま
たは粉末の形態をとることができる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルである医薬組成物
中に使用される希釈剤は例えば、ワックス、パラフィ
ン、澱粉、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、動物性および植物性脂肪、タルクお
よび酸化亜鉛のような慣用の希釈剤またはこれら希釈剤
の混合物を含有しうる。
溶液または乳濁液である医薬組成物は、例えば溶媒、可
溶化剤および乳化剤、詳細な例をあげれば、水、エタノ
ール、イソプロパノール、炭酸エチル、ベンジルアルコ
ール、プロピレングリコール、油状物（例えば落花生
油）、グリセリン、およびソルビトールの脂肪酸エステ
ルのような慣用の希釈剤（界面活性剤の存在下以外での
分子量200未満の溶媒を除く）またはそれらの混合物を
含有できる。
粉末およびスプレーである医薬組成物は例えばラクトー
ス、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム、およびポリアミド粉末またはそれらの混合物の
ような慣用の希釈剤を含有しうる。エーロゾルスプレー
は例えば慣用の噴射剤を含有しうる。リポソームは本発
明化合物をとり込むことができる脂質二重層を形成する
動物性または植物性脂肪のような物質から調製できる。
貼剤である医薬組成物はポリアクリルアミドのようなマ
トリックス、および物質が皮膚に放出される速度を制御
するのに適するポリマーから作られた半透過膜から作ら
れうる。
例えば、局所投与用の軟膏は、48重量％の白色ワセリ
ン、10％の液体ワセリン、８％のグリセリンモノステア
レート、３％のイソプロピルミリステートおよび20％の
ラノリンからなる混合物中に活性成分を70℃で添加する
ことにより製造できる。充分に攪拌したのち、重亜硫酸
アセトンナトリウムを含有する水中のメチルおよびプロ
ピルパラベンの温度液を、それぞれのパラベンの最終濃
度が0.15％であり、水のそれが８％でありそして重亜硫
酸アセトンナトリウムのそれが0.5％であるように添加
する。この混合物を室温となるまで攪拌する。活性成分
の最終濃度は約0.5〜10重量％である。
本明細書における「本質的に…からなる」という用語は
その慣用の意味を有するものとする。すなわち詳細に記
載された物質および条件は本発明を実施するのに非常に
重要であるが、詳記されていない物質および条件もそれ
らが本発明の利益が実現されるのを阻止するものでない
限り排除されるものではないことを意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・ラツセル・ハリス アメリカ合衆国デラウエア州（19810）ウ イルミントン．ブロードベントロード103

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】本質的に適当な薬学的担体および抗炎症活
    性量の式（Ｉ） 〔式中R1およびR2は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、CH3、CF3
    またはSR3（ここでR3は炭素原子１〜４個のアルキルで
    ある）であり、R4はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキ
    ルであり（但しｍが２または３の場合、R4はＨであ
    る）、そしてｍは１〜３である〕 で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩か
    らなる抗炎症組成物。
  2. 【請求項２】化合物が1,1−ビス（４−クロロフェニ
    ル）−２−（１−イミダゾリル）プロパノールまたは1,
    1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−イミダ
    ゾリル）プロパノールである請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】担体が局所用製剤を与えるのに好適である
    請求項１記載の組成物。
JP1205852A 1988-08-10 1989-08-10 カルビノロイミダゾール抗炎症剤 Expired - Lifetime JPH0692301B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE44186B1 (en) * 1975-12-03 1981-09-09 Ici Ltd 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides
JPS6048486B2 (ja) * 1976-01-01 1985-10-28 木場 常義 抗リウマチ剤
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4413003A (en) * 1977-07-29 1983-11-01 Rohm And Haas Company β-Hydroxyarylethylimidazoles
DE2851116A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-12 Bayer Ag Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2851143A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-04 Bayer Ag Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2912288A1 (de) * 1979-03-28 1980-10-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxyethyl-azolen
DE2920375A1 (de) * 1979-05-19 1980-11-20 Bayer Ag Fungizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4414210A (en) * 1979-10-02 1983-11-08 Rohm And Haas Company 2-Hydroxyarylethyltriazole fungicides
GB2068228B (en) * 1980-01-24 1984-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-microbial compositions for the topical treatment of acne vulgaris
DE3280075D1 (de) * 1981-11-27 1990-02-08 Ciba Geigy Ag Mikrobizide triazolyl-ethyl-aether.
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
EP0158448B1 (en) * 1984-04-05 1990-08-29 Imperial Chemical Industries Plc Azolyl propanols
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
DE102007058724B3 (de) * 2007-12-06 2009-05-14 Fujitsu Siemens Computers Gmbh Datenverarbeitungssystem

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