JPH0291021A - カルビノロイミダゾール抗炎症剤 - Google Patents

カルビノロイミダゾール抗炎症剤

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JPH0291021A JP1205852A JP20585289A JPH0291021A JP H0291021 A JPH0291021 A JP H0291021A JP 1205852 A JP1205852 A JP 1205852A JP 20585289 A JP20585289 A JP 20585289A JP H0291021 A JPH0291021 A JP H0291021A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルピノロイミダゾールを含有する薬学的組成
物、特に局所用抗炎症剤組成物に関する。
カルピノロアゾールの抗菌性および殺虫性は特許文献に
おいて詳細にされている。
Ｂｕｓｈｎｅｌ　ｌらの米国特許第４．８８９．３３７
号（１９８７年８月２５日）　、ＧＢ２．１５６．８０
７ＡおよびＢｕｓｈｎｅｌ　ｌらのヨーロッパ特許節０
１５８４４８号（１９８５年ＩＯ月１６日）には特に式 Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれハロ、ＣＨＦ２゜ＣＦ３，０
ＣＨＦ２およびｏＣＦ３からなる群より選択されるもの
であり、さらにＺはＨであってもよい） で表わされる化合物が開示されている。該化合物は殺菌
および殺虫活性を有するものとして開示されている。
Ｒｅｇｅｌらの西ドイツ特許Ｄ　Ｅ　２９２０３７５（
１９８０年１１月２０日）には式 （式中Ｒ１は水素、６個までの炭素原子からなるアルキ
ルまたは１０個までの炭素原子からなるカルボキシル基
含有アシルであり、そして（式中Ｒは場合によっては置
換されたフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチ
ルであり、Ｒ１は場合によっては置換されたフェニルま
たはシクロアルキルであり、 Ｒは水素であり、またはＲ１およびＲ２は互いにオルト
位で一緒になって場合によっては置換された多数からな
るメチレン結合を示すか、またはフェニル環と一緒にな
ってナフチルを示し、 Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアル
キルであり、 ｎは０．　１．２または３であり、そしてｍは０または
１である） で表わされる殺菌剤が開示されている。
Ｒｅｇａｌらの米国特許第４，２３９，７８５号（１９
８０年１１月１８日）には式 （式中Ｒは場合によっては置換されたフェニル、ベンジ
ル、ナフチル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチル
またはテトラヒドロナフチルメチルであり、 Ｒ１はハロゲンまたはアルキルであり、モしてｎは０．
１または２である） で表わされるものを含有する抗真菌性化合物が記載され
ている。
Ｒｅｇａｌらの米国特許第４．３０１．１６８号（１９
８１年１１月１７日）には式 （式中Ｒは場合によっては置換されたフェニル、ナフチ
ルまたはテトラヒドロナフチルであり、Ｒ１は場合によ
っては置換されたフェニルまたはシクロアルキルであり
、 Ｒは水素であり、またはＲ１およびＲ２は互いにオルト
位で一緒になって場合によっては置換された多数からな
るメチレン結合を示すか、またはフェニル環と一緒にな
ってナフチルを示し、 Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアル
キルであり、そして ｎは０．　１．２または３である） で表わされる抗真菌性化合物が開示されている。
Ｒｅｇｅｌの米国特許第４，４８０．１１４号（１９８
４年１０月３０日）には米国特許第４，３０１．１８８
号の化合物の製造方法が開示されている。
５ｃｈａｒｖａｃｈｔｅｒらの米国特許第４．３５８，
４５８号（１９８２年１１月９日）では式 ％式％） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
特許請求されている。これらの化合物′は真菌および酵
母によってひき起こされた感染症の治療に有用であるも
のとして特許請求されている。
ＭＩ　Ｉ　Ｉｅｒらの米国特許第４．４１３．００３号
（１９８３年１１月１日）には式 （式中Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は独立して水素、ハロゲン
、ｃ、−ｃ、アルキルまたはｃ、　−ｃ。
アルコキシであり、 Ｒは水素または０１〜Ｃ３アルキルであり、（式中２は
アリールまたは置換されたアリールであり、そして ＲＬ、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、シアノ、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、
アルキニル、アリールまたは置換されたアリールである
） で表わされる農業用殺菌剤が開示されている。
Ｍｌｌｌｅｒらの米国特許第４．４１４，２１０号（１
９８３年１１月８日）には式 ％式％ （式中Ｗは１−または４−　（１，２，４−トリアゾー
ル）であり、そしてＺ、Ｒ，ＲおよびＲ３は前記の米国
特許第４．４１３．００３号と同じである）で表わされ
る農業用殺菌剤が開示されている。
Ｖｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎらの米国特許第４，４７２．４
１５号（１９８４年９月１８日）には式 シアノ、メトキシ、エトキシ、フェニルまたはメチレン
ジオキシであり、 Ｒ２は水素またはＣ−Ｃアルキルであり、Ｙは独立して
水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ■〜Ｃ４アルキル、Ｃ１−
Ｃ４アルコキシ、未置換のアミノまたはメチルアミノま
たはエチルアミノであり、そして ｎは１または２である） で表わされるトリアゾールが開示されている。これらの
化合物は農業用殺虫剤として特許請求されている。
Ｎｙｆ’ｅｌｅｒらの英国特許Ｇ　Ｂ２１１０６８４Ａ
　（１９８３年６月２２日）には式 （式中Ｒ１は水素、Ｃ−Ｃアルキル、ベンジルまたはハ
ロゲンで置換されたベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニ
トロ、トリフルオロメチル、（式中Ｒはフェニル；ハロ
ゲン、０１〜Ｃ３ハ０アルキル、ニトロ、Ｃ１−０３ア
ルコキシ、０１〜Ｃ８アルキルおよび／またはシアノに
よってモノ−、ジーまたはトリ置換されたフエニル；フ
ェニルまたはフェノキシによって置換されたフェニル；
ナフチル；ハロゲン、ニトロおよび／またはＣ１−Ｃ５
アルキルによってモノ−またはジ置換されたナフチル；
ベンジル；ハロゲン、ニトロおよび／またはＣ１〜Ｃ３
アルキルによってモノ−またはジ置換されたベンジルで
あり、 Ｒハフェニル；ハロゲン、０１〜Ｃ３ハロアルキル、ニ
トロ、ＣＮＣアルコキシ、０１〜Ｃ８アルキルおよび／
またはシアノによってモノ−、ジーまたはトリ置換され
たフェニル；フェニルまたはフェノキシによって置換さ
れたフェニル；またはＣ−Ｃアルキル、Ｃ３〜ｌ　　　
　ｌＯ Ｃシクロアルキルまたは０３〜Ｃ８シクロアルキル−（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒはｃ　　−ｃ　　アル
キル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、
ベンジルまたはハロゲン、ニトロおよび／またはＣ１−
Ｃ５アルキルによってモノ−またはジ置換されたベンジ
ルであり、そして Ｒ４はアゾール基である） で表わされる化合物およびその酸付加塩、第四アゾリウ
ム塩、そして金属錯体が開示されている。
これらの化合物は新規な農業用殺菌剤として開示されて
いる。
Ｈｌｒｓｃｈらのヨー０−／パ特許第０１６５７８３号
（１９８５年１１月２７日）には式 （式中ｎは１または２であり、 ＲはＨ，ＯＨまたは０ＣＨ２ Ｒ５であり、 Ｒ５はビニル、チエニル、へロチェニルまたはＲ、Ｒ、
Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ９は独 立してＨ，ＯＣＲハロゲン、ＣＦ３または３　。
ＮＯ２である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩が
開示されている。これらの化合物はニストロジエン依存
疾患の治療および予防用のアロマターゼ阻害剤として開
示されている。
Ｂｏｓｈａｇｅｎらのオーストラリア特許（１９８１年
ｌθ月８日）　ＡＵ−Ａ　Ｉ　−６８９８２１８１には
特に式（式中Ｘはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ニトロまたはシアノであり
、 Ｙはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、ニトロ、シアノまたは場合によっては置
換されたフェニルであり、そして ｍおよびｎは独立して０．　１．　２または３である） で表わされる化合物が開示されている。該化合物は抗真
菌剤として開示されており、そしてその合成法は式 （式中Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであ
る） で表わされるカルビノールから特許請求されている。
Ｐｒｕｃｈｅｒらの米国特許第４．２８５．９Ｂ１号（
１９８１年８月２５日）は塩基性チオエーテルの消炎効
果を含んだ種々の薬理特性を記載した特許である。開示
された化合物の中には式 炎症剤としての有用性について示唆していない。
本発明によれば１本質的に適当な薬学的担体および抗炎
症活性量の式（Ｉ） （式中Ｒ３はフェニルであり、 ＲはジベンゾチエニルまたはＰ−Ｒ５−８−フェニルで
あり、 Ｒ５はフェニル、ベンジルまたはアルキルであり、そし
て ｎは１．２または３である） で表わされる化合物が含まれる。
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇらの米国特許第４．５６９．９３５
号には、ヒトの乾癖の治療におけるケトコナゾールの使
用が開示されている。
前記の参考文献は、何れも本発明の化合物の抗（式中Ｒ
およびＲ２は独立してＨ，Ｆ、ＣＮ。
■ こでｎは０，１または２であり、モしてＲ３は炭素原子
１〜４個のアルキルである）であり、Ｒ４はＨまたは炭
素原子１〜４個のアルキルであり（但しｍが２または３
の場合、Ｒ４はＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩か
らなる薬学的組成物が提供される。
哺乳動物に抗炎症活性量の式（１）の化合物を投与する
ことからなる、哺乳動物の炎症の治療方法もまた提供さ
れる。
さらに局所用組成物としての前記組成物および前記投与
方法が提供される。
式（１）の化合物においてＲ４がアルキルの場合、２つ
のエナンチオマーが存在しうる。従って、本発明におい
て有用な化合物として純粋なエナンチオマー、すなわち
（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーモしてラセミ体を含
むその混合物が包含される。
好ましい式（Ｉ）の化合物は （１）　ｍが１でありそしてＲがＣＨ３である；および
／または （２）ＲおよびＲ２はともに４−（Ｉまたは４−Ｆであ
る の定義を有する化合物である。
特に好ましい化合物は （１）　１．１−ビス（４−クロロフェニル）−２−（
１−イミダゾリル）プロパツール （２）　１．１−ビス（４−フルオロフェニル）２−（
１−イミダゾリル）プロパツールである。
式（Ｉ）（式中ｍは２または３である）の化合物はスキ
ーム１に示されるように式（ｎ）のエチルエステルを適
当なアリール有機金属試薬と反応させることにより製造
することができる。
（以下余白） 式（ｎ）のエステルのエチル部分はメチルのような他の
アルキル基で置き代えることができる。
適当な有機金属試薬の例としてはアリールマグネシウム
ハライドおよびアリールリチウムが挙げられる。Ｒおよ
びＲ２が異なる基である場合、式（ＩＩＩ）のニトリル
と適当なアリールマグネシウムハライドとの反応または
式（ＩＶ）のリチウムカルボキシレートと適当なアリー
ルリチウムとの反応が用いられて、加水分解後中間体で
ある式（Ｖ）のアリールケトンを与える。次いでこれら
の中間体と例えばアリールマグネシウムハライドまたは
アリールリチウムのような適当な有機金属試薬との反応
により式（Ｉ）の化合物が得られる。このような有機リ
チウムおよび有機マグネシウムハライドとエステル、ニ
トリルおよびリチウムカルボキシレートとの反応は良く
知られており、一般に好適な溶媒、例えばテトラヒドロ
フランまたはジエチルエーテル中、約−８０℃〜溶媒の
沸点の範囲内の温度で達成される。
式（ｎ）の中間体はイミダゾールをベンゼンのような好
適な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基と反応させ
、次いでこの塩を３−ブロモプロピオン酸または４−ブ
ロモ酪酸の好適なアルキルエステルと反応させることに
より製造することができる。
式（■）（式中ｍは２である）の化合物を製造するため
に用いられた、この方法の１例をＪ　　Ｐｏｌｙｍｅｒ
　　Ｓｃ１．　　Ｐｏｌｙｇ　　Ｃｈｅｔｘ　　Ｅｄ　
　２３．　２６５　　＜１９８５年）に見い出すことが
できる。同様の一般的な方法を式（ｍ）および（ＩＶ）
の中間体を製造するために用いることができる。
式（１）（式中ｍは１であり、モしてＲ４はＨである）
の化合物は式（ＶＩ）のクロロヒドリンまたは式（■）
のエポキシドまたはこれら２つの化合物の混合物を好適
な塩基、例えばカリウム側ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下
でイミダゾールと反応させることにより製造することが
できる。
これらの反応をスキーム２に示す。
瞑　　コ このような反応は一般に好適な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中、室温および溶媒の沸点の範囲内
の温度で行なわれる。過剰のイミダゾールおよび塩基が
一般に用いられる。１８−クラウン−６のようなカチオ
ン封鎖剤もまた反応を促進するために用いてよい。前も
って形成されたイミダゾールの塩、例えばカリウム、ナ
トリウムまたはリチウム塩をイミダゾールおよびその好
適な塩の組み合せの代わりに用いてよい。
ＲおよびＲ２が同一である場合、式（Ｖｌ）および（■
）の中間体はエチルクロロアセテートまたは他のアルキ
ルクロロアセテートエステルから少なくとも２モル当量
の好適な有機金属試薬を用いて処理することにより製造
することができる。ＲおよびＲ２が異なる場合、式（Ｖ
Ｔ）および（■）の中間体はα−クロロアセトフェノン
（■）から少なくとも１モル当量の好適な有機金属試薬
を用いて処理することにより製造することができる。こ
のような反応は用いる条件に応じて式（Ｖｌ）のクロロ
ヒドリンまたは式（■）のエポキシドまたはこれらの２
つの中間体の混合物を生成する。これらの中間体の何れ
をも上記の方法を用いる式（１）の化合物の製造のため
の出発物質として用いることができる。式（■）のエポ
キシドはまた式（ＩＸ）の適当なベンゾフェノンをジメ
チルスルホキソニウムメチリドのようなメチレン−供与
試薬で処理することにより製造することができる。後者
の反応は最終的に式（■）（式中ＲおよびＲ２は同一ま
たは異なるものである）の化合物を製造するために用い
ることができる。
式（Ｉ）（式中ｍは１であり、モしてＲ４はアルキルで
ある）の化合物はスキーム３に示されるように式（Ｘ）
の化合物を好適な塩基の存在下イミダゾールと、または
イミダゾールのアルカリ金属塩と反応させることにより
製造することができる。
（以下余白） 中間体である式（Ｘ）のエポキシドは化学文献記載の方
法を用いてその相当する式（ＸＩ）の化合物を酸化する
ことにより製造することができる。
この酸化を行なうための試薬には例えば過酢酸およびｍ
−クロロ過安息香酸のようなペルオキソ酸が含まれる。
中間体の式（ＸＩ）は式（ＩＸ）のベンゾフェノンとト
リフェニルホスフィンアルキリドとの反応（ｖｉｔｔｌ
ｎｇ反応）により製造することができる。この反応は化
学文献において良く知られている。
式（Ｉ）（式中Ｒ４はアルキルである）の化合物はラセ
ミ混合物または純粋なエナンチオマーまたはこれらのエ
ナンチオマーの非ラセミ混合物として存在しつる。式（
１）の個々のエナンチオマーは上記の方法を用いて製造
されたラセミ混合物から文献において良く知られている
標準的な分割方法を用いて製造することができる。−別
法として、個々のエナンチオマーは光学的に純粋な出発
物質を用いた別の合成ルートにより光学的に純粋な形態
で製造することができる。
式（■）（式中Ｒ１およびＲ２は同一であり、ｍは１で
あり、モしてＲ４はアルキルである）の光学活性化合物
は上記と同じ反応を用いて、キラル炭素の絶対配置が反
対である式（Ｘ）の光学活性なエポキシドから製造する
ことができる。式（Ｘ）の光学活性なエポキシドはキラ
ル中心が反対の絶対配置である式（ＸＩ）の光学活性な
エチル２−クロロアルカノエートから好適な有機金属試
薬との反応により製造することができる。これらのエス
テルのエチル部分を別のアルキル基で置き換えてもよい
。このような光学活性なα−クロロアルカン酸エステル
は化学文献に記載されている。
特定の反応条件下、式（ＸＩ）のクロロヒドリン中管体
が式（Ｘ）のエポキシドの代わりに単離されうる。これ
らの中間体は反応において式（Ｘ）のエポキシドの代わ
りに用いられて光学活性な式（Ｉ）の化合物へと導かれ
る。何故ならこの反応条件下、式（■）の化合物は適当
な絶対配置を有する式（Ｘ）の化合物へ変換されるから
である。
式（Ｉ）（式中Ｒ１およびＲ２が同じであり、ｍが１で
あり　Ｒ４がメチルでありそしてキラル中心が（Ｒ）絶
対配置を有する）を有する化合物の好ましい製法におい
ては（Ｒ）−エチル２−クロロプロピオネートから出発
してスキーム４に示される反応順序が用いられる。この
後者化合物は化学文献に記載されるようにして（Ｓ）エ
チルラクテートから調製できる。
式（Ｉ）（式中Ｒ１およびＲ２が同じであり、ｍが１で
ありそしてＲ４がアルキルである）を有する光学活性化
合物また式（ＸＩＶ）を有する光学活性ビシナルジヒド
ロキシ化合物からスキーム５に示される２段階操作によ
っても製造できる。第１工程には式（ＸＩＶ）を有する
ジヒドロキシ化合物を化学文献上よく知られた標準的操
作を用いて式（ＸＶ）のモノメタンスルホネートエステ
ルに変換する工程が包含される。同様にして製造される
他のスルホン酸エステルをメタンスルホネートエステル
の代りに使用することもできる。第２工程は先に記載し
たと同じ反応条件を用い、式（ＸＶ）を有する中間体を
適当な塩基の存在下にイミダゾールで処理するかまたは
イミダゾールのアルカリ金属塩で処理することからなる
。式（ＸＶ）の化合物をかかる処理にかけると、反対の
絶対配置を有する式（Ｘ）の光学活性エポキシドへの変
換を生ずる。このものは単離されない。
次にこのエポキシドはイミダゾールまたはイミダゾール
のアルカリ金属塩と反応して式（Ｉ）の化合物を生ずる
。
式（ＸＩＶ）の光学活性ジヒドロキシ化合物は式（ＸＶ
Ｉ）の光学活性エチル２−ヒドロキシアルカノエートか
ら前記したようにして過剰のアリール有機金属試薬で処
理することにより製造できる。
式（ＸＶＩ）の化合物のエチル基は異なるアルキル基で
置換することができる。光学活性α−ヒドロキシアルカ
ン酸エステルは化学文献上よく知られている。
（以下余白） 式（Ｉ）（式中Ｒ１およびＲ２が同じであり、ｍが１で
あり、Ｒ４がメチルでありそしてキラル中心が（Ｓ）絶
対配置を有する）を有する化合物の好ましい製法におい
ては（Ｓ）　−エチルラクテートから出発してスキーム
５に示される反応順序が用いられる。
式（１）（式中Ｒ１またはＲ２がスルホキシドまたはス
ルホン基である）を有する化合物は化学文献上よく知ら
れた標準的な酸化操作を用いて相当するスルフイツトか
ら製造できる。
前記した方法を用いる式（１）の化合物の製造を下記実
施例に示す。これらの実施例において、温度は摂氏によ
るものとする。クロマトグラフィー用溶離剤として用い
られる溶媒混合物の組成は容量％で示す。核磁気共鳴（
ＮＭＲ）スペクトルに関する略語は、Ｂｍ−重線、ｄ−
二重線、を−三重線、ｇ−四重線、ｍ−多重線、ＣＤＣ
ｐ３−ジューテロクロロホルム溶媒、ＤＭＳＯ−ｄ６−
ジユーテロシメチルスルホキシド溶媒である。ＮＭＲス
ペクトルのピーク位置は内部標準物質テトラメチルシラ
ンから低磁場側の１）ｐｍとして示される。マススペク
トルに関する略語は、ＥＩ−電子衝撃イオン化、Ｃ■−
メタン化学イオン化である。エーテルはジエチルエーテ
ルであり、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであ
りそしてＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。比旋
光度は周囲温度で得られる。
実施例　１ａ １．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−イ
ミダゾリル）ブタノールの製造Ａ、ベンゼン（２００ｍ
ｌ　）中のイミダゾール（１７，ｏｒ。
０．２５モル）の溶液を室温で水素化ナトリウム（６０
％ｖ／ｖ油中分散物８．０ｇ、　０．２０モル）で処理
しそして１時間還流加熱した。室温に冷却したのち、ベ
ンゼン（５０ｍｌ）中のエチル４−プロモブチレー）　
（３０，０ｇ、　０．２Ｑモル）の溶液を加えた。生成
する混合物を再び２０時間還流加熱した。室温に冷却し
たのち、溶液を水洗し、乾燥（ＮＨＳＯ２）Ｌそして減
圧下に濃縮した。残留する黄色油状物を回転真空ポンプ
圧の下１２５〜１３５℃で原管蒸留にかけてエチル４−
　（１−イミダゾリル）ブチレートを無色液体として得
る（１１．Ｏｓｒ、収率３０％）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（Ｉ　ｇ　）　７．４４（ＬＨｌｓ
）、７．０４（ＬＨ，ｓ）、８．９０（ｌＨ，ｓ）、４
．１２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．０２（２Ｌｔ　
、　Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ）。
８．４−フルオロブロモベンゼン（２３，３５ｇ、　０
．１３３モル）およびマグネシウムチップ（３，５３ｇ
、　０．１４５モル）からエーテル（６０ｍｌ）中で４
−フロオロベンゼンマグネシウムブロマイドの溶液を調
製した。この混合物を０℃に冷却し、そしてエーテル（
４０ｍｌ）中の前記Ａ項の生成物（１０，５ｇ、　０．
０５８モル）の溶液を加えた。次にこの混合物を２０時
間還流加熱し、室温に冷却しそして酢酸エチルで希釈し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加したのち、この
混合物を水およびブラインで逐次的に洗い、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シそして減圧下に濃縮した。残留する
固形物をエーテルですりつぶし、１．２−ジクロロエタ
ンから再結晶して標記化合物を白色結晶性固形物として
得た（８．０ｇ、３２％）。
融点１１２−１１４＠ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（ＩＩａ　）　７．３３（４Ｈ５ａ
＋）、７．１０（ｌｉｔ、ｓ）、８．９８（４Ｈ，ｔ、
Ｊ−８Ｈｚ）、６．７８（ＬＨ，ｓ）、４．７０（ＩＩ
Ｉ。
ｂ）、３．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈ２）、２．１４（
２Ｈ，１１）、１．７７（２Ｈ，ｍ）。
マススペクトル（（Ｉ　）　Ｉｌ／ｚ　３２９　（１０
０％）。
実施例１ａ記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の化
合物の代表的なものを下記第１表に示す。
１ａＦＦＨ３３２％　１１２〜１１４ １ｂＦＦＨ２１２％　１１８〜１２０ 実施例　２ａ １．１−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１−イミ
ダゾリル）−エタノールの製造 Ａ、４−ブロモクｏｏベンゼ＞　（１１４，９ｇ　、　
０．６モル）およびマグネシウムチップ（１５，１ｇ、
　０．８２モル）からエーテル（８００ｍｌ）中で４−
クロロベンゼンマグネシウムブロマイドの溶液を調製し
た。この混合物を０℃に冷却し、エチルクロロアセテー
ト（２４，５ｇ、　０．２モル）の溶液を滴下した。添
加完了後０℃でさらに１時間撹拌した。
次にＩＮ塩酸を加え、そしてこの混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａ　）　シそして減圧下に濃縮した。残留物を原管装置
中０．１ｍｍ１ｇおよび１８０〜２００℃で蒸留して１
．１−ビス（４−クロロフェニル）−２−クロロエタノ
ール（４３，１ｇ、　７１％）を油状物として得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（Ｉ　　ａ　　）　　７．３３（８
Ｈ１ｍ）、　４．ｌＮ２）１．ｓ）、３．１７（ＩＨ，
ｓ）。
ＩＲ（純液膜）　３５５１（Ｉ１１−’Ｂ、　ＤＭＦ　
（２０ｍｌ）中のイミダゾール（２，２６ｇ。
３３．２ミリモル）の溶液を室温でカリウム第三ブトキ
シド（３，７２ｇ、　３３．２ミリモル）で処理しそし
て２０分間撹拌した。ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の前記Ａ
項の生成物（５，ＯＯｇ、　１８．８ミリモル）の溶液
を滴下し、そしてこの混合物を１００℃に加熱した。４
時間後溶液を冷却して水で希釈した。大部分のＤＭＦを
減圧下に除去し、残留する混合物をブラインで希釈しそ
して酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４）　Ｌそして減圧下に濃縮した。
残留物をエーテル中で撹拌し濾過して黄色粉末を得、こ
れをｎ−ブチルクロライドおよび酢酸エチルの混合物中
で温浸し、次に酢酸エチル／イソプロパツールから再結
晶して標記化合物（１，９ｇ、３４％）を白色結晶性固
形物として得た。融点２０８−２１０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）　７．４７（４Ｈ，ｄ、Ｊ
’−１０Ｈｚ）、７．３７（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
　、７．２８（ＬＨ，ｓ）、６．８１（ＩＨ，ｓ）、８
．８７（ＩＨ，ｓ）、８．４３（ＩＨ，ｓ）、４．８２
（２Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（（Ｉ）　　ｍ／ｚ　３３３（１００％
）、３３５　（８２％）。
実施例　２ｂ １−　（４−フルオロフェニル）−１−（４−ブロモフ
ェニル）−２−（１−イミダゾリル）エタノールの製造 Ａ、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の１．４−ジ
ブロモベンゼン（２０，Ｏｇ、　０．０８モル）の溶液
を一７０℃に冷却しそしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．８Ｍ、　５０ｍ１．０．０８モル）を滴下処理
した。溶液をこの温度で６０分間撹拌し、次に４−フル
オロフェナシルクロライド（１３，８ｇ、　０．０８モ
ル）を滴下処理した。この反応混合物を一７０℃で一夜
撹拌し、次に３時間で０℃となした。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、水相を分離した。この水相をジクロ
ロメタンで抽出し、合一した有機相を飽和ブラインで洗
い、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　シそして減圧下
に濃縮した。粗製物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）
を用いシリカゲルでクロマトグラフィーして２−　（４
−フルオロフェニル）−２−　（４−ブロモフェニル）
−オキシランを油状物（１０，５ｇ、収率４５％）とし
て得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＮ　３）７．５−８．９（８Ｈ）、３
．３−３．１（２１１）。
Ｂ、　ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の前記Ａ項の生成物（
１０，５ｇ。
０．０３５モル）の溶液をイミダゾール（６，０ｇ　、
０．０８８モル）およびカリウム第三ブトキシド（９，
８７ｇ。
０．０８８モル）で処理し、そしてこの混合物を９０℃
に加温して一夜撹拌した。冷却された混合物を水に注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ブラ
インで洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）しそして減圧下に濃
縮した。生成する油状物をエーテル中１．５時間撹拌し
、沈澱した生成物をｉ濾過して集めた。アセトニトリル
から再結晶後に標記化合物が白色結晶として得られた（
８．２ｇ、収率Ｂ５％）、融点１７Ｂ−１７８゜ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）　７．８−７．１（８Ｈ）
８．８０（ＬＨ。
Ｓ）、６．７６（ｌＨ，ｓ）、８．３５（ＩＨ，Ｓ）、
４．８０（２Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（（Ｉ　）　　ｔａ／ｚ　３６３（９６
％）、３８１（１００％）。
実施例２ａまたは２ｂ記載の操作を用いて製造できる式
（１）の代表的な化合物を下記第２表に示す。
第 表 Ｈ ａ ｂ Ｃ ０ｇ ＩＩ ｒ １３４％　　２０８−２１０ １　６５％　　１７Ｂ−１７８ １１１％　　２０２−２０４ 実施例　３ａ ラセミ形１，１−ビス（４−フルオロフェニル）２−（
１−イミダゾリル）ブタノールの製造Ａ　、　Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏ（２５０ｍｌ）中のｎ−プロピルトリフェニルホ
スホニウムブロマイド（５７，８ｇ、　Ｑ。１５モル）
の溶液を室温でカリウム第三ブトキシド（１８，８ｇ。
０．１５モル）で処理した。３時間撹拌後この混合物を
０℃に冷却し、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（ｌｏｏｍｌ）中の４，
４゛−ジフルオロベンゾフェノン（２１，８ｓｒ、　０
．１モル）の溶液を加えた。生成する混合物を室温で１
８時間撹拌し、次に水およびヘキサンで希釈した。沈澱
した固形物を消去し、有機相を分離し、水およびブライ
ンで洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌそして減圧下に濃縮し
た。残留物を原管装置で０　、１＋ａｍＨｇおよび１０
０〜１１０℃で蒸留して１．１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブテン（２３，９ｇ、　９８％）を無色液体と
して得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＮ　ａ　）　７．２５−６．９０（８
１Ｌｍ）　、８．００（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）、２
．１０（２Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ
）。
ＭＳ　（Ｅ　Ｉ　）　　ｍ／ｚ　２４４（１００％）。
Ｂ、ジクロロメタン中の前記Ａ項の生成物（５，０ｇ。
２０ミリモル）の溶液を０℃で撹拌した。燐酸二水素ナ
トリウム水溶液（０，１Ｍ、　２５ｍ１）および燐酸−
水素ナトリウム水溶液（０，１Ｍ、　１００ｍ１）　、
次にｍ−クロロペルオキシ安息香酸８０〜８５％、Ｃ４
，４２ｇ。
２２ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間迅速に
撹拌し、そこでさらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（
１，６２ｇ、　８　ミリモル）を加えた。０℃で４時間
撹拌し、次にこの混合物をさらにジクロロメタンで希釈
し、１０％Ｖ／Ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および水で順次洗い、次に乾燥（Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌそして減圧下に濃縮した。主に２
．２−ビス（４−フルオロフェニル）−３−エチルオキ
シシランからなる残留する油状物（５，４ｇ）はそれ以
上精製することなく使用した。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１）　ａ　）　７．３０（４Ｈ５
ａ＋）、７．０８（４Ｈ，ｎ）、３．３２（ｌＨ，ｔ、
Ｊ＝５１（ｚ）、１．３８（２）１．１）、１．００（
３Ｈ。
ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）。
マススペクトル（（Ｉ　）　　ｍ／ｚ　２８１（３３％
）、１２３（１００％）。
Ｃ，ＤＭＦ　（５５ｍｌ）中の前記Ｂ項の生成物（５，
０ｓ−。
１９．２ミリモル）の溶液を室温で撹拌した。１８−ク
ラウン−６（０，４９ｇ、　１．９ミリモル）およびイ
ミダゾールカリウム（５，１ｇ、４８ミリモル）を加え
た。
この混合物を９０℃で２０時間撹拌し、冷却しそしてエ
ーテルと酢酸エチルの１：１混合物（５００ｍｌ）で希
釈した。この溶液を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ＋　）　シそして減圧下に濃縮した。
残留する固形物をエーテルですりつぶし、濾過により集
めて標記化合物（５，１５ｇ、　８２％）を白色固形物
として得た。融点１８ｇ−１９０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
（Ｉ！　ｓ　）　７．４８（２Ｂ１ｍ）、７．１８（ｌ
Ｈ，ｓ）、７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．７８（４Ｈ，ｍ
）、４．５６　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ−１０，３Ｈｚ）、１
．８８（３Ｈ，ｓ）、０．７５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ
）。
マススペクトル（（Ｉ　）　　ｍ／ｚ　８２９（１００
％）。
実施例３ａ記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の代
表的化合物を以下の第３表に示す。
（以下余白） 第 表 実施例　４ａ （Ｓ）−１，１−ビス（４−メチルフェニル）２−　（
１−イミダゾリル）プロパツールの製造Ａ、テトラヒド
ロフラン（４００ｍｌ）中の４−ブロモトルエン（５３
，０ｓｒ、　０．３１モル）の溶液を一７５℃で撹拌し
そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、　１
９４ｍ１．０．３１モル）を滴下処理した。さらに２０
分間撹拌後、（Ｓ）−エチルラクテート（１１，８ｇ、
　０．１モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
溶液として滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、
その間に温度は室温まで上昇した。
飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、次にこの反応混合
物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗い、乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シそして減圧下に濃縮した。
（Ｓ）　　−１，１−ビス（４−メチルフェニル）−１
，２−プロパンジオール（２７ｇ）が淡黄色固形物とし
て単離され、このものはそれ以上精製することなく使用
した。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｉ’　ａ　）　７．４４（２Ｈ１ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２）、７．０Ｂ（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ）、４．７４（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
２．９７（ＩＨ，幅広）、２．２９（８Ｈ，２Ｓ）、１
．９０（ＩＨ，幅広Ｓ）、　ｔ、ｔｏ（３１，ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ）。
Ｂ、エーテル（１００ｍｌ）中の前記Ａ項の生成物（５
，０ｇ、　２ｏ、ｓミリモル）の溶液を０℃で撹拌し、
トリエチルアミン（２，５ｇ、　２４．６ミリモル）お
よびメタンスルホニルクロライド（２，９ｇ、　２５．
６ミリモル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理しそして酢酸
エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗い、
乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シそして減圧下に濃縮して
（Ｓ）−１，１−ビス（４−メチルフェニル）２−メタ
ンスルホニルオキシ−１−プロパツールをオフホワイト
色の固形物として得た（ｅ、ａ、、、　９９％）。融点
８３−８５” ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＮ　ａ　）　７．４８（ｌｔｌ、ｄ、
Ｊ−７Ｈｚ）、７．３３（２１１，ｄ、Ｊ−７１１２）
、ｙ、ｔ５（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ
，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．３０
（６Ｈ，幅広Ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６）１２
）。
この物質はそれ以上精製することなく使用した。
Ｃ，ＤＭＦ　（７５ｍｌ）中の前記Ｂ項の生成物（８，
７ｇ　。
２０ミリモル）の溶液を１８−クラウン−６（０，４ｇ
。
１．５ミリモル）およびイミダゾールカリウム（６，４
ｇ、ａＯミリモル）で処理し、９０℃で２０時間撹拌し
た。この混合物を冷却し、エーテル／酢酸エチル（１：
　１）で希釈しそして水およびブラインで洗った。有機
相を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下に濃縮した
。残留物をｎ−ブチルクロライドから再結晶して標記化
合物を白色針状晶として得た（２．Ｏｇ、３３％）。融
点１９４−１９８”ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）　７．４０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、７．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−
７Ｈ２）、７．０７（２＋１．ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、Ｂ、
９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７）１２）、８．８２（ＬＨ，ｓ
）、８．７０（ＬＨ，Ｓ）、５．０４（ｌＨ，Ｑ、Ｊ−
８Ｈ２）、３．７０（ＩＨ，幅広’）　、２．３８（３
Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．４８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−６Ｈ２）。
マススペクトル（（Ｉ　）　　ｔｇ／ｚ　３０７（１０
０％）。
（α）　Ｄ＋２０９　”　　（ＣＯ，４，Ｅ　ｔ　ＯＨ
）。
実施例４ａ記載の操作により製造できる式（１）の化合
物の代表的なものを下記第４表に示す。
（以下余白） 第 表 実施例５ａ （Ｒ）−１，１−ビス（４−クロロフェニル）２−　（
１−イミダゾリル）プロパツールの製造Ａ６テトラヒド
ロフラン（６００ｍｌ）中の４−ブロモクロロベンゼン
（８Ｌ２ｇ、　０．３３モル）の溶液を一７５℃で撹拌
しそしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ、
　２１３ｍ１．０．３１モル）を滴下処理した。この混
合物をさらに３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）中の（Ｒ）　−エチル２−クロロプロピオネー
ト（２２，３ｇ、　０．１５モル）の溶液を滴下した。
次に反応混合物を放置して室温まで昇温せしめ、１８時
間撹拌しそして飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した
。次にこの混合物をエーテルで抽出し、有機相を水およ
びブラインで洗った。
乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シそして減圧下に濃縮する
と（Ｓ）−１，１−ビス（４−クロロフェニル）−２−
メチルオキシラン（４６，５ｇ）が赤色液体として得ら
れ、このものはそれ以上精製することなく使用した。
Ｂ　、　Ｄ　Ｍ　Ｆ　（４００ｍｌ　）中の前記Ａ項の
生成物（４４，１ｇ、　０．１８モル）の溶液をイミダ
ゾール（２８，９ｇ。
０．４０モル）およびカリウム第三ブトキサイドＣ４４
，３ｇ、　０．４０モル）で処理しそして９０℃で２０
時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、エーテル／
酢酸エチル（１：　１）混合物で希釈し、次に水および
ブラインで洗った。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）しそして
濃縮すると黄褐色ガラス状物質が得られ、このものを−
夜エーテル中で撹拌した。生成する白色粉末を濾過によ
り集めて標記化合物（３４，９Ｋ。
６４％）を得た。融点１５９−１８１”ＮＭＲ（ＣＤ　
ＣＤ　３　）　７．４３（２Ｈ９ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７
．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、７．１０（ＬＨ，ｓ
）、７．０８（４Ｈ，ｓ）、８．７２（ＩＨ，ｓ）、８
．４７（ＬＨ，ｓ）、５．６（ＩＨ，幅広）、４．９４
（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−８Ｈ２）、１．４４（ｌＨ，ｄ、Ｊ−
ＧＨｚ）。
マススペクトル（（Ｉ）　　ｍ／ｚ　３４７（１００％
）、３４９（８８％）。
（ｃり　Ｄ−１８５°　（ｃ　２．　ＥｔＯＨ）。
実施例５ａ記載の操作を用いて製造できる式（Ｉ）の化
合物の代表的なものを下記第５表に示す。
（以下余白） 第 表 ５ａ　　　４−ＩＪ！ ５ｂ　　　４−Ｆ ４−Ｃ＃ −Ｆ ８４％　　１５９−１６１ ５９％　　１８１−１８３ 有用性 種々の観察により、乾癖および接触皮膚炎のような皮膚
の炎症性疾患の病因においてロイコトリエンおよびプロ
スタグランジンのようなアラキドン酸代謝産物が何らか
の役割りを果している可能性があることが確立されてい
る。これら代謝産物のレベルにおける還元は病変の改善
につながりている。アラキドン酸は細胞膜へのホスホリ
パーゼの作用により放出される（例えば、Ｖｏｏｒｈｅ
ｅｓの＾ｒｃｈ、　ＤｅｒＩＩａｔｏｌ、　１１９．５
４１．　（１９８３）参照）。抗炎症性ステロイドは皮
膚の炎症性疾患を治療するのに有効である。しかしなが
らこれらステロイドは皮膚の萎縮および治療を中止した
場合の症状の反跳を含む重大な副作用を有する。抗炎症
性ステロイドの作用様式は完全には理解されていないが
、しかしアラキドン酸の放出を阻害する抗炎症性タンパ
ク質の誘起に関連している。プロスタグランジンの生合
成のみを阻害する古典的な非ステロイド系抗炎症性薬物
は一般に皮膚の炎症性疾患の治療には有効ではない。前
述の観察により、ホスホリパーゼ段階でのインヒビター
またはロイコトリエンおよびシクロオキシゲナーゼ経路
の両方の二重インヒビターの研究が行われた。
本発明の化合物はアラキドン酸の炎症性代謝産物が生成
される、皮膚の炎症性疾患のマウスモデルにおいて有効
であることが示されている。かかるモデルの１つはテト
ラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）により誘
発される炎症である。
試験法はＭａｒｋｓ他の方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、
　３６．２６３Ｂ。
（１９７Ｂ））を改良したものである。このＴＰＡモデ
ルは乾癖のようなヒトの疾患で生ずる多くの炎症性変化
の擬態を示すマウスモデルである。このモデルにおいて
は、炎症性アラキドン酸代謝産物レベルの上昇が見られ
、そして多形核白血球（ＰＭＮ）の流入が観察される。
本発明化合物を評価するのに用いられる操作は次のとお
りである：試験化合物（１００■／耳）をアセトンのよ
うな適当な付形剤中でマウスの耳に投与し、次に炎症性
刺激を右耳に与える。４時間後、バイオプシーバンチを
用いてマウスの耳から標準サイズのディスクを採取する
ことにより浮腫をｉｌ’ＦＪ定する。次にディスクの質
量を測定する。式（Ｉ）の選択された化合物についてこ
のモデルで得られた結果を第６表に示す。本発明で有用
ないくつかの化合物も、ＴＰＡで炎症を惹起させたマウ
スの皮膚でアラキドン酸代謝産物およびＰＭＮの数の両
方のレベルを低下させることが示される。
第 表 ３１％ ４１％ ４０％ ４０％ ３０％ ５５％ ３３％ ５０％ ６１％ ６１％ ４８％ ３９％ ４９％ ３１％ 局所用処方物 本発明による局所用医薬組成物は例えば軟膏、ゲル、ペ
ースト、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ロ
ーション懸濁液、溶液、乳濁液、リポソーム、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の粘剤シロップ、顆粒ま
たは粉末の形態をとることができる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルである医薬組成物
中に使用される希釈剤は例えば、ワックス、パラフィン
、澱粉、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ酸、動物性および植物性脂肪、タルクおよ
び酸化亜鉛のような慣用の希釈剤またはこれら希釈剤の
混合物を含有しうる。
溶液または乳濁液である医薬組成物は、例えば溶媒、可
溶化剤および乳化剤、詳細な例をあげれば、水、エタノ
ール、イソプロパツール、炭酸エチル、ベンジルアルコ
ール、プロピレングリコール、油状物（例えば落花生油
）、グリセリン、およびソルビトールの脂肪酸エステル
のような慣用の希釈剤（界面活性剤の存在下以外での分
子量２００未満の溶媒を除く）またはそれらの混合物を
含有できる。
粉末およびスプレーである医薬組成物は例えばラクトー
ス、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム、およびポリアミド粉末またはそれらの混合物の
ような慣用の希釈剤を含有しうる。エーロゾルスプレー
は例えば慣用の噴射剤を含有しうる。リポソームは本発
明化合物をとり込むことができる脂質二重層を形成する
動物性または植物性脂肪のような物質から調製できる。
粘剤である医薬組成物はポリアクリルアミドのようなマ
トリックス、および物質が皮膚に放出される速度を制御
するのに適するポリマーから作られた半透過膜から作ら
れうる。
例えば、局所投与用の軟膏は、４８重量％の白色ワセリ
ン、１０％の液体ワセリン、８％のグリセリンモノステ
アレート、３％のイソプロピルミリステートおよび２０
％のラノリンからなる混合物中に活性成分を７０℃で添
加することにより製造できる。充分に撹拌したのち、重
亜硫酸アセトンナトリウムを含有する水中のメチルおよ
びプロピルパラベンの温度液を、それぞれのパラベンの
最終濃度が０．１５％であり、水のそれが８％でありそ
して重亜硫酸アセトンナトリウムのそれが０．５％であ
るように添加する。この混合物を室温となるまで撹拌す
る。活性成分の最終濃度は約０．５〜ｌＯ重量％である
。
本明細書における「本質的に・・・からなる」という用
語はその慣用の意味を有するものとする。すなわち詳細
に記載された物質および条件は本発明を実施するのに非
常に重要であるが、詳記されていない物質および条件も
それらが本発明の利益が実現されるのを阻止するもので
ない限り排除されるものではないことを意味する。
以上、本発明の詳細な説明したが、本発明はさらに次の
実施態様によってこれを要約して示すことができる。
１）本質的に適当な薬学的担体および抗炎症活性量の式
（１） ％式％） （式中Ｒ１およびＲ２は独立してＨ，Ｆ、　Ｃｊ！Ｂ　
ｒ　、ＣＨＣＦ　ｓまたはＳ　（０）　、　Ｒ３″ （ここでｎは０．１または２であり、モしてＲ３は炭素
原子１〜４個のアルキルである）であり、 Ｒ４はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルであり（但
しｍが２または３の場合、Ｒ４はＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩か
らなる薬学的組成物。
２）　ｍが１であり、モしてＲ４がＣＨ３である前項１
記載の組成物。
３）Ｒ１およびＲ２がともに４−ＣΩまたは４−Ｆであ
る前項１記載の組成物。
４）化合物が１．１−ビス（４−クロロフェニル）２−
　（１−イミダゾリル）プロパツールである前項１記載
の組成物。
５）化合物が１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−（１−イミダゾリル）プロパツールである前項１記
載の組成物。
６）担体が局所用製剤を与えるのに好適である前項１記
載の組成物。
７）担体が局所用製剤を与えるのに好適である前項２記
載の組成物。
８）担体が局所用製剤を与えるのに好適である前項３記
載の組成物。
９）　ｆｉ１体が局所用製剤を与えるのに好適である前
項４記載の組成物。
１０）担体が局所用製剤を与えるのに好適である前項５
記載の組成物。
１１）　哺乳動物に抗炎症活性量の式（１）％式％） （式中Ｒ１およびＲ２は独立してＨ，Ｆ、　ＣＬＢ　ｒ
　、　ＣＨＣＦ　ｓまたはＳ　（０）　ｎＲ３′ （ここでｎは０，１また蕃よ２であり、そしてＲ３は炭
素原子１〜４個のアルキル あり、 Ｒ４はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルあり（但し
ｍが２または３の場合、ＲｊｉＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる鴫乳動物の炎症の治療方法。
１２）ｍが１でありそしてＲ　カ（ＣＨ３である前項１
１記載の方法。
１３）　Ｒ’およびＲ２がとも１こ４　−　Ｃｊ！また
番よ４−Ｆである前項１１記載の方法。
１４）化合物が１．１−ビス（４−クロロフェニル）２
−　（１−イミダゾリル）プロパツールである前項１１
記載の方法。
１５）化合物が１．１−ビス（４−フルオロフェニル）
２−　（１−イミダゾリル）プロパツールである前項１
１記載の方法。
１６）化合物が局所的に投与される前項１１記載の方法
。
１丁）化合物が局所的に投与される前項１２記載の方法
。
１８）化合物が局所的に投与される前項１３記載の方法
。
１９）化合物が局所的に投与される前項１４記載の方法
。
２０）化合物が局所的に投与される前項１５記載の方法
。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニ 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）本質的に適当な薬学的担体および抗炎症活性量の式
    （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３またはＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾３（こ
    こでｎは０、１または２であり、そしてＲ＾３は炭素原
    子１〜４個のアルキルである）であり、Ｒ＾４はＨまた
    は炭素原子１〜４個のアルキルであり（但しｍが２また
    は３の場合、Ｒ＾４はＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩か
    らなる薬学的組成物。 ２）哺乳動物に抗炎症活性量の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３またはＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾３（こ
    こでｎは０、１または２であり、そしてＲ＾３は炭素原
    子１〜４個のアルキルである）であり、Ｒ＾４はＨまた
    は炭素原子１〜４個のアルキルであり（但しｍが２また
    は３の場合、Ｒ＾４はＨである）、そして ｍは１〜３である） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
    投与することからなる、哺乳動物の炎症の治療方法。
JP1205852A 1988-08-10 1989-08-10 カルビノロイミダゾール抗炎症剤 Expired - Lifetime JPH0692301B2 (ja)

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