PT91488A - Processo para a preparacao de fenilalquiltiofenos e compostos relacionados - Google Patents

Description

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"PROCESSO' PARA A PREPARAÇÃO DE FENILALQUILTIOFENOS E COMPOSTOS RELACIONADOS" • A presente invenção diz respeito a um grupo de fenilalquiltiç) fenos que comportam como substituinte um grupo ácido tiadicarboxí-lico. Mais especialmente a presente invenção diz respeito a compos^ tos de fórmula geral:

OH 2. em que: ./ X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; m representa um número inteiro de 6 a 10; e n representa um número inteiro de 1 a 4.

Quando é possível extereoisomerismo relativamente aos compostos de acordo com a presente invenção, considera-se que as estruturas químicas citadas antes, englobam todos os estereoisómeros possíveis e também as suas misturas racémicas.

Os sais de ácidos de acordo com a presente invenção aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico incluem-se também no âmbito da pre sente invenção. Estes sais alcalinos podem incluir, para além de outros, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, trietilamina, trometamina, diciclo-hexilamina e outros similares. Estes sais alcalinos podem preparar-se mediante técnicas convencionais utili -zando ácidos livres de acordo com a presente invenção e uma base apropriada. Contudo, os compostos preferidos de acordo com a presente invenção sao ácidos livres.

Exemplos de compostos de acordo com a presente invençãotsão: ácido 3-£ (2-carboxietil)«4;io 3“3_C j*2-(8-feniloctil J-3-tienil J--2-hidroxipropanóico. ácido 3-Q (2-carboxietil)^tio J-3-Q Q-(6-f enil-hexil]-S-tienil}--2-hidroxipropanóico ácido 3-£ (2-carboxietil)-tio J-3-Q L 2-(10-fenildecil J-3-tienil J--2-hidroxipropanóico. ácido 3-£ (carboximetil)-tio J-3-£ £ 2-(8-feniloctil J-3-tienil J--2-hidroxipropanóico. ácido 3-(3-carboxiprópil)-t -3-3-HL 2-(8-f eniloctil'£|-3-tienil J -2-hidroxipropanôico. ácido 3-£ (4-carboxibutil)-tio |-3-£ £ 2—(8—feniloctil J-3-tienil J--2-hidrox5 propanóico ácido 3-Q (2-carboxietil)-tio ]]-3-£ {£ 3-(8-feniloctil 3-2-tienil J--2-hidroxipropanóico ácido 3-£ (2-carboxietil)-tio J-3- £ £ 3-(6-fenil-hexil J-2-tienil J -2-hidroxipropanóico ácido 3-Q(2-carboxietil)-tioJ-3-£ £ 3-(10-fenildecil J-2-tienil J--2-hidroxipropanóico ácido 3— £ (carboximetil)-tio J-3- ÍL 3-(8-feniloctil J-2-tienil J--2-hidroxipropanóico ácido 3— £ (3-carboxipropil)-tio ]]-3-£ £ 3-(8-feniloctil J-2-tienil J -2-hidroxipropanóico ácido 3-_£ (4-carboxibutil)-tio J-3-£ |£ 3-(8-f eniloctil J-2-tienil J --2-hidroxipropanóico ácido 3-£(2-carboxietil)-tio j-3-L í 2—(8—feniloctil J-3-furanil J--2-hidroxipropanóico ácido 3-£ (2-carboxietil)-tio J-3-£. £. 3-(8-feniloctil ]]-2-furanil ^j--2-hidroxipropnóico.

Os compostos de acordo com a presente invenção preparam-se fazendo reagir epóxido-ésteres de fórmula geral 4.

em que X representa um atomo de oxigénio ou de enxofre, e m representa um número inteiro de 6 a 10, com um éster de um ácido mercapto-alcanóico de fórmula geral. HS - (CH2) 'nCOO -.Alquilo na qual n representa um número inteiro de 1 a 4, e alquil representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Esta técnica fornece os di-ésteres correspondentes aos compos^ tos de acordo com a presente invenção que depois se hidrolizam até à obtenção dos ácidos carboxílicos livres pretendidos mediante tra_ tamento com uma base inorgânica forte seguido por uma acidificaçao com um ácido forte. citado antes prepa-0 furanocarboxal-xl)amida e um ace-Parà esta reacção

Os epóxido-ésteres utilizados no processo ram-se fazendo reagir o tiofenocarboxaldeído ou deído correspondente com lítio-bis (trimetilsil tato de bromo e alquilo â temperatura de -70°C. prefere-se o bromoacetato de metilo.

Os materiais iniciais utilizados antes preparam-se de acordo com as técnicas seguintes. Os 2-fenilalquil-3-tiofenocarboxaldeí-dos preparam-se a partir do etileno-cetal correspondente mediante tratamento com um ácido utilizando técnicas convencionais. 0 próprio aldeído 2-substituxdo obtém-se a partir do 3-tiofenocarboxal deído convertendo, inicialmente, este composto no etileno-cetal correspondente mediante técnicas convencionais e tratando depois o acetal com butil-lítio, hexametilfosforamida e um iodeto fenil-alquílico apropriado.

Para preparar os 3-fenilalquil-2-tiofenocarboxaldeídos prefe^ re-se a partir de 4,4-dimetil-2-(2-tienil)-2-oxazolina conhecida e introduzir o grupo fenilalquilo em posição 3 utilizando técnicas similares às descritas antes para o composto 2-fenilalquilíco. A oxalina resultante é depois metilada com iodeto de metilo, reduzida até à ozaxolidina correspondente por meio de um hidreto utilizado como agente redutor e depois finalmente acidificada obtendo-se.o aldeído.pretendido.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de doenças alérgicas e, especialmente, no tratamento da asma brônquica. Assim a SRS-A (substância da anafilaxia que reage lentamente ) é conhecida como uma substância mediadora muito impojr tante na asma brônquica alérgica. Especificamente a SRS-A é uma substância sintetizada e libertada nos tecidos alvo ou muito próximo dos mesmos, num indivíduo alérgico sensível, pouco tempo de-doís do estímulo pelo antigénio apropriado, sendo os brônquios humanos particularmente sensíveis à SRS-A. Assim uma substância que 6. seja capaz de contrariar a acção da SRS-A será útil no tratamento da asma brônquica.

Estudos mais recentes estabeleceram que a SRS-A é, verda deiramente, uma mistura de substâncias que podem ser descritas como peptido-leucotrienos. 0 LTD^ é um desses leucotrienos e pode considerar-se representante de todos, de tal modo que o antagonismo desta substância específica poderá originar efeitos similares ao antagonismo da SRS-A na generalidade. Especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como antagonistas do LTD^, pelo que são úteis no tratamento de doenças alérgicas e, especialmente no tratamento da asma brônquica. Os compostos de acordo com a presente invenção são selectivos nesta acção antagonista pelo que não se consideram compostos competitivos contra a histamina ou o carbacol. Os compostos de acordo com a presente invenção são ainda particularmente úteis porque a acção antagonista não é acompanhada por actividade agonista simultânea. Isto é, os compostos de acordo com a presente invenção exibem uma boa separação destes dois efeitos. A acção dos compostos de acordo com a presente invenção pode demonstrar-se utilizando as técnicas seguintes : Músculo Longitudinal de íleo de Cobaia

Sacrificaram-se cobaias Hartley-Duncan, do sexo masculino por deslocamento cervical. Retirou-se a porção terminal do íleo, lavou-se e colocou-se na solução de Tyrode modificada por Burn. Do músculo circular do íleo dissecou-se depois, cuidadosamente,o músculo longitudinal que se seccionou em segnentos com 1 a 2cm que se colocaram run banho para tecidos contendo

X 7 X 7 temperatura s uma tensão 1 uM de indo solução de Tyrode modificada de 37°C. Em cada segmento do de 1,0 g. Após um equilíbrio metacina a cada banho. por Burn aquecida até à músculo aplicou-se depoi de 1 hora, adicionou-se

Decorridos 5 minutos expôs-se cada segmento de tecido a uma concentração de 60 nM de leucotrieno D^. Esta resposta considerou, -se mais tarde como sendo a contracçao inicial máxima produzida por cada segmento. Lavou-se o tecido diversas vezes, durante mais de 1 hora, depois do que se adicionou, novamente, 1 jiM de indome-tacina a cada banho. Após um período de 5 minutos adicionou-se ao banho o composto em ensaio ou o veículo. Quinze minutos depois construiu-se uma curva resposta-concentração utilizando, cumulativamente, concentrações aumentadas de leucotrieno D^, Comparou-se depois a resposta-concentração à contracçao máxima inicial. Um composto em ensaio foi considerado activo se em concentrações sup.e riores a IOO^iM, produz uma inflexão significativa para a direita da curva resposta-concentração em relaçao ao leucotrieno D^. A acção antagonista foi quantificada em termos de um valor de pA£ calculado de acordo com o método descrito por Arunlakshana e Schild [^Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 14, 48 (1959) J . Quando se ensaiou o ácido 3-jT (2-carboxietil)-tio J-3-[[ ^ 2-(8-f eniloctil) 3-3-tie-nil ][[-2-hidroxipropanóico pela técncia citada antes, o composto exibiu um pA de 8,4.

Ligaçao ao receptor específico do LTD^

3 I marcado com H em membranas de pulmão de cobaia

Sacrificaram-se cobaias do sexo masculino, retiraram-se os 8. I·,' ί . ~ ~ (ί Λ-* pulmões e colocaram-se em tampao frio de HCl-Tris 50 mM, pH 7,4.

Homogeneizaram-se os pulmões utilizando um homogeneizador Poly- tron e centrifugou-se o homogeneizado a 1000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C. Centrifugou-se· depois o sobrenadante para 30 000 g durante 15 minutos à temperatura de 4°C para obter um grão da membrana. Ressuspendeu-se este grão em tampão de HCl-Tris 50 mM para se obter a suspensão de membranas pulmonares a ensaiar.

Determinaram-se depois as ligações, em tampao de HCl-Tris 50 mM, pH 7,6 e a temperatura de 37°C utilizando períodos de incubação en. 3 3 tre 20 e 40 minutos. A separaçao entre o H-LTD^ ligado e o H- -LTD^ livre realizou-se por filtraçao rápida no vazio através de filtros de fibra de vidro GF/B Whatman utilizando tampão frio de HCl-Tris e 3 lavagens de 4 ml. A filtração e a lavagem executaram- -se durante menos de 8 segundos. Avaliou-se a radioactividade nos filtros. Definiu-se a ligaçao especifica do H-LTD^ como a liga-3 çao de H-LTD^ na ausência de LTD^ nao marcado menos a ligaçao de 3 -7 H-LTD^ na presença de 2 x 10 M de LTD^ nao marcado. A ligaçao ¢3 - específica do H-LTD^ foi de 60 a 80% da ligaçao total. Estudos com agentes em ensaio demonstram a capacidade do composto em en- saio para inibir a ligaçao especifica do H-LTD^. Nestes ensaios utilizam-se concentrações aumentadas do agente para bloquear a li gaçao específica do H-LTD^. A concentração que reduz a ligaçao especifica de H-LTD^ em cerca de 50% designa-se por CI,-q.

In vivo, determinou-se a acçao antagonista do leucotrieno em cobaias anestesiadas utilizando uma preparação de Konzett-Ros-sler modificada. Especificamente anestesiaram-se cobaias com pento^ barbital sódico e prepararam-se cirurgicamente para ventilação a_r tificial utilizando um respirador de volume constante. A pressão no interior provocada pelo respirador foi determinada para cada ins^ piração dos pulmões da cobaia. Aumentos na pressão interior acima da linha de base indicavam bronco-constrição. Após o estabelecimento de uma. pressão interior basal, induziu-se constrição brôn-quica por estímulo endovenoso com 100 mg/kg de leucotrieno D^. Considerou-se esta resposta como a resposta inicial. Depois da pressão interior regressar á linha de base tratou-se a cobaia com 0,5 mg/kg do composto em ensaio ou do veículo, administrado endovenosamente , e repetiu-se o estímulo como leucotrieno D^ 1, 10 e 20 minutos depois da administração do composto em ensaio. Comp_a rou-se esta resposta com a resposta inicial e determinou-se a inibição, em % da resposta. Quando se ensaiou deste modo o ácido 3- £ (2-carboxietil)-tio J-3-£ Q 2-(8-f eniloctil) ]J-3-tienil J-2--hidroxipropanóico observaram-se os resultados seguintes:

Tempo 1 minuto 10 minutos 20 minutos Os compostos de acordo com a

Inibição em %88 48 44 presente invenção podem adminis trar-se individualmente como agentes terapêuticos ou associados com outros agentes terapêuticos. Podem administrar-se individualmente mas na generalidade administram-se sob a forma de composi -çoes farmacêuticas, isto é, misturas de agentes activos com dilu-entes ou veículos farmacêuticos apropriados. Exemplos destas composições incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, aerossóis, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas injectáveis. Estes compostos administram-se, de preferencia sob formas de dosagem oral. A natureza da composição farmacêutica e do diluente ou do veículo dependerá , evidentemente, da via de administração pretendida isto é, se é para administrar por via oral, parentérica ou por inalaçao. As composiçoes orais podem apresentar-se sob a forma de comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de aglutinação como, por exemplo, um xarope , a goma acácia, a gelatina, o sorbitol, a goma tragacanta ou a poli-vinilpirrolidona; diluentes como, por exemplo, a lactose, o açúcar, o amido de milho, o fosfato de cálcio, o sorbitol ou a gli-cina; agentes lubrificantes como, por exemplo, o estereato de magnésio, o talco, o polietilenoglicol ou a sílica; agentes desagre^ gantes como, por exemplo, o amido; ou agentes molhantes como, por exemplo, osnlfato de lauril e sódio. As composições líquidas para administrar por via oral podem apresentar-se sob a forma de suspensões oleosas ou aquosas, soluçoes, emulsões, xaropes, elixires, etc., ou podem apresentar-se sob a forma de um produto anidro para reconstituir com água ou com outro veículo apropriado antes de uti lizar. Estas composições líquidas podem conter aditivos convencionais como, por exemplo, agentes suspensores, agentes aromatizantes, diluentes ou agentes emulsionantes. Para administrar por via parejn

térica ou inalatória podem utilizar-se soluçoes ou suspensões de um composto de acordo com a presente invenção com veículos farma_ cêuticos convencionais como, por exemplo'* um aerossol para inalji çao, uma solução aquosa para injectar endovenosamente ou uma suspensão oleosa para injectar intramuscularmente.

Este compostos também se podem administrar utilizando inaladores ou outros dispositivos que permitam o contacto directo dos compostos activos sob a forma de pós secos com os pulmões. Para preparar composições como as citadas antes podem utilizar-se técnicas como as descritas em obras convencionais tal como o Remington's Pharma ceutical Sciences, Mack Publishing Company, .Easton, Pennsylvania.

Os compostos de acordo com a presente invenção ou as composições farmacêuticas que os incluem podem administrar-se a doentes asmáticos em doses compreendidas entre cerca de 0,1 e cerca de 40 mg/kg . Podem utilizar-se doses orais individuais de aproximadameii te 1 a 1000 mg de ingrediente activo e doses orais múltiplas totalizando até cerca de 4000 mg/dia de ingrediente activo. Quando se utiliza a via inalatória administram-se doses mais baixas, isto é, na ordem de cerca de 0,1 da dose normal do composto em questão.. Contudo estes valores apenas servem de exemplo, devendo o médico, em'ultima analise, determinar a posologia mais apropriada para um determinado doente tendo em atençao factores como, a idade, o peso, a gravidade dos sintomas^ o diagnóstico, e o composto a administrar nessa situação.

Os exemplos seguintes pretendem apenas ilustrar a presente invenção não a limitando de modo algum. /

Exemplo 1

Sob a atmosfera de árgon aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas uma solução de 8,91 g de 3-tiofenocarboxaldeído, 0,5 g de ácido p-tolueno-sulfónico e 25 ml de etilenoglicol em 125 ml de benzeno, eliminando-se a água formada com um sifão de Dean-Stark. Arrefeceu-se depois a mistura, eliminaram-se os dissolventes num evaporador rotativo e partilhou-se o resíduo entre éter e hidróxido de sódio 0,1 N. Separou-se depois a camada orgânica, secou--se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se, evaporando-se o dis -solvente até à obtenção de um óleo. Uma destilação bolbo a bolbo à temperatura de 80° C (0,1 mm de pressão) forneceu o etileno-ace^ tal de 3-tiofenocarboxaldeído (rendimento 81%). RMN (CDCl^) b 4,00 ( br s, 4, -OC^Cf^O-), 5,86 (s, H em posição 2 do dioxolano), 7,11 - 7,33 (mult, 3, H do tiofeno).

Exemplo 2 o»

Sob atmosfera de árgon adicionaram-se, gota a gota, a uma solução agitada de 1,56 g de etileno-acetal de 3-tiofenocarboxaldeído em 40 ml de éter, 4 ml de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. Aqueceu-se depois a mistura sob refluxo durante 30 minutos, tempo durante o qual se observou a sua alteraçao para uma suspensão amare la-alaranjada. A esta mistura adicionaram-se depois 5 ml de hexa_ metilfosforamida seguindo-se uma solução de 3,16 g de l-iodo-8--feniloctano em 5 ml de éter, depois do que se agitou a mistura temperatura ambiente durante 1 hora. Partilhou-se a mistura resul tante entre gelo/água e éter e separou-se a fase orgânica e la- . V. vou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio. Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e filtrou-se depois do que se evaporou o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo residual. Uma cromatografia rápida deste óleo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano e depois acetato de etilo a 2,5 %/ cloreto de metileno,forneceu o etileno-ace-tal de 2-(8-fenil-octil)-3-tiofenocarboxaldeído sob a forma de um óleo (rendimento 53,8%).

Exemplo 3 A uma solução de 1,85 g de etileno-acetal de 2-(8-feniloctil)--3-tiofenocarboxaldeído em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram--se 10 ml de ácido clorídrico IN e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se depois a mistura no éter, separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa 0,2 N de hidróxido de sódio e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se e evaporou--se o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo residual. A purificação deste óleo por Waters Prep 500 LC, isto é, por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5% / hexano, forneceu o 2-(8-feniloctil)--3-tiofenocarboxaldeído purificado sob a forma de um óleo (rendimento 68%). EM (Cl- CH4) 301 (M+H).

Exemplo 4 A 3,3 ml de lltio-bis(trimetilsilil) amida 1M em tetra-hidro-furano adicionaram-se 10 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -70°C num banho de acetona/neve carbónica. A esta solução adicionou-se 0,31 ml de bromoacetato de metilo em 10 ml de tetra-hidrof urano e continuou-se a agitação d_u rante 30 minutos à temperatura de -70°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,0 g de 2-(8-feniloctil)-3-(tiofenocarboxal-deído em 3 ml de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a mistura até â temperatura de 0°C e agitou-se, a esta temperatura, durante 1 hora. Verteu-se depois a mistura em água gelada e extraiu-se com éter. Reuniram-se os extractos etéreos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida obten^ do-se um óleo que se submeteu a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo a 7% / hexano. Obteve-se o 3— £ Q 2-(8-feniloctil) J-3-tienil]72,3--epoxipropionato de metilo sob a forma de um óleo (rendimento 47%). EM (CI-CH4) 373 (M+H), 313 (Μ + Η - H C02 CH3>.

Exemplo 5 A uma mistura de 0,41 h de 3— C C 2-(8-feniloctil) _]-3-tienÍl J -2,3-epoxipropionato em 10 ml de metanol adicionou-se 0,42 ml de trietilamina e depois 0,33 ml de 3-mercaptopropionato de metilo e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se depois o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25%/ / 1-5 Λ /hexano. Obteve-se uma mistura de 3-£ (2-carbometoxietil)-tio Q-3--(8-feniloctil) ]]-3-tienil £|-2-hidroxipropionato de metilo (rendimento 34%) e do seu regioisómero. EM (Cl CH^) 493 (Μ + H), 373 (M+H-H5CH2CH2C02CH3).

Exemplo 6 A uma solução de 0,18 g de 3-£ (2-carbometoxietil)-tio ]]-3-- £ Q2-(8-feniloctil) J-3-tienil ^-2-hidroxipropionato de metilo em 2 ml de etanol adicionou-se 0,16 g de hidróxido de potássio em 1,2 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura ambiente duraii te 5,5 horas. Partilhou-se depois a mistura entre 10 ml de éter e 10 ml de água. Separou-se a camada aquosa, arrefeceu-se num banho gelado e acidificou-se depois com 1,5 ml de ácido clorídrico 3N. A extracção da mistura acidificada com acetato de etilo seguida pela eliminação do dissolvente sob pressão reduzida forneceu um óleo. Uma cromatografia radial utilizando como agente de eluiçao clorofórmio/metanol/ácido acético (93: 7: 0,7) forneceu o ácido 3-£, (2-carboxietil)-tio J-3-£ £, 2-(8-feniloctil) ]]-3-tienil J-2" -hidroxipropanóico sob a forma de um óleo (rendimento 49%)· ^ (Cl - NH3) 482 (M + NH4+).

Este composto tem a seguinte fórmula estrutural:

Claims (4)

1. -ΙΈ- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   OH OU S-(CK2)n-COOH s CK-COOH I Ί \\ OH (CH2), em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; m representa um número inteiro de 6 a 10; e n representa um número inteiro de 1 a 4, -17- caracterizado pelo facto de se fazer reagir compostos de formula geral

   em que X e m têm o significado definido antes, com um éster de um ãcido mercaptoalcânico de fórmula geral HS- (CH2) COO-Alquilo na qual n tem o significado definido antes, de se tratar depois com uma base forte e.de se acidificar em seguida com um ãcido forte.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

   OH

   em que m representa um número inteiro de 6 a 10 e n representa um número inteiro de 1 a 4, caracterizado pelo facto de se fazer reagir compostos de formula geral

   em que m tem o significado definido antes, com um ister de um ácido mercaptoalcânico de fórmula geral HS-(CH2)nC00-Alquilo na qual n tem o significado definido antes, de se tratar depois com uma base forte e de se acidificar depois com um ácido forte.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral S-(CSj} n“C00H

   -•'19- / Η na qual m representa um número inteiro de 6 a 10 e n representa um número inteiro de.la 4, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   m tem o significado definido antes,, com um éster de um ácido mercaptoalcinico de fórmula geral HS-(CH2)nC00-Alquilo na qual n tem o significado definido antes, de se tratar depois com uma base forte e de se acidificar em seguida com um ácido forte.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-/ (2-carboxietil)-tio7“3-^~^”2-(8-fenil- octil)^7-3-tienil7”2-hidroxipropanõico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o 3-/”^”2-(8-feniloctil)_7~3-tienil7_2,3-epoxi-propionato de metilo com o 3-mercaptopropionato de metilo, de se tratar depois com hidróxido de potássio e de se acidificar em se- guida com ácido clorídrico, Lisboa, 18 de Agosto de 1989 C Agente Oficial da Propriedade Industrial