JPH02108687A - フェニルアルキルチオフェン類及び関連の化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はチアジカルボン酸基で＃喚されたフェニルアル
キルチオフェン類の群に関する。更に詳しくは、本発明
は次の一般式 ［式中×はＳ又は０であり、−は６−１０の整数、及び
０は１−４の整数である］を有す゛る化合物類に関する
。

［本発明のｇ梯］ 本化合物類に立体異性体が可能な場合、上に挙げり化学
構造はすべての可能なＷ体異性体と、このような立体異
性体のラセミ混合物をも包含するものとして考えられて
いる。

これらのｔ７１　裏＠の治療上受入れられる逸文−も、
本発明の１ｉ！！囲内に含まれている。これらの塩基性
塩類は、この枝体ｉで周知のよろに、ナトリウム、力Ｊ
ラム、カルシウム、マグネシウム、トリエチルアミン、
トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン等を包含するが
、これらに限定されない。このような塩基塩類は、本発
明の遊＃ｌ酸と適当な塩基を使用して標準手順によフて
１尋ろことができろ。しかし、本発明の好ましい化合物
類は遊離酸類である。

本発明化合物頌の例として、以下のものがある。

３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［２−
（訃フェニルオクチル）］−］３−チエニル］−２−ヒ
ドロキシプロパン酸 ３−（（２−カルボキシエチル）チオ１４−［（：２−
（６−フニニルヘキシルン］−３−チエニル］−２−ヒ
ドロキシプロパン峻； ３・［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−ｃｃ２−
（１０−フェニルデシル）］−］３−チエニル］−２−
ヒドロキシプロパン酸 ３−［（カルボキシメチル）チオ］−３−［［２−（８
−フェニルオクチル）］−］３−チエニル］−２−ヒド
ロキシプロパン酸 ３−［（３−カルボキシプロピル）チオ］−３−（［２
−（８−フェニルオクチル）］−］３−チエニル］−２
−ヒドロキシ１０パン酸 ３−［（４−カルボキシ７チル）チオ］−３・［［２−
（８−フェニルオクチル）］−］３−子ェニル］−２−
ヒトＪキシプロパン酸 ３・［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［３−
（８−フェニルオクチル）］−］２−チエニル］−２−
ヒドロキシプロパン酸 ３・［（２・カルボキシエチル）チオ］−３−［［３−
（６−フェニルヘキシル）］−］２−チエニル］−２−
ヒドロキシプロパン酸 ３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［３−
（１０−〕ェニルデシル）］・］２−チエニル］−２−
ヒドロキシプロパン鍼 ３−［（カルボキシメチル）チオ］−：３−［［３−（
８−フェニルオクチル）］−］２−チエニル］−２−ヒ
ドロキシプロパン酸 ３−［（３−カルボキシプロピル）チオ］−３−［［３
−（８−フェニルオクチル）］−］２−チエニル］−２
−ヒドロキシプロパン酸 ニ［（トカルボキシアチル）チオ］−３−［［３−（８
−フェニルオクチル）］−］２−チエニル］−２−ヒド
ロキシプロパン酸 ニ［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［１：２−
（ｓ−フェニルオクチル）］−］３−フラニル］−２−
ヒドロキシプロパン酸 ３−　［（ｉ−かルボキシエチル）チオ］　−３−［［
３−（、８−フェニルオクチル）］−］２−フラニル］
−２−ヒドロキシプロパン酸 本発明化合物類は式 Ｅ式中ＸはＳ又は０であり、また傾は６−１０の整数］
のエポキシドエステル類を、式 ％式％ ［式中ｎは１−４の整数であり、アルキル基は１４個の
ｒｇ　業１！ｉ’、子を含有する］のメルカプトアルカ
ン酸エステルと反応させてつくられる。この手順は、本
発明化合物類に対応するジエステル類を生し、このよう
なエステル類は、無機強塩基での処理と強酸での酸性（
ヒによって所望のａ離カルボン酸に加水分解される。

上の方法で使用されるエポキシドエステル類は、・７０
℃で対応するチオフェン−カルボキサルデヒド父はフラ
ンカルボキサルデヒドをリチウムビス（トノメチルシリ
ル）７ミト及びアルキルブロモアセテートと反応させる
ことによってつくられる。この反応には、メチルブロモ
アセテートが好ましい。

上で使用される出発材料の調製は、以下の手順のよって
例示できる。２−フェニルアルキル−３−チオフェンカ
ルボキサルデヒド類の場合、この出発材料は標準手順に
より、酸処理によって対応するエチレンケタールから得
られる。２−ｉ１換アルデヒドは、まず標準手１相によ
って３−チオフェンカルボキサルデヒドから、この化合
物を対応するエチレンケタールに転化し、次にこのケタ
ールをブチルリチウム、ヘキサメチルホスホル７ミト、
及び適当なヨウ化フェニルアルキルで処理することによ
って得られる。

３−フェニルアルキル−２−チオフェンカルボキサルデ
ヒドの場合、既知の４．４−ジメチル−２−（２−チエ
ニル）−２−オキサゾリンから出発し、２−フェニルア
ルキル化合物について記述されたものと同様な手順によ
り、３−位置にフェニルアルキル基を導入するのが好ま
しい、次に、生ずるオキサゾリンをヨウ化メチルでメチ
ル化し、水素化物還元剤によって対応するオキサゾリジ
ンに還元し、最後に酸性化すると所望のフルデヒトを生
ずる。

［発明の効果］ 本発明化合物ｔｌＩ　＋、ｔ　７レルギー性疾患の処置
、特に気管支喘息の処置に有用である。このように、５
Ｒ５−Ａ（アナフィラキシ−の緩慢反応物質）は、アレ
ルギー性気管支喘息の非常に重要な媒介物として知られ
ている。特定的には、５Ｒ５−Ａは過敏なアレルギー患
者において、５Ｒ５−Ａに特に敏感なヒト気管支に適当
な抗原を接種した直後に目標組織中又は近辺で合成され
放出される物質である。このため、５Ｒ５−Ａの影響を
相殺するような物質は、気管支喘息の処置に有用であろ
う。

もっと最近の研究は、５Ｒ５−Ａが実際にはペプチド−
ロイコトリエン類と記述される物質の混合物であること
を確定した。ＬＴＤ４はこれらのロイコトリエン類の一
つであり、この特異的物質の拮抗作用が５Ｒ５−Ａ一般
の拮抗作用と同様な効果を提供するため、ロイコトリエ
ン類の代表的なものと考えられている。特定的には、本
発明化合物類はしＴＯ。

の拮抗剤として有用であり、このためアレルギー性疾患
の処置、及び特に気管支喘息の処置に有用である。本化
合物類は、これらがヒスタミンやカルバコールと競合的
とは考えられない点で、拮抗作用において選択的である
。本化合物類は更に、拮抗剤活性が同時的な作用活性を
伴わない点で、特に有用である。すなわち、本化合物類
はこれらの二つの効果の良好な分離を示す。

本発明化合物類の活性は、以下の試験手順によ一ンて存
み正できる。

モルモット縦回腸筋 ハートレー二ダンカン種の雄モルモットを頚部脱臼によ
って層殺した０回腸末端部を除き、ゆすいで、バーン変
更タイロート漬に入れた。縦筋を回腸の環状筋から注會
ぶかく切り離した。縦筋を１１−２ｃの切片に切断し１
．３７℃に温めたｍ素添加バーン変更タイロード液を含
有するた組線浴に切片を入れた。次に、各筋切片に１．
０８の張力をかけた。

１時間の平衡化後、各市に１μ門インドメタシンを添加
した。５分後、各組織切片を６０口Ｍロイコトリエンｏ
ＪＩ度にさらした。この応答は、各切片がつくりだす初
期最大濃度であると考えられた。組線を数回洗った後、
各市に１μ阿インドメタシンを１時間にわたって再度添
加した。５分後、試験薬剤又はビヒクルを浴に加えた。

１５分後、ロイコトリエンＤ４累積Ｅ昇濃度を用いて、
濃度一応答曲線が得られた０次に濃度一応答曲線を初期
最大濃度と比較した。ｌＯＯμ阿までの濃度で、試験化
合物がロイコトリエン０４との濃度一応答関係の右に有
意の移動を生ずる場合、化合物は活性と考えられた。

拮抗作用は、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａ
ｎａ）及びシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）［Ｂｒ１ｔ、　、１
．　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｔ＋ｅｒａｐ・ １４巻４８ｉ（１９５９年）］に記述された方法に従っ
て１ｌＡａ値を計算して定置化された。上の手順によっ
て３［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［２−
（８−フェニルオクチル）］・］３−チエニル］−２−
ヒドロキシプロパンを試験すると、化合物は８．４のｐ
Ａを示した。

モルモット肺膜に結合する３Ｈ−ＬＴＤに特異的な受雄
モルモットを層殺し、肺を取り出して、冷たい５０１Ｉ
ＩＭのトリス・）ＩＣＩ緩衝ｉα（ｐＨ７，４）に入れ
た０次に肺をポリトロン・ホモジナイザーで均質化し、
ホモジネートを４°（：、ｌｏｏｏｇで１０分間遠心分
離した。

次にヒ澄み潰を４■゛、３ｆ）、０００ｇで１５分の遠
心分離にかけると、賎ベレットが得られた。このベレッ
トを５０１１Ｍトリス−１１ｃＩに再懸濁すると、呻膜
の試験用懸ｔｉｔ液が得られた。次に、２０−４０分の
培養期間を用いて、ｐＨ７，６，３７’？−で５０ｍＭ
　トリス−ＨＣｌ中で結合検定を行なった。遊Ｍ　’）
ｌ−１７口、からの結合’Ｈ−ＬＴＤ。

の分離は、水冷トリス−ＨＣＩＩ街液と４１３回分の洗
浄液を使用して、ホワントマンｌ’；　Ｆ　／　Ｂカラ
ス繊維フィルターに通した急速減圧濾過によって行なっ
た。

濾過と洗浄を８秒未満で終ｒさせた０次にフィルター−
ヒの族４４能を測定した。３ｎ−ｔ、ｔ’ｏ、の特異的
結合は、未標識１７口、の不在下での３Ｈ−ＬＴＤ、の
結合から、２Ｘ　１０−７Ｍ未標識ＬＴｆ＋、（１）存
在下テ（１）　３Ｈ−ＬＴＤ、＋７）結合を差引いたも
のと定義された。３Ｈ−ＬＴＤ４の特異的結合は全結合
の６０−８０１であった。試験薬剤での研究は、”Ｈ−
ＬＴＤ、の特異的結合を抑制する試験化合物の能力を立
証している。これらの試験で、３Ｈ−１７口、の特異的
結合を遮断するために、薬剤の増加濃度を用いた。　’
Ｈ−ＬＴ［１４の特異的結合を５０工低下させる濃度を
ぼ、。と名づけた。

生体内生物活性 ロイコトリエン０４の生体内拮抗作用は、麻酔をかけた
モルモットで、変更コンセプト：レスラー製剤を使用し
て測定された。特定的には、モルモットをベントパルビ
タールナトリウムで麻酔にかけ、定蝋呼吸器での人工的
通気を外科的に準備した。呼吸器でつくられる膨張圧を
モルモット肺の各膨張について測定した。基線よりＥの
膨張圧の上昇は、気管支収縮の徴峡であった。基線膨張
圧を確定後、気管支収縮はロイコトリエンＤ、１００１
ｇ／に８の静脈内接種によって誘発された。この応答は
初期応答と考えられた。＃張圧が基線に戻った後、モル
モットを試験化合物又はビヒクル０．５ｗ＋ｇ／Ｊの静
脈内投与で処置し、試験化合物投与の１．１０、及び２
０分漫にロイコトリエン０４を再接種した。次にこの応
答を初期応答と比較し、応答の抑制率を決定した。３−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［２−（訃
フェニルオクチル）］−］３−チエニル］−２−ヒドロ
キシプロパンをこの方法で試験すると、次の結果が観察
された。

本発明化合物類は個々の治療剤として、又は他の治療剤
との混合物として投与できる。これらを単独で投与でき
るが、一般には薬学組成物の形で、すなわち活性成分と
適当な薬学担体又は希釈剤との混合物としての形で投与
される。このような組成物の例は、錠剤、トローチ剤、
カプセル剤、散剤、ニアゾル噴ｍ剤、水性又は油性懸濁
液、シロ・ツブ剤、エリキシル剤、及び水性注射液を包
含する。化合物頌を経口適量型で投与ずろのが最も好ま
しい。

薬学組成物及び薬学担体又は希釈剤の性質は、当然、所
晴の没与絆路、すなわち経口、非経口又は吸入に応じて
変わる。＆１口絹成物類は錠剤又はカプセル剤の形にあ
り、結合剤（Ｍえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリド
ン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレ
ングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（１９４えば澱粉
）、又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣
用の助剤を含有できる。経口１α体製剤は水性又は油性
懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、エリキシル剤等の
形にあるか、Ｋは使用前に水そのｆｌｌ！適当なビヒク
ルでもどすための、乾燥製品としても提供できる。この
ような液体製剤は、懸濁剤、凰味剤、希釈剤、又は乳化
剤のような慣用の添加物を含有できる。非経口投与叉は
吸入用にζま、慣用のビヒクルを伴った本発明化合物の
溶液又は懸濁液を、例えば吸入用エアゾル噴霧液として
、静脈注射用水溶液として、又は筋肉性耐用油性懸濁液
として使用できる。また、乾燥粉末の形の活性化合物類
を肺と直接接触させるための吸入器や他の装置を用いて
も化合物を投与できる。Ｌ記紺成物和の調製手順は、「
レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシルベニア
州イーストン）のような標準テキストに記述されている
。

本発明化合物類×はその薬学組成物類はヒト喘息患者に
約０．１ないし約４０ｇ１ｇへ８の範囲の適量で投与で
きる。活性成分約１−１０００ｍｇの単一経口投与量叉
は活性成分１日当たり計約４０００＋ｇまでの複数経口
投与量を使用できる。吸入で投与する時は、般に低めの
投与量で、すなわち個々の当該化合物にとってｉＥ常な
適量の約０．１のオーダーで投与される。しかし、これ
らの伽は例示的なものにすぎず、当然ながら医師は年齢
、体重、診断、症状の程度、及び投与される特定薬剤の
ような因子に基づいて、個々の患者にＩＩｌ、適量を最
終的に決定しよう。

［実施例］ 以下の実施例は本発明を例示するために提示されている
が、これらはいかなる杉においても、本発明を限定する
ものと考太られてはならない。

実施例ｌ ベンゼン１２５１中の３−チオフェンカルボキサルデヒ
ド８．９１８、ｐ・トルエンスルホン酸０．５ｇ、及び
エチレングリコール２５１のＲ１ｉｌＷをアルゴン下に
１８時閏還流し、生ずる水分をディーン＝スターク・ト
ラップを用いて除去した。次に、混合物を冷却し、溶媒
を回転蒸発器で除去し、残留物をエーテルと０．ＩＮ水
酸化ナトリウムとの間で分配した。次に、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させ
ると、浦を生した。８０゛Ｃ（０，１ｍ鋼）でのバルア
′ソーバルフ゛蒸留は３−チオフェンカルボキサルデヒ
ドのエチレン７セタール（収率旧ｌ）を生した。Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＩ）ＣＩ　、　）８４．００（広域ｓ、４゜−
０ＣＪＣＨ２０−）、　５．８６（ｓ、　ｌ、ジオキソ
ランの２−位置にＨ）、　７．１１−７．３３（＋ｗｕ
ｌｔ（多重線）、３．チオフェンの）１）。

実施例２ エーテル４０１中の３−チオフエン力ルポキサルデヒト
のエチレンアセタール１．５６ｇのかきまぜた溶液に、
アルゴン下に、ヘキサン中の２．５Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウム４−Ｉを滴加した。次に混合物を３０分還流させ、
この間に混合物は黄オレンジ色懸濁液に変わった。この
混合物にＩ＼キサメチルホスホルアミド５１を加え、続
いてエーテル５１中の１−ヨード−８−フェニルオクタ
ン’３　、　Ｉ　６　Ｆ、の溶液を加え、混合物を室温
で１時間かき混ぜた。生ずる混合物を氷水とエーテルと
の間で分配し、有機層を分離し、飽和塩水で洗った。有
１ｆｌｐｌｉを硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒
を減圧下に蒸発させると、残留油が残った。この油をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ？（ヘキサン
、次に２．５ｚ酢酸エチル／塩化メチレン）にかけると
、２−（訃フェニルオクチル）−３−チオフェンカルボ
キサルデヒドのエチレンアセクールを油（収率５３．８
ｔ）として生した。

実施例：３ テトラヒドロフラン１０１中の２−（８−フェニルオク
チル）−３−子オフェンカルボキサルデヒドのエチレン
アセタール１．８５ｇの溶液に、ＩＮ塩＃１０１を加え
、珊金物を室温で１時間かきまぜた。次に、混合物をエ
ーテル中に注ぎ、層を分離し、有機層を０．２Ｎ水酸化
ナトリウムと水で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると残
留油が残った。ウォータース・ブレツブ５００ＬＣ（シ
リカゲル、５ｚ酢酸エチルｌヘキサン）で油を精製する
と、精製２−（８−フェニルオクチル）−３−チオフェ
ンカルボキサルデヒドを油（収率６８χ）として生じた
。ｍｓ　（ＣＣｌ−ＣＨ４）３０１（＋Ｈ）実施例４ テトラヒドロフラン中のＩＭＩ７チウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド３゜３１にテトラヒｉ・ロフラン１０
ｍ　ｌを加え、ドライアイス−７セトン市中で混合物を
−７０て〕に冷却した。この溶液に、テトラヒトミフラ
ン１０ｍ１中の７０モ酢酸メチル０．３１ｍ１を添加し
、かきまぜを・７０℃で３０分続けた。テトラヒドロフ
ラン３１中の２−（８−フェニルオクチル）−３−チオ
フェンカルボキサルデヒド１．０ｇの溶液を滴加し、混
合物を０℃に温め、この温度で１時間かきまぜた。

次に混合物を氷水に注ぎ、エーテルで完全に抽出した。

−緒にしたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒をＭＩＥ下に蒸発させると油を生じた。シリカゲ
ル上で油をフラッシュクロマトグラフィ（７Ｘ酢酸エチ
ル／ヘキサン）にかけると、メチル３−［［２−（８−
フェニルオクチル）］−］３−チエニル］−２３−エボ
キシブロヒオネートを油（収率４７ｚ）として生した。

ｉ＋ｓ（＋−，１・ｔ、ｌ１４）３７３（Ｍ＋Ｈ）　、
３１３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＯ２ＣＨ３）実施例５ メタノール１０１中における３−［［２−（８−フェニ
ルオクチル）］−］３３−チニニル］−２，３−エボ９
フ口ビオネ１・０．４１ｇの混合物に、トリエチルアミ
ン０　、４２＋ｎを加え、続いてメチル３−メルカプト
プロピオネ−）　０．：（：Ｌｍｌを１１！１え、混合
物を室温で２４時間かきまぜた。次に溶媒を除き、残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（２５１ｆｌ￥１
エチル／ヘキサン）にかけると、メチル３−［（２−カ
ルボメトキシエチル）チオ］−３−［［２−（８−フェ
ニルオクチル）］−］３−チエニル］−２−ヒドロキシ
プロピオネート収率３４ｚ）とそのレジオ異性体のある
潰との混合物を生じた。ｍｓ（ＣＩＣＨａ）４９３（Ｍ
＋Ｈ）、　３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ５ＣＪＣＨ２ＣＯ２ＣＨ
３）実施例６ エタノール２−１中のメチルト［（２−カルボメトキシ
エチル）チオ］−３−［［２−（８−フェニルオクチル
）　］　−］３−チエニル］−２−ヒドロキシプロピオ
ネート０＋８．ｇの溶液に、水１．２ｅｌ中の水酸化カ
リウムＯ，１６ｇを添加し、混合物を室温で５．５時間
かきまぜた。次に、混合物をエーテル１０ｍ１と水１０
ｍ１との間で分配した。

水鳩を分離し、氷水浴中で冷却してから、３Ｎ塩酸１．
５ｍｌで酸性化した。１１性化混合物を酢酸エチルで抽
出し、続いて溶媒を減圧下に除去すると油を生シタ。９
３ニア：０．７クロロホルム：メタノール：酢酸でのラ
ジアル令クロマトグラフィは、３−［（２−カルボキシ
エチル）チオ］−３−［（２−（８−フェニルオクチル
）］−］３−子ェニル］−２−ヒドロキシプロパンを油
（収率４９Ｘ）として生したｅ　ａｓ（ＣＩ−ＮＨ３）
４８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）、この化合物は次の構造式をも
っている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸはＳ又は０であり、ｍは６−１０の整数、及び
   ｎは１−４の整数である］の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６−１０の整数、ｎは１−４の整数である。 ］をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６−１０の整数、ｎは１−４の整数である］
   をもった特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［
   ２−（８−フェニルオクチル］−３−チエニル］−２−
   ヒドロキシプロパン酸である、特許請求の範囲第ｌ項に
   記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸはＳ又はＯであり、ｍは６−１０の整数である
   ］の化合物を式 ＨＳ−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯ−アルキル ［式中ｎは１−４の整数］のメルカプトアルカン酸エス
   テルと反応させ、続いて強塩基で処理してから、強酸で
   酸性化することを含めてなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ、ｍ及びｎは上に定義されたとおり］の化合物
   類の製法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６−１０の整数、ｎは１−４の整数ある］の
   化合物を式 ＨＳ−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯ−アルキル ［式中ｎは上に定義されたとおり］のメルカプトアルカ
   ン酸エステルと反応させ、続いて強塩基で処理してから
   、強酸で酸性化することを含めてなる、特許請求の範囲
   第５項に記載の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ、ｍ及びｎは上に定義されたとおり］の化合物
   類の製法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６−１０の整数］の化合物を式 ＨＳ−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯ−アルキル 〔式中ｎは１−４の整数〕のメルカプトアルカン酸エス
   テルと反応させ、続いて強塩基で処理してから、強酸で
   酸性化することを含めてなる、特許請求の範囲第５項に
   記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍとｎは上に定義されたとおり］の化合物の製法
   。 ８、メチル３−［［２−（８−フェニルオクチル）］−
   ３−チエニル］−２，３−エポキシプロピオネートをメ
   チル３−メルカプトプロピオネートと反応させ、続いて
   水酸化カリウムで処理してから、塩酸で酸性化すること
   を含めてなる、特許請求の範囲第５項に記載の３−［（
   ２−カルボキシエチル）チオ］−３−［［２−（８−フ
   ェニルオクチル）］−３−チエニル］−２−ヒドロキシ
   プロパン酸の製法。