PT92131B

PT92131B - Processo para a preparacao de meios para aplicacao transdermica contendo gestodeno

Info

Publication number: PT92131B
Application number: PT92131A
Authority: PT
Inventors: Jutta Riedll; Clemens Gunther; Ulrich Tauber; Karim Schmidt Gollwitzer; Johannes Wilhelm Tack
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1988-10-27
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1995-06-30
Also published as: EP0573133A1; CA2001618C; CN1069829C; GR3019079T3; IE970562A1; EP0370220B1; EP0370220A1; DK138590D0; IL92007A; AU3001192A; DK138590A; KR0137463B1; NO902840L; DK175804B1; EP0394429B1; AU4374789A; CN1157719A; DE58909570D1; CN1036836C; NO951592D0

Description

DESORQÃO

A presente invenção refere-se a um meio para a aplicação transdérmica, o qual é caracterizado pelo fe; to de conrer gestodeno, eventualmente em combinação com um ou mais estrogénios.

gestodeno (15-etil-17/3-hidroxi-lô,19-dinor-l7(/-pregna-4,15-dieno-3-ona) , um composto de fórmula

ΟΞΟΗ

BAD

ORIGINAL é conhecido como uma substância farmacologicamente activa com uma eficácia excepcionalmente forte de gestagénio, a qual é utiiisada em combinação com compostos com actividade de estrogénio para a preparação de agentes contraceptivos de aplicação oral (Fetovan^b ·

Descobriu-se agora que o gestodeno, eventualmente em combinação com um ou mais estrogénios , pode ser utilizado com bastante exito para a preparação de um agente para a aplicação transdérmica da substancia activa ou da mistura das substâncias activas.

Os medicamentos destinados à aplicação tr dérmica têm, como se sabe, a vantagem de possibilitarem uma li bertação uniforme da substância activa, uurante um período de tempo mais longo do que aquele que é possível, em regra, com outros agentes destinados por exemplo à aplicação oral . Estas propriedades podem ser exploradas vantajosamente numa série de doenças endócrinas. Todavia, para hormonas ce tipo esteroide dificilmente solúveis em água, como por exemplo o gestageno, é em regra muito problemático preparar sistemas transdérmicos que garantam uma penetração da substância activa através da pe le suficiente para a terapia.

tis l'escobriu-se agora que com auxílio dos agentes de acordo com a invenção é, surpreendentemente, possível conseguir-se uma velocidade de penetração da hormong esteroide através da pele muito uniforme e suficiente para fins terapêuticos, enquanto que isto sé em alguns casos é possível com os agentes conhecidos destinados à aplicação transdérmica contendo as hormonas esteróides conhecidas (EP-A 157 2^6 e SP-A 275 716) .

Os estrogénios apropriados para os agentes de acordo com a invenção são por exemplo o estradiol, o estriol o etinilestradiol e os seus ésteres (EP-À 163 596) como 0 dipro

- c - j

BAD ORIGINAL ' pionato de estradiol,

o dihexanoato de estradiol e o didecanoato de estradiol. Os preparados de combinação de acendo com a invenção, além do gestodeno, contêm de preferência 1 a 3 estrogénios e especialmenre 1 ou 2.

?ara a preparação de composições farmacêuticas a substância activa ou a mistura de substâncias activas podem ser dissolvidas ou postas em suspensão em dissolventes e/ou agentes de reforço da penetração volát is apropriados Ás soluções ou suspensões obtidas podem ser misturadas com as substâncias auxiliares correntes, como formadores de mstriz e bactericidas, e eventualmente depois de uma esterilização ser embaladas em receptáculos doseados correntes. Por outro lado, porém, também é possível transformar estas soluções ou suspensões, media.^ue a incorporação de emulsionantes e água, em loções ou pomadas. Pode-se também preparar sprays, eventualmente por adição de um gás propulsor, os çutis podem ser embalados em recipientes doseadores correntes.

Os dissolventes voláteis apropriados são por exemplo álcoois inferiores, cetonas inferiores ou ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, tais como etanol, isopropanci , acetona ou acetato de etilo, éteres polares, tais como retrahiàrofurano, hidrocarbonetos inferiores como ciclohexano ou benzina, ou também hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo diclorometano, triclorcmetano, triclorotrifluoretano e triclorofluormetano. Desnecessário será dizer cue também sao apropriadas misturas destes dissolventes.

agenre í reforço da penetração apropriados são por exemplo álcoois, tais como 1,2-propanodiol ou álcool benzílico, álcoois gordos saturados e insaturados com a i8 a.

átomos de carbono, como o álcool laurílicc ou o álcool cetílico, hidrocarbonetos como óleos minerais, ácidos gordos saturados e insaturados com 8 a 18 átomos de carbono, como o ácido esteárico ou o ácido oleico, ésteres de ácidos gordos c 'órmul eral

BmD original

CE--(CH_O) -COOH $ c- H na qual n é ua número de 8 a 18 e

R. representa un radical alquilo com um máximo ce 6 átomos ce carbono, ou ãiésteres de ácidos dicarboxílicos, de fórmula geral

ROCO(Gn^) COOR* um na cual m é um número de 4 d LC representa em caca caso um radicai de c átomos ce carbono.

ilcuilo com um máximo

Os ésteres ce ácido _;orco que se presta¹.! para cs agentes ce acordo com a invenção são por exemplo os ésteres de ácido iáurico, ce ácido mirístico, de ácido esteárico e de ácido palmítico, como por exemplo os ésteres metílico , utílico, propíiico, isopropílico, butílico, s-buoílico, isobutílico oestes ácidos. Os ésteres especialmente preferidos são os do ácidos mirístico, como seus ésteres metíiico e especialmente o seu éster isopropílico. Os ãiésteres de ácidos dicarboxílicos apropriados são por exemplo o adipato ce diisopropilo , adipato ce diisobutilo e o sebacato de diisopropilo. Desnecessário será dizer que também as misturas destes agentes de reforço de penetração são apropriadas para a prepaagentes de acordo com a invenção .

A concentração à qual a substancia activo. ou a mistura de substâncias activas são dissolvidas ou postas em suspensão no dissolvente em condições óptimas é cara o gestodeno habitualmonte de 0 ,01 a upg en peso . no casc cos estrogénios a concentração, como é natural, depende ca natureza ca substância activa utilisada e ca cose individual pretendida, e em casos particulares tem que ser determinada por meio ce ensaios prévios bem conhecidos cos especialistas, para, agen

BAD ORIGINAL '

tes ãe acordo com a invenção selecionados, como por exemplo a determinação da concentração de substância activa no plasma sanguíneo que pode ser obtida. Em geral também neste caso são suficientes concentrações de substância activa cLe 0 ,01 a 25% de estrogénio nos agentes de acordo com a invenção. A proporção ponderai de gestodeno para o outro ou outros estrogénios ec tá compreendida, nestes preparados de combinação, entre 5^;l&té 1:10 .

-i. determinação da resorpção percutânea do agente de ser realisada, por exemplo, por meio cadas radioectivamente .

da grandeza da velocidade acordo com a invenção pode de hormonas esteróides mai λ pele recém-oreparada do abdómen de ra tos pelados, isenta de gordura sub-cutânea, é estendida numa célula de difusão de Eranz cue contém como líquido Inicial solução isotónica de polietilenoglicol (3?i.í 400) ou solução de tampão de fosfato, de ph 7. Seguidamente colocam-se 2 jul da solução a ensaiar sobre a pele e determina-se, passadas 24,

4S e ^2. h, por meio de uma conragem de cintilação de líquido, o teor de hormona esteroide presenre no líquido passado.

Foi ensaiada uma solução a 2% em peso de gestodeno em miristato de isopropilo (ensaio A) e parafina (ensaio 3).

quadro 1 adiante mostra os resultados obtidos neste ensaio:

Pu a aro 1

Eluxo percutâneo em ng de gestodeno por csr de superfície da 'ele e hora _ R _

-z

BAD ORIGINAL '

Intervalo de tempo	Ensaio Á délito percutâneo	Ensaio 3 délito percutâneo
00 - 24- h	346	755
24 - 48 h	X 90 >	245
48 - 72 h	28?	100

Role mosõrar-se ainda oue o gestodeno, numa forna não marcada radioactivamente, dissolvido en 1,2-propanodiol (ensaio C) ou en miristato de isopropilo (ensaie

D) , apresenta uma resorpção percutânea suficiente nas mulheres no período pós-menopsusa.

Foram ensaiados 0,4- ng de gestodeno dis solvidos em cada caso en 200 jal do correspondente veículo , que foram aplicados durante 48 h sobre una superfície de pele de 10 cm^.

quadro 2 adiante mostra os resultados obtidos neste ensaio:

Quadro 2 p

Débito percutâneo em ng de gestodeno por cm da superfície da peie e hora nível no plasma no délito percutâneo estado de repouso ng/cm^/h. a pg/nl 24-45 h.

Ensaio G

Ensaio D

337

5?

BAD ORIG

NAL

Pode ccnseguir-se uma aplicação ainda mais uniforme, com a dose ajustada da substância activa ou da mistura de substancias activas, se se incorporar a substância activa ou a sua mistura num sistema terapêutico transdérmico (1Ϊ3). Os sistemas terapêuticos transdérmicos apropriados são aqueles que se empregam correntemente para a aplicação percutanea de substâncias activas (Yie V/. Ohien:

fandermal Oontrolled Systemic hedications, iiarcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Ricbard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Pc.tenta 1954 to 1984 e Analysis of P.ecent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Phhancers Llembrane Technology & Heserch 1050 Hamilton Court Llenlo Park Ca 94Ό25 (415) 728-2226).

Assim, por exemplo, pode-se empregar um sistema terapêutico transdérmico do tipo referido, o qual consiste em

a) uma camada de cobertura impermeável, uma camada de medicamento adere ϊ/ΐ/Θ 3 CSJdlS da de cobertura que contém o gestodeno, eventualmente o ou os estrogénios e evenrualmenre agentes de reforço da penetração, que é permeável a estes componentes, a qual é auto-aderente ou é coberta ou envolvida por uma substância adesiva à pele , a qual pode conter eventualmente agentes de melhoramento da penetração, e uma camada prctectora removível, ou

b) uma camada de cobertura impermeável, um reservatório de medicamento que se encontra junto, ou na camada de cobertura, o qual contém o gestodeno, evenrualmen te o ou os estrogénios e eventualmente meios de reforço da penetração, uma camana de polímero permeável a estes componentes , uma camada de substância aderente à pele permeável, contendo eventualmente meios de melhoramento da penetração, e uma camada de protecção removível.

LAU ORIGINAL

zeai Um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a variante a representa um sistema simples de rnarriz.

Pode ser preparado, por exemplo, do seguinte modo»

Uma solução ou suspensão de 1 a 2p°í em peso da substancia activa ou mistura de substâncias activas, a 40% em peso de um agente de reforço da penetração, >0 a 70% em peso de um aglutinante corrente medicinal, completados a 100% em peso com um dissolvente volátil apropriado, é espalhada sobre uma camada de cobertura impermeável plana, e depois da secagem é dotada de uma camada de protecção removível.

Utilizando-se un formador de matria cinsl corrente, cue depois da secagem do sistema não adere pele ou não adere suficientemenre, poae-se ainua, adicionalmente , cobrir ou envolver o sistema com um adesivo que adira à pele , antes da aplicação da cessada de protecção removível.

Os dissolventes e agentes de reforço da penetração apropriados são, por exemplo , os líquidos deste tipo já mencionados. Gomo aglutinantes medicinais correntes prestam-se, por exemplo, poliacrilatos, silicanes, poliuretanos, assim como borrachas naturais ou sintéticas. Gomo outros formadores de matriz interessam éteres celulósicos, compostos de polivinilo ou silicatos.

Gomo camadas de protecção prestam-se todas as folhas que se empregam correntemente em sistemas terapeu ticos transdérmicos. Estas folhas são cobertas, por exemplo, com silicones ou polímeros fluorados.

gar nestes sistemas , pessura constituídas ou metalisadas, como aplicadas sobre elas

Como camada de cobertura pode-se emprepor exemplo folhas com 10 a 100 /im de espor polietileno ou poliéster, pigmentadas se pretender. As camadas do medicamento uga de preferencia ui espessura ue mo

1.

ORIGINAL

500 um. A libertação da substância activa é realizada de prez 2 ferência sobre una superfície de 5 £ 100 cm .

Un sistema terapêutico transférnico de acordo com ε variante b pode ser preparado por exemplo dc seguinre modo.

Uma folha impermeável é moldada por calor e/ou mecanicamente, de modo cue se forme uma cavidade com 0,1 a 5 2:1 de capacidade. Esta é cheia com uma solução cu sus pensão da substância activa, ou de uma mistura aa substâncias

I activas num agente de reforço da penetração. A solução ou suspensão concendo a substância activa pode também ser espessa da com até 101- em res o de um formador de matriz.

Como cobertura do reservatório, voltaua para a pele, serve uma camada permeável de polímero, colada ou é aclicaaa uma camada oermeável aderente soiaaaa, sobre a cucj. e à pele e uma camada de protecção removível i-oaem ser empregues neste sistema os = reforço de penetração mencionados acima. Como camada polimérica permeável utiliza-se por exemplo uma folha de 20 a 200 um de espessura, de ésteres celulósicos, <re éteres ce· luiósicos, de silicones ou de compostos poliolefínicos. For variação desta camada polimérica é possível fazer-se variar, dentro de amplos limites, a velocidade de difusão da substância activa ou da mistura de substâncias activas.

	Como camada	adesiva e	camada de protec-
prestam-se	os mesmos materiais	que foram	já descritos para
stema terapj	eutico transdérmico	segundo a	variante a.

Assim, por aples variaç

LO s li versos parâmetros, preparam-se sistemas cos com diversas taxas de libertação _ o _

BAD ORIGINAL ____J terapêuticos transdérmi da substância activa ou

refere à mistura ae substâncias activas, os cuais, no que se sua conservação, todem ser embalados, por exemplo, em folhas de alumínio .

Eoi já referido que os agentes de acorac com a invenção para aplicação transdérmica também podem ser preparados na. forma ae loção, pomada ou como spray. Estas com posrçoes sao vantajosa: cuer oclusão.

nos ossos em cue nao retende cualUm gel he emulsão para aplicação transaérmica consiste cor exemplo, na substância, activa ou mistura 'Ui de substancias ictivas, agentes he reiorço ha penetração , ionantes (podendo servir como emulsionantes, neste c;

prese-xõai-tes ambifílicos dos e eventualmente formadores agentes he reiorço ha per matriz. Uma formulação ição) <- d tura 0 a 100/ rmulsionado de forma convencional e, se necessário , é misturado com anti-oxidantes, agentes conservanconsiste em il 4 em teso cm das substâncias activas, 0 a 10/ em peso ncia activa o;

tip:

mis'

50/ em peso em oeso . 0 ío agente ae reiorço aa tenetr:

smulsionante, 'o e água até agente e e:

tes correntes monofásicos sao obticos, por exemplo, por dissolução ou suspensão da substância activa ou da mistura de substâncias activas em dissolventes, tais como água, álcoois inferiores cu misturas dos mesmos, eventualmente com ahiçao ae agentes ua reforço ua tenção , e estesssi

UuO com formadores de matriz y ; -.u w _u _!_ _l. cr n? nl X ; _ da substância activa ou mistura de

Ό/ em peso do formador de matriz,

C a 40/ de agentes de reforço da penetração, completados com 0 dissolvente até 100/ em teso.

conbém 0,01 a 25% substancia xCtlVUma formulação titica peso ι n ;

estes g e 1 <

BAD ORIGiNAL 1

5© desejado, estes geles podem também conter anti-oxidantes, conservantes, etc.

Una formulação típica de spray é por e>sg pio a seguinte a 25/c em peso da substancia activa ou mistura de substâncias activas, 0 a 2ϋ% en peso do formador de matriz, 0 a 60% en peso de agentes de reforço da penetração, completados ccm dissolventes e eventualmente con substâncias prupulsantes até 100%.

Se seutilisaren embalagens de gases comprimidos pode-se omitir o nrunulsante.

Os agentes contendo gestodeno, ds acorde com a invenção, ransaermica, ponem ser utilizados para o tratamento das mesmas doenças que os agentes já conhecidos, contendo gesta₀éneos altamente eficazes, destinados nor exerolo nara anlicação oral. Além disso as c coes contendo evex-tualmente estrogénios de acordo com ; ção podem também ter aplicação como contraceptivos. 0:

rnsposiinvenagentes de acordo com a invenção têm vantagens esneciaj no trata_ relativamente altas das substâncias activas. Neste caso a frequência de aplicação pode ser consideravelmente reduzida e pode conseguir-se um nível no plasma sanguíneo essencialmente mais uniforme, rambém é vantajoso o facto de não se recearem reacções colaterais gastro-inrestinais, e no caso de preparados de combinação contendo estrogénios a primeira passagem no fígado é omitida, e a dose de estrogénio pode ser reduzida.

rstas vantagens fazem sobressair os ager.

tes :ao nonoterapeutieos, isentos de estrogénios, da presente inv :omo particulermente apropriados, a endometriose, tumores dependentes ie ;emgnas do peito, ou o síndroma pre-menstrual.

>or exemplo, para tratai :estagénios de doenças

- 11 BAD ORIGINAL

À aplicação transdérmica de estrcgénios em combinação sequencial ou contínua com gestodeno, oferece van tagens especiais, por exemplo para o tratamento âe perturbações;

climatéricas, para a prevenção âa osteoporose, para a regulaçao âo ciclo e para a estabilisação âo ciclo.

Os exemplos àe realização seguintes servem para uma melhor elucidação da invenção. Neles foram utilisaâos os seguintes produtos comerciais:

folha de poliéster de 0,074 mm de espessura (3Kotchi^;ak^{ki J} 1009) do fabricante 5k; folha de polipropileno (Celgard

fabricante Celanese, folha de revestimento SHotchãal· (R) >00) do 1022 e 1560 do fabricante 5h; folha adesiva de transferencia 9871 do faorrcanfce y, cola ae poliacrilato do tipo Sichello^^JJ 6 610-21 ao fabricante Henkel ±10, cola de silicone ao tipo X-7-2960 do fabricante Dow Corning, e hidroxipropilcelulose do troo illucel^'⁷ HkEF do fabricante Hercules.

hxe.no lo 1 hm 62,4 g de uma solução a 50% de cola ae silicone em bensina dissolvem-se, ou põem-se em suspensão, sucessivamente

0,3 g de gestodeno e

8,0 àe 1,2-propanodiol lediante agitação (como as colas são tuivas não se obtém uma solução límpi:

mesmo no caso ae uma ar:

• uçao : omeleta).

depois aa eliminação aos gases da composição, a solução ou suspensão é aplicada sobre uma folha àe poliéster, por meio de um dispositivo ae revestimeuco, de modo que, depois da eliminação

u.u α issolvente se ootenha uma pencuia umiorae ae 40 g/n de substância sólida. B?. seguida cobre-se co:· um revestimento de poliéster coberto com un polímero fluoraão. C laminado assim obtido é dividido em pensos individuais de 10 cm^ ae superfície por meio de um dispositivo de puneicaiar , e são embalados en folha de alumínio. Os pensos aderem à pele depois da remoção da folha de revestimento.

RAí~) ORIGINAL

..._À3

vela uma distribuição uniforme ua substância activa de 0,08 mg/cm^ no medicamento. 0 penso é ainda caracterizado através do seu comportamento ae libertação in vitro em água, durante 50 h a 52°C. A partir de um processo típico de libertação cde matriz, depois da linearisação alcança-se uma velocidade de libertação para o gestodeno de 0,4^ig/cn /h.

Ememolo 2

Em I7O g ae uma solução a	505	i de	cola de poliacrilato em ace-
tona/benzina ai ε s01vem-se	ou	poei	3-se em suspensão, sucessiva-

5,0	s	de	gestoãeno e
10 ,0	b	de	miristato de isoprooilo
nediaite agitaçao. Depois	da	eli:	airação dos gases da mistura,

a solução/suspensão é aplicada sobre folha de poliéster por meio de um dispositivo de revestimento, de tal forma que depois da eliminação ao dissolvente volátil se forme uma pelícui uniforme de 100 g/m^ de revestimento sólido. Em seguida cobre-se com uma folha de revestimento siliconada, isenta de substâiicias activas. 0 laminado assim obtido é cortado, por meio ae um disposi bivo de punção, em pensos individuais ae 10 cm^ de sunerfície , cue· são embalados em folhas de alumínio. Os aesivos aaere:

isnto .

ag/cnÉ. A veloc θ ,3 yag/cm^/hora.

à pele depois da remoção c.a folha .e revesti0 teor em gestodeno é em média de 0 ,5 léãia de libertação de -:estodeno s de nempio ρ mm 112 g de uma solução a -0/ ae co c/benzina dissolvèm-se , ou ooem-se

3.o , e Eucsssivaíêiius la de poliacrilato t m aceto. suspensão, mediante agi- 13 BAD ORIG'^NAL

ae estradioi de gestodeno e

1,2-oropanoàiol cozi

1-ãoáecanol.

do preparsaor a soiuçao/suspendepois da eliminação do; são é aplicada nobre uma folha ãe dispositivo de revestimento , ãe tal modo çuc· , depois áa elidira cão dos aissolventes volá ;r, por meio ae u:

se forme uma película uniforme de substancia sólida. Seguidanente cobre-se com :e revestimento siliconada, isenta, ae substância; ac^-

Cf ϋ _L fo de 70 g/ uma foln vas. 0 laminado assim obtido é cortado em pensos individuais de 10 cm~ de superfície, por meio de um dispositivo de punção, e os pensos são embalados em folha de alumínio. 0 censo adere pela depois d:

remoção da rolna ae revestimento.

teor em estradicl e gestoãeno situa-se igualmen >arc cada um, em 0,55 mg/cm .

curso de 48 h. num ensaio in vitro em ão oara o estradioi de 0,6 pin⁷

À partir destes pensos obtém-se , no deo

c.qUs , api ‘o/ cm /m, oue uma uana é superior •o valor obtido oar;

ístodeno de 0,4 jug/cm /h .

Exemolo 4

Uma folha de poliéster de 7,4 cm de diâmetro é moldada .uecanic mente e por acção de calor âe modo çue se forme uma cavidade redonda. de 10 cm“ de suoerfícií cnei;

:om 1 ml um:

em 1,2-p ropano di o1, qu -se oor cima uma foina de rg de estradioi e rg de gestodeno e contém 10/ de ácido láuricc.

:olioropileno ou uma folha

Coioca:et=- 14 _bad origin^al

tobutirato de celulose, que se solda na borda. Consoante a pressão por unidade de tempo a temperatura de soldadura está compreendida entre 70°C e 100°C. Sobre a camada polimérica permeável transfere-se uma folha adesiva. 0 penso é dotado de um revestimento e é embalado em folha de alumínio.

A partir deste penso obtêm-se para as 2 substancias activas taxas de libertação uniformes in vitro , em água , a p2°C, entre 0,02 e 0,08 yug/cnU/h.

Exemplo 5

Dissolvem	_ c? .r.	em		de etanol	(a 98% em volume)	ou em	isc-
propano1,	SU	cess	ivauerute
			0	,2 g de	estraaiol
			o	,02 g ue	gestcdeno
			10	,0 g de	i,2-propanodiol e
			10	,0 g de	miristato de isop	ronil.
Adicionam	-se	em	se guio, a	à solução	5 g de hidroxipro	pi1celulose
e elimina	— S θ	des	ta o ar.	Denois	ie 2' la de terno de	cura o	gel

é embalado em tubos de alumínio com uma csmada tripla de verniz de protecção interna.

A determinação do teor das substancias revela uma distribuição homogénia da substância activa no gel, com valores de 95%' %ο valor teórico.

Exemplo 6 g de mi ri st ato embala-se em à razão de 5 nil

20,00 g de gestodeno são dissolvidos em 1000 de isopropilo, esterilisa-ze por filtração e conceições assépticas em frascos medicinais , cana um.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de meios para aplicação transdérmica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo gestodeno, na proporção de 0,01% a 25% em peso eventualmente em combinação com um ou mais estrogéneos.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incorporarem na composição, como estrogéneos, estradiol,estriol, 17^-etinilestradiol ou ésteres destes compostos»

- 7- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizado pelo facto de se obter um meio para aplicação transdérmica que é um sistema terapêutico transdérmico (TTS)o

- 4ã Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o meio para aplicação transdêrmica obtido ser um sistema terapêutico transdérmico oue con siste em

a) uma camada de cobertura impermeável, uma camada de medicamento aderente à camada de cobertura que contém gestodeno, eventualmente'e ou os estrogéneos e eventualmente agentes de reforço da penetração, que é permeável a estes componentes, a qual é autoaderente ou é coberta ou envolvida por uma substância adesiva à pele, a qual pode conter eventualmente agentes de melhoramento da penetração e bad oroeiNW- ₍ uma camada protectora removível, ou

b) uma camada de cobertura impermeável, um reservatório de medicamento que se encontra junto ou na camada de cobertura, o qual contém o gestodeno, eventualmente o ou os estrogéneos e eventualmente meios de reforço da penetração, uma camada de polímero permeável a estes componentes, uma camada de substância aderente à pele permeável, contendo eventualmente meios de melhoramento da penetração , e uma camada de protecção removível.