PT92155B - Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT92155B
PT92155B PT92155A PT9215589A PT92155B PT 92155 B PT92155 B PT 92155B PT 92155 A PT92155 A PT 92155A PT 9215589 A PT9215589 A PT 9215589A PT 92155 B PT92155 B PT 92155B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydroxy
amino
compounds
group
general formula
Prior art date
Application number
PT92155A
Other languages
English (en)
Other versions
PT92155A (pt
Inventor
Uwe Trostmann
Johannes Hartenstein
Claus Rudolph
Christoph Schachtele
Hartmut Obwald
Gunter Weinheimer
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of PT92155A publication Critical patent/PT92155A/pt
Publication of PT92155B publication Critical patent/PT92155B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos ácidos 2-amino-carboxílicos e aos seus derivados de estrutura geral I.
CH2- O - R1
I
CH - 0 - R2 (I)
I
CH2- N - CH - COOR5
na qual
R.1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, possuindo até átomos de carbono,
3
R e R os quais podem ser iguais ou diferentes representam hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo até 4 átomos de carbono ,
R representa hidrogénio, metilo, hidroxi-metilo, benzilo, hidroxi-benzilo, um grupo carboxilo, um grupo de hidroxi-alquilo ou alcoxi-carbonilo com o má ximo de 4 átomos de carbono cada um e
R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 4 átomos de carbono e também aos seus sais farmacológicamente aceitáveis.
Sao preferíveis os ácidos 2-amino-carboxílicos e seus derivados de estrutura geral I na qual r1 representa um grupo octilo ou octadecilo.
3
R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo metilo,
R representa hidrogénio, metilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, benzilo, hidroxi-benzilo ou um grupo etoxi-carbonilo e
R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono.
Além disso a presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de ácidos 2-amino-carboxílicos e seus derivados de estrutura geral I, caracterizado por:
a) se fazer reagir os compostos amino de fórmula geral II.
- 2 (II)
CH2 - Ο - R
CH
CH,
NH
I
R3 na qual
3
R , R e RJ possuem as significações anteriormente definidas, com compostos de fórmula geral III
CH — COOR(III)
na qual
5
R e R possuem as significações anteriormente definidas ,
Z representa um grupo fácilmente removível tal como por exemplo um grupo tosilo ou um átomo de halogêneo, para proporcionar compostos de fórmula geral I, ou
b) se fazer reagir epóxidos fórmula geral IV ch2 I
CH I
CH2 na qual
R possui as significações anteriormente definidas, com compostos de fórmula geral V.
NH - CH - COOR5
R
Rk (V) na qual
5
RJ e RJ
-CH.
nas quais R7
possuem as significações anteriormente definidas e representa hidrogénio, um grupo metilo, benzilo ou carboxilo ou um grupo químico de formas gerais VI ou Via.
-0-R' (VI)
CH.
-R (Via) representa um grupo de protecção que é fácilmente removido tal como por exemplo o benzilo, cloro benzilo, 2,6-dicloro-benzilo ou terc-butilo, para proporcionar compostos de fórmula geral VII.
CH2 - 0 - R1
CH - 0 - H
CH.
RCH
I
R6
-COOR' na qual
5 6
R , R , R e R possuem as significações anteriormente 2 definidas e depois, no caso em que R nao reprenta hidrogénio, faz-se a alquilação dos compostos de acordo com processos geralmente conhecidos para proporcionar compostos de fórmula geral VIII.
CH2- 0 - R1
CH - o R2
I
CH9- N - CH COOR5 2 I I
R3 R6
na qual R1
R2, R3, R5 e R6 possuem as significações anteriormente definidas, e depois faz-se a conversão desses compostos de fórmula geral VIII por remoção hidrogenolítica ou ácida de grupos de protecção anterior mente referidos, para proporcionar compostos de fórmula geral I.
Os aminoeteres que servem como compostos de partida de fórmula geral II.
CH2 - 0 - R
CH
CH,
NH i
R3 (II) na qual 7,1
R , R e R possuem as significações anteriormente definidas e
,
R nao representa hidrogénio, sao preparados do modo seguinte:
1) no caso de R representar metilo ou etilo faz-se reagir os sais dos aminoalcoóis de fórmula geral IX.
CH, — 0 — 0 — NH
I
R3 na qual·
R3 e R3 possuem as significações anteriormente defini- 5 CH
CH, (IX)
das com tetrafluoro-borato de trialcoxónio, ou 2) Faz-se a conversão dos compostos de fórmula geral X
CH,
CH
R1 (X)
CH,
N
I
I
R~
CH, C6H5 na qual
R e R possuem as significações anteriormente definidas e
R pode também ser um grupo benzilo, para proporcionar alcoolatos de sódio e depois fazer-se reagir estes com compostos de fórmula geral XI.
Rz (XI) na qual R2 possui as significações anteriormente definidas e representa um grupo fácilmente removível, tal como por exemplo um radical tosilo ou um átomo de halogéneo, para proporcionar compostos de fórmula geral XII.
CH,
CH
CH, ch2 — c6h5 na qual (XII)
R~
3
R , R e R possuem significações anteriormente definiu das e depois faz-se a conversão dos compostos de fórmula geral XII com hidrogénio na presença de paládio para proporcionar compostos de fórmula geral
3
II na qual R , R e R possuem as significações anteriormente definidas.
A preparação dos compostos de fórmula geral IX encontra-se descrita no produto de patente Europeia n2. 0255126 e não constitui um objectivo da presente invenção.
Os derivados dos esteres dos ácidos amino-carboxílicos de fór mula geral V utilizados para o processo da presente invenção encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos geralmente conhecidos (Hunben-Weyl Vol. XI/2, p.308 e seguintes).
Os compostos de estrutura geral I, na qual r!, representa um grupo alquilo de cadeia linear possuin do um máximo de 18 átomos de carbono,
R representa hidrogénio,
4
R e R representam hidrogénio ou um radical alquilo inferior e
R^ representa hidrogénio, sao conhecidos e tomando como base as suas propriedades sao considerados adequados para preparações dermatológicas e comésticas (pedido de patente Alema DE-A 1518362) e também como compostos tensio-activos (DD-60382;
Fette, Seifen, Anstrichmittel 68, 964 (1966)). Até ao presente nao foi descrita qualquer acção relativa à quinase C proteica.
A reacçao dos aminoalcoóis de fórmula geral IX para proporcionar aminoeteres de fórmula geral II pode ser efectuada fazendo reagir os cloridratos dos dos aminoalcoóis IX com o excesso de tetra-fluoro-borato de trialquil-oxónio em solventes apróticos tais como por exemplo tetra-hidrofurano ou éter, mas preferencialmente utiliza-se dicloro-metano a
temperaturas compreendidas entre 0 e 25°C, de preferência ã temperatura de ebulição do solvente correspondente, ou então faz-se reagir os aminoalcoóis de fórmula geral X com hidreto de sódio em solventes apróticos tais como o tetra-hidrofurano ou o éter dietílico mas preferencialmente utiliza-se N,N-dim£ til-formamida a temperaturas compreendidas entre 10 e 502C, de preferência ã temperatura ambiente, depois processa-se a reacção com compostos de fórmula geral XI no mesmo solvente e a temperaturas compreendidas entre 20 e 502C, de preferência ã temperatura do ponto de ebulição de solvente: Os produtos de reacçao podem ser isolados e purificados por processos de separaçao conhecidos tais como a cristalizaçao e/ou cromatografia .
A eventual hidrogenação catalítica dos com postos N-benzílicos ou N,N-dibenzílicos de fórmula geral XII efectua-se dissolvendo o aductos correspondentes em solventes polares tais como o metanol ou etanol fazendo a saturaçao com hidrogénio, de preferência ã pressão atmosférica e à temperatura ambiente na presença do catalizador Pd/C. A obtenção dos produtos de fórmula geral II ocorre por cristalizaçao dos sais correspondentes, de preferência os cloridratos.
A reacçao dos compostos de fórmula geral II com os compostos de fórmula geral III ocorre permitindo que os produtos de partida reajam num solvente polar ou apoiar tal como o isopropanol, a N,N-dimetil-formamida ou o tolueno mas preferencialmente o etanol, a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C, de preferência ã temperatura de ebulição do solvente, na presença de bases inorgânicas ou orgânicas tais como por exemplo o carbonato de sódio, a piperidina ou a piridina mas de preferência o carbonato de potássio.
Em geral o tempo de reacçao está compreendida entre 1 e 24 horas mas de preferência é de cerca de 10 horas. A purificação dos produtos de fórmula geral I efectua-se por cristaliza çao e/ou por cromatografia.
A preparaçao de fórmula geral VII realiza-se fazendo reagir por métodos conhecidos (CH-638 649;
Seifen, Fette, Anstrichmittel, 68, 694 (1966)) epóxidos de fórmula geral IV com derivados de ácidos amino-carboxílicos
de fórmula geral V na qual íZ representa um grupo alquilo (Cj-C/), num solvente orgânico e/ou água, mas de preferência em etanol a temperaturas compreendidas entre 20 e 1002C mas de preferência ã temperatura de 509C. Se para esta reacçao se utilizarem ácidos amino-carboxílicos de estrutura geral V (R.5=H) é necessária a presença de uma base inorgânica, de preferência hidróxido de sódio.
Os compostos de fórmula geral VII sao 0-alquilados fazendo-se a conversão desses compostos em alcoola tos de sódio e fazendo-os reagir depois no mesmo solvente, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou a Ν,Ν-dimetil-formamida, com compostos alquílicos de fórmula geral XII a temperaturas compreendidas entre 25 e 100QC mas de preferência á temperatura de ebulição do solvente.
A eventual remoção de um grupo de protecção R' dos compostos de fórmula geral VIII na qual R representa um grupo quimico de fórmula geral VI e efectuada pelos processos seguintes: a) por meio de hidrogenaçao catalítica de compostos 0-benzílicos de fórmula geral VIII em solventes pola res tais como o metanol, etanol, ácido acético e ãgua, mas de preferência em misturas de metanol/ãcido acético/água (9:1:1), com hidrogénio na presença de catalisador Pd/C ou b) fazendo reagir os compostos 0-terc-butilicos de estrutura geral VIII com ácidos fortes tais como o ãcido bromídrico aquoso ou o ácido clorídrico aquoso, mas de preferência com ácido trifluoro-acético em solventes tais como o etanol, água ácido acético, dicloro-metano ou ainda num reagente que seja solvente, a temperaturas compreendidas entre 02C e 50°C mas de preferência á temperatura ambiente. Os produtos sao obtidos por cromatografia e/ou por cristalizaçao.
Uma vez que os compostos de fórmula geral I possuem centro quiral, encontram-se presentes na forma de uma mistura de diastereomeros, de misturas racémicas ou na forma de enantiómeros.
Para efeitos de purificação ou por razoes galénicas os compostos de formula I sao convertidos preferenc/ almente em sais cristalinos farmacológicamente aceitáveis.
Os sais são obtidos de forma habitual por neutralizaçao das bases com os correspondentes ácidos inorgânicos ou orgânicos. São exemplos desses ácidos o ácido clorídrico aquoso, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido bromídrico aquoso, o ácido acético, o ácido tartãrico, o ácido láctico, o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido salicílico; o ácido ascorbico, o ácido malónico, o ácido fumárico, o ácido oxálico, ou o ácido succinico. Regra geral de os sais de adiçao de ácidos sao obtidos por um processo conhecido de per si misturando as bases livres ou as suas soluçoes em água ou num solvente orgâ nico, por exemplo, o álcool inferior tal como, o metanol, ou etanol ou o propan-2-ol ou uma cetona inferior tal como a cetona ou a butan-2-ona, ou um éter como o éter dietílico, o éter di-isopropilico, o tetra-hidrofurano ou dioxano.
Os compostos de acordo com a presente invenção, possuidores de fórmula geral I, apresentam interessan tes propriedades farmacológicas. Representam um grupo de subs tâncias que inibe a quinase C proteica. Em comparaçao com os compostos descritos no pedido de Patente Europeia ηθ.0255126 (Exemplo n2 6 no quadro I) e descritos na Patente Americana ηθ 4173641 (Exemplo n° 7) os compostos da presente invenção possuem a vantagem de inibirem a C-quinase proteica com uma po tência superior, ao passo que a ciclo-AMP-quinase dependente, a ciclo-GMP-quinase dependente e a quinase de cadeia leve da miosina são muito menos influenciáveis (ver Quadro I).
A quinase C proteica desempenha uma função importante para a transduçao do sinal intracelular e encontra-se intimamente associada á regulaçao dos processos contrâctil secretório e proliferativo (Y. Nishizuka, Nature, 308, 693-6987 /1984). Tomando como base estas propriedades os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para tratamento e para a preparaçao de doenças cardíacas e nos vasos sanguíneos tais como as tromboses, artereoesclorose, hiperten sao, processos inflamatórios, alergias, cancros, doenças virais e alqumas doenças degenerativas do sistema nervoso central.
Os compostos de acordo com a presente invenção, possuidores de fórmula geral I, podem ser administradas oral ou parenteralmente numa forma líquida ou sólida.
COmo solução injectável utiliza-se de preferência água conten do os aditivos usuais tais como os agentes estabilizadores, a gentes solubilizadores ou tampões.
Esses aditivos são, por exemplo, tampões tartrato e citrato etanol, formadores de complexos (tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético e os seus sais nao tóxicos) e também os polímeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de poli-etileno líquido) com o objectivo de regu lar a viscosidade. Os veículos sólidos sao, por exemplo, o amido, a lactose, o manitol, metil-celulose, talco, ácidos s/ lícicos altamente dispersados, ácidos gordos de elevado peso molecular (tais como o ácido esteárico), gelatina agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais e vegetais, polímeros solidos de elevado peso molecular (tais como o polietileno-glicol); se desejado as composiçoes adequadas para administraçao oral podem conter adicionaimente agentes aromatizantes e/ou edulcorantes.
Os exemplos que se apresentam a seguir servem para ilustrar melhor a presente invenção.
Exemplo 1
Cloridrato do ácido 2-[N-metil-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)]-amino-3-hidroxi-propiónico
Durante quatro horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2,0 gramas (5,1 mmol) de (+)-3-metilamino-1-octadeciloxi-2-propanol e de 0,93 gramas (5,1 mmol) de ester etílico do ácido 2-bromo-3-hidroxi-propiónico em conjunto com 2,1 gramas (15,3 mmol) de carbonato de potássio em 60 ml etanol anidro. Decorrido esse tempo adicionou-se-lhe novamente 0,9 gramas (5,1 mmol) de bromo-hidrina e 21 gramas (15,3 mmol) de carbonato de potássio e aqueceu-se ao refluxo durante mais uma hora. Depois deixou-se arrefecer até ã temperatura ambiente, filtrou-se e destilou-se o solvente no vácuo.
Extraiu-se o resíduo com 100 ml de dicloro-metano e adicionou-se-lhe metanol para completar a solução. A seguir adicionou-se-lhe 30ml de ácido clorí. drico aquoso 2N e agitou-se vigorosamente durante 15 minutos
e a seguir separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e destilou-se o solvente no vácuo. 0 resíduo cristã lizou a partir de éter dietílico, p.f. 100-104°C.
Por um processo análogo obteve-se: ácido-2-[metil-N-(3-octil-oxi-2-hidroxi-propil)]-amino-3-hidroxi-propiónico (l.a); p.f. 177QC (decomposição).
Exemplo 2 ester etílico de ácido 2-[N-metil-N-(3-octadecil-2-hidroxi-propil)]-3-hidroxi-propiónico
Durante três horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 300 mg(0,7 mmol) de (+)-3-metil-amino-l-octadecil-oxi-2-propanol e de 180 mg (0,7 mmol) de ester etílico do ácido 2-bromo-3-hidroxi-propiónico em conjunto com 210 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de etanol anidro. Filtrou-se a solução de reacção arrefecida, libertou-se do solvente no vácuo e extraiu-se com 500 ml de dicloro-metano. Fez-se a filtração dos componentes insolúveis e separou-se a mistura por cromatografia em coluna (gel sílica, dicloro-meta. no/metanol, 18:1). Isolou-se o produto da primeira fracção. p.f. 54-58 C ( a partir de pentano).
Exemplo 3
Cloridrato do ácido (+)-2-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)
-amino-acético
A uma solução de 660 mg (2 mmol) de (+)-1-octadecil-oxi-2,3-epoxi-propano em 10 ml de etanol adicionou-se 610 mg (8,1 mmol) de glicina á temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe 120 mg (3 mmol) de hidróxido de sódio e dissolveu-se em 10 ml de água. Aqueceu-se a mistura de reacçao â temperatura de 80QC durante uma hora, deixou-se arrefecer até ã temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 20 ml do ãcido clorídrico aquoso 2N e 100 ml de dicloro-metano, agitou-se vigorosamente, separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Após a destilação do solvente no vácuo fez-se a recristalização do resíduo a partir de éter.
Após a filtraçao por sucção e após a secagem dos cristais no vácuo isolou-se o produto pretendido p.f. 65-712C.
Por um processo análogo obteve-se:
Ácido 2-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)-amino-3-fenil-propiónico(3.a.); p.f. 47-509C
Cloridrato do ácido 2-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)-amino-3-(4-hidroxi)-fenil-propiónico (3.b.); p.f. 182-1839C.
Oxalato de 2-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)-amino-malonato de dietilo (3. c); p.f. 130-13290.
Exemplo 4
Cloridrato do ácido 2-N-(octadecil-oxi-2-hidroxi-2-propil)-amino-3-hidroxi-propiónico
Durante uma hora agitou-se á temperatura ambiente 640 mg (1,2 mmol) de cloridrato do ácido 2-N-(3-octa decil-oxi-2-hidroxi-propil)-amino-3-terc-butil-oxi-propiónico em 15ml de ácido trifluoro-acético. Depois destilou-se o rea gente no vácuo, extraiu-se o resíduo com 50ml de dicloro-meta no, adicionou-se-lhe 20ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e agitou-se durante 15 minutos á temperatura ambiente. Fez-se a filtraçao do precipitado resul tante por sucção, dissolveu-se em metanol, adicionou-se-lhe 20ml de ácido clorídrico aquoso 2N, agitou-se durante 5 minutos e destilou-se o solvente. Separou-se a fase orgânica do licor mae, acidificou-se com ãcido clorídrico aquoso 2N, dissolveu-se o precipitado resultante por adição de metanol, se parou-se a fase orgânica, extraiu-se novamente a fase aquosa com dicloro-metano, procedeu-se ã secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e após destilação do solven te no vácuo obteve-se o produto em conjunto com o precipitado anteriormente isolado, a partir do éter. Isolou-se o produto puro após filtraçao por sucção; p.f. 62-679C.
cloridrato de ácido 2-N-(3-octadecil-oxi-2-hidroxi-propil)-amino-3-terc.-butil-oxi-propiónico, utilizado como precursor, foi preparado do modo seguinte:
Numa solução de 125mg (3,1 mml) de hidró- I xido de sódio em 20ml de etanol dissolveu-se 0,5g (3,1 mmol) ' de L-O-terc.butil-serina e depois adicionou-se-lhe ig (3,1 m ml) de (+)-1-octadecil-oxi-2,3-epoxi-propano. Depois de se ter adicionado lOml de água aqueceu-se a mistura de reacçao á temperatura de 80QC durante quatro horas. Posteriormente ad/ cionou-se-lhe 50ml de água e lOOml de dicloro-metano e acidificou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 2N. Separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa três vezes utilizan do de cada vez 30ml de dicloro-metano, secou-se sobre sulfato de sódio os extratos orgânicos combinados e, após a destilação do solvente no vácuo, fez-se a separaçao do resíduo por croma tografia em coluna (gel de sílica, dicloro-metano/metanol, 9:1). 0 produto foi isolado na quarta fracção.
Exemplo 5
Oxalato de ester de ácido 2-N(3-octadecil-oxi-2-metoxi-propil)-amino-propiónico
Durante três horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 390mg (1 mmol) de (+)-3-amino-2-metoxi-l-octa decil-oxi-propano, de 180mg (1 mmol) de ester etílico do ãcido 2-bromo-propiónico e de 300mg (2,2 mmol de carbonato de potássio em 20ml de etanol anidro. Depois adicionou-se-lhe novamente 540mg (2 mmol) de ester etílico do ácido 2-bro mo-propiónico e 600mg (4,4 mmol) de carbonato de potássio e aqueceu-se ao refluxo durante quatro horas. A seguir filtrou -se a solução arrefecida, destilou-se o solvente no vácuo e separou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de silica, dicloro-metano/metanol, 36:1). 0 produto foi isolado na primeira fracçao. A seguir misturou-se o ester de aminoácido em lOml de éter com 36mg de ãcido oxálico, destilou-se o solvente no vácuo e fez-se a cristalizaçao do resíduo a partir de éter/ciclo-hexano. P.f. 77-809C.
cloridrato do (+)-3-amino-2-metoxi-l-octadecil-oxi-propano, utilizado com precursor, foi preparado do modo seguinte:
Durante vinte e quatro horas aqueceu-se ao
refluxo 1,6 g (4 mmol) de cloridrato de (+)-3-amino-l-octadecil-oxi-2-propanol em conjunto com 3,12 g (20,0 mmol) de tetrafluoro-borato de trimetil-oxónio em 50 ml de dicloro-metano .
Após solução de reacção arrefecida foi diluída com 150 ml de dicloro-metano e depois misturou-se cuidadosamente com 20 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. Agitou-se vigorosamente, separou-se a fase orgânica, misturou-se com 30 ml de ácido clorídrico aquoso 2N e agitou-se de novo vig£ rosamente. Após separação da fase orgânica e secagem sobre sulfato de sódio e destilação do solvente, isolou-se o produto .
Por um processo análogo obteve-se:
Ácido 2-N-(3-octadecil-oxi-2-metoxi-propil)-amino-3-hidroxi-butirico; p.f. 48-602C.
Exemplo 6
Cloridrato do ácido 2-[N-metil-N-(2-metoxi-propil-3-octadecil-oxi)]-amino-3-hidroxi-propiónico
Durante quatro horas fez-se a ebulição ao refluxo de uma mistura de 0,41g ( 1 mmol) de cloridrato de 1-metil-amino-2-metoxi-3-octadecil-oxi-propiónico , de 0,20 g (1 mmol) de 2-bromo-3-hidroxi-propiónico e de 0,41 g (3 mmol) de carbonato de potássio em 30 ml de etanol absoluto. Depois adicionou-se mais 0,2 g ( 1 mmol) de bromo-hidrina e 0,27 g (2 mmol) de carbonato de potássio. Fez-se novamente a ebulição da mistura durante seis horas e depois filtrou-se ainda quente. Evaporou-se o filtrado, diluiu-se com dicloro-metano e algumas gotas de metanol, adicionou-se-lhe 30 ml de ãcido clorídrico aquoso 2N e agitou-se durante 15 minutos ã tempera tura ambiente. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa três vezes com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de sódio os extractos orgânicos combinados e destilou-se o solvente no vácuo.
Tratou-se o resíduo com éter e depois com acetona quente; p.f. 63-652C.
cloridrato de (+)-l-metil-amino-2-metoxi-3-octadecil-oxi-propano, utilizado como material de partida, foi preparado do modo seguinte:
Durante vinte e quatro horas aqueceu-se ao : refluxo uma mistura de 3,49g (8,86mmol) de l-metilamino-3-octa; deciloxipropano-2-ol e de 6,5g (44,6mmol) de tetrafluoro-borato de trimetil-oxónio em 60ml de dicloro-metano. Depois diluiu-se com lOOml de dicloro-metano, adicionou-se-lhe cuidadosamente 20ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2N, separou-se a fase orgânica, adicionou-se -lhe 50ml de ácido ! clorídrico aquoso 2N, agitou-se fortemente durante 10 minutos e separou-se a fase orgânica. Após a secagem e a destilação do solvente no vácuo removeu-se o resíduo com n-pentano.
As experiências seguintes comparativas demonstram a eficácia farmacológica dos compostos de fórmula ge ral I de acordo com a presente invenção.
1. C-Quinase
Purificou-se a enzima a partir de cerebro de ratazana ou a partir do músculo liso (estômago de galinha) fez-se a determinação da sua actividade através da incorporação de fosfato em histona, marcado com fósforo 32. 0 lote de
200 microlitros de produto de reacçao contém os componentes seguintes:
50mM de HEPES-NaOH, pH 7.5, 5mM de MgC^, lmM de DTT, 4 de Ca2+ livre, IOjjM de ATP, l^uM de fosfaditil-serina, 0.2 ^ug de 1,2-dioleina e bem assim 40^ig de histona H-l.
Fez-se a pré-incubaçao do lote durante 4 minutos ã temperatura de 30QC e iniciou-se a reacçao por adiçao de 5nM de PKC. Decorridos 5 minutos de incubaçao à temperatura de 30QC inter rompeu-se a reacçao com TCA a 10Z e depois fez-se a filtração das amostras. Determinou-se a incorporação de fosfato por meio de contagem de Cerenkov num contador de cintilação.
2. A-Quinase
Procedeu-se ã medição da actividade utilizando a sub-unidade catalítica da enzima comercialmente disponível.
Para isso mediu-se a incorporação de fosfato em histona, marcado com fósforo 32. 0 lote de reacçao de 200 microlitros contém os componentes seguintes:
mM de PIPES-NaOH, pH 7,5, lOmM de MgCl2> 1 mM de DTT, 40 yuM de ATP e bem assim 50 yug de histona-H-2B. O teste efectua-se tal como no caso da C-Quinase.
3. G-Quinase
Purificou-se a enzima a partir de bovino e determinou-se a sua actividade através da incorporação de fosfato em histona, marcado com fósforo 32. 0 lote de ensaio continha os componentes seguintes:
20mM de Tris-HCl, pH 7,4, 5mM de MgCl2, ImM de DTT, 10 μΜ de ATP, 10 ^iM de cGMP, 40 71M de BSA, 2% de glicerol e bem assim 10 )ig de histona II-A. A reacçao inicia-se adicionando 2,5nM de quinase G. De modo idêntico, efectua-se o teste tal como no caso da C-quinase.
4. MLC-Quinase
Purificou-se nao só a enzima mas também o substrato (MLC) a partir de estomago de galinha. Mediu-se a actividade também através da incorporação de fosfato marcado com fósforo 32. O lote de reacção de 200 microlitros continha os componentes seguintes:
mM de MOPS-NaOH, pH 7,2, 5 mM de MgCl2, 100 yuM de CaCl2,
100 nM de calmadolina, ImM de DTT, 250 ^lM de ATP e bem assim 25 ;uM de MLC. Iniciou-se a reacçao por adição de cerca de 1 nM de MLC quinase; de modo idêntico efectuou-se o teste tal como no caso da C-quinase.
No quadro 1 apresentam-se os resultados de experiências comparativas .

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - lã Processo para a preparaçao de derivados de ácidos 2-aminocarboxílicos de fórmula geral I CH2 - 0 - R CH (I) CH, CH COORR3 R^ em que R3 significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente saturado com até 20 átomos de carbono, 2 3 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono, R representa hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi-metilo, benzilo, hidroxi-benzilo, carboxilo, um grupo hidroxi-alquilo ou alcoxi-carbonilo com até 4 átomos de carbono cada e R3 representa hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono, bem como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por a) se fazerem reagir os compostos amino da fórmula geral II CH, CH CH, 0 NH I R3 Rz (II) em que 12 3R , R e R tem as significações anteriores, com compostos de fórmula geral III CH COOR(III) em que R e R tem as significações anteriores, Z significa um grupo facilmente removível, tal como um grupo tosilo ou um átomo de halogéneo, para compostos de fórmula geral I, ou b) se fazer reagir epóxidos de fórmula geral IV ,1 CH CH (IV) CH, na qual R1 têm as significações anteriores, com compostos de fórmula geral V NH - CH COOR(V) R~ em que R R e R5 têm as significações anteriores e representa hidrogénio, um grupo metilo, benzilo ou carboxilo ou um grupo das fórmulas gerais VI ou Via, CH, (VI) - R (Via) em que é um grupo protector que é facilmente removível,tal como benzilo, clorobenzilo, 2,6-dicloro-benzilo ou terc-butilo e para compostos de fórmula geral VII CH, CH (VII) CH, R~ CH I R6 COOR' em que
1 3 5 6 R , R , RJ e Ru possuem as significações anteriores, e no caso em que
R nao e hidrogénio, alquilarem-se de acordo com procedimentos geralmente conhecidos em compostos da fórmula geral VIII
CH2 - 0 - R1
CH - 0 - R2 (VIII)
CH2 - N - CH -COOR5 em que
R1, RZ, R3, R3 e R° possuem as significações anteriores e por subsequentemente se converterem estes compos_ tos da fórmula geral VIII por remoção hidrogenolítica ou ácido dos grupos protectores anteriores nos compostos de fórmula geral I.
- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
R1· representar um grupo octil- ou octadecilo,
2 3
R e R que podem ser iguais ou diferentes representam hidrogénio ou um grupo metilo,
R4 representa hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, benzilo, hidroxi-benzilo ou etoxi-carbonilo e
R^ representa hidrogénio ou um grupo etilo.
- 3ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter cloridrato do ácido 2-[N-metil-N-(3-octadeciloxi-2-hidroxipropil)]-amino-3-hidroxi-propiónico;
ácido 2-[N-metil-N-(3-octiloxi-2-hidroxipropil)]-amino-3-hidroxi-propiónico;
ester etílico do ácido 2-[N-metil-N-(3-octadeciloxi-2-hidroxi-propil)]-amino-3-hidroxi-propiónico;
cloridrato de ácido (+)-2-N-(3-octadeciloxi-2-hidroxi-propil)-amino-acético;
cloridrato do ácido 2-N-(3-octadeciloxi-2-hidroxi-propil)-amino-3-hidroxi-propiónico;
oxalato de ester etílico de ácido 2-N-(3-octadeciloxi-2-metoxi-propil)-aminopropiónico;
i ácido 2-N(3-octadeciloxi-2~metoxi~propil)-amino-3-hidroxi- j -butírico; J ester dietílico de ácido 2-N(octadeciloxi-2-hidroxipropil)I
-aminomalónico;
ácido 2-N-(3-octadeciloxi-2-hidroxipropil)-amino-3-fenil-proi piónico. i ί
í
- Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em ãssociaçao com os materiais aditivos e auxiliares usuais.
PT92155A 1988-10-31 1989-10-30 Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT92155B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3836987A DE3836987A1 (de) 1988-10-31 1988-10-31 2-aminocarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT92155A PT92155A (pt) 1990-05-31
PT92155B true PT92155B (pt) 1995-07-18

Family

ID=6366218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT92155A PT92155B (pt) 1988-10-31 1989-10-30 Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5401875A (pt)
EP (2) EP0440731A1 (pt)
JP (1) JPH04502149A (pt)
KR (1) KR900701735A (pt)
CN (1) CN1042347A (pt)
AT (1) ATE99282T1 (pt)
AU (1) AU635908B2 (pt)
DD (1) DD289520A5 (pt)
DE (2) DE3836987A1 (pt)
DK (1) DK65691D0 (pt)
ES (1) ES2060722T3 (pt)
HU (1) HU896587D0 (pt)
PT (1) PT92155B (pt)
WO (1) WO1990005130A1 (pt)
ZA (1) ZA898274B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3836987A1 (de) * 1988-10-31 1990-05-23 Goedecke Ag 2-aminocarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
TW328914B (en) * 1996-02-06 1998-04-01 Ajinomoto Kk Surfactant, and toiletry or detergent composition containing the same
CN101906097B (zh) * 2009-06-02 2012-06-27 首都医科大学 1,3-二氧六环类化合物及其合成方法和在医学中应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB727482A (en) * 1952-03-11 1955-04-06 Dow Chemical Co Improvements in poly-valent metal ion chelating agents
DE1518362A1 (de) * 1963-07-10 1969-06-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxylkylaminocarbonsaeuren
DD60382A (pt) * 1967-04-13
US3647868A (en) * 1967-10-18 1972-03-07 Textilana Corp N-(2-hydroxyalkyl) sarcosine-n-oxides
DE1922003C3 (de) * 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
JPS4835372B1 (pt) * 1969-05-28 1973-10-27
DE2940509C2 (de) * 1978-10-06 1995-01-26 Nippon Paint Co Ltd Polymerisierbare Aminosäureverbindungen und ihre Verwendung
CA1146695A (en) * 1979-03-01 1983-05-17 Shinichi Ishikura Polymeric resin and coating composition comprising same
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0053434B1 (en) * 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
SU1309904A3 (ru) * 1981-05-13 1987-05-07 Берол Кеми Аб (Фирма) Способ пенной флотации апатит-карбонатной руды
SE441740B (sv) * 1983-05-27 1985-11-04 Berol Kemi Ab Forfarande for flotation av fosfatmalm
SE452120B (sv) * 1984-04-04 1987-11-16 Berol Kemi Ab Forfarande for skumflotation samt flotationsmedel herfor
DE3625738A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-11 Goedecke Ag 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3836987A1 (de) * 1988-10-31 1990-05-23 Goedecke Ag 2-aminocarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE99282T1 (de) 1994-01-15
WO1990005130A1 (de) 1990-05-17
EP0367205B1 (de) 1993-12-29
DK65691A (da) 1991-04-11
AU635908B2 (en) 1993-04-08
DE58906571D1 (de) 1994-02-10
AU4514389A (en) 1990-05-28
HU896587D0 (en) 1991-07-29
JPH04502149A (ja) 1992-04-16
EP0367205A1 (de) 1990-05-09
ZA898274B (en) 1990-07-25
US5401875A (en) 1995-03-28
ES2060722T3 (es) 1994-12-01
PT92155A (pt) 1990-05-31
DD289520A5 (de) 1991-05-02
KR900701735A (ko) 1990-12-04
DK65691D0 (da) 1991-04-11
DE3836987A1 (de) 1990-05-23
EP0440731A1 (de) 1991-08-14
CN1042347A (zh) 1990-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69712784T2 (de) Säureadditionssalze einer optisch aktiven piperidinverbindung und verfahren zu seiner herstellung
DE69710204T2 (de) Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
CY1444A (en) Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acit and their production
JP2003513002A (ja) カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼの可逆的阻害活性を有する化合物
PT2814489T (pt) Composições e métodos para a modulação de amidases específicas para n-aceiletanolaminas para utilização na terapia de doenças inflamatórias
JPH06509798A (ja) 新規ピラジン誘導体、それらの製造及び使用
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
BRPI0808962A2 (pt) Agente para drogas
EP0151072B1 (fr) Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
HU189608B (en) Process for producing pyridazine derivatives
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT92155B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP1451174A2 (en) Process for the preparation of compositions having an increased amount of pharmaceutically active salts of rotamers
JP4162991B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体リガンドに対するプロドラッグ
DE69910787T2 (de) Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
EP0396080A2 (en) New serine derivatives, process for their preparation and their use in human therapy
EP0136945A2 (fr) Nouveaux composés cinnamoiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
JPS62240657A (ja) Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体
JPS63222151A (ja) ２−プロピルアミン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JPS6263556A (ja) アルキルアミノアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19960930