PT92219A - Processo para a preparacaode benzoxazinas e benzotiazinas opticamente activas, e de piridobenzoxazinas e piridobenzotiazinas opticamente activas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de GIST-BROCADES N.V., holandesa, industrial e comercial, com sede em Wate-ringseweg 1, P.O.Box 1, 2611 XT Delft, Países Baixos, (inventores: Willem Johan Van Zo est, Arthur Friedrich Marx, Hein Simon Koger e Johannes Booy, residentes na Holanda), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZOXAZINAS E BENZO-TIAZINAS OPTICAMENTE ACTIVAS; E DE PIRIDOBENZOXAZINAS E Pl-RIDOBENZOTIAZINAS OPTICAMENTE ACTIVAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a benzoxazinas opticamente activas, a um processo para a sua preparação, ã sua utilização para a preparação de pirido-benzoxazinas opticamente activas e de composições farmacêuticas que contenham estas pirido-benzoxazinas e pirido-benzotiazinas.

As quinolonas constituem um grupo de poderosos agentes anti-bacterianos recentemente desenvolvidos contra os organismos gram negativos e gram positivos. É raro qualquer das quinolonas até agora sintetizadas possuir um centro assimétrico. ’ Existe um grupo específico de quinolonas caracterizadas por um sistema de anel de pirido-benzoxazina em que alguns compostos 1

possuem um único grupo metilo na posição 3 no anel da oxazina. Em consequência, estes compostos possuem um centro assimétrico e ocorrem na forma de um par de estereoisómeros (R) e (S). A ofloxacina que constitui um exemplo deste grupo tem sido utilizada até ao presente apenas como mistura racémica de ambos os estereoisómeros.

Sabe-se que muitos compostos biologicamente ac tivos existem na forma de mistura de estereoisómeros. Até ao presente muitas destas misturas são utilizadas na sua forma natural em aplicações farmacêuticas. Normalmente a actividade bio lógica desejada reside essencialmente num dos estereoisómeros de tal modo que a potência da mistura pode ficar reduzida a cer ca de metade. Todavia, a razão principal para se continuar a utilizar misturas de estereoisómeros reside no facto de a vantagem de um possível acréscimo de actividade não compensar os custos de separação dos estereoisómeros.

Por exemplo, descobriu-se recentemente que o isómero (S)- (-) do ácido 6,7-di-hidro-5,8-dimetil-9-fluoro-l--oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizina-2-carboxílico possue uma poderosa actividade anti-bacteriana in vitro ao passo que o isómero (R)-(+) é muito menos activo (J.F. Gerster c.s, Abstract of Paper s, 25th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents and Chemotherapy, Minneapolis, U.S.A., 1985, 114). A (S)-(-)-ofloxacina está referenciada como possuindo 8 a 128 vezes mais actividade do que (R)-(+)-ofloxacina (I. Hayakawa c.s., Antimicrob. Agents Chemo-ther. 1986, 29, 163).

As misturas racémicas podem ser resolvidas por métodos conhecidos, por exemplo, por cristalização fraccional dos sais apropriados ou por hidrólise enzimática de esteres ou amidas apropiados. Para se fazer a resolução da ofloxacina racé mica têm sido utilizados os métodos seguintes: 1. Resolução por cromatografia líquida de elevado rendimento de um intermediário, por exemplo o ester 3,5-dinitro-benzoílico 2

do 9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-hidroxi-metil-7-oxo-7H-piri do[1,2,3-de][1,4]benzoxazina de etilo racémico (I. Hayakawa c.s., Antimicrob. Agents Chemother. 1986, 29_, 163) e a conversão do isómero (S) resultante em (S)-ofloxacina por méto dos conhecidos.

Contudo, este método é inadequado para separação de grandes quantidades de isómeros opticamente activos. Os métodos mais adequados são os seguintes; 2. Resolução enzimática do composto intermediário 3-acetoxi-me til-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-[1,4]benzoxazina racémica (K. Sakano c.s., Agric. Biol. Chem. 1987, J51, 1265) e a con versão do resultante isémero (S) em (S)-ofloxacina por méto dos conhecidos. 3. Preparação da N-p-tolueno-sulfonil-(L)-prolinil-amida do com posto intermediário 7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1, 4]benzoxazina racémica, separação dos isómeros (R)-(+) e (S) -(-) por cristalização e por cromatografia em coluna (S. Ata rashi c.s., Chem. Pharm. Buli. 1987, _55, 1896) e conversão do resultante isómero (S) em S-ofloxacina por métodos conhe eidos. 4. No Pedido de Patente N9 DE-A-3639465 encontra-se descrito um método para a resolução de estruturas de quinolona racémica, incluindo a ofloxacina, o qual consiste na conversão da molécula numa forma de betaina e na preparação de uma mistura de sais diastereoméricos com um ácido orgânico opti camente activo. Os dois sais são separados por cristalização, depois são libertados do ácido e finalmente faz-se a redução para proporcionar o composto original mas numa forma opticamente pura. 5. 0 Pedido de Patente Europeia NQ EP-A-0304684 descreve outro método para a resolução óptica de benzoxazinas racémicas com um átomo de carbono assimétrico na posição 3. Para conseguir esse objectivo prepara-se um sal opticamente activo com áci do (R)-(-)-canfor-10-sulfónico. 0 isómero indesejado é race mizado e introduzido num novo ciclo de resolução. 3

I

X

Kaa», A desvantagem desses métodos reside no facto de inicialmente não se recuperar na forma de produto desejado mais do que 50% do material de partida. Além disso são necessários passos adicionais para preparar e juntar estes derivados opti-camente activos os quais são sensíveis aos métodos habituais de separação.

De acordo com o Pedido de Patente Europeia NQ EP-A-0273399 as benzoxazinas são preparadas por redução este-reo-selectiva das correspondentes 3,4-desidro-benzoxazinas. É necessário um agente redutor bastante dispendioso. Outra desvantagem reside no facto de serem necessários passos adicionais para a introdução e para a remoção de um grupo de protecção.

Na Patente Norte Americana NQ 4777253 encontra -se descrito um método para a preparação de ofloxacina optica-mente activa, utilizando um enantiómero de um 4-oxoquinolina-3 -carboxilato possuindo um substituinte N-l-(hidroxi-metil)-eti lo assimétrico. Após o fecho do anel por aquecimento com hidró xido de potássio obtém-se uma pirido-benzoxazina possuindo um grupo metilo quiral em C2.

De acordo com a presente invenção descobriu-se um processo vantajoso para conservar a quiralidade, no que diz respeito â preparação a custos reduzidos de um grupo importante de 7-fluoro-8-X-3,4-di-hidro-2H-[1,4]-benzoxazinas e -benzo tiazinas opticamente activas, de acordo com a fórmula III,

H «N ,R 1

R

X 3

F

III 12 3 4 em que um dos substituintes R , R , R e R representa Cí^OH ou -CH2Z, sendo os restantes hidrogénio, em que Z representa hidro génio, flúor ou hidroxi protegido, Y representa oxigénio ou enxofre e X representa flúor, cloro, metilo ou hidrogénio. Os gru pos de protecção hidroxi adequados para as reacções da presente • invenção são, por exemplo, tritilo, benzilo, metoxi-metilo, 1- 4 ?

-etoxi-etilo

0 processo da presente invenção caracteriza---se pela utilização de diversos fluoro-benzenos substituídos por hidroxi-propoxi ou hidroxi-isopropoxi, como compostos de partida, particularmente os 4-fluoro-3-X'-2-(hidroxi-alcoxi-(3C))-nitrobenzenos das fórmulas I e II

em que X1 representa flúor ou cloro e Z possui as significações anteriormente definidas. 0 termo hidroxi-alcoxi(30 significa o grupo 2-hidroxi-propoxi ou 1-hidroxi-isopropoxi. Faz-se observar que o asterisco nas fórmulas I e II indica um centro assimétrico. Em consequência os dois compostos existem como isõmeros (R) e (S) enantioméricos.

Para se obterem os compostos análogos das benzo-tiazinas de fórmula III parte-se dos correspondentes análogos contendo um grupo tio, de fórmulas I e II os quais contêm um substituinte 2-hidroxi-propil-tio ou 1-hidroxi-isopropil -tio

De acordo com o processo de passos múltiplos da presente invenção reduz-se primeiro o grupo nitro nos compos tos I e II para proporcionar um grupo amino por métodos convencionais, seguindo-se (de preferência esta acção desenvolve-se previamente) a activação do grupo hidroxilo livre, por exemplo, fazendo a sua substituição por um grupo removível tal como me-] til-sulfonil-oxi, p-tolueno-sulfonil-oxi, bromo ou um grupo da ^fórmula (fenil) , os quais são adequados para o fecho do - 5

? anel. Pode efectuar-se a reacção, por exemplo, com cloreto de metil-sulfonilo a uma temperatura compreendida entre -10°C e a temperatura ambiente, processando-se a reacção em apenas alguns minutos.

Os agentes de redução amino adequados são o hidrogénio na presença de níquel de Raney, cloreto estanhoso em etanol ou estanho metálico com ãcido clorídrico. Sob a condição de não estarem presentes compostos que contenham qualquer grupo sulfeto, também se pode fazer a hidrogenação com um cata-lizador de paládio ou de platina. 0 etanol e o tolueno são solventes adequados. 0 hidrogénio gasoso pode ser substituido por formato de amónio. Efectua-se a redução à temperatura ambiente e o tempo de processamento estã compreendido entre 15 minutos e 5 horas. Depois trata-se a anilina resultante que possui um grupo hidroxilo activado, com uma base, por exemplo, terc-butõ xido de potássio ou hidróxido de um metal alcalino, utilizando-se preferencialmente hidróxido de potássio e mais preferencialmente hidróxido de potássio com carbonato de potássio na presença de um catalizador de transferência de fase tal como rN(C4H9)4 HSC>4, o qual origina o fecho do anel, proporcionando a benzoxazina desejada de acordo com a fórmula III,

III 1 4 em que X, Y e os radicais R -R possuem as significações anteriores. A utilização de hidróxido de potássio como base, preferencialmente em combinação com o carbonato de potássio,é par ticularmente vantajosa porque para produções elevadas a benzoxazina é obtida contendo uma quantidade relativamente pequena de sub-produtos. Os solventes adequados para a reacção de fecho do anel são os do grupo dos solventes orgânicos apoiares, [ tais como o cloreto de metileno. Preferencialmente utiliza-se ' tolueno. A reacção processa-se entre 0,5 e 5 horas quando efe- 6 1 ϊ

efectuada a uma temperatura compreendida entre -10°C e a tempe ratura ambiente. A activação do grupo hidroxilo anteriormente referido da hidroxi-alcoxi(3C)-anilina e o subsequente fecho do anel podem ser efectuados segundo um processo em recipiente úni co, utilizando preferencialmente tolueno como solvente

As benzotiazinas correspondentes sáo obtidas utilizando a mesma sequência de reacção mas partindo dos correspondentes compostos tio-análogos, conforme anteriormente re ferido.

Os compostos de fórmula III em que X = hidro génio ou metilo constituem substâncias novas e podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que X =flúor, por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, por redução com hidreto de sódio em dimetil-formamida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, por metilação sob as mesmas condições de reacção, com um composto organo-metálico tal como o cuprato de dimetil--lítio num solvente adequado, por exemplo, éter dimetilico ou tetra-hidrofurano.

Os compostos de partida de fórmula I com um substituinte propoxi proporcionam uma 3-CH2Z-benzoxazina, ao passo que os compostos de fórmula II com um substituinte iso-propoxi proporcionam uma 2-CH2Z-benzoxazina. As 3-CH2Z-benzoxa zinas e as correspondentes 2-CH2Z-benzoxazinas sáo designadas por regioisõmeros uma da outra. Ambas podem ser formadas na mesma reacção a partir de uma mistura dos compostos de fórmulas I e II obtidos num passo anterior.

Os compostos de fórmulas I e II contêm ambos um centro assimétrico indicado com um asterisco. A produção de benzoxazinas de fórmula III pode ser efectuada com uma * mistura racêmica, mas preferencialmente utiliza-se compostos • de fórmulas I ou II estereoquimicamente puros. Nesse caso, uma 7

vez que a reacção se proceSs% 'â'èm'praticamente nenhuma ou mesmo nenhuma racemização, obtém-se uma benzoxazina de fórmula III estereoquimicamente pura ou praticamente pura.

Em consequência a reacção, de acordo com a presente invenção, proporciona um método para sintetizar ben-zoxazinas de fórmula III substituídas por C^OH- ou Cl^Z- (e as correspondentes benzotiazinas) com a configuração estereo-química desejada.

Para a preparação dos compostos de fórmulas I e II de partida anteriormente referidos, se desejados numa forma opticamente activa, a presente invenção proporciona várias reacções mais ou menos conservadoras da quiralidade,a par tir de compostos comercialmente disponíveis e, se desejado, og ticamente activos. 0 Quadro I proporciona uma enumeração dos reagentes dos métodos a - j. Para os compostos de fórmulas I e II adiante exemplificados, Z representa hidrogénio, mas o método também é válido para os compostos em que Z representa flúor ou hidroxi protegido: a. faz-se reagir 2,4-difluoro-3-halo-nitro--benzeno com (R)-1.2-propano-diol, sob condições alcalinas para proporcionar (R)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propoxi)-ni-tro-benzeno (I) em conjunto com o seu regioisõraero (R)-4-fluo-ro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno (II), em que halo representa flúor ou cloro e numa proporção molar aproxi-madamente compreendida entre 60/40 e 70/30.

8

Partindo do correspondente (S)-1,2-propano--diol formam-se os dois correspondentes produtos do isômero (S), na mesma proporção molar. No caso de se utilizar (R)- ou (S)-2-hidroxi-propano-tiol formam-se os respectivos (R)-e (S)--4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil-tio)nitro-benzenos, mas sem os seus regioisõmeros. É possível criar condições alcalinas adequadas com um alcõxido(C^-C^) de lítio, de sõdio ou de potássio, com um composto de alquil(C^-C^)-lítio tal como butil-lítio, com um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sõdio ou com uma amina terciária tal como a trietil-amina. Os solven tes adequados são o tetra-hidrofurano ou o tolueno. Efectua-se a reacção preferencialmente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Faz-se notar que durante esta preparação se conserva a quiralidade dos compostos, de tal modo que no caso de se utilizar como composto de partida uma forma pura opticamente activa, obtém-se um produto estereoquimicamente puro. b. faz-se reagir 3-fluoro-2-halo-6-nitrofe-nol na presença de uma base com (R)- ou (S)-2-metil-oxirano,em que halo representa flúor ou cloro, para proporcionar (R(— ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzen (I), em conjunto com o seu regioisÕmero (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2--(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno (II), numa proporção molar aproximadamente compreendida entre 60/40 e 70/30.

Conforme indicado pelos sinais (R) e (S) de quiralidade, a reacção processou-se de modo a fazer-se a reten ção da quiralidade.

OH OH

9

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-nitro-tio-fenol com os referidos (R)- ou (S)-oxiranos, forma-se (R)- ou (S)-4-fluo ro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil-tio)nitro-benzenos, mas sem o seu regioisõmero. São adequadas diversas bases tal como a etil -di-isopropil-amina mas preferencialmente utiliza-se uma base inorgânica uma vez que ocorre menor racemização. As bases inorgânicas adequadas são os hidróxidos de lítio, de sódio e de potássio. A reacção deverá ser efectuada num solvente polar su ficiente, por exemplo, em etanol, mas o tetrahidrofurano é tam bém um solvente adequado. De preferência a temperatura de reacção estará compreendida entre a temperatura ambiente e 150° C, e mais preferencialmente utilizar-se-ã a temperatura de ebu lição do solvente. Os compostos análogos contendo enxofre reagem ã temperatura ambiente. c. faz-se reagir 3-fluoro-2-halo-6-nitro-fe-nol na presença de uma base inorgânica ou orgânica, com (R)-ou (S)-l-L-2-propanol em que L significa um ãtomo ou grupo facilmente removível tal como o bromo, iodo ou tosilato, possuin do halo as significações anteriormente definidas, para proporcionar (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro--benzeno (I) em conjunto com o seu regioisõmero(R)- ou (S)—4— -fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno (II) numa proporção molar compreendida aproximadamente entre 60/40 e 70/30.

Conforme indicado pelos sinais de quiralida-de (R) e (S), a reacção processou-se havendo retenção da qui-ralidade.

XVI I II *

(c) = L-CH_-CH-CH0Z OH 10 1

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni-tro-tio-fenol com (R)- ou (S)-l-L-2-propanol, forma-se o (R)-ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil-tio)nitro-benzeno, mas sem o seu regioisõmero. Uma base inorgânica adequada é,por exemplo, o carbonato de potássio, mas também se pode utilizar outras bases tais como os hidróxidos de potássio, de sódio ou de lítio. A reacção efectua-se num solvente polar, por exemplo em dimetil-formamida. Também se obtêm bons resultados com bases orgânicas tais como etil-di-isopropil-amina ou trietil-ami na em combinação com solventes tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano. As temperaturas de reacção estão compreendidas entre a temperarura ambiente e a temperatura de refluxo, sendo preferencialmente inferiores a 100°C. d. faz-se reagir uma mistura de 3-fluoro-2--halo-6-nitro-fenol e (R)- ou (S)-l,2-propano-diol à temperatu ra ambiente, na presença de um activador tal como a trifenil--fosfina, com um azo-dicarboxilato de alquilo, por exemplo,azo -dicarboxilato de dietilo (a designada reacção de Mitsunobu) para proporcionar (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-pro poxi)nitro-benzeno (I) em conjunto com os seus regioisõmeros, respectivamente (S)- ou (R)-4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-iso-propoxi)-nitro-benzeno (II).

*

(d) = H0-CHo-CH-CHoZ

Z | Z

OH

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni-tro-tio-fenol com (R)- ou (S)-1,2-propano-diol forma-se o res-pectivo (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil-tio)-• -nitrobenzeno em conjunto com os seus regioisõmeros, respecti-, vamente (S)- ou (R)-4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropil- 11

É possível utilizar diversos solventes suficientemente polares, mas é preferível o tetra-hidrofurano. Faz -se observar que durante esta preparação se conserva a quirali dade dos compostos de tal modo que no caso de se utilizar um composto de partida puro opticamente activo se obtém um produto estereoquimicamente puro.

As reacções descritas originam uma mistura de regioisõmeros, cada um deles numa forma estereoquimicamente pura, com a condição de o grau de pureza õptica poder variar com a natureza do reagente 2, conforme especificado no Quadro I. Contudo, a separação dos regioisõmeros pode ser adiada. Seguidamente utiliza-se a mistura em sínteses subsequentes de benzoxazina, originando uma mistura de 3-metil-benzoxazina e correspondente 2-metilbenzoxazina, a qual pode ser facilmente separada utilizando métodos físicos habituais tais como a cro-matografia em coluna. Todavia as preparações seguintes (e - j) de 4-fluoro-3-halo-2-(hidroxi-alcoxi(3C))nitro-benzenos de fór mula I ou II são preferíveis devido ao facto de não se formar qualquer regioisõmero, o que contribui consideravelmente para a economia do processo. e. faz-se reagir uma mistura de 3-fluoro-2--halo-6-nitro-fenol e de (R)- ou (S)-2-0R"-propanol, em que R" representa um grupo de protecção hidroxilo conforme anterior-mente exemplificado, ã temperatura ambiente, na presença de um activador tal como a trifenil-fosfina, com um azo-dicarboxila-to de dialquilo, por exemplo, azo-dicarboxilato de dietilo (re acção de Mitsunobu), para proporcionar, após remoção do grupo de protecção sob condições ácidas suaves utilizando, por exemplo, uma resina ácida de permuta iõnica tal como “DOWEX 50W--X8-400 H+ (RTM)", respectivamente (R)— ou (S)-4-fluoro-3-halo -2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno (I), sem o seu regioisõmero. Num ambiente mais ácido ocorre a formação do regioisõmero. 12

Η CH2Z

(e) = HO-CH„-CH-CH„Z é. | L· OR"

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni--tro-tio-fenol com (R)- ou (S)-2-0R"-propanol, forma-se respe-ctivamente (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil-tio)^ nitro-benzeno, também sem a presença de qualquer regioisómero. É possível utilizar diversos solventes suficientemente polares mas o tetra-hidrofurano é preferível.

Faz-se observar que durante esta preparação se conserva a quiralidade dos compostos de tal modo que no caso de se utilizar um composto de partida puro opticamente acti vo se obtém um produto estereoquimicamente puro. f. para se obterem os regioisómeros dos produtos de acordo com e. faz-se reagir uma mistura de 3-fluoro--2-halo-6-nitro-fenol e de (R)- ou (S)-1-(OR")-2-propanol, em que R" representa um grupo de protecção hidroxilo conforme an-teriormente exemplificado, â temperatura ambiente, na presença de um activador tal como a trifenil-fosfina, com um azo-dicar-boxilato de dialquilo, por exemplo, azo-dicarboxilato de dieti lo, para proporcionar, após remoção do grupo de protecção sob condições apropriadas conhecidas, respectivamente (S)- ou (R)— -4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno (I),sem o seu regioisómero. 13

•Η

F

X 1

XVI

CH2Z X II *

(f) = R"0-CH2-CH-CH2Z

OH

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni-tro-tio-fenol com (R)- ou (S)-l-0R"-2-propanol, forma-se respe ctivamente (S)- ou (R)-4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropil--tio)nitro-benzeno/ também sem qualquer regioisómero. E possível utilizar diversos solventes polares mas o tetra-hidrofurano é preferível.

Faz-se observar que durante esta preparação se conserva a quiralidade dos compostos de tal modo que no caso de se utilizar um composto de partida puro opticamente acti vo se obtém um produto estereoquimicamente puro. g. faz-se reagir 3-fluoro-2-halo-6-nitro-fe-nol na presença de uml base inorgânica ou orgânica com (R)- ou (S)-l-L-2-0R"-propano, em que L e halo possuem as significações definidas em c. e R"/ tal como anteriormente exemplificado, representa um grupo de protecçao hidroxilo o qual deve ser estável num ambiente de fenol, para proporcionar, após remoção do grupo de protecçao sob condições apropriadas conhecidas, (R) — ou (S)-4-fluoro-3-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro -benzeno (I), sem o seu regioisómero. 14 i

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni-tro-tio-fenol com (R) - ou (S)-l-L-2-0R"-propano/ forma-se res-pectivamente (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hidroxi-propil--tio)nitro-benzeno, também sem qualquer regioisómero.

Uma base preferida é a etil-di-isopropil-ami na a qual é utilizada em dimetil-formamida, de preferência a uma temperatura compreendida entre 80 e 100°C, mas também se podem utilizar outras aminas terciárias e bases inorgânicas de sódio, de potássio e de lítio. É possível utilizar diversos solventes polares mas é preferível a dimetil-formamida. h. para se obterem os regioisómeros dos produtos de acordo com g., faz-se reagir 3-fluoro-2-halo-6-nitro--fenol na presença de uma base inorgânica ou orgânica com (R)-ou (S)-2-L-l-0R"-propano, em que L e halo possuem as significa ções definidas em c. e R" representa um grupo de protecção hi-drowilo tal como anteriormente exemplificado, para proporcionar, após remoção do grupo de protecção sob condições apropria das conhecidas, respectivamente (S)- ou (R)-4-fluoro-3-halo-2--(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno (II), sem qualquer regio-isómero. 15

F

(h) = R"0-CH0-CH-CHoZ

I

No caso de se utilizar 3-fluoro-2-halo-6-ni-tro-tio-fenol com (R)- ou (S)-2-L-l-0R"-propano, forma-se res-pectivamente (S)- ou (R)-4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopro-pil-tio)nitro-benzeno, também sem qualquer regioisómero.

As condições de reação preferidas relativamente à base e ao solvente utilizados são as condições referidas em g.. i. contudo, o método mais preferencial consiste em partir de um 2,4-difluoro-3-halo-nitrobenzeno conforme referido em a., o qual se faz reagir a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, com (R)- ou (S)-2-0R"-propanol, em que R" representa um grupo de protecção hidroxilo conforme anteriormente exemplificado e halo representa flúor ou cloro, sob condições alcalinas para proporcionar após remoção do grupo de protecção sob condi ções apropriadas conhecidas, respectivamente (R)- ou (S)-4-flu oro-3-halo-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno (I), sem qualquer regioisómero.

16

(i) HO-CH2

CH-CH„Z I 2 OR"

No caso de se utilizar (R)- ou (S)-2-0R"-pro pano-tiol, então obtém-se (R)— ou (S)-4-fluoro-3-halo-2-(2-hi-droxi-propil-tio)nitro-benzeno.

As condições alcalinas adequadas são as exem plificadas em a.. Com bases inorgânicas pouco dispendiosas tais como o hidróxido de potássio ou carbonato de potássio e preferencialmente com uma mistura de ambas obtêm-se resultados excelentes, com rendimentos superiores a 90%. Pode ser útil a utilização de um catalizador de transferência de fase, por exemplo, +N(C^Hg)^ HSO^. Os solventes adequados são o tetra-hi-drofurano e preferencialmente o tolueno, mas também se podem utilizar outros solventes. A remoção do grupo de protecção hi-droxilo pode ser efectuada, por exemplo, fazendo contactar uma solução do composto protegido em metanol com uma resina de per muta iónica fortemente ácida, tal como "DOWEX 50W-X8-400 H+ (RTM)".

Faz-se observar que durante esta preparação é conservada a quiralidade dos compostos de tal modo que o pro cesso é mais vantajoso para a preparação de um produto estereo quimicamente puro partindo de um derivado de propanol optica-mente activo. j. por um processo análogo ao método descrito em i. obtém-se exclusivamente o regioisómero dos compostos descritos em i., designadamente (R)- ou (S)-4-fluoro-3-halo-2--(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno (II) utilizando respecti-vamente (R)- ou (S)-ORH-2-propanol. 17

I

*

(j) = R"0-CHo-CH-CHoZ i

OH

No caso de se utilizar o correspondente tiol (análogo ao método descrito em i.), então obtém-se (R)- ou (S)--4-fluoro-3-halo-2-(1-hidroxi-isopropil-tio)nitro-benzeno. Faz--se observar que com os métodos utilizados em i. e j., utilizando como composto de partida um 2,4-difluoro-3-halo-nitro-ben zeno, ocorre muito fraca substituição flúor na posição 4, eventualmente nenhuma. Esta selectividade contribui também para a economia do processo.

Os métodos descritos em a. - j. são também adequados para a preparação dos correspondentes compostos 3-Z--propoxi substituídos e 3-Z-isopropoxi substituídos opticamente activos, em que Z representa flúor ou hidroxi protegidos (e seus análogos de grupo tio), utilizando como compostos de parti da respectivamente os compostos referidos no Quadro I como Reagente 2, em que Z representa flúor ou hidroxi protegido, R" representa um grupo de protecção hidroxi e em que L representa um grupo removível conforme anteriormente exemplificado. No caso de a reacção proporcionar uma mistura de regioisómeros a sua proporção está dependente da electronegatividade de Z, especialmente no caso de se utilizar oxiranos tal como no método descrito em b.. Os resultados das diversas preparações de compostos de partida relativamente â conservação da quiralidade e â ocorrência de regioisómeros encontram-se resumidos no Quadro I. 18

titi 0

Ui ,-s pl 0 r—1 03 0 0 P •H Ό 0 0 co + + + 1 + + + + + + H -P g 4J X! H H (ti (0 pf 0 *ri H •H Ui Ti 04 04 O-rl 0^. 0 0 Q) fl O Mn P P (0 -H 04 — 04 Ol H 03 tn Pi 0 0 0 0 0 <1 P S o 1 1 1 1 + + + + + + 03 03 co •H •H H pi (ti g 'ti ui “H •H •H g g P 0 * pi pi *0 0 0 P P l (ti 'ti η + + + + + + + + + + P P O (ti 0 Cfl + + + + + + + + + + 0 o 0 (ti Ti 04 04 04 Tti > -H-a P H 0 — —* 0 0 0 0 (ti O CM "H H ·· Ti ·· Tí Ti 0 P — w Ή o (ti cn (ti 0 0 •H Pi -P 03 1 N N P 0 p 0 ti 0 + N + + + + + 03 •H 03 •H 0) P p O 131¾ O + + + + + + + + + + 0 P 0 P g 0 (ti -P 0 P 0 »0 g o 03 -P 03 P 0 0 Ό •K 0 ϋ 0 o 0 •P 0 0 * 0 0 Oi (ti Ol (ti P 0 H Ti rH Pi Pi * rH g P g P 0 0 NI 0 1—] 1—1 0 (ti (ti 0 0 (ti 0 (ti g P •H Ui 0 rH 0 1—1 Pi o. 04 i—1 Pi 0 0 o o Ό 0 0 tn 0 H 0 •H 0 (ti 0 0 0 (ti 0 P Ό 0 P X! | ti Pi 'O Pi Oi P P Pi o. •H 0 P Ui ^-s 0 (ti 0 (ti 0 04 04 (ti 0 0 0 0 0 0 (N C0 Pi 0 04 íti 04 P 1 | 0. P 0 N 0 u "o·’ (ti Pi 0 (ti O 04 N N 0 04 P 0 0 0 g X! 0 04 (ti 0 04 P 1 1 1 P 1 0 Ό P 1 o H -p pí 0 o 04 0 O. CM 00 00 04 CM P pi g ϋ Pi 0 P •H 1 p 1 1 1 1 1 0 o\° P 0 • 0 04 X! CM Pu NI fcti £ s NJ N! 0 CD 0 g (D 04 tn 1 1 0 1 1 1 1 Pí Pí | f a P Ti Ui (ti <-» CM 1 IS1 CM co 00 o o 00 00 0 0 V 0 0 0 Pí *. N 1 h. 1 1 1 1 1 1 •H Ό 0 P 0 P Pí — H CM 00 rH Ϊ s CM rH s s P '—' Ti 10 P 1 w 1 1 Pí Pí 1 1 Pí Pí 0 o\° ·· θ' 0 N u Pl N o o PI PI o o 0 Tí CM 0 0 (ti o 1 1 1 1 1 1 1 1 | P •H V 0 Ti 1 P '—· ro CM tH 00 CM rH tH CM CM I—1 03 tn P Pi (ti 0 0 03 w 0 0 Ol Ot -P o 04 Ti 0 (D 0 0 0 g 0 P 0 Pi 0 P P! * * * * * * * Pi Pi o P 0 o 0 0 P PM 0 0 0 0 04 g P P o. 0 N i—! rH i—1 rH l—1 rH rH N N (0 Pi Pi 0 g Pi 0 0 0 0 0 0 0 Pi Pi 0 •H 0 04 0 Ti (0 H 0 Pl Pi Pi Pi Pi Pi Pi 0 0 -P X! •H g 0 titi 0 0 0 0 0 0 0 titi titi íti o 0 0 0 rH * •H 0 0 m MH p m p p <P 0 0 0 P •r| 0 P íti 0 0 μ P 0 0 0 0 0 0 0 P P Ti Ti tn P Pi •H 0 •ri tí -P P 0 P P P P P -P -P Pi •H 0 α 0 0 P tn (ti H P -P P -P +1 -P P •H •H 0 titi P 0 g Pi pi 0 0 tH Pí •H •H •H •H H •H •H Pi Pi 04 g (ti 0 Ol P o 0 Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi 0 0 03 V 03 •H ϋ P 0 rH 1 | 1 1 1 1 1—1 rH 0 0 0 Ti H 0 0 g p (ti KD CD CD CD VO CD CD (ti (β P P Ti Pi P titi 0 0 Pi λ 1 | 1 1 1 1 1 titi titi P 0 0 04 pi Pi g 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 pi rH g P 0 03 0 P tn m rH H rH rH rH rH rH 00 00 0 iH 0 pi g 0 (ti 1 ti 0 (ti (ti (ti (ti (ti 1 1 P > 0 0 0 P 0 0 λ titi titi titi titi titi titi 0 0 0 vH g 0 0 0 pi Pí p 1 1 1 1 1 1 1 P P Ti K > 0 ϋ P P 0 0 0 CM CM CM CM CM CM CM 0 0 0 0 ϋ (ti pi 0 0 Pi | 1 I 1 1 1 pi 0 0 •H g P Ti 0 rH 0 0 0 O 0 0 0 rH rH > Pi 0 o m 0 0 •H 0 P P P P P P P P p P H (0 P líti P P 0 10 •H 0 0 0 0 0 0 0 •H •H 03 tn Ui 0 04 Oi g Pi PJ pi pi 0 0 Pi 0 Ti T5 PI 0 0 P (ti 1 1—1 1—I rH «Η rH rH tH 1 1 rH P 04 0 Pi -¾1 P p p p p p p o Ό pi > 0 1 0 1 1 1 1 1 1* 1· Pi H P Pi 04 + Tí o CM 00 oo 00 00 00 00 00 CM CM Ή titi tn (ti + + + + -P (0 •Η r—1 CM cn s (ti titi Q Ti 0 p tn titi -H π * IS] Pl w - 19 -

Com os compostos obtidos substituídos por Z, utilizando o processo da presente invenção anteriormente descrito, obtém-se 2-CH2Z e S-C^Z-benzoxazinas e as corresponden tes benzotiazinas.

As (R)- ou (S)-7-fluoro-8-X-3,4-di-hidro-2H- -[1,4]benzoxazinas e -benzotiazinas de fórmula geral III, em 14- que um dos substituintes R -R e CE^OH ou CE^Z, sendo os restan tes hidrogénio, em que Z representa hidrogénio, flúor ou hidro- xi protegido e X representa flúor, cloro, metilo ou hidrogénio, 3 4 com a condição de no caso das benzoxazinas em que R e R representam ambos hidrogénio, X representar metilo ou hidrogénio, e bem assim as correspondentes benzotiazinas são compostos novos .

As benzoxazinas e benzotiazinas substituídas, opticamente activas, preparadas de acordo com a presente invenção constituem compostos úteis. Entre este grupo são representa tivos os compostos de partida utilizados em processos conhecidos para a preparação de pirido-benzoxazinas e de pirido-benzo-tiazinas, entre as quais se encontram importantes quinolonas an ti-bacterianas tais como (S)-ofloxacina (Fórmula IV). 0

IV

Diferentemente dos métodos da técnica anterior adequados para a produção de pirido-benzoxazinas e de piri-do-benzotiazinas, nos quais se utiliza frequentemente compostos que são racémicos de tal modo que se torna inevitável um passo de resolução quando se pretender um produto final opticamente . activo, a presente invenção proporciona um método sem um dis-\ pendioso passo de resolução, uma vez que o processo da presente 20 ^^^^aSSspssBÈ. 'Λ invenção proporciona compostos de partida relativamente baratos os quais já por si são opticamente puros, ou pelo menos substan cialmente puros e assim permanecem nos passos subsequentes do processo conhecido durante o qual é conservada a quiralidade.

De acordo com os aspectos mais preferenciais não se detecta mais do que 2% do outro estereoisómero no produto resultante.

Em consequência, de acordo com outro aspecto da presente invenção, faz-se a preparação de pirido-benzoxazi-nas e de pirido-benzotiazinas opticamente activas, por métodos conhecidos de per si a partir das benzoxazinas e das benzotiazi nas de acordo com a presente invenção e caracterizadas pela con figuração estereoquímica necessária para se obter o produto final opticamente activo e especificamente desejado.

Estes produtos pertencem a um grupo de ácidos (R) — e (S)-10-A-9-fluoro-2,3-di-hidro-2- (ou 3).-CH2Z-7-oxo-7H-pi rido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-6-carboxílicos e correspondentes tio-análogos, sendo esse grupo representado pela fórmula ge ral V 12 3 4

em que um dos radicais R , R , R e R representa CH2Z ou CH2OH

e os outros radicais R representam hidrogénio, A representa X 12 . . ou NQ Q , em que X, Y e Z possuem as significações anteriormen- . . 1 2 te definidas e em que Q e Q sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo (C--C,.) , com a condição de 12- . . 12 Q e Q nao representarem ambos hidrogénio, ou Q e Q em conjunto formarem um anel heterocíclico(C^-C^) o qual contém um ou dois átomos de azoto no anel e/ou um átomo de oxigénio no anel, • podendo esse anel ser substituido por um grupo alquilo(C^-C^). 21 t

Os anéis heterocíclicos adequados são: a piperazina, 1-metil--piperazina, pirrolidina, 2- ou 3-metil-pirrolidina e imidazol.

Os compostos de fórmula V em que A e os radi 14’ cais R -R possuem as significações anteriores, com a condição . . 3 4 de no caso das pindo-benzoxazmas R e R representarem ambos hidrogénio e A representar metilo ou hidrogénio, são compostos novos.

Um método adequado conhecido na especialidade para se fazer a preparação destes compostos a partir das benzoxazinas e das benzotiazinas de fórmula III, obtidas de acordo com a presente invenção, consiste em: a. se fazer reagir a benzoxazina ou a benzotiazina com um etoxi-metileno-malonato de dialquilo(C^-Cg) (preferencial mente de dietilo). b. se fechar posteriormente o anel na presença de um ácido, c. se hidrolisar o ester etílico obtido de acordo com a fórmula VI.

12 3 4 em que os radicais R , R , R , R , X e Y possuem as significações anteriormente definidas para o correspondente ácido carboxílico, d. se substituir opcionalmente o átomo de flúor da posição 10 , , , , i2 do acido carboxílico obtido, por uma amma NHQ Q , em que 12 ... . . Q e Q possuem as significações anteriormente definidas.

No caso de se pretender substituir uma 10-cloro-pirido-ben zotiazina, deverá oxidar-se primeiro o enxofre para propor cionar sulfóxido ou sulfona e depois reduz-se novamente após a reacção de substituição. 22

Ao grupo das novas pirido-benzotiazinas preparadas de acordo com a presente invenção pertencem os compostos que exibem, conforme se mostra no Quadro II, notável acti-vidade anti-bacteriana, a qual é igual ou ligeiramente inferior à actividade anti-bacteriana da ofloxacina. Possuem a vanta gem adicional de não poderem passar a barreira sangue/cérebro.

Quadro II Bactérias (S)-ofloxacina GBR 23790 MIC MBC MIC MBC 1. Staph. aureus 0.04 0.04 0.08 0.08 0.16 0.32 0.16 0.32 2. E. coli 0.04 0.04 0.08 0.08 0.04 0.04 0.08 0.08 3 Strep. faecalis 1.25 1.25 1.25 2.5 1.25 1.25 1.25 2.5 4. Ps. aeruginosa 0.63 1.25 1.25 2.5 0.63 0.63 1.25 2.5 0 GBR 23790 é o ácido (S)-9-fluoro-3-metil--10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2, 3-de][l,4]benzotiazina-6-carboxílico, o qual é a S-ofloxacina, mas com o átomo de oxigénio do anel substituido por um átomo de enxofre no anel. MIC = Concentração Inibidora Mínima (mg/1) MBC = Concentração Bactericida Mínima (mg/1)

Cada ensaio foi efectuado em duplicado. 0 GBR 23790 na sua forma racémica é conhecido desde a Publicação da Patente Europeia Nô 0165375 (composto (p) no Quadro I). Os seus valores de MIC, para as bactérias 1, 2 e 4 indicadas no Quadro II anterior, são respectivamente 0,78; 0,78 e 50. Aparentemente a substância racémica é muito menos poderosa. 23

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, os compostos terapeuticamente úteis representativos das pirido-benzoxazinas de fórmula V obtidas de acordo com a presente invenção ou as correspondentes pirido-benzotiazinas na sua forma simples, particularmente a (S)-ofloxacina optica-mente activa e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são uti lizados em quantidades anti-bacterianas eficazes para a preparação de composições farmacêuticas.

Estes compostos podem ser administrados isoladamente, mas geralmente serão administrados em mistura com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis selecciona-dos tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de pastilhas contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou na forma de cápsulas isoladamente ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou de suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.Os compostos podem ficar contidos em composições adequadas para utilização parenteral, intramuscular, intravenosa ou subcutânea Para administração parenteral a melhor forma consiste em utilizar soluções aquosas esterilizadas as quais podem conter outros solutos, por exemplo, sal ou glicose suficientes para tornar a solução isotónica.

Os exemplos que se apresentam a seguir devem ser considerados a título ilustrativo e não deverão ser tomados como uma limitação da presente invenção.

EXEMPLOS

Observações Gerais

De um modo geral, os espectros de RMN foram medidos num espectrõmetro de "Brucker AM 360 MHz". Em alguns ca sos utilizou-se um espectrõmetro de "Brucker AM 600 MHz".

Para as determinações espectrais de pureza 24

óptica por RMN introduziu-se (R)-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)-etanol, de preferência à temperatura de 253°K.

Os compostos de partida (3C) opticamente ac-tivos foram preparados a partir de (R)-lactato de isobutilo, (S)-lactato de etilo e (R)-2,3-isopropilideno-dioxi-l-propanol (R-solketal), utilizando métodos bem conhecidos. Utilizou-se o óxido de (R)- e de (S)-propileno e também (R)-2,3-isopropilide no-dioxi-l-propanol na sua forma simples.

Todos estes compostos se encontram comercial mente disponíveis.

Normalmente as reacções foram efectuadas sob uma corrente de ^ seco.

Relativamente à nomenclatura, introduziu-se um grupo isopropoxi substituído o que significa que é sinónimo de um grupo 1-metil-etoxi substituído. Por exemplo, o nome 3,4-difluoro-2-(l-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno é utilizado para 3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)nitro-benzeno.

Exemplo 1 (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (R) -3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Adicionou-se uma solução de 11,4 g de (R)— -1,2-propano-diol em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 1,8 g de hidreto de sódio em 75 ml de tetra-hidrofurano ao mesmo tempo que se agitava ã temperatura de 0°C. Formou-se um precipitado oleoso do sal de sódio. Depois de se agitar durante 20 minutos arrefeceu-se a mistura de reacção para 40°C e adicionou-se uma solução de 13,28 g de 2,3,4-trifluoro-nitro--benzeno em 75 ml de tetra-hidrofurano. Após reagir durante 1 hora â temperatura de -40°C e durante 1 hora ã temperatura de ] 0°C evaporou-se a mistura de reacção até â secura, dissolveu-• -se o resíduo em éter dietílico e lavou-se a solução com água. 25

V. \\l í^"fÍK3rjíÍB4fJi» ϊΐϊιώ

Secou-se a camada etérea sobre sulfato de sódio anidro, filtrou -se e evaporou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica (eluente: éter dietíli co/hexano; 1/1). Verificou-se que o produto oleoso na quantida de de 10,3 g era constituido por uma mistura 3:2 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 59%. A mistura apresentou um valor 22 o característico [a:]^ = + 28,8° /c=2, CHCl^) e utilizou-se as sim mesmo no Exemplo2. 1 H RMN (CDCl^/ ppm) composto principal: delta = 1,26 (d, 3H), 2,66 (s. br, 1H), 4,11 e 4, 39 (2x m, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H). Composto secundário: delta = 1,40 (d, r 3H), , 2.66 (s br., 1H) , 3,80 (m, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) .

Exemplo 2 (R)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno e (R)-3,4-difluoro-2-(l-mesil-oxi-isopropoxi)nitro-benzeno A 14,67 g da mistura descrita no Exemplo 1 e dissolvida em 250 ml de éter dietílico anidro adicionou-se 12,0 ml de trietil-amina. A esta solução adicionou-se gota a gota uma solução de 7,44 g de cloreto de metano/sulfonilo em 75 ml de éter dietílico anidro, enquanto se agitava mantendo a tempe ratura entre 15 e 20°C.

Depois de se ter agitado durante 0,5 horas a conversão ficou completa conforme demonstrado por TLC sobre gel de sílica (hexano/éter dietílico; 2/3) e adicionou-se água, separou-se a fase orgânica, lavou-se cinco vezes com água e se cou-se sobre sulfato de sódio anidro.

Depois filtrou-se a solução orgânica e evapo rou-se sob pressão reduzida para proporcionar 19,3 g de uma mistura 3:2 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 98,5%. Esta mistura de mesilatos foi utilizada tal como estava no Exemplo 3. 26

Exemplo 3 (R)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina e (R) -3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)anilina A 18,7 g da mistura preparada no Exemplo 2 e dissolvida em 60 ml de etanol absoluto adicionou-se 3 g de 10% de Pd/C e saturou-se a mistura com H2 a uma temperatura compre endida entre 20-25 C, com agitaçao. Depois de ter sido absorvi da a quantidade necessária de filtrou-se a mistura de reac-ção sobre "Hyflo" (RTM) e concentrou-se o filtrado. Dissolveu--se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com água a solução etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. A produção foi de 16,3 g de uma mistura 3:2 dos compostos em epígrafe (96%). Utilizou-se esta mistura tal como estava no Exemplo 4.

Exemplo 4 (S) -(-)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Adicionou-se 14,2 g de terc-butóxido de potássio, em pequenas quantidades e com agitação, a uma solução de 16,02 g da mistura prepaeada no Exemplo 3 e dissolveu-se em 500 ml de tetra-hidrofurano anidro. Manteve-se a temperatura compreendida entre 20-25°C e agitou-se a mistura de reacção du rante 30 minutos. A seguir evaporou-se a mistura até ã secura e dissolveu-se o resíduo numa mistura 1:1 de água e de éter di etílico. Separou-se .a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo oleoso (10 g) continha dois produtos os quais foram separados por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (elu ente : éter dietílico/hexano; 1/1). Fez-se a combinação das fracções que continham o produto principal e evaporou-se para proporcionar 3,5 g de (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H--[1,4]benzoxazina. Rendimento = 33%. = -6,3° (c=2,l, [ CHCl^). O produto estava contaminado com menos do que 2% do - 27 -

isómero (R). -½ RMN (CDC13, ppm) delta = 1,19 (d, 3H)f 3,50 (m, 1H), 3,79 e 4,28 (2x dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,54 (m, 1H).

Exemplo 5 (R)-(+)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[l,4]benzoxazina

Fez-se a combinação das fracções que continham o sub-produto do Exemplo 4 e evaporou-se até â secura para proporcionar 2,6 g de (R)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil -2H-[1,4]benzoxazina. Rendimento = 25%.

[í>í]^ = +37,7° (c=2.33, CHCl^. A pureza ôptica foi superior a 99,0% conforme demonstrado por espectroscopia de RMN. O espectro de RMN apresentou-se idêntico ao da .(R) -7,8-dif luoro-3,4--di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina, previamente preparada por conversão de 2,3-difluoro-6-nitrofenol com óxido de (R)--propileno e etil-di-isopropil-amina à temperatura de 140°C. Após o manuseamento habitual obteve-se uma mistura 3:2 dz (R)--3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e de (R)-3,4--difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno. Fez-se a mesi lação dessa mistura tal como estava, reduziu-se, ciclizou-se e finalmente fez-se a separação conforme descrito nos Exemplos 2, 3 e 4. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,42 (d, 3H), 3,10 e 3,36 (2x dd, 2H), 3,26 (s br., 1H), 4,28 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,54 (m,lH).

Exemplo 6 (S)-(-)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxilato de etilo

Durante duas horas agitou-se sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 140-145°C uma mistura de 2,66 g de (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4--difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]-benzoxazina preparada conforme descrito no Exemplo 4 e de 3,11 g de etoxi-metileno- - 28 - -malonato de dietilo. Após o arrefecimento adicionou-se 20 g de polifosfato de etilo eaqueceu-se novamente a mistura â tempera tura de 140-145°C durante 1 hora. Após o arrefecimento verteu--se a mistura de reacção em gelo/água e extraiu-se três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas recolhidas foram lavadas com uma solução de 5% de carbonato de sódio e água. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo e filtrou-se o material cristalino, lavou-se e secou-se pa ra proporcionar 3,1 g do produto em epígrafe' (70%). p.f. 254--255°C. [<x.]j^ = -64,8° (c=0,25, ácido acético). 1H RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,19 (tr, 3H), 1,44 (d, 3H), 4,38 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H, 8,97 (s, 1H).

Exemplo 7

Acido (S)-(-)-9,10-difluoro72,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H--pirido-[l,2,3-de3benzoxazina-6-carboxílico

Durante 3 horas aqueceu-se â temperatura de , refluxo uma mistura de 3,2 g de (S)-(-)-9,10-difluoro-2,3-di--hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-car boxilato de etilo, de 32 ml de ácido acético e de 8 ml de ácido clorídrico concentrado. Após o arrefecimento para 5°C os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados sucessivamente com água, etanol e com éter distílico.

Após a secagem obteve-se 2,64 g do produto em epígrafe. Rendimento = 91%. p.f. 300°C. [(><]^2 = -64,9° (c= 1,0, DMSO). 1H RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,46 (d, 3H), 4,38 (ABq, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H).

Exemplo 8

Acido (S)-(-)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-pipe razinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] Γ1,41benzoxazina-6-carboxí- 29

lico

Adicionou-se gota a gota 7 ml de BF^ a uma suspensão de 1,41 g de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-2,3-di- hi-dro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carbo-xilico em 150 ml de éter dietílico enquanto se agitava à tempe ratura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 5 horas, a seguir recolheu-se o precipitado por sucção, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob pressão reduzida. Dissolveu--se o quelato resultante em 15 ml de dimetil-sulfõxido seco e adicionou-se ã solução 1,42 ml de trietil-amina e 0,8 g de N--metil-piperazina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, seguindo-se depois a concentração até à secura, sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com éter dietí lico e dissolveu-se em 40 ml de metanol e 1,42 ml de trietil--amina e aqueceu-se a solução â temperatura de refluxo durante 24 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reaç ção até à secura, dissolveu-se o resíduo em 50 ml de ácido cio rídrico aquoso a 10% e extraiu-se a solução três vezes com cio rofórmio. Separou-se a camada orgânica e ajustou-se o pH para 11 utilizando hidróxido de sódio 4 N e depois ajustou-se o pH para 7,3 utilizando ácido clorídrico aquoso IN. Extraiu-se a solução três vezes com porções de 200 de clorofórmio, secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à secura. O pó resultante recristalizou a partir de etanol/éter dietílico para proporcionar 1,0 g do produto em epígrafe. Rendimento = 55%. P.f. 240-245°C. (dec). [ ]22 = -77.8° (c=0,2, 0,05N NaOH).

Exemplo 9

Acido (S)-(-)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piper azinil)-7~oxo-7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico

Adicionou-se 1,2 g de N-metil-piperazina a 1,15 g de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-. -oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico dissol-[ vido em 6 ml de piridina. A seguir aqueceu-se a mistura ã tem- 30 i

peratura de 120°C durante 10 horas, com agitação. Após o arrefecimento fez-se o processamento conforme descrito no Exemplo 8. Neste caso adicionou-se éter dietílico ao resíduo obtido por evaporação do extracto de clorofórmio. Filtrou-se o material cristalino assim formado, lavou-se e secou-se para propor cionar 1,3 g de material bruto. A recristalização a partir de isopropanol proporcionou 1,1 g do produto em epígrafe. Rendimento = 74,3%. |>]p2 = -78,1° (c=0,2, 0,05N NaOH). P.f. 225--226°C. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,62 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,58 (s br., 4H), 3,41 (m, 4H), 4,44 (ABq, 2H), 4,59 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).

Exemplo 10 (R) - (-)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxilato de etilo

Deixou-se reagir uma mistura de 1,00 g de R--(+)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina, pro duzida conforme indicado no Exemplo 5, com 1,16 g de etoxi-me-tileno-malonato de dietilo, sob as condições descritas no Exem pio 6 e efectuou-se o processamento conforme ali descrito. Iso lou-se 1,3 g do produto em epígrafe. Rendimento = 78%. P.f. 254-255°C. [í*]22 = -88,4° (c=0,16, CHC13). 1H RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,16 (tr, 3H), 1,39 (d, 3H), 4,20 e 4,58 (2x dd,2H), 4,33 (q, 2H), 4.42 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H).

Exemplo 11

Acido (R)-(-)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H--pirido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Tratou-se 2,8 g de (R)-(-)-9,10-difluoro-2,3--di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6--carboxilato de etilo com 28 ml de ácido acético e com 7 ml de • ácido clorídrico concentrado, conforme descrito no Exemplo 7. 31

« *

Após o processamento habitual obteve-se 2,2 g do produto em epí grafe. Rendimento = 87%. P.f. 278.280°C. [$]22 = -56,4° (c=0,2, chci3). ΧΗ RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,46 (d, 3H), 4,28 e 4,67 (dd, d, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,79 (s, 1H).

Exemplo 12

Acido (R)-(-)-9-fluoro-2,3-di-hidro-2-metil-10-(4-metil-l-pipe-razinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-dej [1,4]benzoxazina-6-carboxíli-co

Durante 6 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2,0 g de ácido (R)-(-)-9,10-difluoro-2, 3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina--6 carboxílico e de 2,1 g de N-metil-piperazina em 10,4 ml de piridina. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reac-ção até à secura e depois adicionou-se água ao resíduo e o pro duto cristalino assim obtido foi filtrado e lavado com água e com etanol. Efectuou-se nova purificação dissolvendo o produto bruto em hidróxido de sódio diluido e induziu-se a cristalização adicionando ácido clorídrico aquoso IN até se obter um valor de pH = 7,3. Fez-se a filtração dos cristais , lavou-se e secou-se para proporcionar 2,2 g do composto em epígrafe. Rendimento = 85%. P.f. 295°C (dec). [¢(]22 = “46,9° (c=0,29, 0,05N NaOH). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,63 (d, 3H), 2,49 (s, 2H), 2,72 (s br., 4H) 3,49 (s br., 4H), 4,06 e 4,33 (2x dd, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).

Exemplo 13 (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Adicionou-se 7,6 g de (S)-1,2-propano-diol dissolvido em 25 ml de tetra-hidrofurano a 1,2 g de hidreto de . sódio em suspensão em 50 ml de tetra-hidrofurano e após a me- - 32 -

talação adicionou-se 8,85 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno em 25 ml de tetra-hidrofurano. Tanto as condições de reacção como as condições de processamento foram idênticas às descritas no Exemplo 1.

Após purificação por cromatografia em coluna obteve-se 8 g de um produto oleoso constituído por uma mistura 3:2 dos isõmeros em epígrafe. A mistura apresentou um valor ca racterístico [Λ]ρ = -29,3° (c= 2,09, CHCl^). Verificou-se que os dois isõmeros eram opticamente puros, conforme confirmado por RMN. 1H RMN (CDC13, ppm) : delta = 1,26 (d, 3H), 4,12 e 4,38 (2x m, 2H), 4,22 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).

Composto secundário: delta = 1,40 (d, 3H), 3,77 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,68 (m, 1H).

Adicionalmente isolou-se 1,3 g de (S)-l,2--bis(2,3-difluoro-6-nitro-fenoxi)propano ligeiramente impuro. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,53 (d, 3H), 4,38 e 4,61 (2x m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,67 (m, 1H).

Exemplo 14 (S)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno e (S)-3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Tratou-se 11,1 g da mistura descrita no exem pio 13 e 9,2 ml de trietil-amina em 200 ml de éter dietílico, com 5,7 g de cloreto de metano-sulfonilo diluido com 50 ml de éter dietílico conforme descrito no Exemplo 2. Após o processa mento habitual fez-se o isolamento de 14,3 g de uma mistura 3:2 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 100%. A mistura apresentou o valor característico [<Χ]ρ2 = +27,1° (c=l,64, CHC13) e utilizou-se assim mesmo no Exemplo 15. RMN (CDC13, ppm) composto principal: delta = 1,53 (d, 3H) , 3,07 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 7,10 (m,lH), 7,74 * (m, 1H), Composto secundário: delta = 1,47 (d, 3H), 3,03 (s, . 3H), 4,38 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,74 (m, 1H). - 33 - gmatxwcy.r.a»

Exemplo 15 (S)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina e (S)-3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)anilina A 14,0 g da mistura preparada no Exemplo 14 e dissolvida em 200 ml de etanol absoluto adicionou-se 3 g de 10% de Pd/C e saturou-se a mistura com a uma temperatura com preendida entre 20-25°C, enquanto se agitava vigorosamente.

Após a absorsão da quantidade necessária de H^ manuseou-se a mistura de reacção de acordo com o Exemplo 3. Fez-se o isolamento de 11,9 g de uma mistura dos compostos em epígrafe. Rendimento = 94%. Utilizou-se a mistura assim mesmo no Exemplo 16.

Exemplo 16 (R)-(+)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Adicionou-se 10,o g de terc-butóxido de potássio em pequenas porções enquanto se agitava, a 11,24 g da mistura preparada no Exemplo 15 e dissolveu-se em 300 ml de te tra-hidrofurano anidro. Após o processamento de acordo com o Exemplo 4 obteve-se 1,5 g do produto em epígrafe na forma opti camente pura (detectou-se por RMN menos do que 1% do enantiõme ro). Rendimento = 20%. [fc]22 = +6,7° (c=l,79, CHC13). O espectro de RMN foi idêntico ao do Exemplo 4.

Exemplo 17 (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Procedeu-se à recolha das fracçÕes contendo o sub-produto do Exemplo 16 e evaporou-se para proporcionar 1,15 g da (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina opticamente pura, conforme demonstrado por espectrosco-pia de RMN. Rendimento = 15%. [ΰ<:]22 = -38,3° (c=l,91, CHC13). 0 espectro de RMN foi idêntico ao do Exemplo 5. 34

Exemplo 18 (R)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-dej[1,4jbenzoxazina-6-carboxilato de etilo

Efectuou-se a reacgão partindo de 1,35 g de (R)-(+)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[lr4]benzoxazina e de 1,58 g de etoxi-metileno-malonato de dietilo para a reac-ção de condensação e de 10 g de polifosfato de etilo para a re acção de fecho do anel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6. Obteve-se 1,38 g do composto em epígrafe. Rendimento = 61%. 0 0 r\ [ôí]p +67,8°C (c=0,24, ácido acético). 1H RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,21 (tr, 3H), 1,47 (d, 3H), 4,41 (m, 4H), 4,88 (m, 1H), 7,78 (tr, 1H), 9,00 (s, 1H).

Exemplo 19 Ãcido (R)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-piri-do[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Durante 3 horas aqueceu-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 1,3 g de (R)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di--hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-car boxilato de etilo, de 13 ml de ácido acético e de 3,25 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado. Após o arrefecimento para a temperatura de 0°C fez-se a recolha dos cristais por filtração e lavou-se sucessivamente com água, com etanol e com éter dietílico. Após a secagem obteve-se 1,05 g do produto em epígrafe. Rendimento = 89%. P.f. 300°C. [^]j^ = +64,0° (c=0,2, DMSO). 1H RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,53 (d, 3H), 4,46 (ABq, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,84 (tr, 1H), 9,13 (s, 1H).

Exemplo 20 Ãcido (R)-(+)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-pipe razinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxí- - 35 -

lico.

Durante 8 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de o,95 g de ácido (R)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3--metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, de 5 ml de piridina e de 1,0 g de N-metil-piperazina. Após o arrefecimento manuseou-se a mistura de reacção conforme descri to no Exemplo 8. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo e fez--se a filtração e a lavagem do material sólido assim obtido. O produto bruto recristalizou a partir de isopropanol para proporcionar 1,0 g do composto em epígrafe. Rendimento = 82%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,63 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,58 (s br., 4H), 3,43 (m, 4H), 4,44 (ABq, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).

Exemplo 21 (S)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][l,43benzoxazina-6-carboxilato de etilo

Executou-se o procedimento do Exemplo 10, par tindo de 1,0 g de (S)-(+)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-4H -[1,4]benzoxazina. A adição de éter dietílico proporcionou 1,3 g do composto em epígrafe. Rendimento = 78%. P.f. 252-253°C. [0C]22 =+89,2 (c=0,2, CHC13). *Η RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,25 (tr, 3H), 1,48 (d, 3H), 4,30 e 4,67 (dd, d, 2H), 4,42 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,78 (tr, 1H), 8,93 (s, 1H).

Exemplo 22

Acido (S)-(+)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H--pirido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Fez-se a hidrólise de 1,25 g de (S)-(+)-9,10--difluoro-2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3][1,4]ben-. zoxazina-6-carboxilato de etilo e manuseou-se de acordo com o 36

Exemplo 11. Obteve-se 0,93 g do produto em epígrafe. Rendimento = 82%. P.f. 288-289°C. [íX]22 = +65,3° (c00,15, CHC13) . 1H RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,43 (d, 3H), 4,26 e 4,64 (dd,d,2H), 4,47 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,96 (s, 1H).

Exemplo 23 Ãcido (S)~(+)-9-fluoro-2,3-di-hidro-2-metil-10-(4-metil-l-pi-perazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carbo-xílico

Durante 8 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de o,84 g de ácido (S)-(+)-9,10-difluoro--2,3-di-hidro-2-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazi-na-6-carboxílico, de 4,3 ml de piridina e de 0,85 g de N-metil -piperazina. Após o arrefecimento manuseou-se a mistura confor me descrito no Exemplo 12. Fez-se o isolamento de 0,9 g do pro duto em epígrafe. Rendimento = 83%. P.f. 293-295°C. [<X]22 = = +46,4° (c=0,19, 0,05N NaOH). 1H RMN (D20 1 gota de 10N NaOD, ppm) delta = 1,30 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,35 (s br., 4H), 3,00 (s br., 4H) 3,64 (tr, 1H), 4,09 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).

Exemplo 24 (S)-(-)-3,4-difluoro-2-[2-(2-tetra-hidropiranil-oxi)propoxi]-nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 15,69 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofura-no a uma solução de 12,29 g de 2,3-difluoro-6-nitro-fenol, de 11,25 g de (S)-2-(2-tetra-hidropiranil-oxi)-1-propanol e de 23,68 g de trifenil-fosfina em 250 ml de tetra-hidrofurano. A adição ficou completa decorridas 1,75 horas tendo-se mantido a temperatura a 25°C por arrefecimento em banho de água. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. A seguir removeu-se o solvente por destilação e tratou 37

-se o resíduo com uma mistura 1:1 de éter dietílico e de éter do petróleo (40-60). Separou-se o sólido por filtração e lavou -se a solução quatro vezes com uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N, uma vez com uma solução salina e com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para proporcionar 34,93 g de produto bruto. Fez-se a cromatografia deste material numa coluna de gel sílica (eluente: tolueno/acetona: 9/1). As fracções contendo produto foram recolhidas e depois fez-se a evaporação até à secura. Obteve-se 15,64 g do composto em epígrafe. Rendimento = 70%. [o(= -13,9° (c=l,2, CHCl^). Verificou-se que o produto era uma mistura 3:2 de diastereómeros. RMN (CDCl^, ppm), composto principal, delta = 1,33 (d, 3H), 1,5-1,9 (m, 6H), 3,49 e 3,88 (2x m, 2H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,79 (tr, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).

Composto secundário, delta = 1,28 (d, 3H), 1,5-1,9 (m, 6H), 3,49 e 3,88 (2x m, 2H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,73 (tr, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,65 /m, 1H).

Exemplo 25 (S)-(-)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno A uma suspensão de 3,3 g de resina de permuta iónica "Dowex 50W-XB-400 H+ (RTM" em 60 ml de metanol adicionou-se 3,3 g de (S)-(-)-3,4-difluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-pira-nil-oxi)propoxi]nitro-benzeno, enquanto se mantinha a agitação Após reacção ã temperatura ambiente durante 40 minutos filtrou -se a resina de permuta iónica e evaporou-se o filtrado até â secura. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e-lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo, na quantidade de 2,3 g de um produto oleoso (100% de rendimento), foi utilizado assim mesmo no Exemplo 26. O produto apresentou um valor característico [χ]^ = 3,9° (c=2,3, CHCl^) · 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,26 (d, 3H), 2,73 (s br., 1H(, 4,12 e 4,39 (2x m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.74 \ (m, 1H). 38

Siϋβ*^

Exemnlo 26 (S)-(-)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno

Adicionou-se uma solução de 1,15 g de cloreto de metano-sulfonilo em 10 ml de éter dietilico a uma solução agitada de 2,2 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro -benzeno e de 1,5 g de trietil-amina em 50 ml de éter dietilico enquanto se mantinha a temperatura entre 15 e 20°C. Decorridos 30 minutos manuseou-se a mistura de reacção pelo processo habitual (Exemplo 2). Obteve-se 3,4 g do produto em epígrafe. Rendimento = 100%. Utilizou-se o produto no Exemplo 27 sem purificação adicional. O produto apresentou um valor característico [0<j£2 = -2,5° (c=2,0, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,55 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,37 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.73 (m, 1H) .

Exemplo 27 (S)-(-)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina

Fez-se a redução de uma solução de 3,3 g de (S)-(-)-3,4-fluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno em 60 ml de etanol absoluto utilizando 0,2 g de catalizador consti-tuido por 10% de Pd/C e utilizando E^ e depois manuseou-se a mistura de reacção de acordo com o Exemplo 3.

Obteve-se 2,6 de um óleo com um rendimento de 100%. O produto apresentou o valor característico M]p =-3,5° (c=2, CHC13) e utilizou-se assim mesmo no Exemplo 28. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,47 (d, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,73 (m, 1H).

Exemplo 28 (R)-(+)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzoxazina 39

Fez-se a ciclização de 2,5 g de (S)-(-)-3,4--difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina em 80 ml de tetra-hi-drofurano anidro por adição de 2,3 g de terc-butõxido de potás sio e manuseou-se conforme descrito no Exemplo 4.

Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40/60)/ éter dietílico: 3/2 para proporcionar 0,6 g do produto em epí-grafe. Rendimento igual a 37,5%. [q(= +8,7° (c=2,0, CHCl^) · Demonstrou-se que o produto era opticamente puro conforme confirmado por RMN e que estava contaminado com vestígios de 2-ali loxi-3,4-difluoro-anilina. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,20 (d, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,78 e 4,27 (2x, 2H), 6,26 (m, 1H), 6,56 (m, 1H).

Repetiu-se a reacção anteriormente descrita partindo de 3,0 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)-anilina. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40/60)/éter dietílico: 1/1) para proporcionar 0,85 g do produto em epígrafe. Rendimento igual a 43%.

Além disso isolou-se 0,25 de um sub-produto o qual apresentou uma reacção positiva ao teste da ninidrina. Ve rificou-se a estrutura por RMN tendo-se constatado que se tratava de (3R)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-4-[(IR)-2-(6--amino-2,3-difluoro-fenoxi)-1-metil-etil]-[1,4]benzoxazina. RMN (CDCl-j, ppm) delta = 1,21 e 1,35 (2x d, 6H) , 3,48 (s br., 2H), 3,6-4,3 (m, 6H), 6,30 e 6,47 (2x m, 2H), 6,64 (m,2H).

Exemplo 29 (R)-3,4-difluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]ni-tro-benzeno

Com 0,2 g de hidreto de sódio a 60%, previa-mente lavado com pentano, fez-se uma suspensão em 10 ml de te-tra-hidrofurano. A seguir adicionou-se ã suspensão agitada uma 40

'_.». 'a'' λ if^2íbiV\j ι

. f-M- | , - » > I .___ -i Λ i ' mistura de 3,2 g de (R)-2-82-tetra-hidro-piraniloxi)-1-propa-nol e de 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas. Adicionou-se lentamente a solução límpida resultante a uma solução agitada de 0,89 g de 2,3,4-tri fluoro-nitro-benzeno em 10 ml de tetra-hidrofurano enquanto se mantinha a temperatura compreendida entre 15 e 20°C. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 0,5 horas e depois concentrou -se. Adicionou-se água e éter dietílico ao resíduo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo bruto por cromatogra-fia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico/trie-til-amina; 3/2/0,1) para proporcionar 1,25 g do produto em epí grafe na forma de uma mistura de diastereómeros (proporção 55/ 45). Rendimento igual a 78,4%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,30 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,4--1,9 (m, 6H), 3,50 e 3,88 (2x m, 2H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,75 (tr, 1H), 4,79 (tr, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,68 (m, 1H).

Exemplo 30 (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno

Adicionou-se o,75 g de resina de permuta iõni ca "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" a uma solução agitada de o,75 g de (R)-3,4-difluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]ni tro-benzeno em 15 ml de metanol. Depois de se agitar durante 0,5 horas filtrou-se a resina de permuta iónica e concentrou--se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar o,5 g do produto em epígrafe num estado oleoso. Rendimento = 95,2%. O produto apresentou um valor característico [<xJp = +3,3° (c=2,4; chci3). 1H RMN (CDC13; ppm) delta = 1,27 (d, 3H), 2,93 (s, 1H), 4,12 e 4,38 (dABq, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).

Exemplo 31 41

(R) -2-[2-(1-etoxi-etoxi)propoxi]-3,4-difluoro-nitro-benzeno

Com 0,4 g de hidreto de sódio a 60%, previa-mente lavado com pentano, fez-se uma suspensão em 20 ml de te-tra-hidrofurano. A seguir adicionou-se à suspensão agitada uma mistura de 2,96 g de (R)-2-(1-etoxi-etoxi)-1-propanol e de 10 ml de tetra-hidrofurano. Após uma reacção durante 0,5 horas adicionou-se lentamentamente a solução límpida a 1,79 g de 2,3, 4-trifluoro-nitro-benzeno dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura de reacção durante mais 0,5 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo éter dietílico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, fil trou-se e evaporou-se até a secura. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico/trietil-amina: 7/3/0,1). Finalmente fez-se o isolamen to de 2,5 g do produto em epígrafe na forma de uma mistura de diastereómeros (proporção: 2/1). Rendimento = 82%. 1H RMN (CDC13, ppm), delta = 1,17 (tr, 3H), 1,20 (tr, 3H), 1,29 (m, 6H), 3,57 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 3H), 4,82 (q, 1H), 4,89 (q, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).

Exemplo 32 (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno

Adicionou-se 1,0 g de resina de permuta iõni-ca "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" a uma solução agitada de 2,0 g de (R)-3,4-difluoro-2-[2-(1-etoxi-etoxi)propoxi]nitro-benzeno em 50 ml de metanol. Depois de se agitar durante 1 hora filtrou -se a resina de permuta iónica e concentrou-se o filtrado para proporcionar 1,6 g de produto em epígrafe num estado oleoso. Rendimento = 100%. 0 produto apresentou um valor característi-co [0(]^ = +4,0° (2,0, CHCl^) . O espectro de RMN foi idêntico ao do produto obtido no exemplo 30. • Exemplo 33 - 42 - çmctissir'

(R)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno

Com 5,2 g de hidreto de sódio a 60%, previamen-te lavado com pentano, fez-se uma suspensão de 200 ml de tetra -hidrofurano seco. A seguir adicionou-se à suspensão agitada uma mistura de 41,6 g de (R)-2-(2-tetra-hidropiranil-oxi)-1-pro panol e de 100 ml de tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 15 e 20°C. Após reacção durante 0,5 horas adicionou-se lentamente a solução límpida a 21,3 g de 3-cloro-2,4--difluoro-nitrobenzeno em 100 ml de tetra-hidrofurano e agitou--se a mistura de reacção durante mais 0,5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em éter dietíli-co, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 51,0 g de produto bruto, designadamente (R)-3-cloro-4-fluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]nitro-benzeno. Dissolveu-se este produto em 300 ml de metanol e tratou-se com 5,0 g de resina de permuta iõnica "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" enquanto se mantinha a agitação durante a noite. Filtrou-se a resina de permuta iónica e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo proporcionando duas fracções do produto em epígrafe: 16,1 g de um produto com p.e. 130-140°C/0,5 mm Hg e 3,3 g de um produto com p.e. 140-150°C/0,5 mm Hg, os quais se encontravam combinados. Rendimento = 68,4% (corr.). 0 produto apresen tou um valor característico = -12,5°, (c=2,0, CHCl^) e continha 10 mol (%) de 1,2-propano-diol. ΧΗ RMN (CDC13, ppm) delta = 1,29 (d, 3H), 2,95 (s, 1H), 4,08 e 4,18 (dABq, 2H), 4,27 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,87 (m, 1H). O produto em análise era opticamente puro; por análise de RMN detectou-se menos do que 1% do enantiómero.

Exemplo 34 (R)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno • Dissolveu-se 15,0 g de 3-cloro-4-fluoro-2-(2- . -hidroxi-propoxi)nitro-benzeno em 200 ml de éter dietílico se- - 43 -

co e em 12,5 ml de trietil-amina. Agitou-se a solução e adicionou-se uma mistura de 7,56 g de cloreto de metano-sulfonilo e de 50 ml de éter dietílico, enquanto se mantinha a temperatura compreendida entre 15 e 20°C. Depois de se agitar durante 0,5 horas adicionou-se água, separou-se a camada orgânica, lavou--se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou--se e evaporou-se até à secura. Obteve-se 2,58 g do produto em epígrafe. Rendimento: 91,2%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,54 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,23 e 4,38 (dABq, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,87 (m, 1H) .

Exemplo 35 (R) -3-cloro-4-fluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina A 6,55 g de (R)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-mesil--oxi-propoxi)nitro-benzeno dissolvido em 150 ml de tolueno adi cionou-se 1,0 g de catalizador constituído por 10% de paládio--em-carvão. Saturou-se a mistura com H^ a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C enquanto se agitava vigorosamente. Depois de ter sido absorvida a quantidade necessária de H^ adicionou-se alguns mililitros de etanol para fazer a dissolução da amina. Filtrou-se a mistura de reacção sobre "Hyflo (RTM)" e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 6,0 g do produto oleoso em epígrafe (100% de rendimento), o qual se utilizou assim mesmo na ciclização.

Exemplo 36 (S) -8-cloro-7-fluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Tratou-se 1,49 g de (R)-3-cloro-4-fluoro-2-(2--mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno em 20 ml de tolueno com 1,12 g de hidróxido de potássio em pó, com 0,7 de carbonato de potássio em pó e com 85 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amõnio, enquanto se mantinha a agitação durante a noite. Adicionou-se água à mistura de reacção e separou-se a camada orgânica, lavou -se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou- 44 if

-se e evaporou-se até ã secura. Purificou-se o resíduo por cro matografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano: 1/1) obteve-se o,75 g do produto em epígrafe. Rendimento = 75% 2 0 0 produto apresentou um valor característico = -17.9° (0=2,0, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) = delta 1,17 (d, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,63 (s, 1H) , 3,8o e 4,30 (dABq, 2H) , 6,41 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H) .

Exemplo 37 (R)-2-(1-benzil-oxi-isopropoxi)-3,4-difluoro-nitro-benzeno

Adicionou-se uma solução de 5,31 g de 2,3,4--trifluoro-nitro-benzeno e de 5,48 g de (R)-l-benziloxi-2-pro-panol em 30 ml de tolueno a uma suspensão agitada de 6,72 g de hidróxido de potássio em pó e de 4,14 de carbonato de potássio em pó em 80 ml de tolueno, mantendo-se a temperatura entre -5o C. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura de -5°C. Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada aquosa com tolueno e depois as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água até se obter a neutralidade. Evaporou-se o tolueno e purificou-se o resíduo por cro matografia sobre gel de sílica (eluente: tolueno). Obteve-se 8,8 g do composto em epígrafe. Rendimento = 91%. 0 produto apre sentou um valor característico [#] = -62,0 (c=2,0 CHCl»).

>1 L1 2 O n RMN (CDC13, ppm) delta = 1,40 (d, 3H), 3,55 e 3,65-3,73 (dd, m, 2H), 4,39 e 4,45 (2x d, 2H), 4,65-4,72 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,10-7,32 (m, 5H) , 7,55-7,62 (m, 1H).

Exemplo 38 - 45 - 1 (R)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)anilina

Adicionou-se 1,0 g de catalizador constituído por lo% de Pd/C (paládio em carvão) a uma solução de 8,2 g de (R)-2-(1-benzil-oxi-isopropoxi)-3,4-difluoro-nitro-benzeno em 2

80 ml de etanol absoluto e de 60 ml de tolueno e depois saturou . -se a mistura com H2 a uma temperatura compreendida entre 20°C **ft*3CKs:

e 25° C, enquanto se agitava vigorosamente. Depois de ter sido absorvida a quantidade necessária de filtrou-se a mistura de reacção sobre "Hyflo (RTM)" e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico). Fez-se o isolamento de 4,0 g do composto em epígrafe na forma de um óleo o qual solidificou em repouso. Rendimento = 77%. P.f. 58-59°C. O produto apresentou um valor característico = -50,2° (c=l,8, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,33 (d, 3H), 3,59-3,71 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,71 (m, 1H).

Exemplo 39 (R)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina A uma solução agitada de 3,05 g de (R)-3,4-di-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)anilina e de 2,53 g de trietil--amina em 70 ml de éter dietílico seco adicionou-se gota a gota uma solução de 1,94 g de cloreto de metano-sulfonilo em 20 ml de éter dietílico seco, mantendo-se a temperatura compreendida entre -10°C e -15°C. Depois de se agitar durante 3 horas ã temperatura de 0°C adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 70 ml de tolueno e depois adicionou-se 3,36 g de hidróxido de potássio em pó, 2,07 g de carbonato de potássio em pó e 100 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 8 horas. Adicionou-se água, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano:1/1). Fez-se a combinação das fracções contendo o produto e evaporou-se até ã secura. Tratou--se o resíduo com éter do petróleo (40/60) e filtrou-se. Obteve-se o,2 g do sólido (R)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-2--metil-[1,4]benzoxazina. . 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,48 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,16 ; e 4,24, (dd,d, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,66-6,77 (m, 1H), 7,35- - 46 -

7,43. (m, 1H).

Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida pa ra proporcionar 2,0 do composto em epígrafe. Rendimento = 72%. 20

Este produto apresentou um valor característico k<] D = +38,8 (c=2,0, CHCl^). A pureza óptica foi superior a 99% conforme verificado por espectroscopia de RMN. O espectro de RMN foi idêntico ao do composto na epígrafe do Exemplo 5.

Exemplo 40 (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)nitro-benzeno A uma solução agitada de 11,46 g de 3,4-difluo ro-2-mercapto-nitro-benzeno em 250 ml de etanol absoluto adicionou-se 11,5 ml de etil-di-isopropil-amina, enquanto se mantinha a temperatura a 20°C. Depois de se agitar durante 10 minutos adicionou-se 4,94 g de óxido de (R)-1,2-propileno e manteve-se a agitação durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo água e éter dietílico. Separou-se a camada etérea, lavou-se sucessivamente com água, com uma solução de hidróxido de sódio 2N e novamente com água. A seguir secou-se a camada orgânica sobre sul fato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até a secura para proporcionar 15,0 g de produto bruto o qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/he-xano: 1/1). Obteve-se 13,3 g de produto em epígrafe oleoso. Rendimento = 89%. 0 produto apresentou um valor característico [í<]^0 = -36,3° (c=2,0, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,257 (d, 3H) , 2,534 (d, 1H), 2,983 e 3,179 (2x dd, 2H), 3,871 (m, 1H), 7,256 (m, 1H), 7,662 (m, 1H).

Exemplo 41 (R) -3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)anilina 47

Adicionou-se 60 g de cloreto de estanho a uma solução agitada de 13/0 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-pro pil-tio)nitro-benzeno em 100 ml de etanol absoluto. Levou-se a mistura de reacção até â temperatura de ebulição enquanto se mantinha o refluxo. Agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas e depois deixou-se arrefecer. Verteu-se em gelo/água e adicionou-se-lhe uma solução de hidróxido de sódio a 15% para ajustar para 10 o valor do pH. Extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com éter dietílico e depois lavou-se com água as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico) para proporcionar 11,1 g do composto em epígrafe oleoso o qual 22 o apresentou um valor característico - -103,7° (c=l,9, CHCl^). Rendimento: 97%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,211 (d, 3H), 2,626 e 2,889 (2x dd, 2H), 3,147 (s br., 1H), 3,703 (m, 1H) , 4,474 (s br., 2H) , 6,451 (m, 1H) , 6,961 (m, 1H).

Exemplo 42 (S)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-3-metil-[1,4]benzotiazina

Adicionou-se lentamente uma solução de 11,5 g de cloreto de metano-sulfoniloem 50 ml de tolueno a uma solução agitada de 10,8 g (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)--anilina e de 17,3 ml de trietil-amina em 190 ml de tolueno en quanto se mantinha a temperatura a 5^C. Agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas. A seguir adicionou-se-lh 25,0 g de hidróxido de potássio em pó e o,625 g de hidrogeno-sulfato de tetraburil-amónio. Depois de se agitar durante 0,5 horas elevou-se a temperatura para 35°C. Manteve-se a agitação durante 3 horas e depois adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/ • hexano; 1/1). Obteve-se 7,68 g do produto em epígrafe. P.f. 99-. -101 C. Este produto apresentou um valor característico - 48

Κ]£0 = +55,5° (c=l,1, CHC13). 1Η RMN (CDC13, ppm) delta = 1,25 (d, 3H) , 2,85 (s, 3H) , 2,82-2,88 e 3,37 (m, dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).

Exemplo 43 (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzo-tiazina

Durante 16 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 6,9 g de (S)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-3-me-til-[1,4]benzo-tiazina, de 8,3 g de fenol e de 85 ml de ácido bromídrico aquoso a 47%. Verteu-se a mistura de reacção sobre 800 g de gelo moida. Alcalinizou-se a solução adicionando-lhe hidróxido de sódio diluído e depois extraiu-se três vezes com éter dietílico. Lavou-se com água as camadas etéreas combinadas, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura. Obteve-se 5,5 g do produto em epígrafe bru to o qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1/1) para proporcionar 2,8 g de produto em epígrafe puro e 1,8 g de material ligeiramente impuro. 0 produto apresentou um valor característico [0(]^ = -64,0° (c=2,5, CHC13). 1H RMN (CDCl3,ppm) delta = 1,29 (d, 3H), 2,73 e 2,89 (2x dd, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,82 (s br., 1H), 6,14 (m, 1H), 6,67 (m, 1H).

Exemplo 44 (S)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3--de][l,4]benzo-tiazina-6-carboxilato de etilo

Durante 3 horas agitou-se sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 140 e 145°C uma mistura de 2,01 g de (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3--metil-2H-[1,4]benzo-tiazina e de 2,16 g de etoxi-metileno-ma-lonato de dietilo. Após o arrefecimento adicionou-se-lhe 15 g 49

de polifosfato de etilo e aqueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre 140 e 145°C durante mais 2 horas. A seguir arrefeceu-se a mistura, verteu-se em gelo/água e extraiu-se três vezes com clorofórmio. As camadas de clorofórmio foram lavadas com uma solução de carbonato de sódio a 5% e água procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo e filtrou-se o material cristalino, lavou-se e secou-se para proporcionar 2,3 g do produto em epígrafe. Rendimento 70,6 %.

Este composto apresentou um valor cristalino [út]22 = -41,8° (c=o,2, CHC13). 1H RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,23 (tr, 3H), 1,50 (d, 3H), 3,10 e 3,39 (2x d,2H), 4,39 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H).

Exemplo 45

Acido (S)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-0x0-7H-pirido-[1,2,3-de][1,4benzo-tiazina-6-carboxílico

Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2,0 g de (S)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro--3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxi-lato de etilo, de 20 ml de ácido acético e de 5 ml de ácido cio rídrico aquoso concentrado. Após o arrefecimento para 5^C fez--se a recolha dos cristais por filtração e lavou-se sucessivamente com água, etanol e com éter dietílico. Após a secagem ob-teve-se 1,65 g do produto em epígrafe. Rendimento = 91,8%. O produto apresentou um valor característico [oC]^ = -14,1° (c= 0,25, CHC13). P.f.: > 300°C. 1H RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,52 (d, 3H), 3,10 e 3,40 (2x d, 2H) , 5,16 (m, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 9,12 (s, 1H) .

Exemplo 46 [ Acido (S)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-pipera- - 50 -

zinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxí-lico

Transformou-se 1,49 g de ácido (S)-9,10-di-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]ben-zo-tiazina 6 carboxílico no quelato correspondente e depois tra tou-se com N-metil-piperazina durante 24 horas conforme descrito no Exemplo 8. Aqueceu-se à temperatura de refluxo o resíduo da reacção em 40 ml de metanol e em 1,42 ml de trietil-amina, durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e filtrou-se para se isolar 0,32 g do material de partida. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e adicionou--se-lhe 40 ml de ácido clorídrico aquoso 4N. O resíduo dissolveu-se parcialmente e sua filtração proporcionou mãis 0,35 g de material de partida. Lavou-se o filtrado três vezes com clorofórmio e ajustou-se o pH da camada aquosa para 11 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4N e depois ajustou-se o pH para 7,3 por adição de ácido clorídrico aquoso IN. Extraiu-se a solução tris vezes com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de sódio as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou--se até à secura. O resíduo recristalizou a partir de isopropa-nol para proporcionar 0,4 g do composto em epígrafe. Rendimento = 21,3%. P.f. 260-262°C (decomposição). O produto apresentou um valor característico [0(]^ = “77,9° (c=0,2, CHClg). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,59 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,06 e 3,44 (2x d, 2H), 2,73-3,53 (br., 8H), 4,84 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,72 (s, 1H) .

Exemplo 47 (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-nitro-benzeno

Tratou-se 11,46 g de 3,4-difluoro-2-mercapto--nitro-benzeno com 4,94 g de óxido de (S)-1,2-propileno na presença de 8,51 de N-etil-di-isopropol-amina, conforme descrito no exemplo 40. O processamento também foi idêntico. Obteve-se 13,2 g do produto em epígrafe. Rendimento = 84,4%. O produto 51

, 22 apresentou um valor caracteristico [ot]^ = +35,8 (c=2,0, CHCl^)· XH RMN (CDC13# ppm) delta =1,26 (d, 3H), 2,64 (lr., 1H), 2,99 e 3,18 (2x dd, 2H), 3,87 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).

Exemplo 48 (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-anilina

Reduziu-se 13,0 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio) -nitro-benzeno utilizando 60 g de di-hidrato de cloreto estanhoso, conforme descrito no Exemplo 41. Após um processamento idêntico obteve-se 9,8 g do composto em epígrafe oleoso. Rendimento = 86%. O produto apresentou um valor carac-terístico [0<]q = +101,8 (c=l,2, CHC13) . 1H RMN (CDC13), ppm) delta = 1,21 (d, 3H), 2,63 e 2,89 (2x dd, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,18 (lr., NH2 + OH), 6,45 (m, 1H) 6,96 (m, 1H).

Exemplo 49 (R) -7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-3-metil-[1,4]benzo--tiazina

Efectuou-se a mesilação e o fecho do anel de 9,5 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-anilina de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 42. O processamento também foi idêntico. Obteve-se 7,0 g de produto em epígrafe no estado sólido. Rendimento = 57,6%- P.f. 105-107°C. O produto apresentou um valor característico [<X]^ =-68,4° (c=0,9, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,25 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,85 e 3,36 (2x dd, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).

Exemplo 50 . (R) -7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzo-tiazina 52

Efectuou-se a desmesilação de 6,9 g de (R)-7,8 -difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-3-metil-[1,4]benzo-tiazina com fenol e com ácido bromídrico aquoso, conforme descrito no Exemplo 43. 0 processamento também foi idêntico. Obteve-se 5,0 g de produto em epígrafe oleoso. Rendimento = 100%. O produto apresentou um valor característico =+65,4° (c=2,0, chci3).

Verificou-se que o composto era opticamente puro, conforme demonstrado por RMN. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,31 (d, 3H), 2,75 e 2,91 (dABq, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,78 (s lr., 1H), 6,15 (m, 1H), 6,69 (m, 1H).

Exemplo 51 (R)-9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3--de][l,4]benzo-tiazina-6-carboxilato de etilo

Durante 8 horas agitou-se sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 140 e 150°C uma mistura de 4,7 g de (R)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3--metil-2H-[1,4]benzo-tiazina e de 5,4 g de etoxi-metileno-malo-nato de dietilo. Após o arrefecimento adicionou-se 37,5 g de po lifosfato de etilo e aqueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre 140 e 145°C durante 4 horas. O processamento foi idêntico ao descrito no Exemplo 44. Deste modo obteve-se 5,1 g do produto em epígrafe com um valor característico [Οζ]22 = +44,8° (c=0,2, CHC13) . Rendimento = 67,1%. 1H RMN (CF3COOD, ppm) delta = 1,29 (tr, 3H), 1,55 (d, 3H), 3,15 e 3,45 (dABq, 2H), 4,47 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 8,06 (tr, 1H), 9,09 (s, 1H).

Exemplo 52 Ãcido (R) -9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H~pirido-[1,2,3-de][l,43benzo-tiazina-6-carboxílico

Tratou-se 5,0 g de (R)-9,10-difluoro-2,3-di- - 53 -

-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6--carboxilato de etilo com 50 ml de ácido acético e com 12,5 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado, conforme descrito no Exemplo 45. Efectuou-se também um processamento idêntico para proporcionar 3,95 g do produto em epígrafe no estado sólido. Rendimento = 86,4%. P.f. 278°C. (decomposição). 0 produto apre-sentou um valor característico [o(]p = +14,6° (c=0,27, CHCl^) . 1H RMN (CF3C00D, ppm) delta = 1,54 (d, 3H), 3,11 e 3,42 (dABq, 2H), 5,17 (m, 1H), 8,00 (tr, 1H), 9,14 (s, 1H).

Exemplo 53 Ãcido (R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-pipera-zinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxí-lico

Transformou-se 3,78 g de ãcido (R)-9,10-difluo ro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tia zina-6-carboxílico no quelato correspondente e depois tratou--se com N-metil-piperazina durante 48 horas, conforme descrito nos Exemplos 8 e 46. Dissolveu-se o resíduo de reacção em 100 ml de metanol a 95% e em 6,5 ml de trietil-amina e levou-se ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 100 ml de ãcido clorídrico aquoso 4N e 100 ml de clorofórmio. Filtrou-se o material não dissolvido e fez-se a recristalização a partir de etanol para

proporcionar 1,2 g do produto em epígrafe, p.f. 257-259°C. O 20 produto apresentou um valor característico IMD = +83,7 (c= =0,2, CHC13).

Separou-se a camada aquosa do filtrado, lavou--se duas vezes com clorofórmio e ajustou-se o pH para o valor 11 com uma solução de hidróxido de sódio 4N e depois ajustou-se para pH = 7,3 com ãcido clorídrico aquoso IN. Extraiu-se a fra-cção aquosa três vezes com porções de 100 ml de clorofórmio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro as camadas orgânicas com binadas, filtrou-se e evaporou-se até à secura. 0 resíduo re-. cristalizou a partir de etanol para proporcionar 1,6 g do com- - 54 -

posto em epígrafe o qual apresentou um valor característico [0U d° = +83,3° (c=0,2, CHC13). P.f. 262-265°C.

Ambas as fracções do composto em epígrafe se apresentaram quase puras conforme confirmado por RMN. Rendimento total = 56,0%. 1 H RMN (CDCl^, algumas gotas de DMSO (D6), ppm) delta = 1,58 (d, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42, 2,88, 3,09 e 3,44 (4x s lr., 8H), 3,o7 e 3,44 (dABq, 2H), 4,91 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,79 (s, 1H).

Exemplo 54 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-nitro-benzeno

Dissolveu-se 12,0 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro -tio-fenol em 250 ml de etanol absoluto. Depois de se lhe adicionar 11,2 ml de etil-di-isopropil-amina, agitou-se a solução e manteve-se a temperatura a 20°C. A seguir adicionou-se-lhe 3,82 g de óxido de (S)-propileno. O tio-fenolato cristalino, formado imediatamente após a adição da base, dissolveu-se decorridas algumas horas. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu -se o resíduo em éter dietílico, lavóu-se com água, com uma solução de hidróxido de sódio 0,1N e novamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para proporcionar 14,71 g de material bruto. Purificou-se o produto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60)/éter dietílico; 1/1). Obteve-se 13,71 g do produto em epígrafe. Rendimento = 89%. 0 composto apresentou um valor característico [0G] ^ = +67,8° (c=7,7, CHCl^) . 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,24 (d, 3H), 2,93 e 3,14 (2x dd, 2H), 3,86 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H).

Exemplo 55 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-anilina

Adicionou-se 28,2 g de cloreto estanhoso a uma 55

solução agitada de 6,94 g de (S)-3-cloro-4-fluoro-2(2-hidroxi--propil-tio)-nitro-benzeno em 50 ml de etanol absoluto. Imedia tamente a seguir a temperatura subiu para 50°C. Agitou-se a mis tura de reacção durante 0,5 horas, adicionou-se mais 1,5 g de cloreto estanhoso e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se sobre 250 g de gelo moído e ajustou-se para pH=10 por adição de uma solução de hidróxido de potássio 2N. Extraiu-se a camada aquosa três vezes com éter dietílico. As camadas etéreas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se e evaporou-se até â secura para proporcionar 5,76 g do produto em epígrafe. Rendimento = 93%. O produto apresen- 20 o tou um valor característico [o(]^ = -53,6° (c=l,0, CHCl^). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,21 (d, 3H), 2,63 e 2,96 (2x dd, 2H), 3,20 (s lr., 1H), 3,68 (m, 1H), 4,51 (s lr., 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H).

Exemplo 56 (R) -8-cloro-7-fluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-3-metil-[1,41]-benzo--tiazina

Agitou-se e arrefeceu-se para 5°C uma solução de 4,7 g de (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propil-tio)-ni-tro-benzeno e de 6,9 ml de trietil-amina em 75 ml de tolueno. Adicionou-se-lhe uma solução de 4,6 g de cloreto de metano-sul fonilo em 20 ml de tolueno, lentamente, e agitou-se a mistura durante 0,5 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de reagente de mesilação o qual não influenciou a composição do produto. A seguir adicionou-se 10 g de hidróxido de potássio em pó e 0,25 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Adicionou-se 100 ml de tolueno e 50 ml de água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e evaporou-se até â secura para proporcionar 6,32 g de produto bruto o qual se purificou por cromatografia sobre • gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60)/éter dietíli-. co; 1/1). Fez-se o isolamento de 5,12 g do produto em epígrafe. - 56 -

®a*j

Rendimento = 86%. 0 produto apresentou o valor característico [#]p° = -53,6° (c=l,0, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,23 (d, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,90 e 3,43 (2x dd, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H).

Exemplo 57 (R) -8-cloro-7-fluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzo-tiazina

Dissolveu-se 4,47 g de (R)-8-cloro-7-fluoro--2,3-di-hidro-4-mesil-3-metil-[1,4]benzo-tiazina e 5,0 g de fe nol em 50 ml de ácido bromídrico aquoso a 48%. Aqueceu-se a mis tura ao refluxo durante 170 minutos. Depois arrefeceu-se a mis tura de reacção e verteu-se em 500 g de gelo moído. Adicionou--se uma solução de 20 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água e extraiu-se a camada aquosa três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de só dio 2N, com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou--se até ã secura para proporcionar 3,67 g do produto bruto. Pu rificou-se por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60)/éter dietílico; 1/1). Obteve-se 3,13 g do produto em epígrafe o qual apresentou um valor caracterís tico [o<]^ = +61,2° (c=2,l, CHClg). Rendimento 95%. A análise por RMN demonstrou que a pureza óp-tica era superior a 99%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,28 (d, 3H), 2,78 e 2,93 (2x dd, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,79 (s lr., 1H) 6,29 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H) .

Exemplo 58 (R) -10-cloro-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxilato de etilo

Durante 7 horas aqueceu-se a uma temperatura 57

compreendida entre 140 e 145°C e agitou-se sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 4,35 g de (R)-8-cloro-7-fluoro-3,4-di--hidro-3-metil-2H-[1,4]benzo-tiazina e de 4,42 g de etoxi-meti leno-malonato de dietilo. Depois de se ter deixado a mistura arrefecer durante a noite, adicionou-se-lhe 32 g de polifosfa-to de etilo e aqueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre 140 e 145°C durante 6 horas. O processamento foi idêntico ao descrito no Exemplo 44, obtendo-se 5,98 g do composto em epígrafe. Rendimento = 88%. O composto apre- 20 o sentou um valor característico [oc]£ = +53,0° (c=0,17, CHCl^). *"H RMN (CDClg, acetona (D6) , ppm) delta = 1,29 (tr, 3H) , 1,56 (d, 3H), 3,24 e 3,55 (dABq, 2H), 4,47 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).

Exemplo 59 Ãcido (R)-10-cloro-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H--pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxílico

Tratou-se 5,86 g de (R)-10-cloro-9-fluoro-2,3 -di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina--6-carboxilato de etilo com 55 ml de ãcido acético e com 15 ml de ãcido clorídrico aquoso concentrado, conforme descrito no Exemplo 45. Efectuou-se também um processamento idêntico para proporcionar 4,62 g do composto em epígrafe o qual apresentou um valor característico !X]p = +25,3° (c=0,2, CHCl^). 1H RMN (CFCOOD, ppm) delta = 1,49 (d, 3H), 3,13 e 3,46 (2x dd, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,11 (s, 1H).

Exemplo 60 1-óxido de ácido (R)-10-cloro-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7--oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxílico

Dissolveu-se 1,50 g de ãcido (R)-10-cloro-9--fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]ben-zo-tiazina-6-carboxílico em 150 ml de ácido acético e aqueceu--se à temperatura de 100°C enquanto se agitava. Depois adicio- 58

nou-se-lhe lentamente 6 ml de peróxido de hidrogénio a 30% em 30 ml de ácido acético. A temperatura subiu para 110°C e mante ve-se a agitação durante 3 horas. Arrefeceu-se para 15°C a mas sa da reacção e filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com éter dietílico e secou-se para proporcionar 0,31 g de um sub--produto. A análise por IV indicou a oxidação para proporcionar a sulfona (KBr; 1331, 1142 cm ^). Rendimento = 19%. Concen trou-se o filtrado sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se e lavou-se com água, com etanol e com éter dietílico e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,08 g do produto em epígrafe. Rendimento = 69% (não corrigido). A análise por RMN proporcionou melhor evidência so bre a estrutura do produto em epígrafe cuja pureza foi todavia muito menor do que a desejada. ΧΗ RMN (CF3COOD, acetona (D6), ppm) delta = 1,7 (m, 3H), 3,2 e 3,5 (2x m, 2H), 5,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

Exemplo 61 1-óxido do ácido (R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-me-til-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazi-na-6-carboxílico

Preparou-se uma suspensão de 0,85 g de 1-óxido do ácido (R)-10-cloro-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo--7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-tiazina-6-carboxílico bruto em 35 ml de dimetil-sulfóxido enquanto se agitava e adicionou-se--lhe 2,0 g de N-metil-piperazina. Aqueceu-se a mistura de reacção ã temperatura de 140°C durante 1 hora. Depois arrefeceu--se a mistura de reacção e destilou-se o solvente. Misturou-se o resíduo com metanol, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 2,15 g de material bruto. A cristalização da massa a partir de etanol foi ineficaz, pelo que se concentrou a solução no vácuo. A seguir agitou-se o resíduo com 25 ml de etanol e filtrou-se para proporcionar 0,3 g de material sólido constituido por 2 produtos conforme demonstrado por análise por TLC sobre gel de sílica (eluente: álcool n-butílico/ácido acético/água; 2/1/1) . Utilizou-se a 59

mistura assim mesmo no Exemplo 62.

Exemplo 62 Ãcido (R)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-pipera-zinil) -7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de] [1,4] benzo-tiazina-6-carboxí-lico

Dissolveu-se o,3 g de material bruto, prepara do conforme descrito no Exemplo 61, em 30 ml de dimeti1-forma-mida seca e adicionou-se-lhe 0,35 ml de tri-brometo de fósforo a uma temperatura compreendida entre o e 5°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas a baixa temperatura. Adicionou-se água ã massa de reacção e evaporou-se até à secura. Adi cionou-se tolueno ao resíduo e destilou-se. Repetiu-se o proce dimento uma vez e depois dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio e ajustou-se para pH 7 com uma solução de hidróxido de sódio 2N e depois ex traiu-se duas vezes com clorofórmio. Fez-se a concentração das camadas orgânicas combinadas sob pressão reduzida para proporcionar o,15 g de um produto sólido tendo-se verificado por anã lise por TLC sobre gel de sílica (eluente: álcool n-butílico/ ácido acético/água; 2/1/1) que possuia o mesmo valor do produto preparado no Exemplo 53. P.f. 255-257°C. 0 composto apresentou um valor característico = +78,7° (c=0,5 , CHCl^) · 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,60 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40, 2,87, 3,06 e 3,43 (4x s lr., 8H), 3,06 e 3,46 (2x dd, 2H), 4,87 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,74 (s, 1H) .

Exemplo 63 (R) -3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropil-tio)-nitro-benzeno

Dissolveu-se 4,17 g de (R)-2-mercapto-l-propa nol e 7,49 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno em 75 ml de tolueno seco e adicionou-se lentamente a uma suspensão agitada de 4,39 g de hidróxido de potássio em pó a 75 ml de tolueno, com arrefecimento para a temperatura de -10°C. Agitou-se a mis 60

tura a esta baixa temperatura durante uma hora. A análise por TLC (gel de sílica, éter dietílico/hexano; 1/1) demonstrou que metade do material de partida se havia covertido em dois produ tos. Depois de se ter deixado a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente durante um fim de semada adicionou-se--lhe água e separou-se a camada de tolueno, lavou-se com água e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar 7,65 g de uma massa bruta a qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1/1) para proporcio nar 2,37 g do produto em epígrafe o qual se apresentou impuro. Rendimento = 21% (não corrigido). Além disso isolou-se também 3,80 g de (R)-1-(2,3-difluoro-6-nitro-fenoxi)-2-(2,3-difluoro--6-nitro-fenil-tio)-propano. Rendimento = 44,3% tomando como base o 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,34 (d, 3H), 3,61 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).

Exemplo 64 (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropil-tio)-nitro-benzeno

Dissolveu-se 4,88 g de (S)-2-mercapto-l-propa nol e preparou-se uma suspensão de 3,51 g de hidróxido de potássio em pó em 75 ml de tolueno enquanto se agitava. Arrefe-feu-se a mistura para a temperatura de -15°C e adicionou-se-lhe lentamente 8,85 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno dissolvido em 75 ml de tolueno. Agitou-se a mistura de reacção ã temperatura de -15°C durante 2 horas. Depois removeu-se o banho de ar refecimento e extraiu-se a mistura de reacção duas vezes com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até â secura para proporcionar 11,55 g de um resíduo bruto. Purificou-se esse resíduo por cromatogra fia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60/éter dietílico, 1/1). Recuperou-se 5,06 g de material de partida. Rendimento = 57%. Obteve-se adicionalmente 3,43 g do produto em epígrafe. Rendimento = 64,5% (corrigido). O produto apresen • tou um valor característico = +39,2° (c=l,0, CHCl^) . *. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,33 (d, 3H), 3,63 (m, 3H), 7,28 61

(m, 1H), 7,61 (m, 1H).

Exemplo 65 (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropil-tio)-anilina

Adicionou-se 15 g de di-hidrato de cloreto es tanhoso a uma solução agitada de 3,0 g de (S)-3,4-difluoro-2--(1-hidroxi-isopropil-tio)nitro-benzeno em 20 ml de etanol abso luto. Agitou-se a mistuta de reacção durante 1 hora tendo a tem peratura subido para 62°C nesse período. 0 processamento foi idêntico ao descrito no Exemplo 55. Obteve-se 1,93 g do produto em epígrafe, oleoso, o qual apresentou um valor caracterís-tico [0(]qO= +11,2° (c=0,86, CHC13) . 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,65 (d, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H).

Exemplo 66 (S)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-mesil-2-metil-[1,4]benzo--tiazina

Efectuou-se a mesilação e o fecho do anel de 1,8 g de (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropil-tio)-anilina de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 42. O processamento também foi idêntico. Obteve-se 1,5 g de composto em epígrafe no estado sólido. Rendimento = 65,1%. O composto apre sentou um valor característico [Λ]^= -114,3° (c=l,ol, CHCl^) . 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,42 (d, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,00 e 4,48 (2x dd, 2H), 3,40 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,37 (m, 1H).

Exemplo 67 (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzo-tiazina

Durante 8 horas aqueceu-se ao refluxo uma mis tura de 1,5 g de (S)-7,8-difluoro-2,3-hidro-4-mesil-2-metil- 62 -[l,4]benzo-tiazina, de 1,8 g de fenol e de 18,5 ml de ácido bromídrico aquoso a 48%. Arrefeceu-se a mistura de reacção e verteu-se em 150 ml de água. Alcalinizou-se a solução utilizan do outra solução diluída de hidróxido de sódio e extraiu-se três vezes com éter dietílico. Lavou-se com água as camadas etéreas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro,fil trou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,4 g de composto em epígrafe o qual apresentou um valor cara-cterístico = -55,2° (c=l,9, CHCl^)· Rendimento 93%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,38 (d, 3H), 3,18 e 3,55 (2x dd, 2H) , 3,32 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,69 (m, 1H).

Exemplo 68 (R) -3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propoxi)-nitro--benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 7,0 g de (R)-2,3-isopropilideno-dioxi-l-propanol e de 8,85 g de 2,3, 4-trifluoro-nitro-benzeno em 75 ml de tolueno a uma suspensão agitada de 4,3 g de hidróxido de potássio em pó em 75 ml de to lueno enquanto se mantinha a temperatura a -10°C. Depois agitou -se a mistura de reacção a esta baixa temperatura durante 0,5 horas. Adicionou-se água ã mistura de reacção e extraiu-se a camada orgânica, separou-se, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Obteve-se 16,0 g de um resíduo oleoso contendo percentualmente 10 mmol de tolueno. Rendimento = 100%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,96 e 4,16 (2x dd, 2H), 4,23 e 4,34 (2x dd, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,68 (m, 1H).

Secou-se o composto cuidadosamente sob pressão reduzida após o que apresentou um valor característico [of]^ = +8,54° (c=2,6, chci3).

Exemplo 69 • (S)-2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-nitro-benzeno 63

Preparou-se uma suspensão de 3,5 g de resina de permuta iónica "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" numa solução agitada de 15,0 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi--propoxi)-nitro-benzeno (qualidadea 90%) em 150 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante a noite e depois filtrou-se para se fazer a remoção da resina de permuta iónica. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico) para proporcionar 10,2 g do composto em epígrafe oleoso contendo vestígios de éter dietílico. Rendimento = 88%. O produto apresentou um valor característico = -11.0° (c=0,7, CHCl^). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 3,00 (s lr., 1H), 3,57 (s lr., 1H), 3,73 e 3,83 (2x dd, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,34 e 4,43 (2x m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).

Exemplo 70 (R)-3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propoxi)-anilina

Dissolveu-se 10,0 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2,3 -isopropilideno-dioxi-propoxi)nitro-benzeno numa mistura de 80 ml etanol absoluto e de 1,0 g de trietil-amina. A seguir adicio nou-se-lhe 1,0 g de 10% de Pd/C, agitou-se a mistura vigorosamente e saturou-se com H2 a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C. Após a absorção da quantidade necessária de H2 fil-trou-se a mistura sobre "Hyflo (RTM)" e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter dietíli co e lavou-se com água a camada etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para pro porcionar 6,65 g do composto em epígrafe oleoso o qual estava contaminado com tolueno numa percentagem de 35 molar. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,40 e 1,47 (2x s, 6H), 3,8-4,1 (m, 4H) , 3,73 (s lr., 2H), 4,43 (m, 1H), 6,36 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H) .

Repetiu-se a síntese de acordo com o processo anteriormente des crito. 0 composto em epígrafe assim obtido apresentou um valor • característico [<]^ = +11,9° (c=2,4, CHC13) . - 64 -

(R)-3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propoxi)-N-tosil--anilina A uma solução agitada de 2,43 g de (R)-3,4-di fluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propoxi)-anilina em 10 ml de piridina adicionou-se gota a gota uma solução de 1,9 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo em 10 ml de piridina. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite, depois evaporou-se sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em tolueno. No senti do de se remover completamente a piridina evaporou-se novamente a solução. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico. Lavou--se com água a solução etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até â secura para proporcionar 4,0 g de um produto bruto o qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 3/2). Obteve-se 3,6 g do composto em epígrafe. Rendimento = 88%. O com posto apresentou um valor característico [Λ]^° = +8,3° (c=0,8, chci3). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,48 e 1,56 (2x s, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,21 e 7,67 (ABq, 4H), 7,34 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).

Exemplo 72 (S)-3,4-difluoro-2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-N-tosil-anilina

Adicionou-se 0,6 g de resina de permuta iõnica "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" a uma solução agitada de 3,1 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propoxi)-N-tosil--anilina em 30 ml de metanol. Agitou-se a suspensão durante 18 horas. A análise por TLC sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico) demonstrou a existência de algum material de partida remanescente mas a adição de 0,6 g de resina "Dowex" recente não proporcionou qualquer efeito. Filtrou-se a mistura de reaç ção e evaporou-se o filtrado até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter die 65

tílico) para proporcionar 2,7 g de composto em epígrafe oleoso. Rendimento = 96%. 0 composto apresentou um valor característico [Λ]β0 = +142,8° (c-0,8, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,33 (s, 3H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,20 e 7,68 (ABq, 4H) .

Exemplo 73 (R)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-3-hidroxi-metil-4-tosil-[1,4]--benzoxazina

Adicionou-se gota a gota uma solução de 0,87 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hidrofura-no, à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 1,6 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-N-tosil-anilina e de 1,31 g de trifenil-fosfina em 25 ml de tetra-hidrofurano se co. Após agitação durante 2 horas a análise por TLC sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico) demonstrou a conversão com pleta do material de partida. Concentrou-se a mistura de reac-ção, adicionou-se éter dietílico ao resíduo e filtrou-se o óxi do de trifenil-fosfina sólido. Evaporou-se o filtrado sob pres são reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 9/1) para proporcionar 1,4 g do produto em epígrafe o qual se verificou ser opticamente puro ( J> 99%). O composto estava contaminado com éter dietílico na percentagem 16 molar e com azo-dicarboxilato de dietilo na percentagem 14 molar. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,40 (s, 3H), 2,66 (s lr., 1H), 3,15 e 4,28 (dd,d, 2H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,26 e 7,38 (ABq, 4H), 7,66 (m, 1H).

Exemplo 74 (S)-7,8-difluoro-3-fluoro-metil-2,3-di-hidro-4-tosil-[1,4]--benzoxazina

Dissolveu-se 1,8 g de (R)-7,8-difluoro-2,3-di-- 66 -

-hidro-3-hidroxi-metil-4-tosil-[1,4]benzoxazina em 10 ml de di-cloro-metano e adicionou-se lentamente essa solução a uma mistura agitada de 1 ml de trifluoreto de dietil-amino-enxofre e de 10 ml de dicloro-metano tendo-se arrefecimento para a temperatura de -70°C. Agitou-se a mistuta a essa baixa temperatura durante 2 horas e ã temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se-lhe etanol e agitou-se a mistura durante 10 minutos para se destruir o excesso de trifluoreto de dietil-amino-enxofre. Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/ éter dietílico; 1/1) para proporcionar 0,6 g do produto em epígrafe o qual solificou. O composto apresentou-se ligeiramente impuro. O produto em epígrafe havia sido previamente preparado no mesmo solvente tal como anteriormente descrito, mas primeiro â temperatura ambiente e finalmente à temperatura de 40°C. Obte ve-se apenas 0,2 g de produto em epígrafe impuro a partir de 2,0 g do material de partida. Confirmou-se a estrutura por RMN. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,34 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 4,3--4,6 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,30-7,50 (ABq, 4H), 7,68 (m, 1H).

Exemplo 75 (S)-7,8-difluoro-3-fluoro-metil-3,4-di-hidro-2H-[1,4]benzoxa-zina

Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 100°C 1,1 g de (S)-7,8-difluoro-3-fluoro-metil-2,3-di-hidro-4--tosil-[1,4]benzoxazina, 1,4 g de fenol e 15 ml de ácido bro-mídrico aquoso a 48%. A análise por TLC sobre gel de sílica (hexano/éter dietílico; 1/1) demonstrou a formação de mais do que um produto e demonstrou a ausência do material de partida. Verteu-se sobre gelo a massa de reacção e alcalinizou-se a solução adicionando-lhe uma solução de hidróxido de sódio 4N . Extraiu-se a camada aquosa três vezes com éter dietílico. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro as camadas etéreas combinadas, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o 67

resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano? 1/1) para proporcionar 0,15 g de composto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico [*]£° = +29,4q (c=l, 1, CHC13) . 1H RMN (CDCl3,ppm) delta =3,76 (m, 1H), 4,03 (s lr., 1H), 4,21 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 6,59 (m, 1H).

Exemplo 76 (R)-2-(3-benzil~oxi-2-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-nitro--benzeno

Dissolveu,se 3,5 g de 2,3-difluoro-6-nitro--fenol, 3,88 g de etil-di-isopropanol-amina e 6,36 g de éter (R)-benzil-glicidílico em 30 ml de etanol, transferiu-se para um analisador de Carius e aqueceu-se à temperatura de 120°C du rante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água e éter dietílico. Separou-se a camada etérea, lavou-se com água, com uma solução diluida de hidróxido de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio ani dro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo constitui do por 9,82 g de um óleo escuro foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico; 1/1) para proporcionar 4,07 g de uma mistura 4:1 do composto em epí grafe e do seu regioisómero, o derivado 3-benzil-oxi-l-hidroxi -isopropoxi. Rendimento = 60%. Utilizou-se a mistura assim mes mo no Exemplo 77. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 3,64 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,33-4,43 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,67 (m, 1H).

Exemplo 77 (R)-2-(3-benzil-oxi-2-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-anilina

Dissolveu-se 3,73 g da mistura preparada no 68

Exemplo 76, sob agitação, em 25 ml de etanol absoluto. Adicionou-se 12,41 g de di-hidrato de cloreto estanhoso e depois aumentou-se a temperatura da reacção para 50°C. Após agitação durante 0,5 horas a conversão não estava ainda completa. Adicionou-se mais 2,5 g de di-hidrato de cloreto estanhoso e agitou--se a mistura ã temperatura de 40°C durante 1 hora. Verteu-se a massa de reacção sobre 100 g de gelo moido. Dissolveu-se o precipitado adicionando-lhe uma solução de hidróxido de sódio 2N e extraiu-se a camada aquosa três vezes com éter dietílico. As camadas etéreas combinadas foram lavadas com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura para proporcionar 3,3 g de material bruto. Purificou-se esse material por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico) para proporcionar 1,37 g do produto em epígrafe, 0,28 g do seu regioisómero (o derivado 3-benzoil-l-hidroxi-iso propoxi) e 0,87 g de uma fracção mista indicando que não havia ocorrido uma separação completa. Produção total = 2,27 g, 72% de rendimento. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 3,58 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,29 (m, 5H).

Regioisómero,delta = 3,8 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,31 (m, 5H).

Exemplo 7 8 (R) -2-(3-benzil-oxi-2-tosil-oxi-propoxi)-3,4-difluoro-N-tosil--anilina

Dissolveu-se 0,84 g da fracção mista preparada no Exemplo 77, em 15 ml de piridina seca enquanto se agitava. Adicionou-se-lhe lentamente 1,08 g de cloreto de p-tolueno -sulfonilo em 10 ml de piridina seca, ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas e depois adicionou-se 0,28 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo e 0,07 g de * N-metil-imidazol tendo-se mantido a agitação durante mais 26 . horas. Finalmente adicionou-se-lhe 0,36 g de cloreto de p-tolu 69

eno-sulfonilo. Agitou-se a mistura de reacção durante 22 horas e depois destilou-se a piridina. A parte restante foi destilada azeotropicamente utilizando tolueno e heptano. Misturou-se o resíduo com água e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. Lavou-se a camada etérea duas vezes com ácido clorídrico aquoso diluído, uma vez com água e uma vez com uma solução saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo (1,8 g) por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60)/éter dietílico; 1/1) para proporcionar 0,90 g do produto em epígrafe. Rendimento = 63%.

Numa experiência anterior misturou-se 1,14 g de (R) -2-(3-benzil-oxi-2-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-anilina em 15 ml de piridina seca com 1,47 g de cloreto de p-tolueno--sulfonilo dissolvido em 10 ml de piridina seca. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Efec tuou-se o processamento, incluindo a purificação cromatográfi-ca, conforme anteriormente descrito. Obteve-se 0,23 g do composto em epígrafe. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,55 (d, 2H) , 3,9-4,1 (m, 2H), 4,51 (q, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,1-7,8 (m, 14H).

Isolou-se adicionalmente 0,90 g de (R)-2-(3-benzil-oxi-2-hidro xi-propoxi)-3,4-difluoro-N-tosil-anilina. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,33 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 3,83--3,98 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,14 e 7,66 (ABq, 4H), 7,3 (m, 6H).

Fez-se a tosilação de o,8o g de (R)-2-(3-ben-zil-oxi-2-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-N-tosil-anilina de acor do com o primeiro procedimento anteriormente descrito. Obteve--se 0,78 g de produto em epígrafe, conforme confirmado por RMN, contendo um sub-produto desconhecido. Recuperou-se adicionalmente 0,15 g de material de partida que não reagiu.

Exemplo 7 9 70

(S)-3-benzil-oxi-metil-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-tosil--[1,4]benzoxazina

Dissolveu-se 1,45 g de (R)-2-(3-benzil-oxi-2--tosil-oxi-propoxi)-3,4-difluoro-N-tosil-anilina ligeiramente impura, por agitação em 40 ml de tolueno seco. A essa solução adicionou-se sucessivamente 0,32 g de pó de carbonato de potás sio, 0,6 g de pó de hidróxido de potássio e o,o4 g de hidroge-no-sulfato de tetrabutil-amónio. Agitou-se a suspensão â tempe ratura ambiente durante 2,5 horas. Depois adicionou-se-lhe água separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e evaporou-se até à secura para proporcionar 1,33 g de material bruto o qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter do petróleo (40-60)/éter dietílico; 1/1) para proporcionar 0,51 g de produto em epígrafe puro e o,64 g de uma mistura a qual cristalizou a partir de hexano/tetra-hidrofurano para proporcionar 0,33 g do composto em epígrafe. Produção total = 0,84 g (80% de rendimento). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,38 (s, 3H), 3,12 e 4,33 (2x dd, 2H) , 3,35-3,55 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,29-7,46 (ABq, 4H), 7,61 (m, 1H).

Exemplo 80 (S)-7,8-difluoro-2,3-di-hidro-3-hidroxi-metil-4-tosil-[1,4]--benzoxazina

Dissolveu-se 0,61 g de (S)-3-benzil-oxi-metil--7,8-difluoro-2,3-di-hidro-4-tosil-[1,4]benzoxazina em 50 ml de etanol absoluto e em 20 ml de tolueno. Adicionou-se o,l g de catalizador constituído por 10% Pd/C, agitou-se a suspensão vigorosamente e depois saturou-se com K^· Depois de ter sido ab-sorvida a quantidade necessária de H2 filtrou-se o catalisador sobre "Hyflo (RTM)" e evaporou-se o filtrado sobre pressão reduzida para proporcionar 0,52 g de produto cuja análise por TLC demonstrou tratar-se de uma mistura 1:1 de material de partida * e de produto reduzido. Repetiu-se o procedimento de redução mas . não se observou um grau mais elevado de conversão em produto re - 71 -

duzido. Depois purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/éter do petróleo (40-60) 5/1) para proporcionar 0,29 g de material de partida conforme demonstrado por RMN. Obteve-se adicionalmente 0,23 g do composto em epígrafe. Rendimento = 98,7% (corrigido). O composto apre sentou um valor característico [ac]^3 = -130,5° (c=l,0, CHCl^). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 2,40 (s, 3H), 3,15 e 4,26 (2x dd, 2H), 3,51-3,66 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,27 -7,48 (ABq, 4H), 7,67 (m, 1H). O composto foi identificado como sendo uma mistura 95:5 do produto em epígrafe e do seu isómero óptico.

Exemplo 81 (S)-2-[1-(4,41-dimetoxi-tritil-oxi)isopropil]-3,4-difluoro--nitrobenzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 7,0 g de (S)-1-(4,41-dimetoxi-tritil-oxi)-2-propanol e de 3,34 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno em 30 ml de tolueno seco a suspensão agitada de 2,8 g de pó de hidróxido de potássio em 30 ml de tolueno, com arrefecimento para -10°C. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistuta â temperatura arabien te durante uma hora. A cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica indicou que não tinha havido reacção. A seguir adicionou-se 0,1 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e agitou-se a mistura durante 19 horas. Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 2/3) para proporcionar 5,7 g de composto em epígrafe viscoso e puro e ainda uma quantidade de 1,0 g que se verificou ser ligeiramen te impura. 1H RMN (CDC13, ppm) delta <= 1,32 (d, 3H) , 3,27 e 3,39 (dABq, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,61 (m, 1H), 6,7-7,3 (m, 13H), 6,92 (m, 1H), 7,66 (m,lH). « . Exemplo 82 - 72 -

faoeois^ssw»,'! (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno

Dissolveu-se 5,5 g de (S)-2-[1-(4,4’-dimetoxi--tritil-oxi)isopropoxi]-3,4-difluoro-nitro-benzeno em 100 ml de metanol sob agitação. Adicionou-se-lhe resina de permuta iónica "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" e agitou-se a suspensão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtra do sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1/1) para proporcionar 2,0 g do composto em epígrafe o qual apresentou um valor característico [áf]^ = -71,4° (c=l,4, CHCl^). Rendimento = 86%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta =1,40 (d, 3H), 2,79 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,67 (m, 1H).

Exemplo 83 (S)-3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)-nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 1,15 g de cloreto de metano-sulfonilo em 10 ml de éter dietílico seco a uma mistura agitada de 2,1 g de (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi -isopropoxi)-nitro-benzeno e de 1,5 g de trietil-amina em 50 ml de éter dietílico seco enquanto se mantinha a temperatura compreendida entre 15 e 20°C. Agitou-se a mistura durante mais 0,5 horas e adicionou-se-lhe água. Separou-se a camada orgânica lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 2,8 g do composto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico [<P(]p = +57,1° (c=l,3, CHCl^) . Rendimento=100%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,46 (d, 3H), 3,=3 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).

Exemplo 84 (S)-3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)anilina A 2,6 g de (S)-3,4-difluoro-2-(1-mesil-oxi- 73

-isopropoxi)-nitro-benzeno dissolvido em 70 ml de etanol absoluto adicionou-se 0,3 g de catalizador constituído por 10% de Pd/C. Agitou-se a mistura vigorosamente e depois saturou-se com a uma temperatura compreendida entre 20 e 25^C. Depois de ter sido absorvida a quantidade necessária de manuseou-se a mistura de reacção de acordo com o Exemplo 3. Obteve-se 1,8 g do composto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor cara cterístico [Λ]33 = +13,7° (c=0,65, CHCl^). Rendimento= 76,6%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,39 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,36 (dABq, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,73 (m, 1H) .

Exemplo 85 (S)-7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Adicionou-se 1,8 g de (S)-3,4-difluoro-2-(1--mesil-oxi-isopropoxi)-anilina dissolvida em 10 ml de tolueno a uma mistura agitada de 1,7 g de pó de hidróxido de potássio, de 1,0 g de pó de carbonato de potássio e de 0,2 g de hidroge-no sulfato de tetrabutil-amónio em 30 ml de tolueno. A tempera tura subiu para um valor não superior a 30°C. Agitou-se a mistura durante a noite a temperatura ambiente e depois adicionou -se-lhe água, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou--se até ã secura. Purificou-se o resíduo bruto por cromatogra-fia sobre gel de sílica (eluente: tolueno) para proporcionar 0,2 g do produto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico [0C] ^ = -40,0° (c=0,45, CHCl3). Rendimento=16,9% 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,42 (d, 3H), 3,08 e 3,35 (dABq, 2H), 3,7 (s lr., 1H), 4,26 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,53 (m, 1H).

Exemplo 86 (R)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 2,6 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hidrofurano seco a uma solução agitada de 2,5 g de 2-cloro-3-fluoro-6-ni- 74

Λ tro-fenol, de 4,91 g de (S)-1-(4,41-dimetoxi-tritil-oxi)-2-pro-panol e de 3,95 g de trifenil-fosfina em 50 ml de tetra-hidrofu rano seco. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 18 horas. A seguir concentrou-se sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma mistura 1:1 de éter dietílico e de hexano e depois filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução de hidróxido de sódio 2N e com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura para propor cionar 9,0 g de material bruto. Dissolveu-se esse material em 100 ml de metanol e agitou-se com 5 g de resina de permuta iõ-nica "Dowex 50W-X8-400 H+ (RTM)" ã temperatura ambiente durante 2 horas. A seguir filtrou-se a resina de permuta iónica e evapo rou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (éter dietílico/hexano; 1/1) para proporcionar 1,9 g de produto em epígrafe puro e 1,3 g de uma fracção ligeiramente impura. O produto apresentou um valor característico [<3(]^ = +10,3° (c=l,0, CHClg) . 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,33 (d, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H).

Exemplo 87 (R)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)-nitro-benzeno

Fez-se a mesilação de 3,0 g de (R)-3-cloro-4--fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno utilizando 1,72 g de cloreto de metano-sulfonilo e 2,8 ml de trietil-amina em 70 ml de éter dietílico seco, conforme descrito no Exemplo 83, tendo tambêp sido idêntico o processamento. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1/1 para proporcionar 2,6 g do produto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico = -60,9° (c=l,0, CHCl^í. Rendimento = 66,0%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,43 (d, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,39 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H). • Exemplo 88 - 75 -

(R)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)-anilina

Fez-se a redução de 2,5 g de (R)-3-cloro-4--fluoro-2-(1-mesil-oxi-isopropoxi)-nitro-benzeno utilizando H2 e 0,3 g de catalizador constituído por 10% de Pd/C em 70 ml de etanol absoluto conforme descrito no Exemplo 84, tendo também sido idêntico o processamento. Isolou-se 2,1 g do produto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico +3,0° (c=l,0, CHClg) . Rendimento = 91%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,40 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H).

Exemplo 89 (R)-8-cloro-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Adicionou-se 1,78 g de (R)-3-cloro-4-fluoro-2--(1-mesil-oxi-isopropoxi)-anilina dissolvido em 10 ml de tolue-no a uma mistura agitada de 1,4 g de pó de hidróxido de potássio, de 0,8 g de pó de carbonato de potássio e de o,l g de hi-drogeno-sulfato de amónio em 20 ml de tolueno e arrefeceu-se pa ra 0°C. Adicionou-se água, separou-se a camada orgânica, lavou--se com água e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter dietí lico/hexano; 3/2) para proporcionar 1,25 g do produto em epígra fe oleoso o qual se apresentou ligeiramente impuro e possuia um valor característico = +38,4° (c=2,0, CHCl^) . Rendimento = 100%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,42 (d, 3H), 3,06 e 3,34 (2x dd, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,56 (m, 1H).

Exemplo 90 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-tio)-nitro--benzeno

Misturou-se 1,04 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitrQ - 76 -

-tio-fenol com 1,43 g de (S)-2,3-isopropilideno-dioxi-l-tosil--oxi-propano e com 3,0 g de pó de carbonato de potássio em 25 ml de acetona e aqueceu-se ao refluxo durante oito horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e repartiu se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada etérea, lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 2N e com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1/1) para proporcionar 0,4 do composto em epígrafe oleoso. Rendimento = 24,8%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,96 e 3,23 (2x m, 2H), 3,72 e 4,08 (2x m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,28 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H).

Exemplo 91 (R) -3-cloro-4-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno e (S) -3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)-nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 3,83 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hidrofurano a uml solução agitada de 3,83 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-fenol de 1,52 g de (S)-1,2-propano-diol e de 5.76 g de trifenil-fos-fina em 60 ml de tetra-hidrofurano enquanto se mantinha a temperatura a 20°C. Agitou-se a mistura durante a noite â temperatura ambiente. Depois concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Filtrou-se o material sólido e separou-se a camada etérea lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 2:3) para proporcionar 3,4 g de um produto oleoso constituído por uma mistura 3:1 dos compostos em epígrafe. A mistura „ 95 o apresentou um valor caracteristico [gc]d = +7,8 (c=l,3, CHCl^). RMN (CDClg, ppm) composto secundário, delta = 1,28 (d, 3H), * 4,07 e 4,20 (dABq, 2H), 4,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,87 (m, • 1H). Composto principal, delta = 1,33 (d, 3H), 3,80 (m, 2H), 77

4,66 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,82 (m, 1H).

Exemplo 92 (R) -2-[2-(l-etoxi-etoxi)propoxi]-3,4-difluoro-anilina

Dissolveu-se 0,94 g de (R)-2-[2-(1-etoxi-eto-xi)propoxi]-3,4-difluoro-nitro-benzeno em 10 ml de metanol. Adicionou-se 0,3 g de catalizador constituído por 10% de Pd/C e 1,5 g de formato de amónio e agitou-se a mistura vigorosamen te. A temperatura subiu para um valor não superior a 35°C. Agi tou-se a mistura durante 0,5 horas e depois filtrou-se sobre "Hyflo (RTM)". Evaporou-se o filtrado até ã secura e repartiu--se o resíduo entre água e éter dietílico. Separou-se a camada etérea, lavou-se uma vez com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 3:2) para proporcionar 0,8 g do composto em epígrafe. Rendimento = 94,0%. RMN (CDCl^, ppm) delta = 1,22 (m, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,96--4,13 (m, 3H) , 4,86 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,69 (m, 1H) .

Exemplo 93 (R)-2-[2-(1-etoxi-etoxi)propoxi]-3,4-difluoro-nitro-benzeno

Arrefeceu-se para -5°C uma suspensão agitada de 6,72 g de pó de hidróxido de potássio e de 4,14 g de pó de carbonato de potássio em 80 ml de tolueno, após o que se adicio nou uma solução de 5,31 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno e de 5,18 g de (R)-2-(1-etoxi-etoxi)-1-propanol em 45 ml de tolueno, lentamente, enquanto se mantinha a temperatura a 0°C. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas. A seguir adicionou-se água e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com tolueno e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água diversas vezes até se obter pH 8. Evaporou-se a fase orgânica até ã secura e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico/trietil-ami 78

na; 2:1:0,1) para proporcionar 8,0 g do composto em epígrafe na forma de uma mistura 1:1 de diastereõmeros. Rendimento = 87%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,18 (tr, 3H), 1,21 (tr, 3H), 1,30 (m, 6H), 3,58 (m, 2H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,82 (q, 1H), 4,86 (q, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).

Adicionalmente obteve-se 0,7 g de um sub-produto de maior polaridade, o qual se identificou como sendo (R,R)-2,4-bis[2-(1--etoxi-etoxi)propoxi]-3-fluoro-nitro-benzeno. Rendimento= 6,7%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,20 (m, 6H), 1,33 (m, 12H), 3,52 e 3,68 (2x m, 4H), 4,01-4,16 (m, 6H), 4,86 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).

Exemplo 94 (S)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (S)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 0,84 g de (S)-1,2-propano-diol e de 0,25 g de amida de lítio em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Adicionou-se lentamente 1,77 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano e depois agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada etérea, lavou-se com água, secou-se sobre sul fato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Pu rificou-se o resíduo bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico; 3:2) para proporcionar 1,2 g de uma mistura 63:37 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 23 51,5%. A mistura apresentou um valor característico [&]D = -30,4° (c=2,3, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,26 (d, 3H), 4,11 e 4,36 (2x m, 2H), 4,26 (m, 1H), 7,ol (m, 1H),7,71 (m, 1H),

Composto secundário: delta = 1,40 (d, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,71 (m, 1H). * Adicionalmente isolou-se 0,15 g de um sub-pro- • duto. Determinou-se a sua estrutura a qual correspondeu a (S)- - 79 -

i/'-^'''•-^'•^•'íXfKa.diiía jH^ -l,2-bis(2,3-difluoro-6-nitro-fenoxi)propano. Rendimento = 8,0%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,53 (d, 3H), 4,36 e 4,60 (2x m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,66 (m, 2H).

Exemplo 95 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Lavou-se com pentano 0,5 g de uma solução de hidreto de sódio a 60% e depois preparou-se uma suspensão em 12,5 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a suspensão e arre feceu-se para a temperatura de '10°C e adicionou-se 3,8 g de (S)-1,2-propano-diol em 9 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou--se a mistura durante 0,5 horas. Adicionou-se lentamente 10 ml da solução a outra solução agitada de 0,97 g de 3-cloro-2,4-di-fluoro-nitro-benzeno em 10 ml de tetra-hidrofurano, mantendo-se a temperatura a 10°C. A seguir agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou--se o resíduo com água e com éter dietólico. Separou-se a camada etérea, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até â secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1:1) para proporcionar 0,8 g de uma mistura 65:35 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 65%. 1 H RMN (CDCl^, ppm) composto principal, delta = 1,28 (d, 3H), 4.07 e 4,20 (2x dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,86 4.07 e 4,20 (2x dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) 7,86 (m, 1H) Regioisómero, delta = 1,34 (d, 3H), 3,79 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7,86 (m, 1H).

Obteve-se a mesma proporção de regioisómeros efectuando a reacção em dimetil-sulfóxido.

Exemplo 96 (S)-1,2-bis(2,3-difluoro-6-nitro-fenoxi)propano

Gota a gota adicionou-se uma solução de 1,77 g - 80 -

de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno e de 0,76 g de (S)-1,2-propano -diol em 10 ml de éter dietílico a uma suspensão agitada de 2,24 g de pó de hidróxido de potássio e de 1,38 g de pó de carbonato de potássio em 30 ml de tolueno, enquanto se mantinha a temperatura a -10°C, A seguir agitou-se a mistura a baixa tempe ratura durante 0,5 horas, adicionou-se água à mistura, separou--se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão redu zida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1:1) para proporcionar 1,6 g do composto em epígrafe o qual apresentou um valor carac-terístico [íXjp^ = +61,8° (c=l,5, CHCl^). Rendimento = 82,0%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,53 (d, 3H), 4,38 e 4,60 (dABq, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,67 (m, 2H).

Adicionalmente obteve-se 0,3 g de uma mistura de (S)-3,4-difluo ro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e de (S)-3,4-difluoro-2--(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno. Rendimento = 13,3%.

Repetiu-se a reacção mas desta vez adicionou--se 0,76 g de (S)-1,2-propano-diol em lo ml de tetra-hidrofura-no a uma suspensão agitada de 2,24 g de hidróxido de potássio em pó, de 1,38 g de carbonato de potássio em pó e de 1,77 g de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno em 30 ml de tetra-hidrofurano, en quanto se mantinha a temperatura a -10°C. A seguir agitou-se a suspensão durante 2 horas à temperatura de -10°C e depois fez--se o processamento conforme anteriormente descrito. Purificou--se 1,65 g de material bruto para proporcionar 1,2 g do produto em epígrafe, conforme demonstrado por análise de RMN. Rendimento = 61,5%. Adicionalmente obteve-se 0,1 g de uma mistura 55: :45 dos regioisómeros anteriormente referidos. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,26 (d, 3H), 4,13 e 4,37 (aABq, 2H), 4,26 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).

Regioisómero, delta = 1,40 (d, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).

Exemplo 97 9 9 • (S)-1,2-bis(2,3-difluoro-6-nitro-fenoxi)propano 81

Adicionou-se lentamente uma solução de 2,09 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hidrofurano a uma solução agitada de 2,33 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi--propoxi)nitro-benzeno, o qual não era totalmente puro, e de 1,75 g de 2,3-difluoro-6-nitro-fenol e de 3,14 g de trifenil--fosfina em 40 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se mantinha a temperatura a 20°C. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 18 horas e depois fez-se o processamento de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24.

Fez-se a eluição da coluna de gel de sílica utilizando como eluente éter dietílico/hexano; 1:1, para propor cionar 3,3 g do composto em epígrafe num estado oleoso. Rendimento = 85%. O produto apresentou um valor característico [K]23 = +57,50 (c=l,9, CHC13). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,53 (d, 3H), 4,38 e 4,60 (dABq, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,67 (m, 2H).

Exemplo 98 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]--nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 10 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma solução agitada de 9,6 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-fenol, de 8,0 g de (S)-2-(2-tetra-hidro-piranil]-oxi)-1-propanol e de 15,7 g de trifenil-fosfina em 250 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite e depois fez-se o processamento conforme descrito no Exemplo 24. A purificação cromatográfica sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietí-lico/trietil-amina; 3:2:0,025) proporcionou 16,0 g do composto em epígrafe na forma de uma mistura 2:1 dos dois diastereómeros. 22 o A mistura apresentou um valor característico = -29,/ (c=2,2, CHCl^). Rendimento 96%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,38 (d, 3H), 1,5-1,9 (m, 6H), ! 3,52 e 3,91 (2x m, 2H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,86 (tr, 1H), 7,07 - 82 -

(m, 1H), 7,84 (m. Composto principal e 3,91 (2x m, 2H) (m, 1H), 7,84 (m, 1H) . , delta = 1,33 (d, 3H), 1,5-1,9 (m, 6H), 3,52 , 4,1-4,3 (m, 3H), 4,78 (tr, 1H), 7,07 1H) .

Exemplo 99 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]--nitro-benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 5,8 g de 3-cloro-2,4-difluoro-nitro-benzeno em 20 ml de tolueno a uma suspensão agitada de 5,6 g de hidróxido de potássio em pó, de 4,55 g de carbonato de potássio em pó e de 5,3 g de (S)-2-(2-te tra-hidro-piranil-oxi)-1-propanol em 100 ml de tolueno, enquanto se mantinha a temperatura a 15°C. Agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante 0,5 horas. Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa uma vez com tolue no. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro as camadas combinadas, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar 12 g de produto bruto. Purificou-se por cromatografia so bre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1:1) para proporcionar 6,8 g do composto em epígrafe. A análise por TLC demonstrou que se tratava de um composto idêntico ao produto obtido no Exemplo 33. Rendimento = 68%.

Adicionalmente obteve-se 2,7 g de um sub-pro-duto e 0,5 g de um outro sub-produto os quais por análise por RMN foram identificados como (S,S)-3-cloro-2,4-bis[2-(2-tetra--hidro-piranil-oxi)propoxi]nitro-benzenos diastereoméricos. A separação dos diastereómeros não foi completa. Rendimento = = 29,1%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,31 e 1,38 (2x d, 6H), 1,4-1,9 (m, 12H), 3,52 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 8H)), 4,81 e 4,90 (2x m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).

Diastereómero, delta = 1,36 e 1,38 (2x d, 6H), 1,4-1,9 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 8H), 4,90 e 4,95 (2x m, 2H), 6,78 . (d, 1H), 7,88 (d, 1H). 83

Numa experiência anterior utilizou-se uma quan tidade catalítica de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio.Obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 65%, tendo--se formado praticamente a mesma quantidade de sub-produtos.

Numa experiência final adicionou-se uma mistura de 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno e de (S)-2-(2-tetra-hidro--piranil-oxi)-1-propanol em tolueno a outra mistura de hidróxido de potássio em pó e de carbonato de potássio em pó e tolueno. Após a purificação obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 84%. Formou-se uma quantidade nitidamente menor de sub-produtos.

Exemplo 100 (R)-3-cloro-4-fluoro-2-[2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi)--nitro-benzeno

Durante 30 horas aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 80 e 100°C e agitou-se uma mistura de 0,96 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-fenol, de 1,05 ml de etil-di-isopro pil-amina e de 1,48 g de (R)-l-iodo-2-(2-tetra-hidro-piranil--oxi)propano em 5 ml de dimetil-formamida seca. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se sob pressão reduzida. Diluiu--se o resíduo com tolueno e destilou-se o solvente no vácuo. Re partiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada etérea, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à secura. Purificou--se a massa bruta por cromatografia sobre gel de sílica (eluen-te: éter dietílico/hexano; 1:4 e 0,5% de trietil-amina) para proporcionar 0,4 g do composto em epígrafe, tendo-se obtido uma mistura 5:2 de diastereómeros. Os espectros de RMN foram idênti cos aos indicados no Exemplo 98.

Numa experiência anterior aqueceu-se a uma tem peratura compreendida entre 80 e 100°C e durante 36 horas 2,2 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-fenóxido de potássio e 2,7 g de (R)-l-iodo-2-(2-tetra-hidro-piranil-oxi)propano em 8 ml de di- 84

metil-formamida. 0 processamento foi idêntico ao anteriormente descrito. Após a purificação obteve-se 0,9 g de um óleo constituído pelo composto em epígrafe na proporção de 40% e por uma mistura de diastereõmeros conforme demonstrado por análise de RMN.

Exemplo 101 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)-nitro-benzeno e (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno

Adicionou-se 0,53 g de hidróxido de potássio em pó a uma solução de 1,9 g de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-fenol em 7,0 ml de dimetil-formamida e agitou-se a mistura durante 1 hora.Adicionou-se 1,4 g de (S)-l-bromo-2-propanol e aqueceu-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 80 e 100°C durante 16 horas enquanto se mantinha a agitação. Depois concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e adicionou--se ao resíduo água e éter dietílico. Separou-se a camada etérea, lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 0,1N e água secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou trou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,2 g de produto o qual se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (eluen te: hexano/éter dietílico; 1:1). Obteve-se 0,9 g de uma mistura 2:1 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 37,5%. A mistura apresentou um valor característico = +6,9° (c=2,13, CHCl^) O composto principal era constituído por uma mistura 94:4 de isómeros ópticos. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,28 (d, 3H), 4,08 e 4,21 (dABq, 2H), 4,28 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,87 (m, 1H).

Composto secundário, delta = 1,35 (d, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,82 (m, 1H).

Exemplo 102 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)-nitro-benzeno e * (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)-nitro-benzeno 85

Dissolveu-se 15,0 g de (S)-3-cloro-4-fluoro--2-[2-tetra-hidro-piranil-oxi)propoxi]nitro-benzeno em 200 ml de metanol. Adicionou-se 15 ml de ácido clorídrico aquoso 4N. Depois de se ter agitado ã temperatura ambiente durante 0,5 horas 90% do material de partida foi hidrolisado conforme verificado por análise por TLC (hexano/éter dietílico; 1:1). Adicionou-se mais 5 ml de ácido clorídrico aquoso 4N e manteve-se a agitação durante 0,5 horas. Neutralizou-se a mistura de reacção adicionando-lhe uma solução de hidróxido de sódio 2N, após o que se fez a evaporação da solução até à secura. Repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro filtrou-se e evaporou-se até à secura. Obteve-se 11,9 g de material bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 1:1) para proporcionar 9,8 g de um produto oleoso constituído por uma mistura 2:1 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 87,5%. RMN (CDCl^/ ppm) composto principal, delta = 1,27 (d, 3H), 4,13 (dABq, 2H), 4,26 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H). Regioisómero delta = 1,34 (d, 3H), 3,78 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H).

Exemplo 103 (R) -3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (R)-3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno A uma solução agitada de 1,0 g de (R)-3,4-di-fluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno, de valor caracterís tico = +4,1° (c=2,0, CHClg) , em 15 ml de metanol, adicio nou-se 1,0 ml de ácido clorídrico aquoso 4N, após o que se agitou a mistura durante 0,5 horas. Neutralizou-se a mistura adicionando-lhe uma solução de hidróxido de sódio 2N e concentrou--se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com água a camada etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Por aná lise por RMN demonstrou-se que o produto era uma mistura 2:1 . dos isómeros em epígrafe. A mistura apresentou um valor carac- - 86 -

2 Ο ο terístico [0C]p = +27,1° (0=2,0, CHC13) , valor este que confir ma a configuração (R) dos dois isõmeros. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,26 (d, 3H), 4,11 e 4,39 (dABq, 2H) 4,23 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).

Regioisómero, delta = 1,40 (d, 3H), 3,79 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,67 (m, 1H).

Exemplo 104 (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)nitro-benzeno e (S)-3-cloro-4-fluoro-2-(1-mesil-osi-isopropoxi)nitro-benzeno

Dissolveu-se 4,5 g da mistura obtida no Exemplo 102 e 3,7 ml de trietil-amina em 80 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura e adicionou-se-lhe uma solução de 2,29 g de cloreto de metano-sulfonilo em 25 ml de tetra-hidro-furano seco, ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura a 10°C. A análise por TLC sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo (40-60)/éter dietílico; 1:1) demonstrou a conversão completa imediatamente antes de terminar a adição. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou--se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 5,6 g de uma mis tura 2:1 dos compostos em epígrafe. Essa mistura foi utilizada assim mesmo no Exemplo 105. Rendimento = 94,8%.

Exemplo 105 (R) -2-(2-bromo-propoxi)-3-cloro-4-fluoro-nitro-benzeno e (S) -2-(1-bromo-isopropoxi)-3-cloro-4-fluoro-nitro-benzeno

Dissolveu-se 5,6 g da mistura produzida no Exemplo 104 em 15 ml de acetona seca. Adicionou-se a solução lentamente a uma mistura agitada de 7,4 g de brometo de lítio e de 100 mg de brometo cúprico em 100 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 24 horas e evaporou-se até à secura. Repartiu-se o resíduo entre água e éter dietílico. 87

Fez-se a separação das camadas e lavou-se a camada etérea com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e con centrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/éter do petróleo (40:60) 2:3) para proporcionar 4,7 g de uma mistura 2:1 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 88,0%. Utilizou -se a mistura assim mesmo no Exemplo 106. 1 H RMN (CDCl^, ppm) composto principal, delta = 1,86 (d, 3H), 4,35 (dABq, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,lo (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), Composto secundário, delta = 1,50 (d, 3H), 3,59 (dABq, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H).

Exemplo 106 (R) -2-(2-bromo-propoxi)-3-cloro-4-fluoro-anilina e (S) -2-(1-bromo-isopropoxi)-3-cloro-4-fluoro-anilina

Dissolveu-se 4,7 g da mistura preparada no Exemplo 105 em 50 ml de etanol absoluto e adicionou-se 0,5 g de catalizador constituido por 10% de Pd/C. Agitou-se a suspensão vigorosamente e saturou-se com Após a absorção da quantidade necessária de filtrou-se o catalizador sobre "Hyflo (RTM)" e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o re síduo em éter dietílico, lavou-se com água, secou-se sobre sul fato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 4,2 g de uma mistura 2:1 dos compostos em epígrafe. Rendimento = 98,9%. Utilizou-se a mistura assim mesmo no Exemplo 107.

Exemplo 107 (S)-8-cloro-7-fluoro-3,4-di-hidro-3-metil-2H-[1,4]benzoxazina e (S)-8-cloro-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Dissolveu-se 4,0 g da mistura descrita no Exemplo 106 sob agitação em 125 ml de tetra-hidrofurano seco. A esta solução adicionou-se 3,8 g de terc-butõxido de potássio 88

em pequenas porções, â temperatura de 15°C, durante um período de 20 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e depois concentrou-se a baixa temperatura. Repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Procedeu-se ã separação da ca mada etérea, lavou-se com água até se obter um valor de pH neutro, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 3 g de produ to bruto. Fez-se a purificação por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico; 2:3). Os compostos em epígrafe foram obtidos com rendimentos de 1,3 g e de 0,6 g res pectivamente (66,6%). 0 último apresentou um valor caracterís-tico [íX]p° = -38,9° (c=l, 3, CHC13). A análise por TLC (cromatografia de camada fina) (gel de síli ca; hexano/éter dietílico; 1:1) demonstrou que os dois compostos eram idênticos a amostras autênticas.

Exemplo 108 (S)-3,4-difluoro-2-(2,3-isopropilideno-dioxi-propil-tio)nitro--benzeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 10,4 g de azo-dicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma mistura agitada de 9,55 g de 2,3-difluoro-6-nitro-tio-fe nol, (R)-2,3-isopropilideno-dioxi-l-propanol e de 15,7 g de trifenil-fosfina em 250 ml de tetra-hidrofurano enquanto se mantinha a temperatura a 20°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e depois fez-se o processamento conforme descrito no Exemplo 24. Para a purificação cromatográfica utilizou-se como eluente uma mistura 3:1 de hexa no/êter dietílico. Fez-se a combinação das fracções de produto e evaporou-se até à secura. Tratou-se o resíduo com hexano e removeu-se por filtração a parte restante do óxido de trifenil -fosfina insolúvel. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 8,35 g do composto em epígrafe oleoso o qual apresentou um valor característico [<X]D = +34,7 (c=l,5, CHClg). Rendimento: 54%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,05 89

e 3,30 (dABq, 2H), 3,73 e 4,06 (dABq, 2H), 4,21 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,69 (m, 1H).

Exemplo 109 (S)-2-(2,3-di-hidroxi-propil-tio)-3,4-difluoro-nitro-benzeno

Dissolveu-se 5,4 g de (S)-3,4-difluoro-2-(2,3--isopropilideno-dioxi-propil-tio)nitro-benzeno, sob agitação, em 400 ml de metanol. Adicionou-se 1,0 g de resina de permuta ionica "Dowex 5oW-8X-400 H (RTM)" e agitou-se a mistura a tem peratura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a resina e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo sólido cristalizou a partir de éter dietílico/pentano para proporcionar 3,7 g do composto em epígrafe o qual apresentou um valor característico [0t]33 = +24,0° (c=l,0, CHC13) . P.f. 70-71°C. Rendimento 78%. λΕ RMN (CDC13 + DMSO (D6), ppm) delta = 3,54 (m, 2H), 3,63 e 3,76 (2x m, 2H), 3,96 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,69 (m, 1H).

Exemplo 110 (R)-3,4-difluoro-2-(2-mesil-oxi-propoxi)anilina

Adicionou-se 2,5 g de formato de amónio a uma mistura vigorosamente agitada de 1,56 g de (R)-3,4-difluoro-2--(2-mesil-oxi-propoxi)-nitro-benzeno e de 0,5 g de catalizador constituido por 10% de Pd/C em 5 ml de metanol. Agitou-se a mis tura de reacção â temperatura ambiente durante 2 horas e filtrou-se sob "Hyflo (RTM)". Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água e éter dietílico. Se parou-se a camada etérea e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com éter dietílico. Lavou-se com água as fracções etéreas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,45 g do composto em epígrafe oleoso contaminado com solventes numa con centração 10% molar. RMN (CDC13 , ppm) delta = 1,48 (d, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,14 90

I

(m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,71 (q, 1H).

Exemplo 111 (R) -3,4-difluoro-2-(1-toxil-oxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Lavou-se previamente com pentano 0,4 g de uma solução de hidreto de sódio a 60% e depois misturou-se com 20 ml de éter dietílico e adicionou-se uma solução de 2,33 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno em 10 ml de éter dietílico, mantendo-se a agitação. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se lentamente 1,9 g de cio reto de g-tolueno-sulfonilo em 10 ml de éter dietílico e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e â temperatura de refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se água e separou-se a camada etérea, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietíli co; 1:1) para proporcionar 2,0 g de uma mistura 5:1 do composto em epígrafe e do seu regioisõmero. Rendimento = 51,7%. A mistura solidificou em repouso e apresentou um valor característico = -16,5° (c=0,75, CHCl^) . A mistura recristalizou a par-tir de éter dietílico/pentano para proporcionar [&]^ = -23,3° (c=0,3, CHC13) e p.f. 62-63°C. 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,40 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,20 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 7,33 e 7,73 (ABq, 4H) , 7,66 (m, 1H).

Regioisómero, delta = 1,44 (d, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,29 e 7,80 (ABq, 4H), 7,66 (m, 1H). Utilizou-se a mistura assim mesmo no Exemplo 112.

Exemplo 112 (R)-3,4-difluoro-2-(1-toxil-oxi-isopropoxi)anilina A 1,7 g da mistura preparada no Exemplo 111, dissolvidos em 40 ml de etanol absoluto, adicionou-se o,4 g de - 91 -

catalisador constituído por 10% de Pd/C. Agitou-se a mistura vi gorosamente e saturou-se com H^. Após a absorção da quantidade necessária de H2 filtrou-se o catalisador sobre "Hyflo (RTM)" e concentrou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e lavou-se com água a camada etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura para proporcionar 1,4 g de uma mistura 5,25:1 do composto em epígrafe e do seu regioisõmero. Rendimento = 100%. A mis-tura apresentou um valor característico [0(]^ = -12,4° (c=l,0, chci3). 1H RMN (CDC13, ppm) delta = 1,31 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,66 (s lr., 2H), 4,14 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 7,33 e 7,78 (ABq, 4H).

Regioisõmero delta = 1,35 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,66 (s lr., 2H), 4,14 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 7,33 e 7,78 (ABq, 4H).

Utilizou-se a mistura assim mesmo no Exemplo 113.

Exemplo 113 (R) -7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2-metil-2H-[1,4]benzoxazina

Dissolveu-se 1,2 g da mistura preparada no Exemplo 112 em 5 ml de tolueno e adicionou-se lentamente a solução obtida a uma suspensão agitada de 0,7 g de hidróxido de potássio em pó, de 0,4 g de carbonato de potássio em pó e de 50 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amõnio em 15 ml de to lueno enquanto se mantinha a temperatura a 5°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 5°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante mais 1 hora e â temperatura de 40°C durante 4 horas. Finalmente deixou-se a mistura de reacção em repouso durante a noite. Adicionou-se água e separou-se a cama da orgânica, depois lavou-se com água e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: hexano/éter dietílico; 1:1) para proporcionar 0,5 g do composto em epígrafe o qual por TLC e por aná ise de IV se verificou ser idêntico a uma amostra autêntica. O compos to apresentou um valor característico [tf] p = +35,6° (c=l,5, 92

CHC13).

Rendimento: 80,0%. ΧΗ RMN (CDC13, ppm) delta = 1,41 (d, 3H) , 3,08 e 3,34 (dABd, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,54 (m, 1H).

Exemplo 114 (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro-benzeno e (R) -3,4-difluoro-2-(1-hidroxi-isopropoxi)nitro-benzeno

Lavou-se previamente com pentano 0,4 g de uma solução de hidreto de sódio a 60% e preparou-se uma suspensão em 20 ml de éter dietílico seco, sob agitação, e depois adicionou-se 2,33 g de (R)-3,4-difluoro-2-(2-hidroxi-propoxi)nitro--benzeno. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água e separou-se a camada orgânica, e a seguir secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura para proporcionar 2,2 g de uma mistura dos compostos em epígra , 23 õ fe os quai apresentaram um valor caracteristico L9GD = +38,1 (c=2,0, CHC13).

Manteve-se a isomerização aquecendo a mistura dos dois regioisõ meros em éter dietílico ao refluxo durante 4 horas. Após proces sarnento de acordo com o procedimento anteriormente descrito obteve-se uma mistura que apresentou um valor característico [&,] q3 = +35,7° (c=2,0, CHC13)

Exemplo 115 (R) -7,8-difluoro-3,4-di-hidro-3-hidroxi-metil-2H-[1,4]benzoxa-zina

Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C uma mistura agitada de 3,55 g de (R)-7,8-difluoro-2,3--di-hidro-3-hidroxi-metil-4-tosil-[l,4]benzoxazina, de 34 ml de ácido bromídrico aquoso a 48% e de 3,4 g de fenol. Alcalini * zou-se a mistura de reacção adicionando-lhe uma solução de hi- • dróxido de sódio 4N e depois extraiu-se com éter dietílico. La - 93 -

Claims (1)

1. vou-se a fase etérea com uma solução salina, secou-se sobre sul fato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter dietílico/hexano; 9:1) para proporcionar 1,5 g do composto em epígrafe, o qual apresentou um valor caracterís-tico [&]33 = +16,3° (c=2,0, CHC13). Rendimento: 75%. 1H RMN (CDC13, ppm) delta =3,52 (m, 1H), 3,62 e 3,72 (dABq, 2H), 4,09 e 4,24 (dABq, 2H), 6,29 (m, 1H), 6,56 (m, 1H). REIVINDICAÇÕES a - 1" - Processo para a preparação de 7-fluoro-8-X-3,4 -di-hidro-2H-[l,4]benzoxazinas e de benzotiazinas de fórmula ge ral III,

   III em que X representa flúor, cloro, metilo ou hidrogénio e Y representa oxigénio ou enxofre, em que a. R1 = CH„Z ou CH90H quando no composto IX de partida R° = hidroxi e R° = hidrogénio ou 2 b. R = CH„Z ou CH9OH quando no composto IX de partida 6 1 ^ 5 R = hidrogénio e R = hidroxi ou 94

   c. 3 R = CEUZ ou CH^OH quando no composto X de partida 7 * z o R = hidrogénio e R = hidroxi-metilo ou 4 2 d. R = CH Z ou CH90H quando no composto X de partida 7 ^ o R = hidroxi-metilo e R = hidrogénio sendo em cada caso os restantes radicais R hidrogénio e em que Z representa hidrogénio, flúor ou hidroxi protegido, numa forma estereoquimicamente pura ou com mistura racémica, caracteri zado por: a. fazer-se reagir 4-fluoro-3-halo-2-(hidroxi(3C)alquil-Y)--nitrobenzenos de fórmula IX

   5 6 em que ou R = hidroxi e R = hidrogénio ou 5 , . 6 R = hidrogénio e R = hidroxi, X' representa flúor ou cloro, Y representa oxigénio ou enxofre e Z possui as significações anteriormente definidas, numa forma estereoquimicamente pura ou como uma mistura racémica, e/ou de fórmula X

   -¾8 CH2Z X 7 q R = hidroxi-metilo e R = hidrogénio e X', Y e Z possuem as significações anteriormente definidas, numa forma estereoquimicamente pura ou como uma mistura racémica, com um agente activador do grupo hidroxilo para proporcionar o correspondente composto de fórmula IXa ou Xa as quais são idênticas ãs fórmulas IX e X respectivamente, em que o 95

   grupo hidroxilo foi substituído por um grupo removível ade quado e em que os outros substituintes são os anteriormen-te definidos. b. converter-se antes ou após o passo anterior, o grupo nitro de IX, IXa, X ou Xa num grupo amino, utilizando um agente de redução de acordo com processos conhecidos na especialidade para proporcionar um derivado de anilina, c. tratar-se o derivado de anilina resultante com uma base que efectua o fecho do anel derivado de anilina, d. substituir-se opcionalmente o átomo de flúor na posição 8 do resultante derivado de anilina de anel fechado, por um grupo metilo ou por um átomo de hidrogénio, utilizando pro cessos conhecidos na técnica da especialidade, e. remover-se opcionalmente o grupo de protecção hidroxilo em CH2Z do resultante derivado de anilina de anel fechado, por processos conhecidos na técnica da especialidade. - 2' Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se escolher o grupo removível entre os grupos constituídos por um grupo metil-sulfonil-oxi, um grupo p-tolue no-sulfonil-oxi, um átomo de bromo ou um grupo da fórmula (fe-nil)2P+-0-. a - 3" - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se escolher o agente de redução entre o grupo constituído por níquel de Raney, cloreto estanhoso, esta nho metálico e hidrogénio ou formato de amónio, com um catalisador de metal nobre. 96

   Processo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 a 3, caracterizado por a base que efectua o fecho do anel ser escolhida entre terc-butoxi de potássio, hidróxido de potássio ou preferencialmente, uma mistura de hidróxido de potássio e de carbonato de potássio. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se prepararar o composto de partida 4-flúor-3-halo-2(hidroxi-alquil(C^-C^)-Y)nitrobenzeno de fórmula IX ou X ou uma mistura dos compostos de fórmula IX e X, fazendo reagir sob condições alcalinas em 2,4-difluoro-3--halo-nitrobenzeno com um composto de grupo conatituido por 3--Z-l,2-propanodiol, l-hidroxi-3-Z-2-propanotiol e 2-hidroxi-3--Z-l-propanotiol, em que Y e Z possuem as significações ante-riormente definidas e halo representa um átomo de flúor ou de cloro. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-flúor--3-halo-2-(hidroxi-alquil(C^-C^)-Y)nitrobenzeno de acordo com a fórmula IX ou X ou uma mistura de compostos de fórmula IX e X ser preparado fazendo reagir sob condições alcalinas um 3--fluoro-2-halo-6-nitrofenol ou o correspondente tiofenol com vim 2-CH2“Z-oxirano de fórmula XI,

   97 (XI)

   em que halo representa um átomo de flúor ou de cloro e Y e Z possuem as significações anteriormente definidas. - 70 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-fluoro -3-halo-2-(hidroxi-alquil(C^-C^)-Y)nitrobenzeno de fórmula IX ou X, ou uma mistura de compostos de fórmula IX e X ser preparado fazendo reagir um 3-flúor-2-halo-6-nitrofenol ou o corres pondente tiofenol com l-L-3-Z-2-propanol na presença de uma ba se, em que L representa um átomo ou grupo facilmente removível, Y e Z possuem as significações anteriormente definidas e halo representa um átomo de flúor ou de cloro. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-flúor--3-halo-2-(hidroxi-alquil(C^-C^)-Y)nitrobenzeno de fórmula IX ou X ou uma mistura de compostos de fórmula IX e X, ser preparado fazendo reagir o 3-flúor-2-halo-6-nitrofenol ou o correspondente tiofenol com 3-Z-l,2-propanodiol na presença de tri-fenil-fosfina e de azo-dicarboxilato de dialquilo(C^-C^) em que Y e Z possuem as significações anteriormente definidas e halo representa o átomo de flúor ou de cloro. - 93 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-flúor--3-halo-2-(hidroxi-alquil(C^-C^)-Y) nitrobenzeno de fórmula IX 98

   ou X ser preparado respectivamente fazendo reagir 3-fluoro-2--halo-6-nitrofenol ou o correspondente tiofenol com 2-OR"-3-Z--propanol ou l-0R"-3-Z-2-propanol, na presença de trifenil-fos fina e de azo-dicarboxilato de dialquilo(C^-Cg), em que R" representa um grupo de protecção hidroxilo, halo representa o átomo de flúor ou de cloro e Y e Z possuem as significações an teriormente definidas, removendo-se depois o grupo R" do produ to obtido. - 10§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-flúor--3-halo-2-(hidroxi-alquil(C^-C3)-Y)nitrobenzeno de fórmula IX ou X ser preparadofazendo reagir respectivamente 3-fluoro-2-ha lo-6-nitrofenol ou o correspondente tiofenol com l-L-2-OR"-3--Z-propano ou 2-L-l-OR"-3-Z-propano, na presença de uma base, em que L representa um grupo facilmente removível, R" represen ta um grupo de protecção hidroxilo, halo representa o átomo de flúor ou de cloro e Y e Z possuem as significações anteriormen te definidas, removendo-se o grupo RH do produto obtido. - 113 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de partida 4-fluoro -3-halo-2-(hidroxi-alquil(3C)-Y)nitrobenzeno de fórmula IX ou X ser preparado fazendo reagir, sob condições alcalinas, respectivamente um 2,4-difluoro-3-halo-nitrobenzeno ou um correspondente tiol com 2-OR"-3-Z-propanol ou l-OR"-3-Z-2-propanol respectivamente, em que Y e Z possuem as significações ante-riormente definidas, halo representa o átomo de flúor ou de cloro e R" representa um grupo de protecção hidroxi, e removen do-se o grupo de protecção hidroxilo do produto obtido. 99

   - 12β - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 11/ caracterizado por se utilizar o composto de partida assimétrico numa forma estereoquimicamente pura. - 13a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se converter a benzoxazina ou a benzotiazina es tereoquimicamente puras de fórmula III na piridobenzoxazina ou na piridobenzotiazina estereoquimicamente puras de fórmula geral XII

   XII 12 1 2 em que A representa X ou NQ Q , em que Q e Q sao iguais ou dl ferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C,), 12- i o com a condição que Q e Q nao representarem simultaneamente hi drogénio, ou em conjunto formarem um anel heterocíclico(C^-C^) o qual contém um ou dois átomos de azoto do anel e/ou um átomo de oxigénio no anel podendo esse anel ser substituido por um 1 2 grupo alquilo (C^-C^), um dos substituintes R e R representa CE^OH ou CH^Z sendo o outro hidrogénio e em que X, Y e Z possuem as significações anteriormente definidas, utilizando métodos conhecidos na especialidade. 100 - 149 - Processo de acordo com a reivindicação 13, ca racterizado por: a. se fazer reagir a benzoxazina ou a benzotiazina com etoxi-me tileno-malonato de dialquilo(C^-Cg) b. se adicionar um ácido no senti de se proporcionar o fecho do anel da piridina. c. se hidrolisar a piridobenzoxazina ou a piridobenzotiazina de fórmula XIV obtida, 0

   12 12 em que R representa alquilo(C^-Cg) e X, Y, R e R possuem as significações definidas na reivindicação 13, proporcionan do o correspondente ácido carboxílico, d. se efectuar depois e opcionalmente uma das reacções seguintes : dl. substituição do átomo de flúor na posição 10 por uma ami na NHQ1Q2 d2. oxidação de 10-cloro-piridobenzotiazina para proporcionar o correspondente sulfóxido ou sulfona e substituição - ~ 12 do atomo de cloro na posição 10 por uma amina NHQ Q , e depois faz-se a redução do sulfóxido ou da sulfona para proporcionar o sulfeto, 12 em que Q e Q possuem as significações definidas na reivindicação 13. - 15â - Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por o composto de fórmula IV 101 ¥

   CH„

   COOH IV ((S)-ofloxacina), ser preparado a partir de benzoxazina este-reoquimicamente pura de fórmula XIII

   XIII - 16§ - Processo de acordo com a reivindicação 14, ca racterizado por se fazer a conversão de benzoxazina ou da benzo tiazina estereoquimicamente puras de fórmula III na piridobenzo xazina ou na piridobenzotiazina estereoquimicamente puras correspondentes de fórmula geral VIII,

   em que A possue as significações anteriormente definidas, um 102

   dos substituintes R"^ e R^ é CH^OH ou C^Z, sendo o outro substi tuinte hidrogénio e em que X, Y e Z possuem as significações an teriormente definidas, por métodos conhecidos na especialidade. - 17S - Processo de acordo com a reivindicação 16, ca racterizaso por: a. se fazer reagir a benzoxazina ou a benzotiazina com etoxi-me tileno-malonato de dialquilo(C^-Cg) b. se adicionar um ácido no sentido de proporcionar o fecho do anel da piridina, c. se hidrolisar a piridobenzoxazina ou a piridobenzotiazina ob tida de fórmula XV

   12 3 4 em que R representa alquilo(C^-Cg) e X, Y, R e R possuem as significações anteriormente definidas, para proporcionar o correspondente ácido carboxílico, d. se efectuar depois opcionalmente uma das reacções seguintes: dl. substituição do átomo de flúor na posição 10 por uma ami na NHqV, d2. oxidação de 10-cloro-piridobenzotiazina para proporcionar o correspondente sulfóxido ou sulfona, e substitui- „ . _ i 2 çao do atomo de cloro na posição 10 por uma amma NHQ Q fazendo-se depois a redução do sulfóxido ou da sulfona para proporcionar o sulfeto, 12 . . , em que Q e Q possuem as significações anteriormente de finidas. 103

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos uma piridobenzoxazina terapeuticamente activa de fórmula geral V

   V 1 2 3 4 ~ em que A, R , R , R ou R possuem as significações antenormen te definidas, apresentando-se o composto numa forma estereoqui- micamente pura, e seus hidratos, sais ou esteres farmaceutica- mente aceitáveis, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 17. - 19§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma piridobenzotiazina terapeuticamente activa de fórmula geral XVIII,

   104 XVIII I quando preparada de acordo com a reivindicação 17, e seus hi-dratos, sais ou esteres farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um ou vários adjuvantes ou diluentes farmaceuticamen te aceitáveis. - 20§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar (S)-ofloxacina numa forma estereoquimicamente pura e um ou vários adjuvantes ou diluentes, quando essa (S)-ofloxaGina for preparada de acor do com as reivindicações 13, 14 ou 15. - 21ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antibacteriana, caracterizado por se incorporar um ou vários adjuvantes ou diluentes e ácido (S)-9-fluoro-3-metil--10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-[1,2,3 -de][l,4]benzotiazina-6-carboxílico ou um seu hidrato, sal ou ester farmaceuticamente aceitável, quando preparados de acordo com a reivindicação 1. A requerente reivindica as propriedades dos pedidos de patente europeia apresentados em 7 de Novembro de 1988 e em Fevereiro de 1989, sob os nQs. 88 202 484.7 e 89 200 368.2., respectivamente. Lisboa, 7 de Novembro de 1989 © AOUll ©SKSLúIi 1£ ELLlí ttJglÊIiL

   105