PT92377B

PT92377B - Processo para a obtencao de composicoes farmaceuticas para o tratamento de estados depressivos, contendo derivados de cromano

Info

Publication number: PT92377B
Application number: PT92377A
Authority: PT
Inventors: Martine Poncelet; Philippe Soubrie
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 1995-09-12
Also published as: DE68902627D1; CA2003696A1; GR3005533T3; US5043352A; EP0370902A2; PT92377A; DE68902627T2; ES2045514T3; JPH0314517A; EP0370902A3; FR2639227A1; ATE79752T1; EP0370902B1

Description

O presente invento tem por objectivo o processo para e. obter.çSc de coraposições farmacêuticas, úteis para o tratamento de estados depressivos, gue consiste am se inckiir, nas referidas composições, cesse princípio activcg uns composto com a seçuinte córmuia 'I):

na qual N, repi-esents hidrogénio, um átomo do halogénio, um grupo nitro, um grupe scetilc·, une grupo trif luorometilo ou um grupo eiano; R_, representa um grupo hidroxi lo e nosso osso R_, representa um átomo de hidrogénio ou ainda Ri- e R_, considerados em

sais farmsceuticfiiiiente aceitáveis.

acondicionado sob a forma eis unidade de dosaoesi contendo de 5 mq composto oe Tarmuia •f 3 t~ ίΠ -3 i~ ’3h C C’· ê d E - U 3 (d C)

r-, .U ..p ,._.p 4- ~ □ ίϊ'ίÍ Π Í S t r~ 3Γ , 3 U.flí p3C Í£’H t£? , COíHO fórmula (1) ou um dos seus sais di associação com um veículo (

presente inventa respeita à utiliiaçSci '. ·. derivadas da crceara para a oreoaração de compostos- farmacêuticos destinadas a combater a depressão, um método para o tratamenta das estadas depressivas utilizando os referidos derivados de cromano assim soma as ccispasiçSes fansacêuticas para o tratamento da depressão.

Desde bá alguns anos, os pedidos de patente europeus publicados sob os números

120 42c romana 1

76 075,	81
t a m í 11 a s	d
m comum	UíTs5

-48 , do 2H-cromeno apresentando em comum uma actividade anti-hiperten > :í. ν <ft j presente invento tem por objecto a utilização de derivados de cromano 1 ou de croineno para o tratamento de estados depressivos.

?e àCjr;

iseri' fórmula (I), a seçuir representada, irnerts os compostos ccm a podem ser utilizados para o tratamento da ds ii® com:

-macsu t ic srencei tá veií

R4 R₃

Nesta fórmulas (I)

7, representa hidrogénio, úík átomo do ha I ogén io , uo grupo ciano, uo grupo nitro, uo grupo acstilo, lo grupo trifluoroms tilo;

Ft- representa uo grupo hidroxilo s nosso caso R_ representa un átoro do hidrogénio ou ainda R._, s R_, considerados oo conjunto, representam una ligação suplementar entre oe átomos de carbono que os transportam;

R, reorsssnca uo gruoo 2-οχο·-1-pirro 1 i-d ir i 1 o ou 2-oxo-1 -piperidilo □'.! ainda u:n grupo hetarocíclico escolhido entro os grupos 1 H~2~piritíon-1 -i 1 ο, 1 Η-6-piridazon-1 -i 1 o, ÍH-2-piri-midon-1 — i1 ο, 1H-S-pirimidon-1-i1 ο, 1H-2-pirasinon-1-i1 o ou iΗ-2-tiopiridon-1-i1 o, não substituídos ou eventualmente substituídos 1 ou 2 vezes por um grupo alquilo C^-C^, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, nitro, amino, carbo.·: ilo.

Exemplos do tais compostos figuram nos pedidos do patente europeus publicados anteriormente referidos.

Os compostos de fórmula ÍI) onde R._, é um hidroxilo são assimétricos e por conseguinte podem cuistir sob a forma de Lsóiiieros ópticos,, 0 presente invento dis respeito tanto aos isómeros individua1ments oomo ás suas misturas ou ccopastos ~ a o s m ι c o s .

Cs pompostas ds fórmula (I) podsn ser preparados como descrita nos pedidos de csterite eurooeus anteriormente referidos cu por processos análogos,.

A adfliinistraçáo dos compostos de fórmula (I) pode ser efectuada por via oral, sublingual, transdéraica ou por via

A quantidade ds princípio activo a administrar para tratar os estados depressivos depende como é habitual da natureza e da gravidade das afecçSes a tratar assim como do peso dos doentes

Todavia, as unidades de dosagem conterão habi tua. 1 men ts de 5 a 5Aõ mg de ingrediente activo em combinação com um suporte farmacsiitico.

Esta dose unitária pode ser administrada de 1 a 5 vezes por dia. para, conduzir a u.ma dosagem diária de 2b a 25ΘΘ mg e ds preferência ds 50 a 150Θ mg.

Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual., subcutânea, intramuscular, intravenosa ou rectal, os princípios activos da fórmula (I) anteriormente referida, ou seus sais eventuais, podem ser administrados sob formas unitárias ds administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, a seres humar.os para a profilaxia ou tratamento das perturbações ou doenças anteriormente referidas. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas para via oral tais como os comprimidos, as gélulas, os pós, os grânulos e as soluções oa suspensões orais, as formas de administração subiinçual, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa ou as formas de administração rectal..

Guando se prepara uma composição sólida sot a forma de comprimidos, mistura-se c ingrediente activo principal com um veiculo farmacâutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ου. análogos. Podem-se revestir os comprimidos com sacarose, com um derivado celulósico, ou com outros materiais apropriados ou ainda podem-se tratá-los de maneira que eles tenham uma activadade prolongada ou retardada e que eles libertem de uma maneira contínua uma quantidade pré-determinada de princípio activo.

Dfctem-ss uma preparação em g.álulas, ao misturar o ingrediente activo com um diluente e vertendo a mistura obtida nas qélulas moles ou. duras.

Uma preparação sob a forma de xarope ou elixir ou para a administração sob a forma de gotas pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um edulcorante, de preferência acalórioo, com meti 1parabeno e propilparabeno como antissépticos, assim como un: aoente que d? sabor e um corante aor oor iado.

□ s pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes da disoersão ou agentes de suspensão, como a po1ivini1ρirro1idona, assim como com edulcorantes e correctores ce sabor.

F'ara uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são precarados com lioantes que fundem à temperatura rectal, por eremplo manteiga de cacau ou pol isti lsno-g 1 iccsis.

F'a<a uma administração parentérica, utilizam-se suspeni?bo aquosas, solucóes salinas isotónicas ou soluçSes estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou molhantes farmaco 1ogioamente compatíveis, por eremplo o propileno-glicol e o bu ti1eno-glicol.

ou ad.it:

Os resultados farstacológicos referidos a seguir ilustram a actividade de compostos de fórmula (I) num teste indicativa de compostos de utilização potencial no tratamento de estado* denressivos.

a lu Ci p O a t O

Composto 1 : T r a n s - 6 ~ c i a η o - 2,2 - d i m e t i 1 - 4 - ( 1 í-i - 2 - o ;·; o ~ 1 - ρ i r r ο I i d i ni1)-3-cromano 1

Composto

Trans-è-ciano-2,2-dimeti 1-4-(1Η-2-οxo-1-pi ri. 1)-3-c romano 1

Cofnoosto 3 : T rans-à-c i ano—2,2—d i me til —4-(4-cl oro-1H—2—o x o— 1 · -piridi1)-3-cromano 1

Lomoosto 4: lrans-é-ciano-2,2-dimeti1-4-(1Η-6-οχο—1-piridaC- -Ά ι rans-e-ci arr

-d i meti 1 nidroxi-iH-è-oxo-1 -pirida2 i.n i 1 > -3-c romano 1

Comoosto ó: Trans-2,2-d ime t i1-4-(1Hi rid i 1)—3-cro—

Comoostí liano-2,2-dime ti I-4-(1Η-2-οχο-1-piridi1)-2H—r ΓΌΓΠΕΏ Ο

S_J Πί Η X ί t J : romeno

-dimetil

13.ti 1 —4— ( 1H—2—u;;u-l-piridil )-2rimo-2,2-dimeti1-4-( ÍH-2-o:;o-l-piridi1)-3-cromano1, isómero levóqiro ó-Bromo-2,2-d imeti1-1,2-di-hidro4-(2—o:·: o-i -piri d i1)—c romeno composto 11 foi preparado a partir do composto racémico correspondente, o composto 2, utilizando um método opticamente activo de acordo com o processo descrito no pedido de ~~ PreoaracSo do cofflDosto 11 noras uma mi :ontendo 6,5 α do composto 2, ISO ml de to.

Ci isocianato de .>:-metχI1 benzi 1 o„ Loncentra-sa sob vazio e retoma· s e o r e s í d u o em 3 Ο Ο πί 1 d e é t e r e t ί 1 i c o. 0 p r o tí u t c i n s o 1 ú v e 1 >

produto que depois se recristaliza 2 vezes numa mistura de acetato de et i I o-pen tano ( ί ,' 1 ) . Dfctem-se 0,8 g do oarbaraato de s-metilbenzilo.

Ponto de fusão: 230*8 a (23): —8,5 (acetona, C =

ÇtifR·’

ueixa-se soo agitaçao durante ze horas usia mistura contendo 6,7 g do composto anteriormente obtido, 3 ml de clorofórmio, 1,5 ml de trietilamina e 1,4 ml da tricloro-silano a 95%» Verte-se sobre gelo, em seguida extrai-se com clorofórmio, filtra-se o produto insolúvel e trata-se com metanol quente. A fase orgânica é concentrada sob vazio de modo a obter-se 0,9 q de um sólido que se submete a cromatografia sobre coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano-acetato de etilo (7/3). Obtem-se 0,4 g do produto esperado.

Ponto de fusão í 260—265^C'C

A análise dos espectros IV e RMN confirma a estrutura,

Teste de Forso11

Os produtos de acordo com o invento foram submetidos ao teste da natação forçada de acordo com FOrsolt et a1. (Archives Internaticnalss de Pharmaccdynamie, 1977, 229, 327-336).

Ratinhos fêmea (IffaCredo) de z2 a 24 q são mergulhados durante um período de 6 minutos num copo contendo 300 ml de áqua a 24 ± Í'-'C.

Na ausência de tratamento, após um breve período de actividade os animais adoptam uma postura característica imóvel. A imobilidade é reduzida pelas substâncias que apresentam uma tc t i v i d a d e an t i -decress;

s j r> rl a que tranc i >S t, cí 11!

bs produtos a estudar são administrados oor via intraperifones. 1 à razSo de lu animais por dose e os animais são submeti, dos ao teste 30 minutos mais tarde. Ds períodos de imobilidade

medidos durante 4 minutos do m i π u t o d a e □ g r j. 4 n ··

Os resultados são expressos em percentaqefli de variação do tempo de iiTiObilide.de relativaínente a um lote de animais; testemunha η3ο tratados.

Claims

Reivindicações:

lê. ^— Processo para a obtenção de coíaoosicSe tica.s, úteis para o tra. tamen to de estados depressivos, zado por se incluir, nas referidas composições, como activo, um composto com a seguinte fórmula (I):

farmação— carac teriprincípio

R_o representa um grupo hidroxilo u m a t o tn o de h 1 d r~ o g e π ι o o u a ι π d e conjunto, representem uma liga átomos de carbono que os transpor

Γ; “· S dd L d c> O r\ —r hd ρts ±- 3 Π t ct _ e R_,, considerados em o suplementar entre os m;

R^ representa um gru p e r i d 11 o o u. am d a u ;i; □ ru pos 1H—
2—ρ i r id onmidon-l-iio, ΙΗ-6-pi 1H--2- tioni ridon -1 -i 1 suost i tui s 1 ou v veze ha. 1 ogén io ,, um grupo heterocí í-ilo, tH-õ~pir r i m i d on -1 -11 o o, não substi olidinilo idazon-1-i ΙΗ-2-pira tuídos ou por um grupo alq grupo hidro;; i lo.

ou b—o;;o—1 —pi — lhido entre os lo, ΙΗ-2-pirizinon-l-ilo ou e v e n t u a I m e n t e ui lo C,—C„, um ι -4 ’ nitro, amino, ρ ρ r be; i I u , as ξ i m ζ. οηο ο s e e-e ξ· s-3 is f ar m ^: : u 1i. c 3 sη z e a p 3 5. iδNb, ~ r TOC 5530 d '5' 3 3 ΰ Γ 3 O 3 ClTi 3 Γ3 i V i3í d iCS.3SD I , 33333“
3-3-3333-33 pPP 3! p Γ Í 3; C i 3; Í 3) êPtÍVO 533 53 ΡΓ3 d i P 3 03) δί3 3! 500 δ ΡΡΡί’ίδ 3i G un idade ie 03535 = 0 3355-/33 d; 5 a sid 33 d;:· spmpcsdp ds fórmuls (I), eni c05)bi3:aç3o ccm um suporte fsrmêclutico sceausdQ.

3b, — ?'γο3 235ο de acordo coo δ reivindicação 1 ou caracterizado por na referida fórmula (I) R._. reoresentar hhidroxilo e π_ ser hidrooénio.

U. ΠΊ lê. - F'3333535 da 333333- 355 δ 35Í Vindicação 1 PU 2, '-âracterizado por na re ferida formula ( 1 ) R„ e R , 355 ide radoo em conjunto, reprasentare® uma ligação.
5õ, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pp!- ;-ef ericíe “c/pos¹·/- Pe íbeul·/ ' I ) ser s/calhiee de epti“e;

P ^J5 3-?.P 5-i-p .1 33 3---2 _: P-3; 355 3 I. 1 ~3 “ Ρ 1 3Í 33 7 3. ~4~ ' 0 ·--3 1 3PP- 1 H~2-qxo-1 - pi r i□ i 1 ) -í3 rceario ;

ρ i - P .3. p - 2,2 - 52. me 3 i I - 4 - ^f 1 H - 2 - 3; p 5 - - 1 - 3 : -- i d 1 1 ) - 2 K - 3: r p z e 3335.3 t?.-. ;/ . ..3ara 3; tratamento de estados depressivos, ? administrar a er /scients, como ρ/'ρηρίρίο

3!ΡΓ5 δ 3.5 5 3 1 P is /Pi 3 5:-.. 2.3 ' I ) 3

BAD ORIGINAL (··

R, representa hidrogénio, um áfcomo de halogénio, um grupo nitro, um grupo acetilo, grupo trifluorometilo, um grupo cian o;

R.-, representa, um grupo hidro:·: i lo e nesse caso R-, representa um átomo de hidrogénio ou ainda R^ e R-,, considerados em conjunto, representam uma ligação suplementar entre cs átomos de carbono que os transportam;

R , reoresenta um qruoo 2-o-<o~l~pirroI idini lo ou 2-oxc>~l-oiH· * per id.i. lo ou ainda um grupo hetorec í. c 1 ico escolhido entre os grupos 1 Η-2-pi ridon-1 - i. 1 ο , 1Η-
6-pi. rida zon -1 -i. lo, 1 Η-2-ρ i r i midon-1-ilo, ΙΗ-6-pir imidon-í-i lo , ΙΗ-2-pirasinon-1-ilo ou iH-2-tiopiridon-l-ilo, não substituídos csu eventualsente substituídos 1 ou 2 vezes cor lo gruco alouilo uns í *r átomo de halogénio, um .grupo hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, assim como os seus sais tarsassutioemente aLeitáveis;

ss associação com um suso-ús fsrss.sSstis n s.ssclíss!o,
7õ. - ríétodo OO SCQrCO CQÍÍ S Γ õ i V i R d X CãÇ gn 1, sarUCLS· sixsòj por o principio astivo ser r.ui .r. ui í a 5 vsces cor dis, sob s toros do unidade de dossqem contendo do o s õúy mg de bad ORIGINAL

C Oh; .. . O de íoiOcild i I ) , s'i Ο Oífj 1 Γ; 5Ç: Sõ sei’: nn ώ U. O C ‘ fce i -'. Γί S U ~±. — o o aiJsriLiidij, bd. — Método do acordo coo a reivindicscoO 6 ou 7, corooterczodo por no referido fórnulo (I) R_ representar um hhid ror i 1 o e R-. ser hid ropén io „
9e- Método de acordo coe o reivindicação 6 ou 7, coroo terizodo por na referido fórmula (Ϊ) R_ e R_. cnsiáerados sn conjunto, represen Le.reii; coo liooçso, lOâ·., - Método de ocordo coo o. r eir r d cose ';·.:· 6 ou 7, caracterizodo por o referido coeoosto de fórmula (I) ser escolhido de entre:

o trens--R-c iono--2,2-d imeti 1-3-hidro.'·; i-4~ ( 4-c 1 oro- 1H-2—or o-1 - ρ i ri í i ·. ) — c romano 5 o 6-ci onc-2 2-d ire t i 1 -4- ( 1H-2 -o:;c- í-piridil > - 2H-c romsde Noeenbr; de i f S2