PT92389B

PT92389B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos fundidos da 1,2,3,4- - tetrahidroacridina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92389B
Application number: PT92389A
Authority: PT
Inventors: Gregory M Shutske; Kevin J Kapples
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-11-25
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1995-07-18
Also published as: IL92420A; HU896174D0; KR0143235B1; ZA898989B; US4927820A; IL92420A0; DE68914600D1; AU4548089A; PT92389A; FI90871C; NO894698D0; CA2003837C; AU623452B2; HUT53107A; ES2051965T3; IE63120B1; CA2003837A1; EP0370449A1; NO894698L; JPH085881B2

Description

DESCRIÇÃO

Esta invenção refere-se a compostos com a fórmula I

na qual

R é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior:

Z é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, nitro ou trifluorometilo;

Y é 0 ou NR2, sendo R2 hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior: e

X é CR^, CHR^, C=0, C=S ou CHN(CH^)2, sendo R^ hidrogénio, alquilo inferior ou arilo;

e os seus isomeros estéreo e os seus sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis que sao uteis no tratamento de vários problemas de memória caracterizados por uma função colinergica diminuída, como a doença de Alzheimer.

Ao longo da especificação e reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve compreender todos os seus isómeros estéreo, geométricos e ópticos quando eles existam, e também os seus sais de adiçao de ácido farmaceu ticamente aceitáveis e seus solvatos como por exemplo hidratos.

As duas linhas a tracejado qua aparecem na Formula (I) significam que quando a ligaçao entre o azoto e X e uma dupla ligaçao, o grupo R que quando a esta ausente, enquanto referida ligaçao é uma ligaçao simples, o grupo esta ligado ao átomo de azoto por meio de uma ligaçao simples. No primeiro caso, o grupo X é CR^, enquanto que o último caso, o grupo X e CHR^, C=0, C=S ou CHN(CH₃)₂

Aplicam-se as seguintes ao longo da especificação e reivindicações anexas.

difiniçoes

Salvo indicaçao em contrário, 0 termo alquilo inferior representa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do alquilo inferior referido incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, pentilo e hexilo.

Salvo indicaçao em contrário, 0 termo cicloalquilo representa um grupo hidrocarboneto aliciclico contendo 3 a 7 átomos de carbono Exemplos do grupo cicloalquilo referido incluem ciclopropilo, ciclohexilo e cicloheptilo.

Salvo indicaçao em contrario, o termo halogénio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Salvo indicaçao em contrario, o termo arilo significa um grupo fenilo nao substituido ou um grupo fenilo substituido com 1,2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi ou trifluorometilo.

Os compostos desta invenção sao preparados utilizando uma ou mais das fases descritas em seguida.

Ao longo da descrição das fases sintéticas, as definições de X, Y, acima salvo indicaçao contrário,

FASE A:

Z, R

R.

R^ sao como dadas

Faze-se reagir um composto com a Formula II com 1,3-ciclohexanodiona para se obter um composto com

Fórmula III. Tipicamente, reacçao referida e conduzida nm solvente adequado como por exemplo benzeno ou tulueno uma temperatura de cerca de 50-15(jC.

H (II) (III)

Fase Β

Prepara-se um composto com a Formula IV ciclizando o composto III na presença de um halogeneto metálico como por exemplo cloreto cuproso, brometo cuproso ou iodeto cuproso ou produtos semelhantes utilizados como catalisadores. Tipicamente a reacçao de ciclizaçao referida é conduzida num solvente adequado como por exemplo um solvente etereo incluindo tetrahidrofurano, eter dietilico e dioxano e na presença de um catalizador e de um sal inorgânico básico como por exemplo carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio ou produtos semelhantes, a uma temperatura de cerca de 30-100°C.

(III)

FASE C

Prepara-se um composto com a Formula V fazendo reagir um composto IV com um hidreto metálico adequado como por exemplo LiAlH^ num solvente adequado como por exemplo um solvente etereo incluindo tetrahidrofurano, éter dietilico, dioxano e suas misturas a uma temperatura de cerca de - 20°C a cerca de 20°C, e em seguida hidrolisa-se o produto.

σ)

FASE D:

Prepara-se um composto com a Fórmula VII fazendo reagir o composto V com uma amina com a Formula VI num meio adequado, por exemplo, um hidrocarboneto aromático como por exemplo tolueno e de preferência na presença de um catalisador adequado como por exemplo o ácido p-tol u enos s ul f ónico. Tipicamente a reacçao é conduzida a uma temperatura de 100 a 150°C.

(V) +

(VI) (VII)

FASE E;

Faz-se reagir o composto IV com um composto com a Fórmula W, sendo W Cl, Br, I ou OSOgCHg, para se obter um composto com a Fórmula VIII. Tipicamente, a referida reacçao é conduzida num sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico adequado como por exemplo diclorome- 5 -

tano, cloroformio, benzeno, tolueno ou semelhantes, uma fase aquosa alcalina forte como por exemplo solução aquosa a 50% de NaOH ou produtos semelhantes, os compostos de partida e um catalisador de transferência de fase como por exemplo hidrogenossulfato de tetrabutilamónio a uma temperatura de cerca de 0-50°C.

(IV)+R -W

R_1?í H

W=C1 ,Br,I,0S0₂CH₃

BASE F:

Prepara-se um composto com a Fórmula IX fazendo reagir o composto VIII com um hidreto metálico adequado como por exemplo LiAlH^ num solvente adequado como por exemplo tetrahidrofurano, eter dietílico, ou dioxano a uma temperatura de -20° a 20°C e em seguida hidrolisa-se o produto.

(VIII)+LíA1H₄

- 6 FASE G:

Faz-se reagir o composto V com um composto de nitrilo com a Formula -C=N num meio acido adequado como por exemplo CF^COOH contendo uma baixa concentração de acido sulfúrico para se obter um composto com a Fórmula X. Tipicamente, esta reacçao e conduzida a uma temperatura de 0 a 50°C.

(V)+r₃-c=n

FASE H:

Faz-se reagir o composto IXa (em que Rj pode ser hidrogénio como também alquilo inferior ou arilal0 quilo inferior) com um aldeído com a Fórmula - C - H na presença de morfolina e um solvente adequado incluindo hidrocarboneto aromatico como por exemplo tolueno para se obter um composto com a Fórmula XI. Tipicamente, esta reacçao é conduzida a uma temperatura de 100 a 150°C.

FASE I:

Faz-se reagir o composto IXa com um carbonil diimidazole de uma maneira conhecida para se obter um composto com a Formula XII. Tipicamente esta reacçao é conduzida num solvente adequado como por exemplo tetrzhidrofurano ou benzeno a uma temperatura de 25 a 100°C.

FASE J:

Faz-se reagir o composto IXa com um tiocarbonil diimidazole de uma maneira conhecida para se obter um composto com a Fórmula XIII. Tipicamente esta reacçao é conduzida num solvente adequado como por exemplo tetrahidrofurano ou benzeno a uma temperatura de 25 a 100°C.

(IXa) + tiocarbonil diimidazole

FASE K:

Faz-se reagir o composto IXa com (CH^O^ CHN(CH₃)₂ de uma maneira conhecida para se obter um composto com a Fórmula XIV. Tipicamente esta reacçao é conhecida num solvente adequado como por exemplo cloreto de metileno, benzeno, acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida a uma temperatura de 25 a 150°C.

(IXa)+(CH₃O)₂CHN(CH₃)₂

- 9 Os compostos com a Formula (I) da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de vários problemas de memória caracterizados por funções colinórgicas diminuídas, como por exemplo a doença de Alzheimer.

Esta utilidade pode ser confirmada determinando a capacidade destes compostos para inibirem a actividade de enzima acetilcolinesterase e portanto aumentarem os níveis de acetilcolina no cérebro.

ENSAIO DE INIBIÇÃO DA COLINESTERASE

Determinou-se a capacidade para inibir acetilcolinesterase pelo método fotometrico de Eliman et al., Biochem Pharmacol. J_, 88 (1961).

Os resultados de alguns dos compostos desta invenção sao apresentados na Tabela 1 seguinte juntamente com alguns compostos de referênca.

TABELA 1 Inibição da Colinesterase

Composto

IC₃o(^conc· molar)

2-Fenil-l,2,3a,4,5,6-hexahidrol[l,3]oxazino [6,5,4-Kl]acridina

2-(4-Fluorofenil)-l,2,3a,4,5,6-hexahidro[1,3] oxazino [j3,5,4-Kl] acridina (Compostos de Referência)

9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina

Fisostigmina

3.6 x 10

2.1 x 10

3.1 x 10

6.0 x 10

Esta utilidade pode também ser confirmada determinando a capacidade destes compostos para recuperar a memória colinergicamente deficiente no Ensaio de fuga ao Escuro. Neste ensaio são testados ratos para determinar a sua capacidade para recordarem um estímulo desagradavel durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contém um compartimento escuro; uma luz incandescente forte atrai-o para o compartimento escuro, onde lhe e administrado um choque eléctrico através de placas metalicas no chao. Remove-se o animal do local do ensaio e ensaia-se novamente, apos 24 horas, para determinação da capacidade de recordar o choque electrico.

Se se administrar scopolamina, um anticolinérgico que é conhecido por causar deterioração de memória, antes da exposição inicial do animal na Camara de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro apos ser colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da scopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num maior intervalo antes da re-entrada no compartimento escuro

Os resultados para um composto activo sao expressos como a percentagem de um grupo de animais em que o efeito da scopolamina e bloqueado, manifestado por um aumento do intervalo entre a colocaçao na câmara de ensaio e a re-entrada na compartimento escuro. Os resultados do Ensaio de Fugo ao Escuro para os compostos representativos desta invenção e para um composto de referência sao apresentados na Tabela 2.

TABELA 2 Ensaio de Fuga ao Escuro
Dose	7o de animais com inversão de deficiência de memória
mg/Kg peso	induzida pela	scopolamina
Composto corpóreo
2-Fenil-l,2,3a,4,5,6-hexahidro[l,3j-
oxazino , 5,4 - K1J acridina	5.0	27%
Fisostigmina (Referência)	0.31	20%

As quantidadez eficazes de compostos da invenção podem ser administradas a um paciente por vários processos, por exemplo, oralmente em capsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluçoes ou suspensões esterilizadas, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluçoes esterilizadas. Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis com o objectivo de estabilidade, conveniência de critalizaçao, maior solubilidade e outras.

Os ácidos uteis para preparar os sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem ácidos inorgânicos como por exemplo o acido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como os ácidos orgânicos como por exemplo tartarico, citrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veiculo alimentar, ou podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina, ou podem ser prensados para comprimidos. Para o objectivo de administraçao terapêutica oral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de compostos activos. mas esta proporção pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente ser de 4% a cerca de 70% de peso da unidade. A quantidade do composto activo nestas composiçoes e tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composiçoes e preparações preferidas de acordo com a presente invenção sao preparadas de forma a que uma forma de unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragecento ou gelatina; um excipiente como por

exemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo ácido algínico, Primogel, amido de milho e produtos semelhantes; um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante como por exemplo dioxido de silício coloidal, um agente edulcorante como por exemplo sacorose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortela-pimenta,salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem fôr uma cápsula, ela pode conter, para além das substâncias do tipo acima referido, um veículo líquido como por exemplo um oleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca ou outros agentes de revestiexemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo acido aliginico, Primogel, amido de milho e produtos semelhantes; um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante como por exemplo dióxido de silício coloidal, um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortela-pimenta, salicolato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem fôr uma capsula, ela pode conter, para alem das substâncias do tipo acima referido, um veiculo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca ou outros agentes de revestimentos entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes corantes, e aromas. As substâncias utilizadas na preparaçao destas composiçoes devem ser farmaceuticamente puras e nao-toxicas nas quantidades utilizadas.

Para o objectivo de administraçao terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas este valor pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A

quantidade do composto activo nessas composiçoes é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composiçoes e preparações preferidas de acordo com a presente invenção sao preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parenterica contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

Os exemplos de compostos desta invenção incluem:

3a,4,5,6-tetrahidro-2-metil-(3H)-pirimidino]jÍ,5,6-KlJacridina;

3a 4,5,6-tetrahidro-2-fenil-(3H)-pirimidino[j4,5,6-Kl2acridina; 2-fenil-l,2,3a,4,5,6-hexahidro[l,3]oxazino[j5,5,4-Kl]acridina;e 2-(4-fluorofenil)-l,2,3a,4,5,6-hexahidro^l,3joxazino[6,5,4-KlJacridina

Os seguintes exemplos estão apresentados para ilustrarem esta invenção.

EXEMPLO 1

Maleato de 3a,4,5,6-tetrahidro-2-metil-(3H)-pirimidino[~4,5,6-Kjacridina

Adicionaram-se a uma mistura de 9-amino1,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ol (15,3 g) e acetonitrilo (7,5 ml), 200 ml de uma solução de 5% HgSO^ /CFgCOgH, Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, parou-se a reacçao com uma solução de NaOH em gelo e extraíu-se com acetato de etilo (lOx). Lavaram-se em seguida as fases orgânicas com água e secaram-se (NaCl saturado, MgSO^).

Purificou-se o composto por cromatografia rápida (5 % Et^N/EtOAC) para se obterem 8,4g de um sólido amarelo, p.f. 206-217°C. Dissolveu-se uma porção de 3,2 g em isopropanol e tratou-se com ácido maleico. Filtou-se o

solido resultante e recritalizou-se de metanol dietílico para
se obterem 2,87 g	de um pó branco, p.f. 207-207,5°C.
ANALISES:
Calculada para	H, .N-oC/H/O, ^{15 3 4 4 4}. 64.587C 5.427H	11.897N
Determinada	64.647C 5.41ZH	11.89ZN

- 14 EXEMPLO 2

Maleato de 3a,4,5_>6-tetrahidro-2-fenil-(3H)-pirimidino[4,5,6- Kl acridina

Adicionaram-se a uma mistura de 9-amino1,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ol (7,07 g) e benzonitrilo (6,75 ml), 100 ml de uma solução de 5% H2SO4/CF2CO2H.

Agitou-se a mistura e em seguida adicionou-se a uma solução de NaOH com gelo, Filtrou-se o precipitado, secou-se e purificou-se por cromatografia rápida (4 7„ Et^ N/ETOAC) para se obterem 5,2 g dum sólido amarelo, p.f. 205-225°C. Recristalizou-se uma porção de 3,9 g de diclorometano/hexanol para se obterem 2,8 g de um solido amarelo que foi dissolvido em isopropanol e tratado com uma solução do

acido maleico solido amarelo	(em isopropanol) para se obterem 3,4 g de um brilhante, f . p.230-231°C (dec.).
ANALISES:
Calculada por	C_o Η_η-,N₀oC , H, 0,: 69.38XC 2o 17 3 444	5.10ZH	10.11ZN
Determinada :	69.28ZC	5.00£H	10 .O925N
	EXEMPLO 3
2-Fenil-l,2-3a,4,5,6-hexahidrori.3\|oxazino	16,5.,4-	K1 I acridina

Refluxou-se 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ol (15,0 g) em 1 litro de tolueno que continha 12,28 g de morfolina e 9,29 g de benzaldeido que tinha sido recentemente lavado com . Refluwou-se a mistura reaccional durante toda a noite e arrefeceu-se. Filtrou-se em seguida o produto bruto e purificou-se por cromatografia rapida (20^ isopropanol/ /acetato de etilo) para se obterem 8,07 g de uma mistura de diastereómeros 80.20 após recritalizaçao de metanol/água. A recristalizaçao de dimetilformamida/água produziu uma mistura de diastereómeros 60.40, p.f. 225-235°C.

ANALISES:

Calculada para ^C2O^H18^N2^O: 79.442C 6.002H 9.27%N

Determinada 79.37%C 5.98%H 9.26%N

EXEMPLO 4

2-(4-Ε1υοΓθ£Θηί1)-1,2,33,4,5,6-Η6Χ3ΐ'ίί(ΐΓθΓΐ,3ΊοχΒζίηο-Γ6,5,4-Kl] acrid ina

Refluxou-se uma mistura de 9-amino1,2,3,4-1etrahidroacridin-1-ol (7,77 g), 4-fluorobenzaldeido (5,9 g) e morfolina (6,3 ml) em 400 ml de xilenos com remoção de agua durante 16 horas.

Removeu-se em seguida o solvente e purificou-se o composto desejado por cromatografia rapida (20% i so p r o panol/ac e t a t o de etilo) para se obterem 3,5 g de

um sólido	amare1o,	p.f. 220-234°C (dec
			Recristalizou-se este produto de meta
nol/água	para	se	obterem 2,3 g de	um sol ido	amarelo,	P
238-241°C	(dec	·)·
ANALISES:
Calculada	para	^C20^H	_F 0: 74.98% 17 2	5.35%H	8.74%N
Determinada		74.93%C	5.47%H	8.71%N

R EIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de um composto com a f ormula

na qual

R^ e hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior,

Z e hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, nitro ou trifluorometilo,

Y e 0 ou NRg, sendo Rg hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, e

X é CHg, CHRg, C=0, C=S ou CHN(CH₃)g, sendo R^ hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, ou de um seu isómero estéreo ou um seu sal de adiçao de ácido farmacêuticamente aceitável, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

com um composto com a fórmula R^-C = N na qual e como acima definido para se obter um composto com a fórmula I em que X é CR^ e Y é NR^, sendo R£ hidrogénio, ou

b)fazer-se reagir um composto com a formula IXa

na qual R^ e Z sao como acima definidos, com um composto com a fórmula R^CHO, na qual R^ é como acima definido, para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ e Z sao como acima definidos, X e CHR^ e Y e 0, ou

c) fazer-se reagir um composto com a formula IXa como definida na fase B) acima, com carbonil diimidazole para se obter um composto com a formula I, em que R^ e Z sao como acima definidos, X e C=0 e Y e 0, ou

d) fazer-se reagir um composto com a fórmula IXa como definida na fase B6 acima, com tiocarbonil diimidazole para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ e Z sao como acima definidos, X é C=S e Y é 0, ou

e) fazer-se reagir um composto com a formula IXa como definida na fase b) acima, com um composto com a formula (CH^ O^CHNÍCH^^ para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ e Z sao como acima definidos, X e CH-NCCH^^ e Y é .

- 2^a -

Claims

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por Z ser hidrogénio e X ser CR^ ou CHR^.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação

2 caracterizado por Y ser 0 ou NR2.

4^a

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 3a,4,5,6-tetrahidro-2-metil-(3H)-pirimidino[4,5,6-Kl3.acridina, ou um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitavel.

- 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 3a,4,5,6-tetrahid r o-2-f e ni 1-( 3H) - pi r imi d in o Q4,5,6-K l] acr i d ina , ou um seu sal de adiçao de acido farmaceuticamente aceitável.

- 6^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 2-feni1-1 , 2,3a,4,5 , 6-hexahidro βΐ , 3j oxazino Qj, 5,4-Kl] acridina , ou um seu sal de adiçao de acido farmaceuticamente aceitável.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(4-fluorofenil)l,2,3a,4,5,6-hexahidro^l,33oxazino-[^6,5,4-KlJacridina, ou um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável.

siçao farmacêutica memória com

- 8^a Processo para a preparaçao de uma compocom actividade no alívio de problema de de dificiência colinergica, caracterizado por se incorporar acordo com a reivindicação farmaceuticamente aceitável.

um composto quando preparado de 1 em combinação com um veiculo

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 25 de Novembro de 1988, sob o Numero de série 276,259.