PT92234B - Processo para a preparacao de 1,2,3,4-tetraidro-1,9-acridinodiaminas - Google Patents

Processo para a preparacao de 1,2,3,4-tetraidro-1,9-acridinodiaminas Download PDF

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PT92234B
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Kevin James Kapples
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
PA
A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula
JL
em que n é 1, 2 ou 3;
X é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidrogénio, nitro ou trifluorometilo;
R^ e R£ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo infe rior ou arilalquilo inferior, mas não podem ser ambos simultaneamente arilalquilo inferior;
R^ e R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo infe rior, arilalquilo inferior, formilo ou alquilo inferior carbonilo, ou, constitui
Γ-\
-N 0 os seus estereoisómeros e os seus sais de adição de ácidos far maceuticamente aceitáveis, os quais são úteis para o tratamento de várias perturbações da memória caracterizadas por uma di minução da função colinérgica, por exemplo a doença de Alzheimer.
Ao longo de tona a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou nome quimico é entendida como abrangendo todos os seus isómeros estereo, geométricas e ópticas, quando tais isómeros existirem, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, por exemplo os hidratos.
As seguintes definições aplicam-se ac longo da memória descritiva e reivindicações anexas. A menos que indicado em contrário, o termo alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de car. bono. Exemplos de alquilo inferior são metilo, n-propilo, iso- -butilo, pentilo e hexilo.
A menos que indicado em contrário, o termo cicloalquilo significa um grupo hidrocarbonilo aliciclico contendo entre 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos deste cicloalquilo são ciclopropilo, ciclohexilo e cicloheptilo.
A menos que indicado em contrário, o termo halogénio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
A menos que indicado em contrário, o termo arilo significa um fenilo não substituído ou um grupo fe nilo substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ou trifluoromeíilo.
Os compostos desta invenção são preparados por utilização de uma ou mais das etapas descritas a seguir.
Ao longo da descrição das etapas sintécticas, as definições de η, X e R» a R, são como defini-L I das anteriormente, a menos que indicado ou definido em contrário.
ETAPA A
Um composto de fórmula II é feito reagir com uma clicetona de fórmula III para produzir um composto de fórmula IV. Normalmente, esta reacção é conduzida num solvente adequado tal como um solvente étereo, incluindo tetra hidrofurano, éter dietílico e dioxano, a uma temperatura entre cerca de 30° e 1OO°C.
(II) (III) (IV)
ETAPA B
Um composto de fórmula V é preparado
por ciclização de um composto IV na presença de um haleto metálico tal como cloreto cuproso, brometo cuproso ou iodeto cuproso, ou semelhante, utilizado como um catalisador. Normalmen te, esta reacção de ciclização conduzida num solvente adequado tal como um solvente étereo incluindo tetrahidrofurano, éter dietílico e dioxano e na presença de um catalisador e dum sal inorgânico básico tal como carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, etc, a uma temperatura de cerca de 30° -100° C.
(V)
ETAPA C
Um composto de fórmula VI (em que X não é NO2) θ preparado por reacção do composto V com um hidreto metálico adequado tal como LiAlH^ num solvente adequado tal como um solvente étereo incluindo tetrahidrofurano, éter dietí lico, dioxano, e suas misturas, a uma temperatura entre cerca de -20° e cerca de 20°C, θ, subsequentemente, por hidrólise do produto.
(V) + LiAlH4 (ou NaBH4)
ETAPA D
Um composto de fórmula VII é prepara do por reacção do composto VI com uma amina de fórmula
R, (em qu.e R^ e R^ não são formilo ou alquilo infeR, rior carbonilo) num meio adequado, por exemplo, num hidrocarbo neto aromático tal como tolueno e de preferência na presença de um catalisador adequado tal como ácido p-toluenosulfónico. Normalmente, a reacção é conduzida a uma temperatura entre 50 e 200°G.
Rp r^ / formilo ou alquilo inferior carbonilo (VII)
ETAPA E
Um composto de fórmula VIII (em que R^ não é hidrogénio e X não é OH) é preparado por reacção do composto V com um composto de fórmula R^W, em que W é Cl, Br,
I ou OSO^CH^ (mesiloxi). Normalmente, a reacção é conduzida num sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico adequado como diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, etc, numa fase aquosa fortemente alcalina tal como NaOH aquoso a 50%, ou similar, o.s compostos de partida e um catalisador de transparência de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamónio a uma temperatura de cerca de 0° - 50°C.
(VJ+R-jW ->
(R^H)
çao de composto é como definido
Em que X é OH, o composto excluído pode ser preparado por sujeição de um composto de fórmula V em que X é um grupo alcoxi inferior (p.e. um grupo metóxi) a uma reacção de clivagem conduzida, por exemplo, com o auxílio de cloridrato de piridina a uma temperatura aproximada de 180°C.
ETAPA P
De uma maneira similar à descrita an teriormente na ETAPA C, um composto de fórmula IX (em que R^ e R2 podem não ser ambos arilalquilo inferior) é obtido por reac VIII com um composto de fórmula R2W, em que W ant eri o rment e.
(VII)+ROW
(RjL e ^2 P0<^em ráío ser ambos arilalquilo inferior) (IX)
ETAPA G composto IX obtido na ETAPA E ou P é reduzido com LiAlH^ ou NaBH^ praticamente da mesma maneira que na ETAPA C anterior para produzir um composto de fórmula X
Rn r2 (IX) + LiAlH4 ->
(ou NaBH4)
OH
X
N
(X)
ETAPA H amina de fórmula
H-K composto X é feito reagir com uma (em que R^ e R^ não são formilo ou alquilo inR, ferior carbonilo), praticamente da mesma maneira que na ETAPA D anterior, para produzir um composto de fórmula
R-,
Rz
R^ / formilo ou alquilo inferior carbonilo
Rx» (XI)
ETAPA I composto VI é deixado reagir com uma mistura de difenilfosforilazido, trifenilfosfina e azodicai boxilato de dietilo para produzir um composto azido de fórmu7
la X (VI)->
(c6 h5)5p c2h5oco.n=n.co2c2h5
Normalmente, esta reacção é conduzida num solvente adequado tal como tetrahidrofurano a uma temperatura de 0 a 80°C·
ETAPA J composto XII é hidrogenado cataliticamente com um catalisador adequado, tal como paládio ou carvão, de uma maneira corrente conhecida na técnica para produzii um composto de Liamina de fórmula XI.
(XIII)
ETAPA K composto XIII é deixado reagir com um cloreto de acilo de fórmula R^COCl em que R<- é hidrogénio ou alquilo inferior, de uma maneira corrente conhecida na técnica, para produzir um composto de fórmula XIV.
ETAPA I composto XIV é reduzido com LiAlH^ de uma maneira coreente conhecida na técnica para produzir um composto de fórmula XV.
(XIV) + líaih4
ETAPA M
Como um caso especial, um composto de formula XV, em que R e metilo, pode ser preparado da seguir te maneira:
Em primeiro lugar, o composto VI é deixado reagir com acetonitrilo num meio ácido adequado, por exemplo, CE^COOH contendo uma baixa concentração de ácido sulfúrico, para produzir um composto de fórmula XVI. Normalmente, esta reacção e conduzida a uma temperatura de 0 a 1OO°C.
(VI) + CH^CN
Em segundo lugar, o composto XVI obtido anteriormente é deixado reagir com LiAlH^ num meio adequa do tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano para produzir um composto de fórmula (XVa)
H /°2H5 (XVI) + LiAlH4
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de várias pei turbações da memória, caracterizadas por uma diminuição das fumações colinérgicas, tal como a doença de Alzheimer.
Esta utilidade pode ser verificada . pela determinação da capacidade destes compostos em inibirem a 1 actividade do enzima acetilcolinesterase e em aumentarem con10
ENSAIO DE INIBIÇÃO DA COLINESTERASE
A capacidade em inibir a acetilcolinesterase foi determinada pelo método fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Os resultados de alguns dos compostos desta invenção são apresentados no Quadro 1 seguinte, em paralelo com alguns dos compostos de referência.
QUADRO 1 Inibição da Colinesterase
Composto CIçjq (cone, molar)
l-(4-morfolinil)-l,2,5,4- -tetrahidro-9-acridinamina M^OxlO-5
l-(l-piperidinil)-1,2,5,4tetrahidro-9-acridinamina 8,4x10^
1-(1-pirrolidinil)-1,2,5,4tetrahidro-9-acridinamina 1,8x1o5
1-(4-fenil-l-piperazinil )1,2,5,4-tetrahidro-9-acridinamina, maleato >l,0xl05
1-(4-metil-l-piperazinil )- 1,2,5,4-tetrahidro-9-acridinamina 71,0x1o5
Nj-butil-1,2,5,4-tetrahidro1,9-acridinodiamina 4,9X105
N^-benzil-l,2,5,4-tetrahiaro1,9-acridinodiamina 2,OX-1O5
N^-propil-l,2,5,4-tetrahidro1,9-acridinodiamina 1,5x1o5
QUADRO 1 Inibição da Colinesterase (continuação)
Composto CI50 (cone, molar)
N^-(2-feniletil )-l,2,5,4-tetrahidro1,9-acridinodiamina l,9xlO~5
Nj-etil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9acridinodiamina, fumarato, hemi-hidrato 4,8xl06
N-j_-(3,4-dimetoxibenzil )-1,2,3,4tetrahidro-l,9-acridinodiamina 3,9X1O-5
1-azido-l,2,3,4-tetrahidro-9acridinamina, maleato l,2xl0“5
Composto de Referência
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina 3,lxlO-7
Fisostigmina 6,OxlO-9
Esta utilidade pode também ser verificada por determinação da capacidade dos compostos em restabe lecerem uma memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Evitamento do Escuro. Neste ensaio, ensaiaram-se ratos relativamente à sua capacidade em lembrarem-se de um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Um rato é colocado nu ma câmara que contém um compartimento escuro; uma luz encadescente forte guia-o até ao compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléctrico de placas metálicas existentes no chão. 0 animal é retirado do aparelho de ensaio e é ensaiado novamente, 24 horas mais tarde, relativamente à capacidade em lembrar-se do choque eléctrico.
Se a escopolamina, um anticolinérgi1 9
co conhecido por cuasar um envelhecimento da memória, fôr administrado antes da exposição inicial do animal à câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro pouco tem po depois de ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num intervalo maior antes da reentrada no compartimento escuro.
Os resultados do Ensaio de Evitamento do Escuro para os compostos representativos desta invenção e pa
ra um composto de referência são apresentados no Quadro 2.
QUADRO 2 Ensaio de Evitamento do Escuro
% de animais com inversão da defi-
Composto Dose ciência da memó-
mg/kg de peso corporal ria induzida pela escopolamina
Eisostigmina (Referência) 0,51 20%
1—(l-(piperidinil)-1,2,5,4-
tetrahidro-9-acridinamina N^-propil-1,2,5,4-tetrahidro- 0,16 15%
1,9-acridinodiamina 0,51 20%
As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administrados a um doente por qualquer um de vários métodos, por exemplo oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspen soes esterelizadas, e, em alguns casos, entravenosamente na for ma de soluções esterilizadas. Os produtos finais de base livre, embora eficazes isoladamente, podem ser formulados e administra dos na forma dos seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, por razões de estabilidade, conveniência de cris
talização, maior solubilidade, etc.
Os ácidos úteis para a preparação dos sais adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis da invenção compreendem os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem co mo os ácidos orgânicos tais como o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.
Os compostos activos dapresente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo comustível, ou podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina, ou podem ser transformadas por compressão em comprimidos. Para fins de administração tera pêutica oral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, goma de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esta percentagem pode variar dependendo do forma particular e pode estar eenvemáfiniemente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de maneira que uma forma de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas do composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos, etc, podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante tal como celulose micro-cristalina, goma de tragacante ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido alginico, Primogel, amido de milho, etc; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante tal como dióxio de sílicio coloidal; e pode-se adicionar um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem,
por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, shellac, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente corante e determinados preservativos, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação destas composições defem ser farmaceuticamente puros e não-tóxicos nas quantidades utilizadas .
Para fins de administração terapêu tica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados íuuma solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas esta percen tagem pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações pre feridas de acordo com a presente invenção são preparadas de ma neira que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 θ 100 miligramas de composto activo.
Exemplos dos compostos desta inven ção são:
l-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina;
l-(l-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinomina;
1-(4-morfolinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina; e
1-(4-fenil-l-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina; M-^-propil-1,2,3,4-tetrahidro-l, 9-acridinodiamina;
N^-butil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina;
N^-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina;
Nj_~( 3,4-dimetoxibenzil )-1,2,3,4-tetrahidro-l, 9-acridinodiamina N^-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina; l-(4-metil-l-piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina; l-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2,3,4-tetranidro-9-acridinamina; N^-hexanoxil-l,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridino diamina; N^-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridino diamina;
1-azido-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina;
1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina;
N^-etil-l,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina;
Os seguintes exemplos são apresentados a fim de ilustrar esta invenção.
EXEMPLO 1
1-(1-Pirrolidinil )-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (5,36 g) foi submetido ao refluxo durante a noite em 250 ml de tolueno que continha pirrolidina (7,10 g) e monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (9,5 g)· No fim deste período, a reacção foi lavada com uma solução aquosa de K^CO^ θ depois a fase orgânica foi concentrada. 0 resíduo obtido desta maneira foi purificado por cromatografia flash (Et^N a 5%, tolueno) pa ra produzir, após recristalização a partir de benzeno/pentano, 2,91 g, p.f. 201-203°.
ANÁLISE;
Calculado para Ο^ί^Ν^: 76,37%C 7,92%H 15,72%N
Encontrado; 76,13%C 8,0l%H 15,33%N
EXEMPLO 2
1-(1-Piperidinil )-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (10,32 g) foi submetido ao refluxo em 500 ml de tolueno contendo 8,5 g de piperidina e 19,0 g de monohidrato de ácido de p-toluenosulfónico. A mistura de reacção foi submetida ao refluxo durante a noite e depois foi concentrada e triturada com aquoso. 0 produto em bruto obtido desta maneira foi ex traído por filtração, foi triturado com EtgO, θ depois foi recristalizado a partir de benzeno para produzir 7,02 g do produto analiticamente puro, p.f. 215-217°(d).
ANÁLISE:
Calculado para 018Η2^Ν^: 76,82%C 8,24%H 14,94%N
Encontrado; 76,99%C 8,20%H 14,81%N
EXEMPLO 3
l-(4-Morfolinil)-l,2,3,4-tetrahidro-Q-acridinamina
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-
-ole (15,0 g) foi submetido ao refluxo em 100 ml de tolueno que continha 12,18 g de morfolina e 9>285 g de henzaldeido que tinha sido acabado de lavar em KgCOy A mistura de reacção foi submetida ao refluxo durante a noite e foi deixada arrefecer. Poi então extraída por filtração e 0 produto em bruto foi puri ficado por cromatografia de flash (prOH/EtOAc a 20>ó) para produzir 2,20 g do produto analiticamente puro após recristalização a partir de benzeno/pentano p.f. 215-217°.
ANÁLISE:
Calculado para 01γΗ21Ν^Ο: 72,05^0
Encontrado: 71,92^0
7,47%H 14,83$N
7,44%H 14,70/oN
EXEMPLO 4 l-(4-Penil-l-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-aoridinamina
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (5,36 g) foi submetido ao refluxo durante 48 horas em 300 ml de tolueno que continha 4-fenil-piperidina (8,06 g) e monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (9,5 g). No fim deste período, a mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de flash (Et^N/tolueno a 5%) para produzir, após concentração do produto que continha as fracções e recristalização a partir de EtOAc/pentano, 3,22 g do produto analiticamente puro, p.f. 189-190°.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^N^: 80,63%C 7,61%H 11,75%N
Encontrado; 80,79%C 7,72%H 11,72%N
EXEMPLO 5
N^-Propil-l,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinadiamina
Uma mistura de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (8,66 g), ácido p-toluenosulfónico (8,5 g) e propilamina (19,9 ml) em 250 ml de tolueno foi submetida ao ref luxo com remoção de água durante vinte horas. Adicionaram-se
7 /••UU J * —
então mais 4 ml de amina e o refluxo continuou durante trinta horas.
A mistura foi tratada com ..uma solução diluída de NaOH e foi extraída com acetato de etilo (5x). Os orgânicos foram então lavados com água e foram secos (solução saturada de NaCl, MgSO^).
A amina desejada foi purificada por cromatografia flash” (7,5% de Et^N/CgH^CH^) para produzir 7,8 g de um sólido amarelo, p.f. 171-175°C. Uma porção de 5,85 g foi recristalizada a partir de metanol/água para produzir 2,79 g de cristais amarelos, p.f. 175-177°C.
ANÁLISE:
Calculado para O^H^N-^: 75,26%C 8,29%H 16,45%N
Encontrado: 75,40%G 8,59%H 16,52%N
EXEMPLO 6
N^-Butil-l,2,5,4-tetrahidro-l,9-acridinod iamina
Uma mistura de 9-amino-l,2,5,4-tetra hidroacridin-l-ole (8,26 g), n-butilamina (15,2 ml) e ácido p-toluenosulfónico (8,8 g) em 250 ml de tolueno foi submetida ao refluxo com remoção da água durante dezasseis horas.
A mistura foi então adicionada a uma solução diluída de NaCH e foi extraída com acetato de etilo (5x). Os orgânicos combinados foram lavados com água e foram secos (MgSO^).
A amina foi purificada por meio de cromatografia flash (5% de Et^N/CgH^CH^) para produzir 8,0 g de um sólido quase branco, p.f. 162-166°C. Uma porção de 5,9 g foi recristalizada a partir de metanol/água para produzir 5,41 g de um pó branco, p.f. 164-166°C.
ANÁLISE:
Calculado para C-^H^N^: 75,80%0 8,61%H 15,60%N
Encontrado: 75,86%C 8,61%H 15,64%N
EXEMPLO 7
N^-Benzil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina
Uma mistura de 9-amina-l,2,3,4-tetra hidroacridin-l-ole (7,19 g), benzilamina (14,7 ml) e ácido p-toluenosulfónico (7,6 g) em 250 ml de xileno foi submetida ao refluxo com remoção de água durante dezoito horas.
A mistura de reacção foi temperada com uma solução diluída de K^CO^ e foi extraída com acetato de etilo (2x). Os orgânicos foram lavados com água e secos (NaCl saturado, MgSO^).
A amina foi purificada por cromatograf ia flash (5% de Et^/CgH^CH^) para produzir 6,1 g de um sólido quase branco, p.f. 161-167°C. Uma porção de 4,0 g foi recristalizada a partir de acetato de etilo/hexano para produzir 3,24 g de um pó branco, p.f.: 166-168°C.
ANÁLISE:
Calculado para C2qH21N~: 79,17%C 6,98%H 13,85%N
Encondrado: 79,15%C 7,1O%H 13,75%N
EXEMPLO 8
N^-(3,4-Limetoxibenzil)-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina
Uma mistura de 9-amino-l,2,3,4-tetra hidroacridin-l-ole (8,43 g), 3,4-dimetoxibenzilamina (11,9 ml) e ácido p-toluenosulfónico (9,0 g) em 250 ml de tolueno foi submetida ao refluxo com remoção de água durante a noite.
A mistura foi então adicionada a uma solução gelada de NaOH e foi extraída com acetato de etilo (3x) Os orgânicos foram lavados com água e foram secos (MgSO^).
composto foi purificado por cromatograf ia flash (2,5% Et^N/EtOAc) para produzir 6,65 g de um sólido quase branco. Após uma tentativa de purificação por meio do sal de adição de ácido fumárico, a base livre foi recristalizada duas vezes a partir de diclorometano/hexano para produzir 2,65 g de um sólido amarelado, p.f. 160 - 162oC.
ANÁLISE:
Calculado para ^22^25^^02: 72,70%C 6,93%H 11,56%N
Encontrado: 72,66%C 6,88%H 11,54%N
EXEMPLO 9
Nj-(2-Peniletil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinadiamina
Uma mistura de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (8,82 g), fenitlamina (15,6 ml) e ácido p-toluenosulfónico (8,7 g) em 250 ml de tolueno foi submetida ao refluxo com remoção de água durante vinte horas. A mistura foi então tratada com uma solução diluída de NaOH, e foi extraída com acetato de etilo (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com água e foram secos (solução saturada de NaCl, MgSO4).
A amina foi purificada por meio de cromatografia flash (7,5% de Et^N/CgH^CH^) para produzir 10,6 g (81%) de um sólido amarelado, p.f. 124-128°C. Uma porção de 4,02 g foi recristalizada a partir de acetato de etilo/-
hexano para produzir 3,05 - 122°C. g (61%) de um pó branco, p.f. 120
ANÁLISE:
Calculado para 621^23^35 79,46%C 7,30%H 13,24%N
Encontrado: 79,63%C 7,26%H 13,37%N
EXEMPLO 10
l-(4-Metil-l-piperazinil)-l72,5,4-tetrahidro-9-acridinamina
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (5,36 g) foi submetido ao refluxo durante 48 horas em 300 ml de tolueno que continha 1-metilpiperazina (5,06 g) e mo nohidrato de ácido p-toluenosulfónico (9,5 g). No fim deste pe riodo, a mistura de reacção foi distribuída entre EtOAc e ^CO, aquoso e depois a fase orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (5% de Et^N/ΕΐΟΑθ ) para produzir, após concentração das fracções que con20
têm o produto e recriatalização a partir de EtOA„, 2,30 g do c
produto analiticamente puro, p.f. 200 - 202°.
ANÁLISE:
Calculado para C18H24N4: 72,94%C 8,16%H 18,90%N
Encontrado: 72,92%OC 8,27%H 18,80%N
EXEMPLO 11
1-(4-Fenil-l-piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina, maleato
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin-l-ole (5,36 g) foi submetido ao refluxo durante 24 horas em 300 ml de tolueno que continham 1-fenilpiperazina (8,10 g) e monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (9,5 g). Ao fim deste período, a mistura da reacção foi distribuída entre EtOAc e K2CO^ aquoso e depois a fase orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (5% de Et^N/tolueno) para produzir, após concentração das fracções que contêm o produto e recristalização a partir de CH2Cl2~pentano, um produto que mostrou conter uma impureza de elevado pe so de massa por espectrometria de massa. 0 maleato foi formado em isopropanol, foi extraído por filtração e recristalizado a partir de Me0H/Et20 para produzir 3,03 g do produto analiticamente puro, p.f. 205-207°.
ANÁLISE:
Calculado para C25H26N4C4H404: 68,34^0 6,37%H 11,81%N Encontrado: 68,25^0 6,36%H 11,71%N
EXEMPLO 12
N^-Hexanoil-1,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina
A uma solução arrefecida de 1,2,3,4-tetrahidro-1,9-acridinodiamina (4,96 g) e trietilamina (3,6 ml) em 100 ml de tetrahidrofurano adicionou-se cloreto de hexa· noilo (3,6 ml). Esta foi agitada durante cinco minutos, e de21
pois foi temperada numa solução diluida de NaOH. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x) e foi seca (MgSO^). Os orgânicos foram concentrados para se obter um semi-sólido que foi triturado com éter etílico para produzir 3,32 g de um pó amarelo pálido, p.f. 214-217° (dec.).
ANÁLISE:
Calculado para C-^H^N^O: 73,28%C 8,09%H 13,49%N
Encontrado: 73,02%C 7,94%H 13,33%N
EXEMPLO 13
Nj-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-l,9-acridinodiamina, hemi-fumerato, hidrato
A uma mistura arrefecida de 1,2,3,4-tetrahidro-1,9-acridinodiamina (3,3 g) e de trietilamina (2,4 ml) em 100 ml de tetrahidrofurano adicionou-se uma solução de cloreto de acetilo (1,2 ml) em 5 ml de THE. Esta foi agitada durante 1,5 horas, depois foi temperada numa solução diluida de NaOH e foi extraída com acetato de etilo (3x). Os orgânicos foram lavados com água (HaCl saturado, MgSO^). Estes foram con centrados para se obter um sólido que foi triturado com éter etílico para produzir um pó quase branco. Este sólido foi combinado com um outro lote (3,06 g no total) e formou-se o hemi -fumerato em isopropanol para produzir 3,14 g de um pó branco. Este foi recristalizado duas vezes a partir de metanol/éter
etílico para produzir 2,25 g de um pó (dec. ). ANÁLISE: branco, p.f. 190 - 193°C
Calculado para C-, cHq ^1701.1 19 11 9 G4H404’H20:
61,61%C 6,39%H 12,68%N
Encontrado: 61,17%C 6,13%H 12,53%N
EXEMPLO 14
1-Azido-l,2,3,4-tetrahidro-9-aeridinamina, maleato
- 22 ' ···- '•''’μ'Ϊ.:.·,
Uma mistura de 9-amina-l,2,3,4-tetra hidroacridin-l-ole (17,2 g), de trifenilfosfina (23,2 g), de azodicarboxilato de dietilo (13,9 ml) e de difenilfosforilazido (19,0 ml) em 500 ml de tetrahidrofurano foi aquecida a 65°C durante 65 horas. A solução foi então extraída por concentraçãc e o ácido desejado foi purificado por cromatografia flash (EtOAC — Et^N a 2%/EtOAC) para produzir 9,48 g de um sólido amarelo, p.f. 124° -126° C (dec.)
Uma porção de 3,13 g da base livre foi dissolvida em isopropanol e adicionou-se um equivalente de ácido maleíco. 0 sólido resultante foi recolhido e recristalizado a partir de metanol/éter etílico para produzir 1,75 g de um pó amarelo, p.f. 163 - 165°C (dec.).
ANÁLISE:
Calculado para . C^H^: 57,46%C 4,82%H 19,71%N
Encontrado: 57,84%C 4,84%H 19,27%N
EXEMPLO 15
1,2,3,4-Tetrahidro-l,9-acridinodiamina, dimaleato
A uma suspensão de paládio a 10% sobre carvão (314 mg) em etanol a 200° carregada num recipiente de pressão Parr adicionou-se uma solução de 1-azido-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (4,7 g) em 125 ml de etanol. Esta foi pressurizada até 50 psi em hidrogénio e agitou-se durante 2,5 horas.
catalisador foi filtrado e o composto de amino desejado foi purificado por meio de cromatografia flash (EtOAC/Et^Ií/MeOH; 90:5:5) para produzir 2,72 g de um pó quase branco, p.f. 167° - 171° C. Este foi dissolvido em isopropanol e foi tratado com dois equivalentes de ácido malei co em isopropanol. 0 dimaleato foi recolhido e recristalizado a partir de metanol/éter etílico para produzir 4,27 g de um pó branco, p.f. 187 - 190°C (dec.).
ANÁLISE;
Calculado para °13Η15Ν3·2’οο4Η4°4
56,63%C 5,20%H 9,43%N
Encontrado: 56,40%C 5,07%H 9,32%N
EXEMPLO 16
Νη-Etil-1,2,3,4-tetrahidro 1,9-acridinediamina, fumarato,
hemi-hidrato
2-Metil-3a,4,5,6-tetrahidro-(3H)-pirimidino /4,5,6-K,l/acridina (4,5 g) foi suspensa em 100 ml de tetrahidrofurano e foi tratada com 39 ml de uma solução de hidreto de aluminio e lítio de um molar em tetrahidrofurano. 0 resultante foi submetido a refluxo durante a noite. A reacção foi temperada com uma solução saturada de NH^Cl, o precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi seco (MgSO^).
composto desejado foi purificado por cromatografia flash (Et^N a 2,5%/EtOAc) para produzir 2,8 g de um pó amarelo. Este foi dissolvido em isopropanol e foi tratado com ácido fumárico sólido para produzir 3,75 g de um sólido branco. Este foi recristalizado duas vezes a partir de metanol/éter etílico para produzir 2,68 g de um pó branco, p.f. 164 - 167° (dec. ).
ANÁLISE:
Calculado para Ο^Η^Ν^. C^H^O^.O, 5H20:
62,28%C 6,33%H 11,47%N
Encontrado: 62,35%C 6,27%H ll,40%N

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de um com posto de fórmula I na qual n é 1, 2 ou 3;
    X é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi, nitro ou trifluorometilo;
    Rl e R2 são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo in ferior, arilalquilo inferior, mas ambos não podem ser em si mui tâneo arilalquilo inferior;
    e R^ são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo in ferior, arilalquilo inferior, formilo ou alquilcarbonilo inferior, ou, alternativamente, o grupo -NR^R^ tomado como um todo constitui um seu estereoisómero ou um seu sal de adição de ácido farmaceu ticamente aceitável, caracterizado por compreender
    a) a reacção de um composto de fórmula VI (VI) na qual R^, R2, X e n são como definidos anteriormente, com uma amina de fórmula
    H-N na qual R^ e R^ são como definidos anteriormente, mas não são formilo ou alquilcarbonilo inferior, para se obter um composto de fórmula I em que X e n são como definidos atrás e R^ e são como definidos anteriormente, excepto formilo ou alquilocarbonilo inferior, ou
    b) a hidrogenação aatalítica de um composto de fórmula XII na qual X e n são como definidos anteriormente, para se obter um composto de fórmula I, em que X e n são como definidos atrás e R-jj R2, r^ e R^ são hidrogénio,
    c) a reacção facultativa de um composto de fórmula I, em que X e n são como definidos anteriormente e R^, R2, R^ e R^ são hidrogénio, com um cloreto de acilo de fórmula R^COCl, em que £,_ θ hidrogénio ou alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula I, em que R^, R2 e R3 são hidrogénio e R^ é formilo ou alquilcarbonilo inferior,
    d) a redução facultativa de um composto de fórmula I conforme obtido na fase c), para se obter um composto de fórmula I, em que X e n são como definidos anteriormente, R^, R2 e R^ são hi drogénio e R^ é alquilo inferior, ou
    e) a redução de um composto de fórmula XVI (XVI) para se obter na qual X e n são definidos como anteriormente, um composto de fórmula I, em que R1, R2 e R^ são hidrogénio e R4 é etilo.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 2.
    _ 3a _
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X, R^ e R2 serem cada um hidrogénio.
    Processo de acordo com a reivindica— ção 3, caracterizado por R^ ser hidrogénio e R^ ser hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior ou alquilcarbonilo infe rior, ou alternativamente, o grupo -NR^R^ tomado como um todo constitui os radicais heterocíclicos
    ΛΊ
    -N vJ r~\
    -N 0
    -N
    Λ~λ
    -N S \_/ _ 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter Nj-etil-l,2,3,4-tetraídro-1,9-acridinodiamina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N^-propil-1,2,3,4-tetraídro-1,9-acridinodiamina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    _ 7a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter l-(l-piperidinil )-l,2,3,4-te traídro-9-acridinamina, ou um seu sal de adição de ácido farma ceuticamente aceitável.
    8ê
    Processo para a preparação de um medicamento com actividade de aumento das capacidades da memóri^ caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um com posto de fórmula I quando produzido de acordo com a reivindica ção 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 9 de Novembro de 198¾ sob o número de série 269,038.
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