PT92829B - Dispositivo para administracao de medicamentos atraves da pele - Google Patents

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Steven Sablotsky
Cheryl M Gentile
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Noven Pharma
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Description

NOVEN PHARMACEUTICALS, INC.
DISPOSITIVO PARA ADMIΝISTRACSO DE MEDICAMENTOS ATRAVÉS DA PELE
MEMó
DESL
Resumo
O presente invento dic respei' ediTiin istração de medicamentas através ; caracterizado por compreender:
um dispositivo para a. sele, έ esencíalmente
UiTi ct0 ei i te f -ct í' iii3o1 i_jy i. o -3híet i te 3 _ t J VΟ Π UíTt veil _ U. 1 O g eí‘ -3 1 — mente plano que apresenta, duas superfícies, uma sendo adaptada para aplicação à pele e outra oposta à primeira; e uma parte traseira de material segunda superfície do veículo compreender q u e p s r m i t e u m a t r a n s m i s s 3 o s e1ec t i v a d ε da· peie e através do dipositivo para o referido material flexível uma relação ds água igual ou maior que o cooolímero de s uma relação oa transmissão de OKiqénií copolimero de álcool de vini.1 etileno, álcool de vinil etileno uma. espessura ds flexível para a. referida do pelo menos urna camada vapor áe água, a partir meio ambiente; tendo o transmissão de vapor de
Icool de vinil etileno e igual ou. menor que o t e n d o o c ο ρ o 1 í m e r o d e (0,2 a 3 mils) 0,005 a mm
i'H ΐ L.NT Ε Hfc.LAU I UMkDíJ
Este pedido de patente é uma continuação e® parte do íe Patente dos E.U.A. com o Número ds Série 164 432, apresentado em 4 de Março de 1968, agora Patente dos E.U.A., Pedido de Patente dos E.U.A. com o Número de Série 164 432 esse que é aqui incorporado por- referência, Ds pedidos de patante sao
FUMDAMETM7D pn INVENTO
Este invento refere-se a uma protecção flexível para uma composição para administração de medicamentos através da. pele.
Com frequência crescente, tem sido administrados por aplicação na pele agentes farroacologicamente activos, muitas vezes num agente de suporte sólido. 0 medicamento é incorporado num agente de suporte e fixada à pele, tipicamente por meio de um adesivo. O agente· de suporte pode ser um qel ou um pol imero mais rígido ou uma combinação de substâncias poliméricas e pode ter um único ou. múltiplos componentes. 0 adesivo pode também funcionar como agente de suporte. Um lado do agente de suporte é aplicado sobre a pele, enquanto o outro lado é acessível ao ambiente.
T ι p i i_ ciinfi 11. o , e-=tá. preientfcí uma protecção du K-Uo agente de· suporte acessível ao ambiente. A proteccão limita ?m de subs agente de suporte para o amoιente limita a passagem contrária de agente de suporte. Tipicamente, metal em folha delgada, plástico metalizado ou ) o r u. m a u nica o u substancias do ambiente para o as protecçSes sao compostas por
múltiplas camadas de substancias do1iméricas (plásticas) gi
U _L ·_! Cl
Um aqente de suporte conhecido, nomeadamente a preparação transdénnica Bolar Pharmaceutical Co. para nitroglicerina vendida sob a marca reqietada NTS, contém um material de suporte que contém cloreto de polivinilo. Outros materiais de suporte u. tilizados e m p r e p a r a ç 3 es t r a n s d é r m i. a s c o m e r c i a 1 i z a. d a. s no s Estados Unidos incluem poliéster aluminizado (Transderm Scopolamine, CIBA) ; outros plãsticc?s alumunizados são utilizados; em ιransderm Nitro íBh>; Uepon;
(Wveth); a Cataprsss-TTS (Boehrin ger Ingelheim). Utilizam-se também folha delgada de alumínio (Mitro-Dur, Key; Nitrodisc, Searle), co-extrusão de cloreto de polivini1ideno / polietileno (Nitro-Dur II, Key) e poliéster (Esíraderm, CIBA)„
Os materiais de suporte que contém alumínio tem razoes de transmissão de vapor húmido negligenciáveis. A folha delgada de alumínio, como relatado em Aluminium Foil por Aluminium Association, Inc., página 5, Quadro 3, Segunda EdiçSo, Janeiro de 1981, é impermeável à humidade a uma espessura de um mil (<3,001 polegada; 0,0254 mm 5 e superior. Ai razão de transmissão de vapor
'.gua é 0,02 grama ou menos/100 polegadas quadradas (645 ( °F ) centímetros quadrados) em 24 horas a 100 graus Fahrenheit (3B°C) para uma folha delgada de 0,00035 polegada (0,0089 mm) , uma espessura habitualmente usada. Quando a folha delgada de 0,00035 polegada (0,0089 mm) é laminada, a razão de transmissão de vapor de água cai praticamente até zero,
Outros filmes comuns na indústria de filmes, não ! * => a ί- ... u mi-·! i te em ui· cu í sue rm icos , que em princípio são aplicáveis a transdérmicos, são os copolimeros de etileno e polietileno, leno linear de baixa densi i1en o de muito baixa □ d 3 iiíti Li i 'iíliSiíO ? -:V_ i-! L-::k Li 3 viliil dq 1 i ·= t. i renc M poliureteno, copolífnçroí· do vinilo o :opo 1 íiiíeros e polímeros de cloreto de vinilideno
U 3 ι , ρ ο 1 i ρ* Γ ο ρ 1 1 3 Γΐ Ο polivinilo, e (Sarans).
Ace te. 1
Acrílico
1 m e Ξ- d— plástiLu i n ·._ χ. Lt ί — 11« 11
r i I o Bηta.dieno Esti r c* η o C r·. p r~- \ f-j H *
o d e Acrilonitrilo (me tac: ri lato de Meti 1 o/MM A)
o d s Acrilonitrilo, Ci r ie π t a. do Bi a. x i a 1 men te
Outros tipos de ftcrilonitrilo Acrilato de Etil Etileno (EEA)
Acrilato de Mstil Etileno (EMA)
Acetato de Vinil Etileno (EVA)
Copolímero de Acetato de Vinil Etileno (EVA)
Polímero de Álcool de Vinil Etileno (EVOH)
Ionómeros
Ny1on (Ρ oliam i d a. >
N y 1 o n (F o 1 i a m i d a )
Nylon (Poliamida)
Copolímero de Nylon (Poliamida.)
Po ]. i. bu t i 1 en o (PB)
Policarbonato (PC)
Poliéster
Poliéster,, Orientado
Poliéster, Termoplástico (Tereftalato de Polietileno)
Orientado diaria1mente 0rιent ado Μοη o a:·; ia 1mente ί ’í o 1 e c u.
Poliéster, Copolímero Termoplástico (PET-G)
Polietileno, Alta Densidade (HDPE)
Polietileno, Alta Densidade (HDPE), Orientado
Polietileno, Alto Peso toiecular, Alta Densidad (HT1WHDPE) alta Densidade
Po 1 ieti 1 eno, Intermédio Feso Molecular \IMWKDPE>
Polietileno, Linear de Baixa Densidade (LLDPE Polietileno, Baixa Densidade CLDPE) Polietileno, Média Densidade (MDPE) óxido de Polietileno
Poli imida
Polipropi1eno (PP), Revestido Polipropileno, Orientado ( OPP)
Poli =, t i r en o ( P S ;
Ρ o 1 i u r e t a η o ( P U ) /ιni 1 o ί PVAo ) /inilo (PVC)
Polivini1ideno (PVDC)
Acetato de Po
C1oreto de Po
Cloreto de Po
Estireno Ac ri
para composições ou laminado até
As protecções anteriormente utilizadas transdérmicas consistem de um polímero isolado uma 'folha delgada de metal qus é substancialmente impermeável à humidade? e a gás, e por conseguinte rtãci respiradora no sentido em que permite a permeaçáo de vapor composição. O resultado desta falta e aquu .i r de capacidade de respir destacar d a. pele o u. a m h a. s
A protecção deve ssr suficientemente flexível para permitir o movimento da pele e ser compatível com o aqente de suporte e com o medicamento no sentido de gue o aqente de suporte ou o medicamento não deoradem substancialmente a pro tec:c3o, especialmente sob condiçSes de utilização e armazenamento durante um ou dois anos. A protecção deverá também não degradar substancialiTiente o medicamento ou o agente de suporte.
a péi' meacSO de Uííí qài OU do Um iiqu.ldu ol ímeco é que a permeação é um eroduto lempo ae ditusâo e da constante de solubilidade do permeante na matriz de polímero, sendo ambas muitas vezes independentes uma da outra. Muitas barreira a gás resulta numa fraca barreira a água, F‘or exemplo, os polímeros altamente polares tais como os que contem gru.pcs hidroxilo (álcool de vinil etileno) são barreiras a. gás excelentes mas fracas barreiras a. água. I n versamen te, os polímeros de hidrocarboneto não polar tais como polietileno t'é'm propriedades de barreira a água excelentes mas propriedades de barreira a gás fracas.
Μ 1.l.J I 1 U. y ; uma matri ί·- Η I fi
Hf vezes, a propriedade que resulta numa boi
De maneira a. ser um bom polímero barreira, o material deverá ter algum qrau. de polaridade, cadeia rígida, inércia, empacotamento cadeia a cadeia. cerrado, algumas ligações ou atracções entre cadeias e uma elevada temperatura de transição de vidro Γ q / . Os vários tipos de polímeros barreira e as sua.s u.ti 1 izações são completamente discutidos em Salame, et al „ , Sarrier Polymers, F'olym.-r'last. Technol. Enq. 8(2), 155-175 ( 1977) . A inclusão de a. o entes de enchimento e aditivos e a presença de humidade no polímero, niío só faz o grupo funcional ter um efeito sobre a permeabilidade a oxiqénio.
o grau de cristal inide.de , o grau de orientaçãc polímero. Como boa regra de funcionamento, a permearão aumenta de 3y ate 50 λ por cada 5 graus Celsius (*C) ds aumento de temperatura. A razão de permeação é também afectada pela molécula, a Torma molecular e a polaridade das espécies permeantes.
as também sobre das c a d e i a s d e
SUMÁRIO DO INVENTO t-οι agora veriucado que uma ρ uti1ização com uma composição transdérmica pode ser construída de tal modo
que não só a protecçác) é compatível com a composição medicamento/ ãpEriuS ds SUpOrtt' S a COmp-OS l· çao íTíed — ΟτΤΟΓ; ÍO/ spsnts ds SUpOrtcí comoatível coin a droqa, mas também a orotecção permite a passaoem de vapor de água ssm permitir a passagem do medicamento ou de gases provenientes da composição ou a entrada da gases ou de líquidos provenientes do meio ambiente.
material de protecçâo deste invento compreende pelo menos uma camada e pode conter duas ou mais camadas. Peio menos uma camada da protecçâo é uma membrana que é compatível com o medicamento escolhido e com a qual o medicamento s compatível, é flexível e tem unta razão de transmissão de vapor de água aproximadamente igual ou maior que a do copolímero de álcool de vinil etileno (EVOH) de cerca de 0,2 até 3 mil (0.0051 até 0,0762 mm) de espessura. 0 EVOH com 1 mil (0,0254 mm) de espessura tem uma razão de transmissão de vapor de água maior que cerca de 2 até 4 g/100 polegadas quadradas (in) (645 centímetros quadrados) por 24 horas., a 40 ’:‘C e 90 7. de humidade relativa (PH) .
A proteccão também deverá ter u.ma razão de transmissãt de oxigénio igual ou menor do que a do EVOH ds cerca 3 mil (0,0051 até 0,0762 mm) de esoessura. 0 EVOH (0,0254 mm? de espessura tem uma razão de transmissão de oxigénio de cerca de 0,01 até 0,1 centímetros cúbicos por 100 poleqadas quadradas (645 centímetros quadrados) medida durante 24 horas a uma atmosfera de pressão, a 20 ’-'C e 65 7. de humidade relativa..
c! V ,4- 8 L E com 1 mil
As camadas adicionais da protecçâo respiradora tám razóes de transmissão de oxigénio iguais ou. superiores á do EVOH • sor .0.0051 até 0,0/2 mm) de rivelmente maiores que cerca de 6 aramas ou ainda, mais preferi·->
ve1mente maiores que cerca de 9 qramas pctr 100 inx (645 centímejuadrados) por de RH
ΗΙΐίΙΙΠ'ζ· lJl.' 'ο ÍBci t.ίχί ί'- 1.5. i 'xí 9? κ e rvi ρ 1 o c Q'“ & χ t. r lisS»2S· d e η y 1 on / s +'s'Hi sido utilizados em aplica f? 1 e v a d a d a r a a1i men t o s. N e s t a 'ΞΙ eno tendem a reduzir o efei propriedades de transmissão de melhoram a rigidez, resistência da c o m ρ o s i ç ã o , para r e s u 11 a r propriedades de barreira a gás re1 at i va encontrad a n as con d i o ds protecção deste invento, por .Icool ds vinil etileno/oolietileno çSes para embalagens de barreira composiçSes, o nylon e o polieti to adverso da humidade sobre as gás muito baixas do EVOH, enquanto e r e s- i s t i n c i a d e f e n d a a ο f 1 u o um filme transparente que possui baixas em toda a gama de humidade Ses ambi en ta i s de a rma z en agem de aιimen tos.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
A Fig. 1 é uma secção transversal da composição transdêrmica que tem o material de proteccão deste invento.
DESCRI õ-LQ DETALHADA DO INVENTO
Uma composição para a dministracão de medicamentos através da pele compreende um agente farmaco1ogicamente activo num agente ds? suporte transdérmico, nomeadamente um adequado para, administração transdérmica, e uma protecção para o agente de s u ρ o r t e .
suporte compreende pelo menos uma camada, tendo a referida camada princioal uma razão de transmissão de vapor de água elevada e uma razão de transmissão ds gás moderada a baixa.
F'o r c on seq u in te a pro tec ç ão t e m u roa r a são de t . r a n s m i s s ã o d e v 3. d o r
de água igual ou maior que a do copolíme 1 o cie álcool de v i n i 1
etileno (EVOH) e unta razão t de transmissão de gás igual ou menor
do que a do EVOH, em que o EVOH tem ce de y,2 até 3 m i 1
(V.Wol até 0,y7ó2 mm) ds espessura.
A protecção pode compreender
camadas poliméricas adicionais, por exemplo, segunda < 1 & a a d a ; {Lite* Lrc?:T; U.íiJcí i“” ct Z. Cí iJ Jic !_Γ cí « i 'ce· íT< 3. ’~· ct -_J Lz cd V cí p<J?~ *._/ 5 c^yLlcí :omo camadas adicionais. As camadas -adicionais podem ser colocaum ou ambos os lados da primeira camada.
uma re
Basicamente, o material de protecção é construído de .na ou polímero barreira ou de outro material permeável. U termo barreira é aqui utilizado reter indo-se à resistência di um material à absorção.
jsabsorção de gases, humidade e outras substancias químicas. Pela utilização de certos mateΓ .1 -cd. 1'zí D ct Γ Γ td .1 Γ β , feito um filme selectivamente p~ r (ΤΙ € água ou outro vapor de líquido em vez de a qás ou vící
A permeabil ou pode ser calculada uma comparação de piá Fackaqe Deve1opment, pp. 17.21.
dade a qás e humidade (vapor) é conhecida utilizando testes; padronizados. Encontra-se ticos diferentes em Barrier Resins Key New Plastics Packaqing, Julho/Agosto de ÍPSS,
Comparação de F‘rof <= o a α o para > ι j. merui
Razão de transmis são de humidade, 25 *C, 65/RH ' ( cc~mi 1 / ί 00 in *” -24 horas)
Razão de transmi são d e o>: ι g é n i o , 40 *C, 90/RH (cc-miI/100 in -24 horas)
Álcool de vinil etileno 0,05 a. 0,1 CS 1 ,4 a 5,4
Cloreto de polivini1ideno 0,15 a 0,18 0 , 1 c< v? H --
Ac rilon i tr i1 o 0,80 cr , 0
Nylon amorfo Tereftalato de poliéster 0,74 a 2,0
o r i en tad □ 2,60 f -7
Nylon orientado Cloreto de polivinilo 2,10 φ í?,
ríqido 14,0 ,0
FOliet.ileno de baixa
densidade 420 1 ,0 3. 1 n
Polietileno de alta.
densidade 1 50 0 ,4
Po 11propi1eno 150 0 ?
Poli sti renn S (“í “7 / 3. 10
Na tabela anterior, a razão de transmissão de oxigénio é expressa em centímetros cúbicos de oxigénio de filme de 1 mil (0,0254 mm) por ICO polegadas quadradas <645 centímetros quadraE-uperfícis? por 24 horas a 65 7. de humidade 5 '-‘Celsius <'-'C) e a razão de transmissão de ? expressa em centímetros cúbicos por 100 polegadas quadradas <645 centímetros quadrados) de área de superfície de 1 mil <0,0254 mm) por 24 horas a 40 graus Celsius í *C> e 90 7. de humidade relativa.
d o si) de área, de r e 1 a t i v a (R H) e hi u m i d a. d e ( v apor)
Dutras razões relatadas no boletim EVAL de transmií A número 1. 1( de humidade o:
ívapor),
Ra
;< de Humidade (Vapor) g~s 30 microns/ q tn- /24 horas in*/24 hrs
M ter i
Polipropiieno orientado bia;: ia I men te cr ν, 3a
Polietileno de alta dens i d ade er 0,38
Polipropi1eno O ii A CJ ·-· jj !_· .
Polietileno de baixa den s idade 15 1,14
Tereftalato de poliéster
or ien tado biaxia1mente 15 1,2
C 1 o r rã t o d e ροϊ ι y i n i 1 o r i q 1 Cj u 4 0 ll 1
Polistireno 1 1 2 t-y cr «tí ,
Nylon á orientado biaxia 1___ J__ 1 L-TÍ 134 10,0
Po 1icar bon ato 14,5 1 , 1
EVAL EP-F 50 “T r> -· M LU
EVAL EP-H 23 2,1
EVAL EP-K X- tí 2,1
EVAL EP--E 19 1,4
EVAL EP-G 4 o X i 1,4
Saran 5253 PVC 3 0,22
Barex 21Ã NitriIo 80 i. 4 LU u 1
Na tabela ar >r m re u p o 1 e q a d a s p ui a d r a. d a e iTi
A protecção dever;
-Cs a quiiniLa. : io ambiente de utilização;
para, a outra lantin formando um aaente de suoorts laminado:
—*e · —, U Ο'—, ~ ;ri.: ;;— * ci 1 mtn i. _1 impar m e a. / e ,i a»O aq e Γ': a a v~ m —
Ser se 1 ec ti vameπ te oerroeávs 1 passagem oe vspor ij . S e ν ~ u b s t a n c i a 1 m e n t e i m p e r roe 3. v e 1 humidade roas permeável s. vapor de água.
squa ou
Ds pesos moleculares dos polímeros escolhidos para a. protecção são tais que a protecção tem as caracteristicas precedentes e a.s camadas tem as razões ds· transmissão de vapor de é.pua. e oxigénio indicadas.
terroo agente f a.rmaco 1 og icamen te activo” ou medicamenta, quando usado aqu.i, significa a refere-se a qualquer substância capaz de ser administrada á. pele de um animal para exercer um efeito local ou. sistémico. Correntemente, nitrog1icerina, estradiol, escopo!amina e clonidina estão disponíveis camercialmente em forroulaç3es transdérmicas. Contudo, em teoria, qualquer droga é capaz de ser utilizada local ou sisteroicamente por aplicação à pele. Por conseguinte, o termo agente farmaceuticaroente activo pode inclu as não está, limitadc .
do penicilina. tetra
sulfametazina. su1fad i
s u 1 f i s 0 ·. a zo 1 e ; an t i v i r
anti-in fecc iosos , i π c 1 u
Anti-infecoiosos, tais como antibióticos, incluinclina, cloranfenicol, sulfacatamida, ina, sulfarosrazina, sulfaroetiazole e s, incluindo ídox.ur id ina; e outros do nitrofurazona e semelhantes?
2. Antialérqicos, tais como antazclina, metapirileno, lorfsniraroma, piriíamma e profenopiriOaroina;
3. Anti-inflamatórios, tais coroo hidrocortisona, c o r t i ·~οπ s , d e x ame t a z on a , f 1 uoc inolon a , tri an c inolona, me d r i son a , p r e d n i s o 3. o n a e s e m e I h a nte s 5
iina e tf pina, c a.ι homãtrop.
fetamina terbuta1:
c 1 ora1, (a-bromo; fen tani1
-aminoprc n a, t i ο ρ ιlam, !. ore rona e f 1 e t i n i 1 ε
4. Descongestionantesj tais como fenilefrina, nafazostra-hidrozo1ina;
5. Mióticos e anticlolinesterases, tais como pilocar— bacol e semelhantes;
ό. Midriáticos, tais como atropina, ciclopentolato, ina, escopo 1 amina, tropicamida, equatropina e hidro:·:ian/ , 'oimpatomuiifticos, tais como spinefrma;
8. Agentes fl-adrenérgicos, tais como salbutamol e
ι. n a;
9,. Sedativos, hipnóticos e anestésicos, tai s como pentobarbita 1, fenobarbital, secobarbital, codeína, Lsovaleril) ureia, lidocaína, fentanil e análogos de , opiatos, opicíides, e seu.5 agonistas e sntagonistas;
IO,. Agentes Que d3o enerqia física, tais como 3—(2spi1)indo 1e, 3-(2-aminobuti1)indole e semelhantes;
11» Tranquilizantes, tais como reserpina, clorpromazio pa za to e benz o d x a c e ρ i n a s t a i s* c o m o a 1 pr a z o 1 ani, tri a ~ o — tzepam e diazepam;
12. Esteróides androgér.icos, tais como ;neti 1 testoste. u. d x i m e s t e r o n a ;
i ·_' * i_ S L Ξ? ’Γ~ O Q t? ! ι ref xi jtradiol & dietilesti1bestrcl;
-β-estradiol
14. Agentes prooestacionais, tais coma prooesíterona, c i or ro a d i π o n e , eti s ter ο π e, med r o x i p r o u e ster c? π a ,, η o r e t i n o d r e 1 e 17~.-;!~hidro>:iprDge3tsroria;
. Agentes· humura.is , ta.is come por exemplo F'bE , F’Gtn. e F'UF,- _ ;
prostag 1 and inas ,
ÍCí za
16. Antipiréticos, tais como aspirina, salissilamida e semelhantes;
17.
t π t s e p ctsinud i l us, l íí i s curou a. f r u ρ i i f a, Tí e t a 111 e i i r*i a ι nnrimai ár tais como
4-aminoquinolinas, α-aminoquinolinas, o 1oroquina e pirimetamina;
17. An ti-hi. stamí n icos , tais como dimenidrinato, perfenasina e clorofenazina;
difenidramina.
2C. Agentes cardioactivos, tais como nitroglicerina, isossorbeto dinitrato, isossorbeto moncinitrato , quinidinassu.lfato, procainamida, benzidrcflumetiasida, flumetiazida, clorotiazida, antagonistas de cálcio tais como nifedipina, verape.mil e diltiazem e bloqueadores beta selectivos e nSo selectivos, tais como timolol e propanolol, inibidores de ACE, teis como captopril e vários outros agentes, tais como clonidina e prazosin;
21. Agentes nutricionais,
C O .Ti D aminoáci do;
activiaaoi u t. r o s ro e d i c a m e n t. o í ' I 51 u I '2 Q 1 L !d. p LI t? O 5 tèííí <?. mesma. ou di ferente dos acima podem ssr empregues
Lami iTieu lu ame d ι. ~· ρ i-’ 1.t ι. ν ο q li — 11. u ί- ί·* b ito d o p r esen t e i n v eri t e
LJ'ΞΞ- iTiS' d .1 C ã (Tt STl u O S , C ΟΠ T. 1 d D S- ΠΟ ãySriui! d estsr em formas diferentes, tais como moléculas componentes de complexos moleculares ou seus dfarmacologicamente aceitáveis. Podem ser util simples farmaceuticamente aceitáveis dos medica éteres, ésteres, amidas e semelhantes aue te características de libertação s retenção mas qu hidro1isadas a pH corporal, encimas, formas pró e suporte, não carreg erivados ou içados deri mentos tais 3 3 ,rj £ 5; ΡΞ1 j •z? S cri D T 3 C Á 1 — 3. C t Í V 3. S ê?
P': .-I '_i ίΤΊ adas, sais v a. d ο Ξο UlfíiJ
se ιηοΙ hantes.
A quantidade unitária benéficos convencionais como os exemplos, é também conhecida da de uniformização, tais como Remii Seventeenth Edition, Part IV, 19 E a s ton , P e η n s y 1 v ani. a. e G o o d m a n Basis of Therapeutics, MacMill f O O i Λ \ de dosagem para medicamentos aqui expostos, na revelação e técnica em livros de referência igton's Pharmaceutical Sciences, 70, publicado por Publishinq Co,, e Silman, The Pharmaceutical an Publishinq Co., óth Edition
Agente de suporte transdérmico , como aqui u.til içado, significa e refere-se a qualquer agente de suporte geralmente planar adequado para. conter um aqente farmaceuticamente activo para administração transdérmica que tem duas superfícies, sendo urna superfície adaptada para aplicacão a peie e opondo-se a esta a segunda superfície, é conhecido da. técnica anterior um grande número de materiais para tais uti1icacSes. A natureza do material não é critico conquanto o agente de suporte permita a libertação do medicamento sobre e através da pele, como no caso de administrayáu ti· unsdérmic inc 1 u e m adesivos ,-l — ----A_ „ ds dytTli.
s e n s i. t i v o s de pres nsdérmicos tais como picos eidos poliacrílicos, borrachas naturais acetatos de polivinilo. Uma
IILH adaptada para aplicação è pele, material de suporte.
ij <5 nt j; r p, y~ χ a χ
inc1uem •=1U Γ i 1 on i t r i. 1
a. c e t a. t o d e v inil etil
polieti I eno , po1i prop
álcool pol iv i η í 1 i c o ,
s in té ticas, <
O U. t r 3 3· Lt & Ο Γ f i C i 3 pO 1 ι. 03 Γ'Ο3· p3.Γ3. acetato de
a. i! ro tec c ã.o c e 1 u 1 o se , _ ju -í transoermicí policarbonato.
pu 1 ibtl re) lO , pu 1 íurs tã) ilJ de polivinilideno e cloreto de polivinilo. Alguns polímeros aumentam as propriedades de barreira pela, orientação das cadeias do polímero numa ou duas direcções.
menos uma e pode conte material de suporte deste invento compreende pelo duas ou mais camadas de polímero natural ou sintético. F'elo menos uma camada do material de suporte é composta de um polímera que é compatível com o medicamento escolhido e comi a. qual o medicamento é compatível, é flexível e tem uma razão de transmissão de vapor de agua igual cu maior que a. do Ε'ν'ΟΗ de 0,2 até 3 mi l (0.00051 até €>,0762 mm) de espessura., nomeadamente uma razão igual ou maior que cerca de 2 até 4 gramas/100 iri~ (645 centímetros quadrados! por 24 horas, a 40 *C e 90 7. de RH e mais preferivelmente 6 gramas e uma. razão de transmissão de oxigénio igual ou menor que a do Ε'ν'ΟΗ ds 0,2 até 3 mil <0.00051 a.té 0,0762 min) de espessura., nomeadamente menor do que 0,01 até 0,1 centímetros cúbicos por 100 polegadas quadradas (645 centímetros quadrados) ouando medida. durante 24 horas a uma.
h protecção oode também ter uma segunda camada,, ou camadas adicionais, compostas de um polímero que é compatível com o medicamento escolhido e com a. qual o medicamento é comoatível.
ι 7 é flexível e tem uma razão de transm:
i ϋ C.VUM ue V ío de vacar de até õ,0762 .um) maior sura, nomeadamente maior que cerca de 2 até 4 qramas/100 das quadradas (645 centímetros quadrados! por 24 horas, a 4ô 90 λ de humidade relativa, e oreferivelmente maior qu.e 6 qramas, ie transmissão íe vapor sQua de um dado polímero é unia função do polímero e por conseguinte varia oom o peso molecular médio, a configuração e orientação, comprimento de cadeia, natureza e repetição das unidades, a natureza e extensão dos monómeros e semelhantes, assim como com o tempo, temperatura, humidade relativa e espessura do filme. A razão varia assim, não só de polímero para polímero, mas também para, tipos diferentes de um polímera específica.
Os polímeros preferidos para as camadas adicionais são os que têm a maior razão de transmissão de vapor de áqu.a.
conseguinte os polímeros preferidos são acetato de celulose, nylon, policarbonato, acrilonitrilo, oolistireno, ooliuretano e álcool po1ívini1íco, ou copolimeros ou mu 111po1ímeros destes plásticos com monómeros adicionais. 0 poliuretano é um material e s pf e c i a. 1 men te pre ferido ρ a r a a c a m -a d a s e c u n d a r i a.
Por conseguinte, a protecção resoiradora dests inven co í u.ma.
compreende pelu menos uma camada de uma substância que tem razão de transmissão de vapor de áqua elevada e uma razão de transmissão de g-ás baixa, Estas propriedades físicas podem ser encontradas nos polímeros altamente polares, tais como os qu.e C’..íí í l r hi g r u ρ -_n—· n i u ϊ- o x ilo l — i s como álcool poli v i η 111 c o e a 1 c o o i d e vinil etileno, ver e.. g „ „ Barrier Polymers Ar t ic 1 e, 1977 , ci, 156.
Mais particularmsnte, o copolimero ds álcool de vinil etileno (EVOH > tem uma razão de transmissão de oás oarticularmente baiica,
material de Drotecção pode consistir de o.ma camada iça que tem a mdicâos rs23o de crarismissao de vapor ue .=< qua elevada, e uma. razão de transmissão de pás baixa. Em aditamento, um material de camada única ou de mui ti-camada pode ser utilizado sobre um ou ambos os lados da camada principal. Estas ca.ínadas s a c u ri d a rias n e c e ό s i ia m apenas de ter a r az au de cr a n — m i s- s a o d e vapor de água elevada e podem ser utilizadas para minimizar a degradação potencial da camada principal pela presença de ar e humidade. As substâncias escolhidas para as ca.ínadas polímeras ísdlLiOnâls podem diferentes polímeros.
Em qeral camadas adicionais tem uma r a. z a. o o e
-ansmissâto de vapor de égua maior que a rio EVDH de Ο,ί.' até 3 mil (0.000bí até 0,0762 mm) de espessura, nomea.damen te :erca de 2 até 4 gramas/lÔO polegadas quadrai
Z Z Λ CT ·. -M- . J maior qu.e centímetros quadrados! a. 40 °C, 90 '/. de humidade relativa durante 24 horas, e mais preferivelmente maior que cerca de 6 gramas por 100 polegadas quadradas (645 centímetros quadrados) e mais preferivelmente maior que cerca de v gramas centímetros quadrados).
por ICO polegadas quadrada;
A protecção pode ser preparada por qualquer dos métodos utilizados para ligar plásticos num filme, incluindo laminação ou co-extrusão. No c.aso de laminação, podem ser utilizados vários meios conhecidos na técnica para forçar as camadas a aderir.
mente 5 até 100 mícrons de espessura.
pre fer ive1men de 1ú até i- λ <=·.
microri;
U material de protecção preferido para utilização neste invento é uma camada de copolímero de álcool de vinil etileno co-extrudido com poliuretano. Um material de
DU com
Um material
protecção Bsoecialntente preferido para·uti1icacão nesta invento é em que o filme de poliuretano ã o disponível sm JF‘S Elastomerics, 395 Rleasant Street, Northampton ·, MA OlOól. 0 copolimero de álcool de vinil etileno preferido é o polímero vendido sob a marca registada EVAL item EF-F, disponível em EVAL Company of
America, 1001 Warrenville Road, Suite 201, Lisle, Illinois A0532. 0 polímero EF—F tem as sequintes propriedades físicas;
Método ι i__ 4 _4 _ ..j ... ~i— 2
JO !□ sV-í* U -! < !OU .L U rd.
υοηα içd.o de Medida
Ο,)Λ| Q
Espessura nu c r o n
12-15
Resistência tensil, MD (Ratura) TD kq/mnF JIS Z 7509 2O'-‘C 657.RH
ElonqaçSo,
MD
TD
J I s Z 75 Ό 9 2 O C 6 5 7. R Η 1 Ε* O 1Ο O—il A· O 14Θ 1O0-19O
Razão de transmissão de vap. de ág, g / rn hrs JIS Ζ 0280 40°C 907RH 100
OO fibsorçã' de agi
Η '-'Γ
Equilíbrio de absorção de humidade
10*C 657.RH 3,9
Estabilidade dimen- MD
140*C Ihr íii j. Ο Π ·;* 1 sob calor rn
-2,7 - 1,6-(-4,0) -0,9 -0,5-(+1,4 >
'.ransmissão de oxiciénio
C C / íTi hrs—a tm
JIS Z 17O7
07RH Õ,5 0,4
0.5 0 .. 3
20'“-'C Ó57.RT· *C 857.RH 2
0 C 1 0· 0 λR H 2 *
U i U. - ri U i £ - 1 ’□ 1 :_F*t i U J.
p .- J..J J. __ qui. 1 oçjramas gramas (q)
Ns. t<sh©l<=*. pr ec^dente & noutros locais deste podido sequií (kg) , milímetros íntímetros íc (mm) , milímetros quadradas ímm^'), rentímetros quadrados (cm4·) .
auadí
centímetros cúbicos (co) . metros (m) , metros quadrados (m*5 , por de relativa (RH), direcção da máquina (MD) e direcção transversal
Industrial títandards/,
As camadas são justapostas face a face e são ligadas umas às outras. Elas são suficientemente flexíveis para serem capazes de se adaptar ao contornij da peie e sobre ela se movimen ta rem.
é conhecido que a percentagem molar de etileno num cooolímero de álcool de vinil etileno afecta não só a razão de transmissão de oxigénio do copolímero, mas também a sensibilidade desta razão de transmissão de oxigénio à. humidade relativa. Por conseguinte, quanto menor for a percentagem de etileno no copolí-
tan to menor é a r a z ã o d e t r a n s -
ido rei atado que um copo!ímero de
mil (0 , Õ254 mm) c o n t e n d o 2 7 o o r
álcool de vinil etileno de 1, canto de moles da etileno tem uma razão Pe transmissão de oxiq? nio menor que 0,02 a O '/. de humidade relativa e 68 ':'F (20 *C) , aproximadamente õ,05 tíõ X de humidadt
Por outro lado, sob as mesmas relativa, e de temperatura, o copolímero zondiçSes de humidade de álcool de vinil etileno que contém 3'd por cento de moles e 44 oor cento de mole e t i1eηo tem u ι π a raz ã c transmissão cie oxigénio cie cerca de
0,06 até 0,07 a 0 X de humidade relativa, crescendi :> para aproxide um madameitte β,,2 X a 80 X de humidade relativa. Em contraste, um filme de nylon de 1,0 mil (0,0254 mm) tem uma razão de transmis— a o ij oxigénio mesmo acima de 2 a numidaPes rei ativas que se situam na gama desde 0 X até 80 X a 73 °F (23 ’;,C) . Do mesmo modo, a co-extrusão de um copolímero de álcool de vinil etileno e nvlon
tende a diminuir a razão de transmiss, uma la.rqs gama de humidades relativa.:
d ο χ i g en ι o a l í· < q u a n d o c ο m ρ a r a d ;
3iTl o copolímero de álcool de vinil etileno não co-extrudido
Os exemplos seguintes ilustram o invento mais completamente sem qualquer intenção de por eles ser limitado.
Razão de Transmissão de Oxigénio (OTK) para Filmes Usados nos Exemplos
Matéria1
MVTR grama/ÍOC in/24 hrs otp 'Çí cc / 1 OO i n /24 hrs
1VAL EF-F (15 mícron) 6,45 (40*0, FOXPH)
0,03 (20*C, 657.RH) y, 13 (20^0, B57.RH)
Uretano: (3tí mícron) 20,õ (20*0 (76 mícron) 10,0 (20*0
Nylon, orientado biaxialmente (25 mícron)
7-10 (40*C, RyXRH) 1,3'U, atm; <=; E? E C) riATL.EI k I lj PE I-RCJI EUCAU • ι-,i prepar a□ a d a =? i_ ç a ο ρ a r λ u tn istema libertador med i c amen tos t r a n s dé rmi c o;
em primeiro luqar, foi laminado um poliuretano cie 1,5 filme de álcool de vinil etileno de mm) ati um mícron com um adesivo
baseado em poliuretano utilizando um Laminador D □ restante filme de álcool ds vinil etileno s:-:po até um poliuretano de 1,0 mil (0,0254 mm) com um em poliuretano sobre o Laminador Dru-Tec.
u-Tec. A se g uir, t o f o 1 1 a m i n a. d o a d e s i v o b a s e a d o
EXEMPLO
Mo seguimento do processo do Exemplo 1, foi preparado um poliuretano de 1,5 mil (0,0381 mm) sobre ambos os lados do filme de álcool de vinil etileno de 15 mícron.
EXEMPLO 5
Mo seguimento do processo do Exemplo 1, foi preparado um poliuretano de 1,5 mil (0,0381 mm) sobre um lado do filme de álcool de vinil etileno de 15 mícron e um nylon de 1,0 mil sobre o outro lado,
EXEMPLO 4
Mo seguimento do processo do Exemplo 1, foi preparado um poliuretano de 1,5 mil (0,0381 mm) sobre um lado do filme de álcool de vinil etileno de 15 mícron e um acrilato de metil etileno de 0,7 mil (0,0178 mm) sobre o autr
EXEMPLO
No segu.imento do processo um poliuretano de 1,5 mil (0,0381 mm' álcool de vinil etileno de 15 mícron (0,0762 mm) sobre o outro lado.
do Exemplo 1, foi preparado sobre um lado do filme de s um poliuretano de 3,0 mil
No seguimento do pro<_e = so U iJ Exemplo ι q Τ u I p f p U ? ·ρλ u O
um nylon de 1,0 mil sobre um lado dei fil· me d η V 1 rnn 1 Hm v i n i 1
etileno de 15 mícron e um acri1 ato Η θ ί Ί (X i U rtf l. 4. x ttx - 1 ΐ fí í □ □ 2 V , / íTi 1 i
(0,0178 mm) sobre o outro lado.
EXEMPLO 7
No seguimento do processo do E em p 1 o 1, foi preparado
um nylon de 1,0 mil sobre um únic o 1 a do do filme de álcool de
vinil etileno de 15 mícron -
EXEMPLO 8
No seguimento do processo do E emp 1 o 1, foi preparado
um filme de poliuretano de 0,7 mi 1 ( 0 , 0173 mm) sobre um lado do
filme de álcool de vinil e ti leno de 15 mícron e um poliuretano de
Ι,Θ mil (0,00254 mm) sobre o outro 1 ado
EXEMPLO 9
No seguimento do processo do Exemolo 1 , foi preparado
um acetato de metil etileno de O,7 mil (0,0178 mm) sobre ambos os lados do filme de álcool de vinil etileno.
EXEM
Ho sequimen
-,-wy l·
EXE
A uma compo isi Ç ão a u tf -1V d e 5. ρ I 1 C 3. d u um material de
protecç ão em qualquer forma. revestivel, de .4 (·- ,çq de su . p e r f í c i e d e
1-200 cm e tendo uma PSpGS sura de 12 até 1 75 φ í c rcn. 0 material
de protecção é composto de um-a ou mais camadas de polímero, unidas por quaisquer meios conhecidos ou convencionais para unir camadas incluindo, mas não se limitando a, laminação, pulverização, revestimento, condensação ou co-extrusão. A protecção é unida a uma face da composição transdérmica adesiva.
Para libertar o medicamento, a preparação é aplicada à pele.
EXEMPLO 12
Pe1 o mátodo do Exemplo 1, as protscç 3es, quer lamina
quer co-extrudidas, que tem 1, 2, 3 ou. mais camadas podem
praparadas como se seque ζ
camada, contra adesivo camada. 2 C <5 i T:3 rí .---t
EVAL EF-F
EVAL EF-F Ρ o 1 i u r e t a η o
Po 1iuretano EVAL EF-F
Po 1iuretano EVAL EF-F Pol iuretario
Nylon EvAí EF-F
EVAL EF-F Ny 1 on
Ny 1 on EVAL EF-F Po 1iuretano
Acrilato de metil etileno (ENA) Γ7 í.y /\ | Ε P ~
EVAL EF-F ENA
ENA EVAL EF-F FoIiuretano
Em que o termo EVAL EF-:-' se refe que tem uma espessura de 1Θ até 25 mícron, o espessura, de 10 até 51 micron, o EMA tem uma mícron.
a uma preparação 1 ίυ.Γ9Ϊ3ΠΟ t E? ΓΠ U.íBS
DO
A composição que contém a protecção da Fig. 1, ção essa que é na gsralidade mostrada por 10, compreende 14 de a.qente de suporte que contém o medicamento tendo a para ser aplicada à pele contendo um adesivo para aderir composia camada faoa 12a e contendo uma sequnda camada 1;
oposca é liqada nro teoç ã.o
A protecção 16 mostrada na. Fig. 1 é constituída por três camadas 18, 20 e 22. A primeira camada 13 facultativa é a camada onde o material polímero tem uma alta razão de transmissão de vapor de água. A camada intermediária 20 é a camada que tem não só uma alta, razão de transmissão de vapor de á.qua. mas também uma baixa razão de transmissão de gás, enquanto uma terceira camada. 22 é a camada que tem uma alta. razão de transmissão de vapor de água.
A camada facultativa 18 minimiza a passaqem do medicamento contido na matriz 14 para a camada de protecção, mas permite a passagem da sua humidade. A camada 20 também permite a passagem de vapor de agua, imas evita substancia 1mente a passaqem do medicamento, mantendo por consequinte o medicamento no interior da matriz 14. A m a d a f a c u. 11 a t i v a.
errnite de novo passaqem de vapor de áqua para o ambiente, mas camada 2c 1 imita o acesso de gás proveniente do vente através do dispositivo.
em virtude mbiente en

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia. - Composição para a administração de medicamentos através da pele caracterizada por compreender:
    um agente farmacologicamente activo num agente de suporte geralmente plano que apresenta duas superfícies, uma superfície sendo adaptada para aplicação à pele e a segunda superfície oposta à primeira; e uma protecção de material flexível para a referida segunda superfície do agente de suporte compreendendo pelo menos uma camada que permite a transmissão selectiva de vapor de água a partir da pele através da composição e para a atmosfera, tendo o referido material flexível uma velocidade de transmissão de vapor de água, a uma espessura de 25,4 μιη, superior a 2 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40 °C e 90% de humidade relativa e uma velocidade de transmissão de oxigénio, a 25,4 μιη de espessura, igual ou inferior a 0,1 centímetros cúbicos por 645 centímetros quadrados medida ao longo de 24 horas, a 1 atmosfera de pressão, a 20°C e 65% de humidade relativa.
  2. 2a . - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida protecção ter uma velocidade de transmissão de vapor de água superior a 4 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40 °C e 90% de humidade relativa.
    -23a. - Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o referido reforço apresentar uma segunda camada em contacto com o segundo lado da referida primeira camada e tendo o referido reforço uma velocidade de transmissão de vapor de água superior a 6 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40 °C e 90% de humidade relativa.
  3. 4a. - Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida segunda camada ter uma velocidade de transmissão de vapor de água igual ou superior a 6 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40°C e 90% de humidade relativa.
  4. 5a. - Composição de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizada por apresentar uma terceira camada no referido reforço, estando a referida terceira camada entre a referida segunda superfície do referido agente de suporte e o referido primeiro lado da referida primeira camada, tendo o referido reforço uma velocidade de transmissão de vapor de água igual ou superior a 6 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40°C e 90% de humidade relativa.
  5. 6a . - Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por as referidas segunda e terceira camadas terem velocidades de transmissão de vapor de água superiores a 9 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40°C e 90% de humidade relativa.
  6. 7a . - Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida primeira camada do referido reforço ser um copolímero de etileno-álcool vinilico que tem uma velocidade de transmissão de vapor de água
    -3superior a 6 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40°C e 90% de humidade relativa e uma velocidade de transmissão de oxigénio inferior a cerca de 0,1 centímetros cúbicos por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 1 atmosfera de pressão, a 20°C e 65% de humidade relativa e a referida segunda camada ser de poliuretano, tendo uma velocidade de transmissão de vapor de água superior a 6 gramas sob as referidas condições.
  7. 8a . - Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a terceira camada de poliuretano ter uma velocidade de transmissão de vapor de água superior a 9 gramas por 645 centímetros quadrados por 24 horas, a 40°C e 90% de humidade relativa.
  8. 9a . - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o agente farmacologicamente activo estar num agente de suporte transdérmico adesivo.
    Lisboa, 10 de Janeiro de 1990
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