PT93052A - Processo para a preparacao de benz-heterociclil-sulfonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: David Ro-bert Brittain e Michael Thomas Cox residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZ-HETEROCICLIL-SULFONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM".

Descricão Âmbito Técnico

Esta invenção refere-se a novos derivados de benz-he-terociclil-sulfonas que são inibidores da enzima aldose reduta-se e que têm valor, por exemplo, no tratamento de certos efeitos periféricos da diabetes ou galactosemia. Refere-se também um método de tratamento de um ou mais desses efeitos periféricos utilizando um derivado de benz-heterociclil-sulfona e de composições farmacêuticas que contêm esse derivado. Além disso a invenção refere novos processos para a preparação dos referidos novos derivados e para a preparação de medicamentos que contêm qualquer dos referidos derivados.

Antecedentes da Invenção A enzima aldose redutase é responsável pela conversão catalítica de aldoses, como por exemplo glicose e galactose, E.I. 1

para os auditóis correspondentes, como por exemplo sorbitol e galactiol respectivamente, em animais de sangue quente como por exemplo o homem. Os auditóis penetram pouco nas membranas da célula e, logo que se formam, provocam um aumento na pressão osmótica interna que pode por sua vez ser suficiente para destruir ou prejudicar a função das próprias células. Além disso, os níveis elevados de auditol podem provocar níveis anormais dos seus metabólitos que podem por si próprios prejudicar ou danificar a função celular. A enzima aldose redutase tem uma a-finidade relativamente baixa para substratos e em geral é apenas eficaz na presença de concentrações relativamente grandes de aldose. Essas grandes concentrações estão presentes nas condições clínicas de diabetes (glicose em excesso) e galactosemia (galactose em excesso). Consequentemente, os inibidores da aldose redutase são úteis na redução ou prevenção do desenvolvimento de efeitos periféricos da diabetes ou galactosemia que podem ser devidos em parte à acumulação de sorbitol ou galacti-tol, respectivamente, em tecidos como por exemplo o olho, nervos e rim. Esses efeitos periféricos incluem, por exemplo, o edema macular, cataratas, retinopatia, neuropatia e uma condução neural prejudicada. Embora tenham sido descobertos e clini-camente avaliados alguns inibidores da aldose redutase, existe uma necessidade contínua para a inibidores alternativos. A presente invenção baseia-se em parte nesta necessidade e na descoberta da inibição inesperada da enzima aldose redutase por certos derivados de benz-heterociclil-sulfona.

Descrição da Invenção

Proporciona-se de acordo com a invenção um novo derivado de benz-heterociclil-sulfona com a fórmula I:

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X

I (também apresentada no final dos Exemplos), em que o anel A pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo (1-4C) e fluoroalquilo(1-4C), X é um átomo de oxigénio, ou um grupo - 1 com a formula -S(0) - ou -NR - em que n é zero ou o inteiro 1 1 ou 2 e R é hidrogénio, alquilo(1-4C), alcanoilo(1-6C), benzoi-lo ou fenilalquilo(1-4C), o radical benzoilo dos últimos dois grupos pode ser não substituído ou conter até 3 substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e fluoroalquilo(1-4C), Y é um grupo de ligação com a fórmula -(CH0) -, -CH0CH=CH-, -(CH0)_.CH=CH- ou -CH0.CH=CH. CE^-, em que m é um inteiro entre 2 e 4 e um grupo metileno -(CHg)- pode ser substituído por carbonilo, e cujo grupo de ligação pode conter até quatro substituintes alquilo(1-4C), e pode estar ligado a qualquer extremidade ao grupo X, e em que o grupo -SOgCHgNC^ está localizado na posição a, b ou c; ou um seu sal não tóxico.

Nesta especificação 0 termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada mas as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas para apenas a versão de cadeia linear ("normal"), sendo referido especificamente qualquer isómero de cadeia ramificada como por exemplo "isopropilo". Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos.

Deve entender-se que, no que se refere a alguns dos compostos com a fórmula I acima definida, eles podem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, e a invenção inclui qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possuem a propriedade de inibirem a enzima aldose redutase. A síntese das formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais conhecidas da química orgânica, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo semelhante, as propriedades inibidoras contra a aldose redutase podem ser determinadas utilizando os ensaios laboratoriais convencionais a seguir referidos. - 3 -

Os valores particulares para um substituinte opcional no anel A incluem os seguintes, apresentados como exemplos: para halogéneo: flúor, cloro, bromo e iodo, para alquilo( 1-4C): metilo, etilo propilo e t-butilo; e para fluoroalquilo(1-40: trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e 3,3,3-trifluoropropilo. 1

Os valores particulares para o grupo R quando ele e alquilo(1-4C), alcanoilo(1-6C) ou fenilalquilo(1-4C) incluem os seguintes, dados como exemplos: para alquilo(1-4C): metilo, etilo, propilo e butilo; alcanoilo(1-60; formilo e alcanoilo(2-4C), tal como acetilo, propionilo, e butirilo; e para fenilalquilo(1-4C): fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-fenileti-lo e 3-fenilpropilo.

Um valor particular para um substituinte opcional num radical fenilo em R quando ele é benzoilo ou fenilalquilo(1-4C é, por exemplo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, e-toxi e fluorometilo.

Os valores particulares para o grupo de ligação incluem os seguintes, dados como exemplo: etileno, trimetileno, tetrametileno e os grupos -CO.CH^-, -C0.CH^.CH^-, -CH^·CO.CH^-, -C0.CH2.CH2.CH2-, -CH2.CH=CH- e -CO.CH=CH-, qualquer destes grupos de ligação pode opcionalmente conter até 4 substituintes alquilo(1-4C).

Os valores particulares para um substituinte alquilo (1—40 em Y incluem, por exemplo, metilo, etilo e propilo.

Os valores particulares para X incluem, por exemplo, oxigénio, sulfonilo e um grupo com a fórmula -NR -, em que R tem a significação acima definida e é preferivelmente hidrogénio, metilo, etilo ou acetilo.

Um valor particularmente preferido para X inclui, por exemplo, oxigénio, imino, N-acetilimino ou N-etilamino.

Os valores preferidos para um substituinte opcional num anel A incluem, por exemplo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo e trifluorometilo, e de entre estes valores, o metilo é o - 4 -

J particularmente preferido.

Um valor particular preferido para o anel A é, por exemplo, quando é insubstituído ou contem dois substituintes metilo.

Os valores preferidos para o grupo de ligação Y são, por exemplo, etileno, trimetileno, e os grupos -C0.CH2,CH2-, -CH2.CH=CH-, -C0.CH=CH- e -CH2.C0-, grupo de ligação que pode opcionalmente conter até quatro substituintes metilo ou etilo como acima definido.

Um valor particularmente preferido para um substitu-inte alquilo(1-4C) em Y é, por exemplo, metilo.

Em geral, é preferido que quando o anel A e o grupo de ligação Y contêm ambos substituintes alquilo, o número total combinado dos átomos de carbono nos referidos substituintes alquilo não seja superior a 10.

Os valores específicos preferidos para o grupo de ligação Y incluem, por exemplo, etileno, trimetileno, e os grupos -ch2.ch2.c(ch3)2-, ch2ch2ch2c(ch3)2-, co.c(ch3)=c(ch3)-, -CH=CH.C(CH3)2-, -CH2.C(CH3)2-, -C0.CH2-, -C0.C(CH3)2- e -co,ch2.c(ch3)2-.

Um grupo de compostos com particular interesse compreende derivados de indolina com a fórmula II em que Z é car- 2 3 2 3 bonilo ou um grupo com a fórmula CR RJ em que R e RJ são inde- ' 12 pendentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C); B e B são hidrogé- 1 nio ou alquilo(1-4C); R e o anel A e os substituintes opcionais nele contidos têm qualquer das significações acima definidas; e em que o grupo -S02CH2NC>2 está localizado na posição a, b ou c e os seus sais não tóxicos.

Um grupo adicional de compostos com particular interesse compreende derivados de cromano com a fórmula III em que W e um grupo metileno (-CH,-) ou carbonilo; R e R são inde-pendentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C); ou R e R^ formam em 6 7 conjunto uma ligação direeta; R° e R são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C); o anel A é não substituído ou pode conter um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, 5 alquilo(1-4C) e fluoroalquilo(1-4C); e em que o grupo -S0oCHoN0, 2 2 c está localizado na posição a, b ou c; e os seus sais não tóxicos . 1 2 p 7

Um valor particular para B ou B , ou R -R', quando este é alquilo(1-4C) , por exemplo, metilo ou etilo, preferindo--se metilo.

Uma posição preferida para o grupo -S02CH2N02 é a que está localizada na posição b e c em qualquer dos compostos acima referidos com a fórmula I, II ou III e a posição b é a particularmente preferida.

Os compostos novos particulares da invenção são descritos nos exemplos anexos e são proporcionados, juntamente com os seus sais não tóxicos, como uma característica adicional da invenção. Os compostos com especial interesse incluem, por e-xemplo, os descritos nos Exemplos 8 e 16 a seguir apresentados, e eles são proporcionados, juntamente com os seus sais não tóxicos , como uma característica adicional da invenção. A invenção inclui ainda composições farmacêuticas que compreendem um composto com a fórmula I ou um seu sal não tóxico, tal como acima definido, em associação com um diluente ou veículo farmaeeuticamente aceitável. As composições da invenção podem ter várias formas convencionais. Assim, elas podem ter uma forma adequada para utilização oral (por exemplo comprimidos, hóstias, cápsulas duras ou macias, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parentlrica (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa esterilizada para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular) ou como supositório para administração rectal.

As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos. Assim, as composições para administração oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes - 6 -

~ corantes, edulcorantes, aroraatizantes e/ou conservantes.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, dilu-entes inertes como por exemplo lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes granulantes e desintegrantes como por exemplo amido de milho ou ácido algíni-co, agentes ligantes como por exemplo gelatina ou amido; agentes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes como por exemplo p-hi-droxibenzoato de etilo ou de propilo, e anti-oxidantes, como por exemplo ácido ascórbico. As formulações para comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegração e posterior absorção do ingrediente activo dentro do sistema gastrointestinal, ou para aumentar a sua estabilidade e melhorar a sua aparência, em qualquer caso, utilizando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos.

As composições para utilização oral podem ter a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas macias de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um óleo como por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo numa forma em pó fino juntamente com um ou mais agentes de suspensão, como por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, agentes dispersantes ou molhantes como por exemplo lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo poliestearato de oxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de á-* eidos gordos e de um hexitol como por exemplo monooleato de po- - 7 - lioxietilenosorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e ani-dridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietilenosorbi-tano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (como por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, anti-oxidantes (como por exemplo ácido ascórbico), a-gentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcoran-tes (como por exemplo sacarose, sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (como por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco), ou num óleo inorgânico (como por exemplo parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante como por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetíli-co. Podem adicionar-se agentes edulcorantes como por exemplo os acima referidos, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação com gosto agradável. Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante como por exemplo á-cido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm geralmente o ingrediente activo juntamente com agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados são e-xemplificados pelos já acima mencionados. Podem também estar presentes excipientes adicionais como por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ter a forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser óleo vegetal, como por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo inorgânico, como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer deles. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural como por e-xemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatidos de ocorrência natural como por exemplo sementes de soja, lecitina ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por - 8 -

exemplo monooleato de sorbltano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno como por exemplo monooleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes .

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes como por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um de-mulcente, conservante, agente aromatizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas podem também ter a forma de suspensões aquosas ou oleosas, injectáveis esterilizadas, que podem ser formuladas de acordo com procedimentos conhecidos itilizando um ou mais agentes dispersantes ou molhantes adequados, acima mencionados. Uma preparação injectável esterilizada pode também ser uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou solvente não-tóxico parentéricamente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

As formulações para supositórios podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com um excipiente não-irritante adequado que seja sólido às temperaturas ordinárias mas que seja líquido à temperatura rectal e que funda portanto no recto para libertar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo manteiga de cacau e polietileno glicóis.

As formulações tópicas, como por exemplo cremes, unguentos , géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável utilizando um procedimento convencional bem conhecido. As formulações tópicas para administração ao olho terão geralmente a forma de um unguento, gel ou uma solução esterilizada tamponada a um valor de pH aceitável do ponto de vista oftálmico, por exemplo na gama de pH 7,0-7,6. A quantidade de ingrediente activo que é conbinada com um ou mais excipientes para se obter uma dosagem simples variará necessariamente dependendo do paciente a tratar e da 9 via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral ao homem conterá geralmente por exemplo 0,5 mg a um 1 g do agente activo combinado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de entre cerca de 5 a cerca de 98% em peso na composição total. As formas de unidades de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

Os sais não tóxicos incluem, por exemplo, sais farma-ceuticamente aceitáveis tais como sais de metais alcalinos (por exemplo de potássio ou sódio), de metais alcalino-terrosos (como por exemplo de cálcio ou magnésio) e sais de amónio, e sais obtidos com bases orgânicas que possuam catiões farmaceutica-mente aceitáveis, como por exemplo os sais obtidos com metila-mina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina e morfolina. Além disso, para os ingredientes activos que são suficientemente básicos, os sais não tóxicos adequados incluem, por exemplo, os sais de adição de ácido farmaceuticamente e fisiologicamente a-ceitáveis tais como os sais obtidos com halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico e ácido maleico.

Os novos compostos da invenção podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica conhecidos para a produção de compostos estruturalmente análogos, por exemplo por um ou mais dos procedimentos revistos no artigo de Zeilstra e col. em Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1974, 93, 11-14. Esses procedimentos são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes procedimentos preferidos em que o anel A, X e Ϊ têm qualquer das definições acima referidas. (a) Faz-se reagir um sulfinato de metal alcalino com a fórmula IVa em que M+ é um catião de metal alcalino e especialmente de sódio ou de potássio, com nitrometano e iodo na presença de um alcóxido(1-6C) de metal alcalino como por exemplo _t-butóxido de potássio ou metóxido de sódio. A reacção é preferivelmente efectuada na presença de um solvente polar adequado, por exemplo, 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( 1H)-'pirimidinona 10

(DMPU) ou dimetilformamida (que é a preferida) ou N-metil-2--pirrolidona, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -30 a 20°C e, convenientemente, a cerca de 0°C. 0 nitrometano está geralmente presente em excesso.

Os sulfinatos de metal alcalino podem ser obtidos, por exemplo, a partir dos ácidos sulfínicos correspondentes com a fórmula IVb (R=H) por reacção com o hidróxido ou alcóxido(1-6C) de metal alcalino adequado como por exemplo metóxido ou e-tóxido de sódio ou de potássio. Os ácidos sulfínicos podem ser eles próprios obtidos a partir dos cloretos de sulfonilo correspondentes com a fórmula IVb (R=C1) por uma redução convencional utilizando uma solução aquosa do sulfito de sódio ou pó de zinco e- água. Os cloretos de sulfonilo podem frequentemente ser obtidos a partir do composto adequado com a fórmula XIII por clorossulfonação de éter utilizando um excesso de ácido cloros-sulfónico, ou por sulfonação para se obter o ácido sulfónico com a fórmula IVb (R=0H) que é em seguida convertido para o cloreto de sulfonilo, por exemplo, por reacção com pentacloreto de fósforo. (b) Faz-se reagir uma sulfona com a fórmula V com um nitrato de alquilo(1-5C) como por exemplo nitrato de etilo, propilo, iso-butilo ou iso-amilo, na presença de uma base forte.

Uma base forte particularmente adequada é, por exemplo, um alcano(1-6C) de metal alcalino como por exemplo butil--lítio. A reacção é preferivelmente efectuada na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo um éter como por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil-metílico, e a uma temperatura na gama de, por exemplo -80 a 10°C. As sulfonas necessárias com a fórmula V podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos, por exemplo por oxidação do composto de metiltio correspondente com a fórmula VI utilizando condições análogas às descritas para o processo (c) seguinte. (c) Oxidar-se um tioéter com a fórmula VII.

Os agentes oxidantes adequados incluem os que são co- 11 nhecidos para a conversão de grupos tio em sulfonilo e que são compatíveis com o grupo Y e com a presença de outros grupos funcionais sensíveis que podem estar presentes como substituin-tes no grupo X e no anel A. Assim, por exemplo, podem utilizar--se peróxido de hidrogénio, ou um perácido orgânico (como por exemplo ácido perbenzóico) ou tetra-acetato de chumbo. Alternativamente, pode utilizar-se um periodato de metal alcalino (como por exemplo metaperiodato de sódio), persulfato (por exemplo monopersulfato de potássio ou permanganato de metal alcalino (como por exemplo permanganato de potássio), ou oxigénio gasoso na presença de um catalisador adequado como por exemplo platina. A oxidação é preferivelmente efectuada num solvente ou di-luente convencional adequado para essas oxidações, por exemplo em ácido acético ou propiónico, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 80°C.

Em certos casos, o derivado de sulfóxido correspondente do tioéter com a fórmula VII pode ser obtido como um intermediário isolável. 0 processo da invenção também inclui a oxidação desse intermediário de sulfóxido para uma sulfona com a fórmula I, por exemplo, por reacção com um permanganato de metal alcalino (por exemplo permanganato de potássio) num solvente adequado como por exemplo solução aquosa de ácido acético a uma temperatura na gama de, por exemplo, 20 a 80°C.

Os tioéteres de partida com a fórmula VII podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica, por exemplo, a partir de um sal de potássio ou de sódio dos tióis correspondentes com a fórmula VIII por conversão para os ácidos tioacéticos correspondentes com a fórmula IX ou um seu éster de alquilo(1-4C), por exemplo um éster de metilo ou de etilo) por reacção com ácido cloro- ou bromo-acético ou um seu éster de alquilo(1-4C) na presença de uma base adequada. 0 ácido IX (ou um seu éster de alquilo(1-4C), é em seguida feito reagir com o nitrato de alquilo(1-5C) e um alcano(1-6C) de metal alcalino, por exemplo nitrato de isopropilo e butil-lítio, em condições semelhantes às utilizadas para o processo (b) de cima para se obter o sal de metal alcalino do ácido 2-nitroacético correspondente com a fórmula XI (ou o seu éster de alquilo(1-4C 12

' Os ácidos com a fórmula XI são instáveis e descarboxilam-se facilmente. A acidificação do sal de metal alcalino de um ácido com a fórmula XI permite a separação de um tioéster com a fórmula VII. Pode hidrolizar-se um éster de um ácido com a fórmula XI, por exemplo, usando uma solução aquosa de base, para o ácido com a fórmula XI e em seguida acidificar-se para se obter um tioéter com a fórmula VII. Os ésteres dos ácidos com a fórmula XI podem também ser convenientemente obtidos fazendo reagir o nitroacetato de alquilo(1-4C) com o cloreto de sulfenilo pretendido com a fórmula XII na presença de uma base como por e-xemplo fluoreto de potássio. . Alternativamente, os tioéteres com a fórmula VII podem ser convenientemente obtidos, por exemplo, por acoplamento oxidante do tiol correspondente com a fórmula VIII com nitrome-tano na presença de um agente oxidante como por exemplo ferri-cianeto de metal alcalino (convenientemente ferricianeto de potássio ou de sódio) como se ilustra nos Exemplos seguintes.

Os tióis com a fórmula VIII podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química dos heterocíclicos, por exemplo como ilustrado nos Exemplos seguintes.

Deve notar-se que na fórmula I os compostos da invenção em que X é um grupo imino -NH-, pode ser necessário proteger o átomo de azoto de modo convencional em certos casos antes de se efectuar uma das reacções acima referidas (a)-(c) e em seguida remover-se o grupo protector na fase final. Assim, por exemplo, o referido átomo de azoto pode ser protegido utilizando, por exemplo, um grupo protector de acilo (por exemplo ace-tilo ou benzoilo). Os grupos protectores adequados e os procedimentos necessários para a protecção e desprotecção de átomos de azoto são bem descritos em livros de referência da química orgânica. A invenção inclui o desenvolvimento de um dos processos (a), (b) ou (c) para a preparação de um novo composto com a fórmula I em que X é um grupo NH, tal como acima definido, que é caracterizado por se utilizar um material de partida com a fórmula IV, V ou VII, em que X é um átomo de azoto protegido . com um grupo protector adequado e efectuar-se a remoção adequa- 13 -

da do grupo protector como fase final.

Em seguida, quando se pretende um composto com a fór-mula I em que R é alquilo(1-4C), alcanoilo(1-6C), benzilo opcionalmente substituído, ou fenilalquilo(1-4C) opcionalmente substituído, o composto correspondente com a fórmula I em que R é hidrogénio é alquilado ou acilado, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo(1-4C) ou de fenilalquilo(1-4C) opcionalmente substituído (por exemplo iodeto ou brometo de alquilo ou cloreto ou brometo de fenilalquilo) ou, por exemplo, por reacção com um halogeneto de alcanoilo(1-6C) ou de benzoilo opcionalmente substituído (por exemplo cloreto ou brometo de alcanoilo ou um cloreto ou brometo de benzoilo). A reacção pode também ser opcionalmente efectuada na presença de uma base forte, por exemplo um hidreto de metal alcalino (por exemplo hi-dreto de sódio) ou utilizando o sal de metal alcalino pré-for-mado (por exemplo sal de lítio, sódio ou potássio) do composto com a fórmula I em que é hidrogénio e num solvente ou diluente adequado como por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofura-no ou éter t-butilmetílico e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0-60°C.

Em seguida, quando se pretender um composto em que X é sulfinilo ou sulfonilo, ele pode ser obtido, por exemplo, por oxidação convencional do composto correspondente em que X é enxofre. Esse procedimento pode ser convenientemente efectuado em combinação com o processo (c) anterior, por exemplo, como descrito no Exemplo 14.

Além disso, deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I em que R é alquilo(1-4C) ou fenilal-quilo(1-4C) opcionalmente substituído, o composto corresponden-te com a fórmula I em que R é alcanoilo(1-4C) ou benzoilo ou fenilalcanoilo(1-4C) opcionalmente substituídos pode ser reduzido utilizando um agente redutor adequado (como por exemplo boro-hidreto de tetrabutilamónio), num solvente adequado, como por exemplo diclorometano, e a uma temperatura na gama geral de 20 a 80°C.

Em seguida, quando se pretende um sal não-tóxico, po- 14 -

de-se fazer reagir um composto com a fórmula I com uma base a-dequada possuindo um catião não tóxico, ou, quando o composto com a fórmula I for suficientemente básico em virtude da natu-reza do grupo -NR pode preparar-se um sal de adição de ácido não tóxico, por reacção com um ácido adequado possuindo um ani-ão não tóxico.

Muitos dos materiais de partida aqui referidos são novos, por exemplo os ácidos sulfínicos com a fórmula IVb (R=H) e tioéteres com a fórmula VIII e eles são proporcionados como uma característica adicional da invenção.

Tal como acima referido, os compostos com a fórmula I inibem a enzima aldose redutase. Os compostos têm assim valor, por exemplo, no tratamento de doenças ou condições causadas por quantidades excessivas de produtos como por exemplo sorbitol formados no corpo por processos catalisados pela enzima aldose redutase. A propriedade de inibir a enzima aldose redutase in vivo pode ser demostrada pelo seguinte ensaio laboratorial convencional.

Tornam-se diabéticos ratos (evidenciado por uma elevada glucosuria presente) por doseamento com estreptozotocina. Os animais são em seguida doseados diariamente com o composto de ensaio durante um, dois ou cinco dias. Os animais são em seguida sacrificados 2-6 horas após a dosagem final e o cristalino do olho e/ou nervos ciáticos são removidos. Após um processamento convencional determinam-se os níveis de sorbitol residual em cada tecido por cromatografia de gás líquido após conversão para os derivados de poli-trimetilsililo. A inibição da aldose redutase in vivo pode ser em seguida determinada comparando os teores residuais de sorbitol em tecidos no grupo de ratos diabéticos doseados com os de um grupo não doseado de ratos diabéticos e de um grupo de ratos normais, não doseados. A propriedade de inibir a enzima aldose redutase pode também ser demostrada in vitro. Assim, por um procedimento con-. vencional, isola-se a aldose redutase parcialmente purificada, \ de modo conhecido, a partir de cristalinos de bovino. A percen- 15 -

tagem de inibição desta capacidade da enzima para catalizar in vitro a redução de aldoses para álcoois polihídricos e, particularmente para reduzir a glicose para sorbitol, provocada por um composto de ensaio, é em seguida determinada utilizando métodos espectrofotométricos convencionais.

Como ilustração das propriedades inibidoras da aldose redutase dos compostos com a fórmula I, o composto do Exemplo 2 —8 tinha um valor de ICj-q de 1,3x10 M no ensaio in vitro acima referido.

Em geral, os compostos com a fórmula I apresentam uma inibição significativa no ensaio in vivo acima referido para uma dose (geralmente p.o.) de 100 mg/kg ou muito menos sem evidência de toxicidade excessiva, e têm um valor de IC,.- no en- -6 50 saio in vitro acima mencionado de 10 M ou muito menos.

Os compostos com a fórmula I serão principalmente a-dministrados sistemicamente (geralmente pela boca) a animais de sangue quente para produzir um efeito terapêutico ou profilático mediado pela inibição da enzima aldose redutase, por exemplo a uma dose diária na gama de 1 a 40 mg/kg. No homem pensa-se que uma dose diária total na gama de 15 a 800 mg por pessoa será a administrada, se necessário, em doses divididas. Contudo, a quantidade precisa do composto administrado variará naturalmente um pouco, por exemplo, com a idade e o sexo do paciente e a severidade e extensão da condição a tratar.

Os compostos com a fórmula I podem também ser administrados topicamente, por exemplo por administração tópica di-recta ao tecido ou orgão em que se pretende a inibição da enzima, por exemplo por administração tópica ao olho. A quantidade precisa de composto administrado depende necessariamente da formulação utilizada. Assim, por exemplo, quando se administra uma solução a concentração do composto até 0,01$ em peso será a geralmente utilizada. De modo semelhante, quando se administra uma pomada utilizar-se-à geralmente uma concentração do composto até 2% em peso. As formulações tópicas dos compostos com a fórmula I podem ser administradas ao olho de um animal, por exemplo homem ou cão, que necessite de tratamento e/ou pre- 16

venção da catarata diabética ou retinopatia, de modo convencional, por exemplo, utilizando uma formulação tópica para gotas ou lavagens dos olhos.

As composições podem também conter um ou mais agentes que são conhecidos como tendo um efeito útil no tratamento da diabetes ou galactosemia, por exemplo um agente hipoglicémico como por exemplo tolbutamida, clorpropamida ou glibenclamida. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos em que, a menos que se diga o contrário: (i) os solventes foram removidos por evaporação rotativa em vazio com uma temperatura de banho de 40-50°C, (ii) todas as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-26°C, (iii) efectuou-se a cromatografia de coluna e rápida em sílica (Merck Art. 7736) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) em sílica (Merck Art. 9385), sendo ambos os materiais disponíveis de E. Merck and Co., Darmstadt, República Federal da Alemanha; e a cromatografia de camada preparativa (PLC) foi efectuada em placas revestidas com sílica (Scheiber & Schull Art. G1505/LS254), disponível da Schleicher & Schll, Dassel, República Federal da Alemanha, (iv) a pureza dos produtos químicos foi determinada por espec-troscopia de ressonância .magnética nuclear (RMN), análise de cromatografia de camada fina, espectroscopia de massa e/ou mi-croanálise, (v) os espectros de RMN foram determinados em deuterocloro-fórmio (CDCl^) a 200 MHz e são dados em valores delta (partes por milhão) em relação ao tetrametilsilano como padrão; utilizam-se as abreviaturas convencionais para os tipos de sinais, tais como s, singleto; d, dobleto; dd, dobleto de dobletos; br, larga; etc. (vi) refere-se o éter de petróleo (p.e. 60-80°C) como "petróleo 60-80°C", (vii) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não necessariamente os máximos que se podem obter por um desenvolvimento do processo cuidadoso, e 17 -

(viii) todos os produtos finais apresentavam microanálises e espectros de RMN coerentes com as estruturas indicadas.

Exemplo 1

Adicionou-se gota a gota nitrometano (0,92 ml, 17 mmol) a uma solução agitada de t-butóxido de potássio (0,84 g, 8,4 mM) em N,N-dimetilformamida (DMF; 40 ml) a -5°C. Quando a adição estava completa, continuou-se a agitação durante 30 minutos a -5°C, Adicionou-se em seguida 2,3-dimetil-4-oxo-4H-cro-meno-6-sulfonato de sódio (2,2 g, 8,5 mM), seguido imediatamente por iodo (1,07 g, 4,2 mM). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se a noite. Adicionou-se em seguida a mistura reaccional a uma solução de ácido cítrico (15 g e metabissulfito de sódio (3 g) em água (150 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com diclorometano (3 x 50 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução de cloreto de sódio. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o semi-só-lido residual por cromatografia rápida em vazio em sílica, elu-indo com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para se obter a 2,3--dimetil-6-(nitrometil-sulfonil)-4H-cromen-4-ona como sólido (178 mg, rendimento 7,1%), p.f. 206-209°C [após recristalização de tolueno]; RMN (dgDMSO): 2,0(3H,s),2.45(3H,s), 7.5(2H,s), 7.75(1H,d), 8.1(1H,dd), 8.45(1H,d); microanálise, det: C,49-0; H , 3 · 6 ; N ,4.7$ C^H^NOgS requer: C, 48.5 ; H,3-6; N,4.7$. 0 material de partida foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se cloreto de 2,3-dimetil-4-oxo-cromeno-6--sulfonilo (obtido como descrito em J. Org. Chem., 1956, página 1104) (3,05 g, 11,2 mM) em pequenas porções a uma solução vigorosamente agitada de hidrogenocarbonato de sódio (1,88 g, 22,4 mM) e sulfito de sódio anidro (2,54 g, 20,2 mM) em água (14 ml) a 75°C. Quando a adição estava completa, agitou-se vigorosamente a mistura a 75°C durante 45 minutos. Deixou-se a solução transparente arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se para 20 ml com água, e acidificou-se com ácido clorídrico 2 M a . 0°C. Recolheu-se o sólido precipitado por flitração, lavou-se ] com o mínimo de água fria, e secou-se ao ar para se obter o á- 18 -

eido 2,3-dimetil-4-oxo-4H-cromeno-6-sulfínico com sólido branco (2,16 g). Converteu-se este ácido no seu sal de sódio por adição de uma solução metanólica de metóxido de sódio [preparada a partir de sódio (0,12 g). e metanol (100 ml)] e evaporação da solução. 0 sal de sódio resultante, obtido como sólido de tipo creme, foi utilizado imediatamente sem purificação adicional.

Exemplo 2

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o 2,2,5,7,8-pentametil-6-(nitrometilsulfo-nil)-cromano como sólido (rendimento de 3,1%), p.f. 98-100°C (após recristalização de ciclohexano); NMRs 1,35(6H,s), 1,85( (2H,t), 2,15(3H,s), 2,55(6H,s), 2,65(2H,t), 5,65(2H,s); micro-análise, det.: C, 55,3; H,6,4; N, 4,3%; C^H2^N0^S requer: C,55,0 H,6,5; N,4,3%- 0 sulfinato de sódio de partida foi obtido por um procedimento análogo ao descrito para a preparação do material de partida para o Exemplo 1, mas utilizando o cloreto de 2,2,5, 7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, ele próprio preparado da forma descrita in Tet. Lett., 1987, 28^ 2287).

Exemplo 3

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o 2,2-dimetil-6-(nitrometilsulfonil)croma-no como sólido (rendimento de 6,1%) , p.f. 85-86,5°C (após recristalização com isopropanol; NMR: 1,4(6H,s), 1,85(2H,t), 2,85 (2H,t), 5,55(2H,s), 6,95(1H,m), 7,6-7,7(2H,m); microanálise, det.; C, 50,8; H ,5,4; N, 4,7%; C^H^NC^S requer: C, 50,5; H, 5,3 5 N,4,9%. 0 sulfinato de sódio de partida foi obtido por um procedimento análogo ao descrito para a preparação do material de partida do Exemplo1, mas utilizando o cloreto de 2,2-dimetil-croman-2-sulfonilo, ele próprio obtido da forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,2-dimetil- - 19 -

cromano [obtido por um procedimento análogo ao descrito em Chem Ber, 1904, 37, 494, para a preparação de 2,2-dimetil-2H-cromeno mas utilizando dihidrocumarina como material de partida em vez de cumarina] (50 g, 308 mM) em diclorometano (250 ml) a uma solução de ácido clorossulfónico (40 ml, 602 mM) e pentacloreto de fósforo (50 g, 204 mM) em diclorometano (250 ml), arrefecido para 5°C numa atmosfera de árgon. A cor da solução mudou de a-marelo pálido para cor de laranja. Quando a adição estava completa, deixou-se a solução atingir lentamente a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Deitou-se a mistura reacci-onal em gelo-água e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 20 ml), e lavaram-se os ex-tractos orgânicos combinados com água e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para se ofcter o cloreto de 2,2-dimetilcroman-6-sulfonilo como sólido de cor púrpura clara (42,6 g, rendimento 535¾) , p.f. 89-92°C (após recristalização de hexano).

Exemplo 4

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o 1-acetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido amarelo claro, p.f. 210°C; RMN (d^-DMSO): 2,2(3H,s) 3,2(2H,t), 4,2(2H,t), 6,2(2H,s), 7,7-7,9(2H,m), 8,1-8,4(1H,br); microanálise, det.: C, 46,5; H, 4,3; N, 9,6%; C^H^NgO^S requer: C,46,5; H,4,2; N,9,8%; partindo do cloreto de 1-acetil-5-(indo-linossulfonilo ele próprio obtido pelo procedimento descrito em Zhur. Obs. Khim. 1960, 30(4), 1218-1222.

Exemplo 5

Adicionou-se borohidreto de tetrabutilamónio (3,85 g, 15 mM) a uma solução de 1-acetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina (1,45 g, 5 mM) em diclorometano (30 ml), e agitou-se a mistura sob refluxo durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação, adicionou-se ácido clorídrico 2M (30 ml), e aqueceu-se a * mistura sob refluxo durante 20 minutos. Deitou-se em seguida a 20

solução numa solução saturada com gelo de hidrogenocarbonato de sódio suficiente para ajustar a mistura a pH 6. Extraiu-se em seguida a mistura com diclorometano, secaram-se os extractos combinados (MgSO^), e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo amarelo resultante por cromatografia rápida em vazio em sílica, eluindo com diclorometano, para se obter a 1-etil-5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido, p.f. 122°C; RMN (dg-DMSO): 1,1(3H,t), 3,0(2H,t), 3,3(2H,m), 3,6(2H,t), 6,3(2H,s), 6,6(1H,d), 7,4(1H,d), 7,5(1H,dd); microanálise, det: c,49,3; H,5,1; N,10,4$; C^H^N^S requer: C,48,9; H,5,2; n, io, n%.

Exemplo 6

Adicionou-se 1-acetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina (5,41 g, 19 mM) de uma só vez a uma mistura ebuliente de ácido clorídrico 2M (60 ml) e etanol (20 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo até se formar uma solução transparente, e em seguida durante mais 5 minutos. Deitou-se a mistura reaccional quente numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio refrigerada com gelo (100 ml) e em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo amarelo resultante por cromatografia rápida em vazio, eluindo com diclorometano, para se obter 5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido amarelo pálido, p.f. 139°C; RMN(dg-DMSO): 3,0(2H,t), 3,6(2H,t), 6,3(2H,s), 6,5(2H,s), 6,9(1H,s), 7,4-7,5(2H,m); microanálise, det.; C ,44,5 ; H ,4,1; N, 11 ,4%; Cgíí^N^S requer: C ,44,6 ; H,4,1; N, 11 ,6%.

Exemplo 7

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o 3,3-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)-2--oxo-2,3-dihidroindole como sólido branco, p.f. 204°C (após re-cristalização de metanol); RMN(dg-DMSO): 1,3(6H,s), 6,5(2H,s), \ 7,1(1H,d), 7,8(1H,dd), 7,9(1H,d), 11,0(1H,s); microanálise, - 21 C,46,5; H,4,2j det.: C, 46,6; H,4,5; N, 9,5; C^H^NgO^S requer: N,9,856. 0 cloreto de 3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidroindole-5--sulfonilo de partida, foi obtido como sólido, p.f. 126°C (de-comp.) utilizando um procedimento semelhante ao descrito em Zhur. Obs. Khim. 1960, 3ÇK4), 1218-1222, mas utilizando 10 e-quivalentes de ácido clorossulfónico, partindo de 3,3-dimetil--2-oxo-2,3-dihidroindole, ele próprio obtido como sólido, p.f. 149°C (após recristalização de ciclohexano) por um processo semelhante ao descrito por A. Endler e E. Becker em Org. Syn., Coll. Vol IV, 1963, páginas 657, mas utilizando anidrido isobu-tírico em vez de anidrido propiónico.

Exemplo 8

Adicionou-se uma solução de peroximonossulfato de potássio ("Oxone" marca registada; 10,5 g, 17,1 mM) em água (40 ml) de uma só vez a uma solução vigorosamente agitada de 2,2,5, 7-tetrametil-6-(nitrometiltio)cromano (3,24 g, 11,5 mM) em metanol (100 ml) e colocou-se a mistura reaccional num banho de óleo pré-aquecido a 70°C e agitou-se sob refluxo. Adicionou-se "Oxone” sólido (15,75 g, 25,7mM) após 5 horas e arrefeceu-se a mistura reaccional após 7 horas, diluiu-se com água (500 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo sólido por cromatografia rápida, elu-indo com acetato de etilo/tolueno (2:98 v/v), para se obter o 2,2,5,7-tetrametil-6-(nitrometilsulfonil)cromano como sólido (1,92 g, rendimento de 53%), p.f. 110—111°C [após recristalização de ciclohexano/tolueno]; RMN: 1,3(6H,s), 1,85(2H,t), 2,54( 3H,s), 2,55(3H,s), 2,65(2H,t), 5,6(2H,s), 6,65(1H,s); microaná-lise, det.: C ,53,8; H ,6,2; N,4,4%; Cl4H1gN05S requer: C ,53,7; H ,6,1; N,4,5%. 0 material de partida foi obtido da forma seguinte: (i) Adicionou-se tiocianato de cobre (preparado como des crito em Chem. Ber., 67B, 944) (23,6 g, 131 mM) a uma solução 22

de 2,2,5,7-tetrametilcromano (preparado pelo processo descrito em «L* Org» Çhem., 1939, 4, 311 patindo de 3,5-dimetilfenol e efectuando a reacção em ácido fórmico) (9,95 g, 52 mM) em acetato de etilo (110 ml) e agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 90 minutos, adicionando uma porção adicional de tiocia-nato de cobre (9,4 g, 52 mM) a 60 minutos para completar a reacção. Após arrefecimento, removeu-se um sólido da mistura reaccional por filtração através de terra de diatomáceas. Lavou--se o filtrado com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina e em seguida evaporou-se. 0 resíduo amarelo foi recristalizado de hexano para se obter o 2,2,5,7-tetrametil-6--tiocianatocromano (A) (8,62 g, rendimento de 6750 como sólido branco, p.f. 96-97°c5 microanálise, det.: C,67,9; H,6,8; N,5,6% C^H^NOS requer: C , 6 8,0; H, 6,9 5 N,5,750 (ii) Preparou-se uma suspensão de hidreto de lítio e de alumínio (2,65 g, 69,6 mM) em éter anidro (165 ml) numa atmosfera de árgon com arrefecimento externo para 15°C. Adicionou-se gota a gota durante 30 minutos uma solução do tiocianato (A) (8,6 g, 34,8mM) em éter anidro (100 ml) e em seguida aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se éter (80 ml). Adicionou-se em seguida cuidadosamente água (80 ml) seguido de ácido clorídrico 2M (120 ml). Separou-se a fase orgânica e combinou-se com um extracto adicional. Lavou-se a fase orgânica combinada com solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com solução salina. A evaporação do solvente produziu 2,2,5,7-tetrametil-croman-6-tiol (B) como óleo transparente que foi utilizado sem purificação adicional. (iii) Adicionou-se o tiol (B) a uma solução de hidróxido de sódio (2,8 g, 70 mM) em água (30 ml) e agitou-se vigorosamente durante 30 minutos. Adicionou-se nitrometano (2,3 ml, 42,5 mM), seguido imediatamente por éter (75 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 15°C num banho de água fria, e em seguida adicionou-se uma solução de ferricianeto de potássio (17,2 g, 52,3 mM) em água (43 ml) num caudal forte e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 2M e em seguida extraiu-se com - 23 -

' acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, solução salina, em seguida secaram-se (Na2S0^) e evaporaram-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia rápida, eluindo com hexano/tolueno (4:1 v/v, aumentando a polaridade para 2:1 v/v) para se obter o 2,2,5,7-tetrametil-6-(nitrometiltio)cromano (3,1 g, rendimento de 32%) como goma; RMN: 1,3(6H,s), 1,82(2H, t), 2,4(6H,2d), 2,61(2H,t), 5,18(2H,s), 6,6(1H,s).

Exemplo 9

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas partindo de 2,2,4,6-tetrametil-5-(nitrometiltio) cumarano, obteve-se o 2,2,4,6-tetrametil-5-(nitrometilsulfonil) cumarano, com rendimento de 84%, p.f. 144-146°C [após cromatografia rápida utilizando acetato de etilo/tolueno (2:98 v/v) como eluente, seguido da trituração com hexano]; RMN: 1,5(6H,s) 2,5(3H,s), 2,6(3H,s), 3,0(2H,s), 5,6(2H,s), 6,6(1H,s); microa-nálise, det.: C,52,4; H,5,6; N,4,7%; C^H^NC^S requer: C,52,2; H ,5,7 ; N,4,7%. 0 tioéter pretendido foi obtido por um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no Exemplo 8 mas partindo de 2,2,4,6-tetrametilcumarano, ele próprio obtido por um procedimento análogo ao descrito em J. Org. Chem. 1970, 35 2904, partindo de 3,5-dimetilfenol.

Exemplo 10

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, obteve-se o 5,7-dimetil-6-(nitrometilsulfonil)croma-no como sólido branco (rendimento de 41%), p.f. 136,5-138°C (a-pós cromatografia rápida utilizando diclorometano como eluente, seguido por trituração com éter/hexano); RMN: 2,05(2H,m), 2,55( 3H,s), 2,6(3H,s), 2,65(2H,t), 4,l8(2H,t), 5,58(2H,), 6,65(1H,s); microanálise, det.: C,50,6; H,5,2; N;4,8%; C^H^NO^S requer: C,50,5; H,5,35 N,4,9%. . 0 tioéter pretendido foi obtido por um procedimento * análogo ao descrito para o material de partida no Exemplo 8, - 24 partindo de 5,7-dimetilcromano, ele próprio obtido por um procedimento análogo ao descrito em J. Amer. Chem. Soc. , 1920, 42, 157, partindo de 3,5-dimetilfenol.

Exemplo 11

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, obteve-se o 5,7,8-trimetil-6-(nitrometilsulfonil) cromano como um creme sólido (rendimento de 21%), p.f. 104--106 C (apos cromatografia rapida utilizando diclorometano como eluente, seguida de trituração com éter/hexano); RMN: 2,05(2H,nr 2,15(3H,s), 2,5(3H,s), 2,55(3H,s), 2,68(2H,t), 4,22(2H,t), 5,62(2H,s); microanálise, det.: C,52,5; H,5,6j N,4,5%; C13H1yN05S requer: C,52,2; H,5,7; N,4,7%. 0 tioéter pretendido foi obtido por um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no Exemplo 8, partindo de 5,7,8-trimetilcromano, ele próprio obtido por um procedimento análogo ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 1920, 42, 157, partindo de 2,3,5-trimetilfenol.

Exemplo 12

Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de per-manganato de potássio (32% p/v, 25 ml, 4,7 mM) a uma solução a-gitada de 2,3,4,5-tetrahidro-2,2,6,8-tetrametil-7-(nitrometil-tio)-1-benzoxepin (1,1 g, 3,7 mM) em ácido acético (28 ml). Passando 1 hora, adicionou-se gota a gota mais solução de per-manganato de potássio (3% p/v, 20 ml). Passadas 2 horas, deitou-se a mistura reaccional numa solução de metabissulfito de sódio (10 g) em água (100 ml) e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram--se (NagSO^), removeu-se o solvente por evaporação, e purificou-se o resíduo sólido por cromatografia rápida, eluindo com diclorometano para se obter o 2,3,4,5-tetrahidro-2,2,6,8-tetra-metil-7-(nitrometilsulfonil)-1-benzoxepin como sólido (360 mg, rendimento de 25%), p.f. 100-101°C (após recristalização de ci-• clohexano); RMN: 1,30(6H,s), 1,68(4H,m), 2,60(3H,s), 2,62(3H,s), - 25

2,84(2H,t), 5,60(2H,s),6,75(1H,s); microanálise , det.: C,54,9 ; H,6,5; N,4,2%; C15H21N05S requer: C,55,0; H,6,5; N,4,3%- O material de partida foi obtido da forma seguinte: (i) Adicionou-se gota a gota ácido trifluorometanossulfó-nico (0,2 ml, 2,3 mM) em diclorometano (0,5 ml) a uma solução de epsilon-lactona do ácido 3-(2-hidroxi-4,6-dimetilbenzoil)--propiónico [p.f. 77°C; preparado pelo processo descrito em Acta. Chem. Scand. 1972, 26_, 2372, mas partindo do ácido 3-(2--hidroxi-4,6-dimetilbenzoil)propiónico, ele próprio preparado como descrito em Liebigs Ann. Chem. 1985, 560] em diclorometano (1 ml) a 0°C em árgon, seguido por uma solução de trietilsilano (200 mg, 1,7 mM) em diclorometano (0,5 ml). Passados 5 minutos, adicionou-se mais uma porção de ácido trifluorometanossulfónico (0,2 ml, 2,3 mM) em diclorometano (0,5 ml) seguido de trietilsilano (200 mg, 1,7 mM) em diclorometano (0,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida deitou-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (Na^SO^), removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo residual por cromatografia rápida, eluindo com hexano/diclorometano (1:1 v/v aumentando em polaridade para 1:3 v/v), obtendo-se a epsilon--lactona do ácido 4-(2-hidroxi-4,6-dimetilfenil)butírico (C) como óleo incolor; RMN: 2,10(2H,tt), 2,29(6H,s), 2,43(2H,t), 2,79(2H,t), 6,75(1H,s), 6,86(1H,s); I.R (thin film) 1720 cm”1. (ii) Adicionou-se gota a gota uma solução etérea 3M de io-deto de metilmagnésio (8 ml, 24 mM) a uma solução agitada da lactona (C) (1,8 g, 9,5 mM) em éter (42 ml) a 5°C. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Arrefeceu--se em seguida a mistura para 5°C, tratou-se com solução saturada de cloreto de amónio em excesso e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (NagSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo residual por cromatografia rápida, eluindo com diclorome-tano/acetato de etilo (9:1 v/v aumentando a polaridade para 8:2 ’ v/v) para se obter o 5-(2-hidroxi-4,6-dimetilfenil)-2-metilpen- - 26 -

tan-2-ol (D) (1 g , rendimento 48$), p.f. 128°C (após recrista-lização de ciclohexano); RMN(dg-DMSO): 0,95(6H,s), 1,33(4H,m), 1 >97(3H,s), 2,01(3H,s), 2,37(2H,s), 6,24(1H,s), 6,28(1H,s); mi-croanálise, det.: C,75,6; Η, 10,2%; C-|4H22°2 re9uer: C,75,6; H, 10,0$. (iii) Aqueceram-se durante 1 hora uma solução do diol (D) (100 mg, 0,45 mM) e ácido p-toluenossulfónico (10 mg) em benze-no (20 ml) sob refluxo num dispositivo para a remoção azeotró-pica da água. Arrefeceu-se a solução reaccional, e lavou-se com hidróxido de sódio aquoso (2M), seguido de solução salina. Concentrou-se a solução seca (Ν3230^) em vazio. Purificou-se o ó-leo residual por cromatografia rápida, eluindo com tolueno/he-xano (1:1 v/v), para se obter o 2,3,4,5-tetrahidro-2,2,6,8-te-trametil-1-benzoxepin (E) como óleo incolor (90 mg, rendimento 98$); RMN: 1,25(óH,s), 1,63(4H,m), 2,23(3H,s), 2,25(3H,s), 2,73(2H,m), 6,57(1H,s), 6,69(1H,s). (iv) Tratou-se tiocianato de chumbo (6,0 g, 18 mmol) em a-cetato de metilo (30 ml) com bromo (0,86 ml, 17 mmol) a -10°C. Passados 30 minutos, parou-se a agitação e decantou-se a solução assim obtida de tiocianogénio numa solução de benzoxepin (E) (2,5 g, 12,2 mM) em acetato de metilo (30 ml) a -10°C. Deixou-se a mistura aquecer lentamente para a temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 16 horas. Removeu-se o material sólido por filtração através de terra de diatomácias. Lavou-se em seguida o filtrado com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seguido de solução salina. Concentrou-se a solução seca (Na2S0^), removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o óleo residual por cromatografia rápida, eluindo com tolueno, para se obter o 2,3,4,5- tetrahidro-2,2,6,8-tetra-metil-7-tiocianato-1-benzoxepin (F) como óleo amarelo (2,9 g, 91$); RMN: 1,27(6H,s), 1,64(4H,m), 2,53(3H,s), 2,58(3H,s), 2,82(2H,t), 6,76(1H,s). (v) Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na parte (ii) do Exemplo 8, obteve-se o 2,3,4,5-tetrahidro-2,2,6,8 -tetrametil-1-benzoxepin-7-tiol (G) com um rendimento essencialmente quantitativo; espectro de massa: m/e (ionização química - 27 -

254 (Μ + ΝΗ4)+ partindo do composto de tiocianato (F). (vi) Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na parte (iii) do Exemplo 8 obteve-se o 2,3,4,5-tetrahidro-2,2,6,8·· -tetrametil-7-(nitrometiltio)-1-benzoxepin, como sólido com rendimento de 38%; RMN: 1,27(6H,s), 1,64(4H,m), 2,45(3H,s), 2,53(3H,s), 2,82(2H,t), 5,2(2H,s), 6,7ó(1H,s).

Exemplo 13

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, obteve-se o 2,2,7,8-tetrametil-6-(nitrometilsulfo-nil)cromano com rendimento de 50# sob a forma de agulhas brancas, p.f. 98,5-99,50°C (após cromatografia rápida em vazio, u-tilizando diclorometano como eluente, seguido de recristaliza-ção de ciclohexano); RMN: 1,37(6H,s), 1,83(2H,t), 2,15(3H,s), 2,55(3H,s), 2,8(2H,t), 5,6(2H,s), 7,65(1H,s); microanálise, det.: 0,53,6; H,6,2j N ,4,4%; C^H^NOgS requer: C ,53,7; H, 6,1 ; N,4,5#. 0 tioéter pretendido foi obtido utilizando o procedimento análogo ao descrito para a preparação do material de partida do Exemplo 8, partindo de 2,2,7,8-tetrametilcromano, ele próprio obtido por procedimento análogo ao descrito em J. Amer. Chem. Soc. , 1920, 42, 157, mas partindo de 2,3-dimetilfenol.

Exemplo 14

Adicionou-se uma solução de 35# p/v de ácido paracé-tico em ácido acético (3>2 ml) num caudal lento a uma solução agitada de 5,7-dimetil-6-(nitrometiltio) tiacromano (500 mg, 1 ,8(: mM) em clorofórmio (25 ml). Agitou-se em seguida a solução e a-queceu-se a 60°C. Adicionaram-se mais 2 quantidades de solução a 35# p/v de ácido peracético (3,2 ml) após 2 horas e 3,5 horas respectivamente. Após 7,5 horas, arrefeceu-se a mistura reacci-onal e adicionou-se lentamente com arrefecimento adicional uma solução de metabissulfito de sódio (5 g) em água (50 ml). Sepa-. rou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com clorofór-] mio. Secaram-se os extractos combinados (Na2S0^) e evaporam-se. - 28 -

0 sólido branco obtido foi recristalizado de tolueno para se obter 5,7-dimetil-6-(nitrometilsulfonil)tiacromano-1,1-dióxido (290 mg, 47$ de rendimento p.f. 168—170°C; RMN: (dg-DMSO): 2,38(2H,m), 2,56(3H,s), 2,65(3H,s), 2,91(2H,t), 3,55(2H,m), 6,65(2H,s), 7,79(1H,s); microanálise, det.s C,43,3; H,4,1; N,4,1 %5 C12H15N05S2 requer: C,43,2; H,4,5; N,4,2$. 0 tioéter pretendido foi obtido da forma seguinte: (i) Adicionou-se pentóxido de fósforo (30 g, 210 mM) a á-cido metanossulfónico (350 g, 3,65 M) e agitou-se a mistura até se dar a dissolução. Adicionou-se o ácido 3— C(3,5-dimetilfenil) tio]propiónico sólido (obtido por um procedimento semelhante ao descrito em Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna, 1966, 24, 75, mas partindo de 3,5-dimetiltiofenol) (16,2 g, 77 mmol) e agi-tou-se a mistura durante 5 horas, antes de se adicionar a gelo/ água (600 ml). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com solução saturada de bicarbonato de sódio, em seguida com solução salina e evaporou-se. Purificou--se o resíduo por destilação num dispositivo de Kugelrohr para se obter o 5,7-dimetil-4-oxotiacromano (H) como sólido (destilação à temperatura do forno: 150°C à pressão de 0,01 milibar) (13,46 g, rendimento de 98%); RMN: 2,27(3H,s), 2,58(3H,s), 2,99(2H,m), 3,17(2H,m), 6,78(1H,s) , 6,95(1H,s). (ii) Dissolveu-se a cetona (H) (12,83 g, 67 mM) em ácido trifluoroacético (25,7 ml, 333 mM) e adicionou-se trietilsilano (23,4 ml, 146 mM). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C durante 8 horas, em seguida arrefeceu-se, diluiu-se com água (500 ml) e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extractos com solução saturada de bicarbonato de sódio, em seguida solução salina e depois evaporou-se. 0 óleo fluido obtido foi purificado por cromatografia rápida eluindo com hexano/tolueno (9:1 v/v), seguido por destilação num dispositivo de Kugelrohr para se obter o 5,7-dimetiltiacromano (I) como sólido (destilação em forno à temperatura de 75°C a 0,6 milibar de pressão) (11,4 g, rendimento de 96%); RMN: 2,17(3H,s), 2,2(3H,s), 2,66(2H,t), 2,95( 2H,m), 6,69(1H,s), 6,78(1H,s). (iii) Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na - 29 -

parte (iv) do Exemplo 12, mas partindo de 5,7-dimetiltiacromano (I), obteve-se o 5,7-dimetil-6-tiocianatotiacromano (J) como sólido amarelo claro, com rendimento de 64%; RMN (CgDg): 1,56( 2H,m), 2,06(2H,t) , 2,2('3H,s), 2,25(3H,s), 2,5(2H,m), 6,88(1H,s) (iv) Utilizando procedimentos semelhantes aos descritos nas partes (ii) e (iii) do Exemplo 8, mas partindo de 5,7-dime-til-6-tiocianatotiacromano (J) obteve-se o 5,7-dimetil-6-(ni-trometil)tiacromano com rendimento de 44% como goma amarelo pálida que solidificou lentamente; RMN: 2,17(2H,m), 2,4(3H,s), 2,43(3H,s), 2,69(2H,t), 2,95(2H,m), 5,19(2H,s), 6,91(1H,s).

Exemplo 15

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obteve-se com rendimento de 3%, o 2,2-dimetil-6-(ni-trometilsulfonil)-cromeno como sólido p.f. 81°C (após recrista-lização de ciclohexano); RMN: 1,5(6H,s), 5,55(2H,s), 5,75(1H,d) 6,35(1H,s), 6,9(1H,d), 7,5(1H,d), 7,65(1H,dd); microanálise, det.: C ,51 ,; H,4,6; N,4,7%5 C^H^NC^S re(luer: C ,50,9; H,4,6; N,4,9%. 0 sal de sulfinato pretendido utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte:

Adicionou-se uma solução 1,5 M de butil-lítio em he-xano (5,2 ml) a uma solução agitada de 2,2-dimetil-6-bromocome-no [preparado pelo procedimento descrito em Buli. Chem. Soc.

Jap., 1982, 55.(4) 1 153] (2,0 g, 8,4 mM) em éter seco com sódio (24 ml). Agitou-se a mistura durante 3 horas, em seguida arrefeceu-se para -20°C e tratou-se com dióxido de enxofre gasoso em excesso, após o que o sal de sulfinato de lítio começou imediatamente a se separar como sólido. Agitou-se a suspensão resultante rapidamente durante 1 hora e em seguida deixou-se a-tingir a temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado de 2,2-dimetilcromeno-6-sulfinato de lítio por filtração e la-vou-se com acetona seca e éter seco com sódio. Dissolveu-se em seguida o sal de lítio em água e acidificou-se a solução a pH 1 e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos com- - 30 -

binados (NagSO^) e evaporaram-se. Dissolveu-se o ácido 2,2-di-metilcromeno-6-sulfínico em metanol (10 ml) contendo metóxido de sódio (400 mg, 7,3 mmol). Passados 10 minutos, removeu-se o metanol em vazio para se obter um resíduo sólido de 2,2-dime-tilcromeno-6-sulfinato de sódio, que foi seco por destilação azeotrópica com tolueno em vazio e foi utilizado directamente na reacção acima referida.

Exemplo 16

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, com a excepção de se utilizar uma quantidade equimo-lar de metóxido de sódio em vez de t-butóxido de potássio, obteve-se, com rendimento de 49%, a 1-acetil-2,4-dimetil-5-(ni-trometilsulfonil)indolina como sólido, p.f. 157°C; RMN(d^-DMSO) 1,2(3H,d), 2,3(3H,s), 2,5(3H,s), 2,7(1H,s), 3,3(1H,d), 4,8(1H,m 6,5(2H,s), 7,8(1H,d), 8,0(1H,m); microanálise, det.: 0,49,7? H,4,8; N,9,0%; C13H16N2S05 requer: C,50,0; H,5,2; N,8,9$; partindo do cloreto de 5-indolinossulfonilo correspondente. 0 material de partida inicial, 2,4-dimetilindolina, foi obtido por um procedimento semelhante ao descrito em Syn. Comm., 1983, _1_3(6) 489-493, partindo de 2,4-dimetilindole.

Exemplo 17

Utilizando um procedimento global semelhante ao descrito no Exemplo 16, obteve-se, com rendimento de 13%, a 1-ace-til-4,6-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido, p.f, 204°C; RMN(dg-DMSO): 2,2(3H,s), 2,45(3H,s), 2,6(3H,s), 3,1(2H,t ), 4,15(2H,t), 6,4(2H,s), 7,8-8,0(1H,br); microanálise, det.: C ,49,9 ; H,5,2; N,8,3%; C13H16N2S05 requer: C,50,0; H,5,2; N, 8,9% 5 partindo de cloreto de 5-indolinossulfonilo correspondente, obtido a partir da 1-acetil-4,6-dimetilindolina.

Exemplo 18

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no - 31 +

c----

Exemplo 16, obteve-se, com rendimento de 20%, a 1-acetil-7-(ni-trometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como sólido, p.f. 155°C; microanálise, det.: C,48,5; H,4,7; N,9 »2%; C12H1itN2S0ç requer: C,48,3; H,4,7; N,9,4%; RMN: (dg-DMSO): 1,9(2H,m), 2,2(3H,s), 2,9(2H,t), 3,7(2H,t), 6,5(2H,s), 7,5(1H,d), 7,6(1H,dd), 8,3(1H,s).

Exemplos 19-23

Utilizando um procedimento de redução semelhante ao descrito no Exemplo 5, obtiveram-se os seguintes compostos com a fórmula I partindo da amida cíclica adequada:

Exemplo 19)? 3,3-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina,como óleo; RMN: 1,3(3H,s), 3,4(2H,s), 5,45(2H,s), 6,5(1H,d), 7,4(1H, d), 7,5(1H,dd); m/e (M-H)~ 269; obtido com rendimento de 25# partindo de 3,3-dimetil-5-nitrometilsulfonil-2-oxo-1,2-dihidro--3H-indole (Exemplo 7); (Exemplo 20): 1-etil-7-(nitrometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina como sólido amarelo claro, p.f. 74°C; microanálise, det.: C ,80,8; H,5,4; N,9,7#; C12H16N2S04 requer: C,80,7; H,5,7; N,9,8#; RMN: 1,2(3H,t), 2,0(2H,m), 2,8(2H,t), 3,4(4H,m), 5,5(2H,s), 6,9(1H,d), 7,0(1H,dd), 7,1(1H,d); obtido com rendimento de 39# partindo de 1-acetil-7-(nltrometilsulfonil)--1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Exemplo 18); (Exemplo 21): 1-etil-4,6-dimetil-5-(nitrornetilsulfonil)indolina como sólido amarelo claro, p.f. 116°C; microanálise, det.: C , 52,5 ; H ,6,0 ; N,9,0#; C^H^gN^O^ requer: C,52,3; H,6,1j N, 9,4#; RMN: 1,2(3H,d), 2,4(3H,s), 2,6(3H,s), 3,0(2H,t), 3,3(2H,q 3,6(2H,t), 5,5(2H,s), 6,1(1H,s); obtido com rendimento de 35#, partindo de 1-acetil-4,6-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina (Exemplo 17); (Exemplo 22): 1-etil-2-metil-5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido amarelo claro, p.f. 92°C; microanálise, det.: 0,50,7; - 32 - Η,5,6; Ν,9,8$; C12H16N2S04 requer: C,50,7; Η,5,6; N,9,5%; RMN: 1,2(3H,t), 1,3(2H,d), 2,7(2H,dd), 3,3(2H,m), 4,0(1H,m), 5,5(2H,s), 6,3(1H,d), 7,4(1H,d), 7,6(1H,dd); obtido com rendimento de 29% partindo de 1-acetil-2-metil-5-(nitrometilsulfo-nil)indolina (Exemplo 30); e (Exemplo 23): 1-etil-2,4-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina como sólido amarelo claro, p.f. 93°C; microanálise, det.: C,52£ H, 6,2; N,9,3%; C13H18N2S04 requer: C,52,3; H,6,15 N,9,4% 5 RMN: (200 MHz, CDC13): 1,1(3H,t), 1,3(3H,d), 2,4(3H,s), 2,5(1H,dd), 3,2(1H,dd), 3,3(2H,q), 4,0(1H,m), 5,5(2H,s), 6,2(1H,d), 7,7(1H,d), com rendimento de 19%, partindo de 1-acetil-2,4-di-metil-5-(nitrometilsulfonil)indolina (Exemplo 16).

Exemplos 24-28

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6, obtiveram-se os seguintes compostos com a fórmula I por hidrólise dos derivados de N-acetilo correspondente:- (Exemplo 24): 7-(nitrometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoli-, 0 na, como solido amarelo claro, p.f. 99 C; microanalise, det.: C,47,1; H,4,7; N,10,5%; C10H12N2S04 requer: C,46,9; H,4,7; N, 10,9%; RMN: 2,0(2H,m), 2,8(2H,t), 3,4(2H,t), 4,1(1H, broad), 5,5(2H,s), 6,9(1H,d), 7,1(2H,m); obtido com rendimento de 60$, partindo de 1-acetil-7-(nitrometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; (Exemplo 25): 2-metil-5-(nitrometilsulfonil)indolina, como sólido amarelo claro, p.f. 91°C; microanálise, det.: C,47,2; H,4,8; N,10,8%; C1QH12N2S04 requer: C,46,9; H,4,7; N,10,9%; RMN: (dg-DMSO): 1,2(3H,s), 2,5(1H,dd), 3,2(1H,dd), 4,1(1H,m), 6,2(2H,s), 6,5(1H,d), 7,0(1H,s), 7,4-7,5(3H,); obtido com rendimento de 38%, partindo de 1-acetil-2-metil-5-(nitrometilsul-fonil)indolina; (Exemplo 26): 4,6-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina, como - 33 -

sólido amarelo claro, p.f. 123°C; microanálise det.: C,48,8; H,5,3; N, 10,3% 5 C^H^NgSO^ requer: C ,49,0; H,5,2; N, 10,3%; RMN: 2,4(3H,s), 2,5(3H,s), 3,0(2H,t), 3,5(2H,t), 4,2-4,4(1H, broad), 5,5(2H,s), 6,3(1H,s); obtido com rendimento de 4856, partindo de 1-acetil-4,6-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina, (Exemplo 27): 2,4-dimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina, como sólido amarelo claro, p.f. 118°C; microanálise det.: C,49,3; H, 5,4; N, 10,1 %; C1.,Η^Ν^Ο^ requer: C,48,9; H,5,2j N, 10,4%; RMN: 1 ,1(1H,d), 2,4(3H,s), 2,6(1H,dd), 3,2(1H,dd), 4,2(1H,m), 4,3-4,6(1H,broad), 5,5(2H,s), 6,4(1H,d), 7,7(1H,d); obtido com rendimento de 55$, partindo de 1-acetil-2,4-dimetil-5-(nitrome-tilsulfonil)indolina; (Exemplo 28): 2,4,6-trimetil-5-(nitrometilsulfonil)indolina, como sólido amarelo claro, p.f. 110°C; microanálise, det.: C ,50,8; H,5,7; N,9,6%; C12H16N2S04 requer: C,50,7; H,5,6; N,9,85%; RMN: 1,3(3H,d); 2,4(3H,s); 2,5(3H,s); 2,55-2,7(1H,dd); 3,1-3,3(1H,dd); 4,0-4,3(1H,m); 5,5(2H,s), 6,3(1H,s), obtido com rendimento de 55$, partindo de 1-acetil-2,4,6-trimetil-5-(ni-trometilsulfonil)indolina.

Exemplo 29

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, obteve-se o 1-acetil-2,4,6-trimetil-5-(nitrometil-sulfonil)indolina, com rendimento de 22$ como sólido de cor creme, p.f. 175°C; microanálise, det.: C,51,7; H,5,3; N,8,5$; C1itHl8N205S requer: C,51 ,5; H,5,6j N,8,6$; RMN (dg-DMSO): I, 2(3H,d), 2,25(3H,s), 2,4(3H,s), 2,6(3H,s), 2,6-2,8(1H,d), 3,2-3,4(1H,dd), 4,6-4,8(1H,m), 6,4(2H,s), 7,7-8,0(1H,br). 0 material de partida original 2,4,6-trimetilindole, foi ele próprio obtido como sólido oleoso amarelo, RMN: 2,39(3H,s), 2,40(3H,s), 2,46(3H,s), 6,15(1H,s), 6,7(1H,s), 6,9(1H,s), 7,6(1H,br) utilizando um procedimento semelhante ao descrito em J. Org. Chem., 1981 , 46_(4), 781, partindo de 2-bromo-1 ,1-dieto-xipropano e 3,5-dimetilanilina. 0 intermediário 2,4,6-trimetil- - 34 - indolina foi obtido por um processo semelhante ao descrito em ligação com a 4,6-dimetilindolina no Exemplo 17. Ele foi convertido para o derivado de 1-acetilo correspondente, p.f. 75°C sem caracterização.

Exemplo 30

Utilizando um processo semelhante ao descrito no descrito no Exemplo 16, obteve-se o 1-acetil-2-metil-5-(nitrome-tilsulfonil)indolina com um rendimento de 40$, como sólido esbranquiçado, p.f. 276°C; microanálise, det.: C, 48,6 ; H,4,9 ϊ N,9,5$; 012Η14Ν2305 requer: C,48,3; H,4,75 N,9,4%; RMN(dg-DMSO) 1,3(3H,d), 2,3(3H,s), 2,8(1H,d), 3,5(1H,dd), 4,7(1H,m), 6,5(2H,s), 7,7-7,9(2H,m), 8,0-8,3(1H,6), partindo de 1-acetil--2-metilindolina.

Exemplo 31

Ilustram-se a seguir formas de dosagens farmacêuticas respectivas contendo um composto com a fórmula I, por exemplo um composto acima exemplificado, ou um seu sal não-tóxico (agora em diante referido comoncomposto X"), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido

Composto X.................................. 100

Lactose F.Eur............................... 182,75

Croscarmelose de sódio...................... 12,0

Pasta de amida de milho (pasta 5$ p/v)...... 2,25

Estearato de magnésio....................... 3,0 (b) Comprimido II mg/comprimido

Composto X.................................. 50

Lactose F. Eur...,.......... 223,75

Croscarmelose de sódio...................... 6,0

Amido de milho.............................. 15,0

Polivinipirrolidona (pasta 5$ p/v).......... 2,25

Estearato de magnésio....................... 3?0 - 35 - * '4

çg

(C) Comprimido mg/comprimido

Composto X................................. 1,0

Lactose F.Eur.............................. 93,25

Croscarmelose de sódio..........,,......... 4,0

Pasta de amida de milho (pasta a 5% p/v)... 0,75

Estearato de magnésio...................... 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula

Composto X................................. 10

Lactose F.Eur.............................. 488,5

Estearato de magnésio...................... 1,5 (e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto X................................. 5,0% p/v

Solução 1M de hidróxido de sódio........... 15,05¾ v/v Ácido clorídrico 0,1M (para ajuste do pH a 7,6)

Polietileno glicol 400..................... 4,55¾ P/v Água para injecções até 1 005¾ (f) Injecção II (10 mg/ml)

Composto X................................. 1,0% p/v

Fosfato de sódio BP........................ 3,65¾ p/v

Solução 1M de hidróxido de sódio........... 15,05¾ v/v Água para injecções até 100¾

(g) Injecção III (1mg/ml, tamponada a PH6)

Composto X................................. 0,15¾ p/v

Fosfato de sódio BP ....................... 2,26% p/v Ácido cítrico.............................. 0,385¾ p/v

Polietileno glicol 400..................... 3,5¾ p/v Água para injecções até 100¾

As formulas acima referidas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revesti-. mento de acetato ftalato de celulose. - 36 -

FÓRMULAS QUÍMICAS

[Nota: A fórmula X não é utiliza da] 37 -

Claims (2)

t ·* Q REIVINDICAÇÕES - 1a - a fórmula I Processo para a preparação de um composto com T V f ^ <K Λ 4J πλ pu un 1 n 11 iJUpvÍlpÍÍUp na qual o anel A pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e fluoroalquilo(1-4C), X é um átomo de oxigénio, ou um grupo com a fórmula -S(0) - ou -NR - em que η I 0 ou o inteiro 1 ou 2 1 f ^ ^ e R é hidrogénio, alquilo(1-4C) , alcanoilo(1-60 , benzoilo ou fenilalquilo(1-4C), o radical benzeno dos dois últimos grupos pode ser não substituído ou conter até 3 substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-4C), alcoxi (1 —4C) e fluoroalquilo(1-4C), Y é um grupo de ligação com a fórmula -CH2CH=CH-, -(CH2)2.CH=CH- ou -CH2 . CH=CH. CH2~ em que m é 0 ou o inteiro 2, 3 ou 4 e um grupo metileno (-CH2~) pode ser substituído por um grupo carbonilo, e grupo de ligação que pode opcionalmente conter até 4 substituintes alquilo(1-4C) e que pode estar ligado a qualquer da extremidade do grupo X, e em que o grupo -S02CH2~N02 está localizado na posição a, b ou c no anel A, ou de um seu sal não tóxico, caracterizado por (a) fazer-se reagir um sulfinato de metal alcalino com a fórmula Φ M IVa na qual M+ é um catião de metal alcalino com nitrometano e iodo na presença de um alcóxido(1-6C) de metalalcalino, (b) fazer-se reagir uma sulfona com a fórmula Vi - 38 - V com um nitrato de alquilo(15C) na presença de uma base forte, (c) oxidar-se um tioéter com a fórmula V, (d) para um composto em que X I imino, desproteger-se um composto correspondente com a fórmula I em que X é um grupo imino protegido, ou 1 (e) para um composto em X é um grupo com a fórmula -NR - em que R é alquilo(1-4C) ou fenilo alquilo(1-4C) opcionalmente substituído, reduzir-se o composto correspondente com a fórmula I em que R é alcanoilo(1-4C) ou feniloalcanoilo(2-4C) opcionalmente substituído e em seguida: quando se pretender um composto em que o anel A contenha um substituinte halogéneo, se halogenar o composto correspondente com a fórmula I em que o anel A é não substituído, quando se pretender um composto em que X é sulfonilo, oxidar-se o composto correspondente com a fórmula I em que X é enxofre, e quando se pretender um sal não tóxico, fazer-se reagir o composto com a fórmula I com a base adequada possuindo um catião não tóxico, ou quando o composto com a fórmula I é básico em 1 virtude da natureza do grupo -NR fazer-se reagir o referido composto com o ácido adequado possuindo um anião não tóxico, e em que o anel A, X e Y têm qualquer das significações definidas em qualquer das reivindicações 1-8. - 2¾ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que o anel A pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e 3,3,3-trifluoropropilo, X é oxigénio, ^ -1 enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou um grupo com a fórmula -NR - - 39 -

1 * em que R é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, formilo acetilo, propionilo, butirilo, fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-fe-niletilo e 3-fenilpropilo, o radical benzeno dos últimos 4 grupos pode ser não substituído ou conter até 3 substituintes independentemente escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, metilo etilo, metoxi, etoxi, e trifluorometilo, e Y é um grupo de ligação escolhido de entre etileno, trimetileno, tetrametileno e grupos com as fórmulas: -co.ch2-, -co.ch2ch2-, -ch2.co.ch2-, -co.ch2.ch2.ch2-, -CH2CH=CH- e -CO.CH=CH-, qualquer dos grupos de ligação pode opcionalmente conter até 4 grupos metilo', etilo ou propilo. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que os substituintes opcionais num anel A são escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, e trifluorometilo, X é oxigénio, sulfonilo , 1 1 ou um grupo com a formula -NR - em que R tem qualquer das significações definidas nas reivindicações 1 ou 2, e Y é um grupo de ligação escolhidos de entre etileno, trimetileno e grupos com as fórmulas: -ch2.ch2.c(ch3)2-, -ch2.ch2.ch2.c(ch3)2-, -co.c(ch3)=c(ch3)-, -CH2.C(CH3)2-, -C0.CH2-, -CO.C(CH3)2-, -CO.CH2.C(CH3)2- e -ch=ch.'c(ch3)2-. - 4a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1,2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que o anel A é não substituído ou contem 1 ou 2 substituintes metilo, e X é oxigénio, imino, N-acetilimino ou N-etilimino. _ 51 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula 2 - 40 *

'tf*' II

so2ch2no 2 t * P o na qual Z é carbonilo ou um grupo com a fórmula -CR R - em que 2 3 - 1 R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C), B e

2 B são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C), R I hidrogénio alquilo(1-4C), alcanoilo(1-6C), benzoilo ou feniloal-quilo(1-4G), o radical benzeno dos últimos 2 grupos pode ser não substituído ou conter até substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e fluoroalquilo(1-4C), o anel A pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes escolhidos independentemente de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e fluoroalquilo(1-4C), e o grupo S02CH2N02 está localizado na posição a, b ou c no anel A, ou um seu sal não tóxico. - - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um derivado de cromano com a fórmula

III , ty c na qual W e metileno ou carbonilo, R e R são independentemen- 4 ς te hidrogénio ou alquilo(1-4C), ou R juntamente com R forma 6 7 uma ligação directa, R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C), o anel A I não substituído ou pode conter um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre ha- - 41 logéneo, alquilo(1-4C)e fluoroalquilo(1-4C), e em que o grupo -SO^CH^NO^ está localizado na posição a,b ou c no anel A, ou de um seu sal não tóxico. - 7* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que o grupo -SC^Cí^NC^ está localizado na posição b no anel A. - 8fl - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1-acetil-2,4-dimetil-5-(nitrometilsul-fonil)indolina, 2,25,7-tetrametil-6-(nitrometilsulfonil)croma-no, ou um seu sal não tóxico. - 9§ _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um composto com a fórmula X, ou um seu sal não tóxico, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 3 de Fevereiro de 1989, sob os n^s. 8902407.9 e 8902410.3. Lisboa, 2 de Fevereiro de 1990

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