PT93477A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo aminas ciclicas - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de Johnson Matthey Public Limited Company, britânica/ industrial e comercial, com sede 78 Hatton Garden, London ELlN 8Jp, Inglaterra, (inventor? Bar-ry Anthony Murrer, residente na Inglaterra), para, “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AMINAS CÍCLICAS”.

Descrição A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos em compostos químicos, especialmente sob a forma de composições farmacêuticas. Mais particularmen te, refere-se a composições e compostos possuindo activida de em ensaios in vitro em células infectadas por vírus de Imunodeficiência Humana. A doença conhecida como síndroma da Imuno-Deficiência Adquirida (SIDA) provocada por infec-ção por HIV tem atraído enormes esforços de investigação, devido aOs efeitos da doença nos indivíduos infectados e aos perigos da doença se espalhar a uma parte importante da população. Embora, em geral, tenham sido propostos vá rios tratamentos quimio-etrapêuticos, e tenham aparecido alguns compostos como uma base potencial para tratamento, existe ainda a necessidade de alternativas. Em particular, muitos tratamentos tais como os compostos conhecidos - 1 -

como AZT têm uma toxicidade elevada para as células, e é desejável encontrar compostos que sejam menos tóxicos.

Descobriu-se um grupo de compostos que apresentam propriedades interessantes em rastreios in vitro de células humanas estimuladas com HIV-1 e/ou HIV-2, e são, assim, indicados como possuindo capacidade para o tratamento da SIDA e estados complexos relacionados com a SIDAi A presente invenção proporciona, assim, a utilização de compostos como definidos adiante, em composições farmacêuticas para o tratamento de pacientes infectados com HIV. A invenção proporciona ainda composições, especialmente composições farmacêuticas que incluem este composto em combinação ou associação com um veículo, por exemplo um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de infecções virais, especialmente para pacientes infectados com HIV. Esta invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um paciente, que consiste na combinação de um composto como definido adiante com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceita vel, e formulação da referida composição numa forma adequai da para administração ao paciente. Esta invenção pode também ser definida pela utilização de tal composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pacientes especialmente pacientes infectados com HIV, Esta invenção proporciona também um método de tratamento de um paciente, especialmente um paciente infectado com HIV, que con siste na administração ao paciente de uma dose eficaz de tal composto. È de notar que o tratamento inclui tratamento profiláctico de pacientes em risco, devido as propriedades de protecção observadas. A actividade anti-vi-ral para os compostos não foi referida anteriormente, e a actividade num rastreio específico para HIV justifica estudos adicionais dos compostos relativaraente à actividade contra outras infecções virais. Pode, assim,' considerar--se que esta invenção abrange composições, processos e mé- - 2 -

todos como atrás descritos, para o tratamento anti-viral. O ciclamo, descrito, adiante, com mais pormenor, e muitos dos seus análogos aminas cíclicas são geralmente conhecidos e estão disponíveis comercialmente. Tem sido propostos como agentes terapêuti cos para várias utilizações, particularmente para remover metais de mamíferos intoxicados e em combinação com metais para actuarem como agentes de contraste de ressonância ma gnética, mas não se acredita que exista qualquer utilização comercial destes compostos. É também sugerido na Patente Norte Americana 4.156.683 e na Patente da Grã Bre tanha 1.304,367 que determinados compostos tipo éter de coiroa, que são principalmente bi-cíclicos, possuem uma ac tividade anti-viral contra o vírus da influenza.

Tem, também, sido referido (Bio-chem, J, (1987), 245, 641-847) que as poli-aminas cíclicas acíuam para inibir a infecção provocada por um bacte-riofago 0x174. 0 composto mais activo era uma hexa-aza- -ciclo-octadecano, sendo o segundo composto mais activo um triazo-ciclo-decano. Os bacteriofagos são muito distintos dos vírus que infectam as células dos mamíferos.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um ingrediente activo para utilização anti-viral em mamíferos, que é uma amina cíclica com um anel de 12 a 20 membros e possuindo de 3 a 5 átomos de amino azoto no anel, a qual é opcionalmente substituída nos átomos de carbono do anel, ou num seu complexo com um átomo ou complexo de metal, instável não tóxico, ou um composto que é uma forma protegida da referida amina ou complexo. A amina cíclica possui, de preferência, um anel de 13 a 18 membros e 4 átomos amino a-zoto no anel. Os substituintes adequados são seleccio- - 3 - Μ

nados de átomos de halogéneos, especialmente cloro ou bromo, grupos +0H, -COOH, éster, grupos ~CONH2 e alquilo ou arilo que podem também ser substituidos com os substituintes atrás referidos. Alternativamente, as ami nas cíclicas são não substituídas.

Quando utilizados como ingredien tes activos, os complexos das aminas cíclicas, deve com-preenser-se que se consideram os agentes coraplexantes "não-tóxicos" relativamente ao prognóstico para o paciente sem quimio-terapia. Assim, complexos com zinco e níquel podem ser preferenciais; o cobre e o sódio, por exem pio, não são especialmente adequados.

Esta invenção inclui também o que se pode denominar por "pró-drogas" que são formas pro tegidas das aminas ciclieas que libertam a amina ou complexo cíclicos depois da administração a um paciente.

Por exemplo, a amina ou complexo cíclicos podem suportar um grupo de protecçlo que se separa por hidrólise nos fluidos do corpo, por exemplo, no fluxo sanguíneo, libertando assim a amina ou complexo cíclicos activos.

Esta invenção inclui também, como é evidente para um especialista, sais de adição de ácidos não tóxicos das aminas cíclicas, etc.

Os ingredientes activos particulares são ilustrados adiante.

Ensaiaram-se os compostos desta invenção num rastreio pelo método MTT (J. Virol. Hethods 120:309-321/ l9tíb /), Infectaram-sé células MT-4 (2,5 x 4 *~ x 10 /tubo) com HIV-1 (HTLV-IIIB) ou HIV-2 (LAV-2 ROD) a uma concentração de 100'CCID^q' e incubaram-se na presença de várias concentrações dos compostos de ensaio, as quais foram adicionadas imediatamente depois da infecção - 4 -

com o vírus. Depois de 5 dias de cultura a 37°c num incubador de CC>2/ avaliou-se o número de células viáveis pe lo método MTT (tetrazólio). A actividade antiviral e a citotoxicidade dos compostos apresentam-se na tabela adiante como ED^q (jug/rnl) e CD^ (yug/ml), respectivamente. Avaliou-se o benefício terapêutico potencial/ calculando um índice de Selectividade (SI) correspondente à razão entre CD^q e ED^. 0 ensaio de controlo efectuou-se u-tilizando o conhecido tratamento anti-HIV/ com AZT.

TABELA

Composto HIV-1 HIV-2 CD50 ED50 SI CD50 ED50 SI A 146.5 56.6 3 258.1 22.6 11 B 4 59.6 30.3 15 487.4 40.4 12 C 334.2 18.8 18 340.8 >500 <1 D 11.2 0.3 37 20.5 >40 <1 E 3.35 1.3 3 5.06 >0.0 <1 F 3.36 >8.0 <1 6.03 >8.0 <1 G 194.2 6.96 28 218.3 >1000.0 <1 H 46.9 10.6 4 46.9 >100.0 <1 I 432.5 196.99 2 418.8 >1000.0 <1 AZT >1 <0.008 >12 5 ND ND ND X 75.3 >2 50 <0.3 ND ND ND Y >2 50 >250 —1 ND ND ND

Nota: ND = Não Determinado 0 composto A é oiclamo B é 1/4/tí/12-tetraza-ciclo-pentadecano C é 1/4/tí/13-tetraza-ciclo-hexadecanO/ 4HC1 D é 1/ò/9,13—tetraza—ciclo—hexadecano - 5 -

0 composto Ε é 1,b,y,14-tetraza-ciclo-heptadecano F é 1,4,7,10/13-pentaza-ciclo-pentadecano G é um complexo Zn de 1,4,tí,12-tetraza-ciclo--pentadecano (Cl“) H é um complexo Zn de 1,b,y,13-tetraza-ciclo--hexadecano (Cl~) I é 5/5,7,12,14-hexa-metil-ciclamo X é Cu-ciclamo^Clg Y é c-^Rh-ciclamo-(N02) 2 _7C1

Veri£ica-se dos resultados anteriores que os compostos desta invenção apresentam activi-dade contra HIV nas células, e que a sua toxicidade in vitro é menor do que a do A2T.

Os metais que são relativamente menos instáveis em complexos com ciciamos, tais como o cobre e sódio nos resultados dos ensaios anteriores, e o cobalto, apresentam uma selectividade significativamente menor, devido ao seu elevado EDcn, 50

Neste âmbito de estudo, é de considerar que qualquer composto que apresente um Índice de selectividade superior a 5 tem potencialidades para estudos e desenvolvimentos posteriores. 0 HIV é um dos vírus mais estimulantes de combater, e os resultados atrás apresentados proporcionam uma indicação de actividade especialmente contra outros retrovírus e contra outros vírus em geral.

Os compostos activos como definidos podem administrar-sena forma de composições farmacêu ticas formuladas de acordo com princípios bem conhecidos e incorporando o composto, de preferência em formas unitá rias de dosagem, em combinação com um diluente ou excipi-ente farmaceuticamente aceitável. Tais composições po- 6

dem estar na forma de soluções ou suspensões para injecção ou irrigação, ou em cápsulas, pastilhas, drageias, ou outras composições sólidas ou como uma solução ou suspensão para administração oral, ou formulada em pessários ou supc sitórios ou formas de libertação controlada de qualquer das anteriores ou para implantação. Os diluentes, veículos, excipientes e outros componentes adequados de tais composições são conhecidos. Pode ser desejável formular, também, uma composição para administração tópica, tal como um unguento ou creme. Os compostos desta invenção podem utilizar-se, na forma de uma composição ou sozinhos, e possivelmente, transportados num suporte finamente dividido, como um revestimento dos dispositivos ou artigos que se utilizam em contacto com os fluidos corporais, para desencorajar a transmissão de infecções virais. Os exemplos de dispositivos ou artigos a considerar neste aspecto desta invenção são dispositivos e luvas cirúrgicas e con-traceptivos tais como preservativos, e outros artigos, u-tensílios, pensos e revestimentos de feridas, acessórios, etc.

As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem ser dosagens e unitárias dc composto activo determinadas de acordo com métodos farmacológicos convencionais, adequadas para proporcionarem compostos activos numa gama de dosagem nos humanos compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg de peso do corpo/dia, numa dose única ou em várias doses mais pequenas. As gamas de dosagem preferenciais estão compreendidas entre 1 e 30 mg/Kg de peso de corpo, por dia. Podem utilizar-se outros compostos activos nas composições ou podem incluir-se esses compostos activos ou terapia suplementar no decurso de um tratamento. 7

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização anti-virais em mamíferos, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma amina cíclica de 12 a 20 membros do anel e possuindo 3 a 5 grupos amino no anel, o qual é e-ventualmente substituido nos átomos de carbono do anel, ou um seu complexo com um átomo complexo de metal lábil não tóxico, ou um composto que é uma forma protegida das referidas aminas ou complexos, em adição ou associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
2. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a amina cíclica possuir entre 13 e la lados no anel e 4 átomos de azoto do grupo amino no anel.
3. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os substituintes eventuais serem seleccionados entre halogéneos, -NH9, -OH, -C00H, grupos ester, -C0NH2 e grupos alquilo ou arilo os quais são eventualmente substituídos com halogéneos, -NH, Ct -OH, -CQOH, grupos ester ou -CONHg. - 4ã - processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a amina cíclica ser in substituída. 8 — 5¾ — * Processo âe acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a composição estar na forma de uma unidade de dosagem unitária. A requerente reivindica a priori dade do pedido britânico apresentado em 17 de Março de 1989, sob o na. 8906190.7, Lisboa, 16 de Março de 1990 © urnsm «e&j, l-l

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