PT97609A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para o tratamento de celulas infectadas com o virus da imunodeficiencia humana e dispositivo ou artigo tratado com essa composicao - Google Patents

Description

Descrição referente k patente de invenção de Johnson Matthey Public Limited Company, britãni ca, industrial e comercial, com sede 78 Hatton Garden, London EGIU 8JP, Inglaterra (inventor: Michael J. Abrams, residente nos E. U.A), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO EARMAC&JIEICA PARA O TRATAMENTO DE CÉLULAS ITOCTADAS COM O VÍRUS BA IMUNODEFIOIÊKOIA HUMANA E DISPOSITIVO Οϋ ARTIGO TRATADO COM ESSA COMPOSIÇÃO».

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos num processo de preparação de eompostos químicos, mais especialmente de composições farmacêuticas. Em particular refere--se a composições e compostos que possuem actividade em ensaie in vitro nas células infectadas com o Vírus da Imunodeficiência Humana. A doença conhecida como Síndroma da Imuno Deficiência Adquirida (SIDA) causada pela infecção pelo vírus HIV tem atraído um imenso esforço de investigação dados os efeitos da doença em indivíduos infectados e os perigos de uma disper são da doença a uma maior secção da população. Em geral, tem % - 1 -

sido avocados vários tratamentos quimioterapêuticos, e apareceram alguns compostos oomo base potencial para o tratamento, existindo contudo uma necessidade para alternativas. Em parti eular, a maior parte dos tratamentos, como por exemplo o composto conhecido como AZT, têm uma elevada toxicidade às células e seria desejável encontrar compostos que fossem menos tóxicos. Eoi descoberto um grupo de compostos que apresentam propriedades interessantes em escrutínios realizados in vitro de células humanas atacadas com HIY-l e/ou HIV-2, e são assim in dicados como tendo uma utilização potencial paira o tratamento da SIDA e do Complexo Relacionado com a SIDA. Desta forma, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos a se guir definidos, em processos para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de pacientes infectados com o vírus. A invenção proporciona ainda composições far maeêuticas compreendendo um dos referidos compostos em combinação ou associação com um veículo, diluente ou exeipiente farmaceutieamente aceitável, para o tratamento de pacientes infectados com o vírus. Â invenção pode também ser definida como a utilização de um dos referidos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes infectados com o vírus. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica utilizada no tratamento de um paciente infectado com o vírus, compreendendo a combinação de um composto tal como a seguir definido com um veículo, diluente ou exeipiente farmaceutieamente aceitável, e a formulação da referida composição numa forma adequada para a administração ao referido paciente. A invenção também refere um método de tratamento de um paciente infectado com o vírus compreendendo a administração ao referido paciente de uma dose eficaz de um dos compostos referidos. Deve entender-se que o tratamento inclui o tratamento profilático de pacientes com risco, tendo em vista as propriedades protectoras observadas. São conhecidos em geral os heterpolianiões tais eo

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mo heteropolitungstatos e e feita referencia a "Gomprehensive Ooordination Chemistry" Ed. G-. Wilkinson e col, Pergamon 1987» vol 3 capítulo 38. Estes compostos parecem ter um interesse essencialmente académico e não conseguiram qualquer utilização comercial. A patente GBP 1 385 489 no nome de ANVAR refer que alguns destes compostos são uteis na preparação de composições terapêuticas para a inibição do desenvolvimento de vírus que se propagam por construção à superfície das cllulas infectadas. Típicos desses vírus são os vírus da leucemogéni-cos e sarcomagênicos, vírus da rubéola, vírus da estomatite vesicular e Mixovírus e Paramixovírus incluindo Rinovírus. Não se crê que estes compostos tenham skio comercializados para o tratamento das infeeções por vírus, nem se pensa que e-xista qualquer sugestão de qualquer dos compostos possa ter actividade contra HIV. Alguns dos compostos das classes referidas na referida patente GBP não parecem demonstrar selecti-vidade contra células infectadas com HIY.

Poi sugerido, na patente JP 64-38 022, que certos 0 0 P— sais de iões de heteropoliacidos com formula geral (XM^O^q) em que X I um iã© escolhido no Grupo III e VI ou um metal de transição, M é uma de três espécies escolhidas de entre Mo, W, 11, V, Nb, Ta, Oo e Ti e P é um inteiro positivo, exemplifica do pelos dois compostos K^BW^^q e K^PW^Ti^O^ que tem aeti vidade contra o vírus herpes, podia ter também actividade con tra o retrovírus humano. Não se pensa que qualquer destes com postos tenha sido estudado para actividade contra HIV, nem que qualquer destes compostos tenha sido desenvolvido para es se objectivo.

Poi também referido em "Chemical e Engineering News" Dezembro de 1986, que o tugstato ácido de silício H^-SiW12°40 tem actividade contra HHI; este composto foi, contudo, abandonado dada a sua toxicidade em animais superiores.

Poi agora verificado que certos isopoli e hetero- - 3 -

poliniobatos que apresentam não apenas actividade contra HIV em ensaio de escrutínio in vitro convencionais, mas também u-ma toxicidade relativamente baixa contra células.

Existem algumas indicações de que os compostos têm actividade contra o citomegalovírus. A presente invenção proporciona como composto ac-tivo para os vários aspectos da invenção, um composto escolhi do de entre isopoli e heteropoliniobatos com a formula Ia, Ib, le e Id

Mg C^6°19-7 la

My ZV(Nb60lg)2_7 Ib

Mz ^lV(H20)(Nb6019)_7 lo

Mz Id na qual M e um catião, Μ1 e um ião de um metal de transição trivalente ou tetravalente, ΙΓ*· e um bidentato e 1? e um ligante de amina trided tato, -1 e trivalente e o valor e trivalente e o valor 4 y tem o valor 13 quando M' 12 quando M ê tetravalente, e 1 z tem o valor 5 quando M quando e tetravalente.

Os compostos com as formulas acima referidas são geralmente conhecidas, e podem ser preparados da forma descri ta na literatura. Ê preferivel que os compostos sejjam facilmente solúveis em água, e portanto, os catiões preferidos são aqueles que proporcionam compostos soláveis. Os catiões ade-, quados podem ser escolhidos de entre metais alcalinos, amonio,

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H+ e amónio quaternário, incluindo aminoácidos protonados. As solubilidades pretendidas em água são superiores a 1 mg em 1 ml de água. w , η

Os ioes metálicos preferidos M podem ser escolhi dos de entre Ee^+, Bh^+, Pt^+, Ni^+, Mn^+,Qo^+ e Pd^+. O li-gante pode ser adequadamente qualquer ligante de 1,2 biden tato de amina que pode ser uma molécula de cadeia linear ou ramificada ou ciclica. Exemplo de ligantes adequados para a utilização na presente invenção aão 1,2-diaminociclohexano, 2,3-diaminobutano e 1,4,7-triazaciclononano.

Deverá notar-se que os compostos acima identifica dos são susceptíveis de existirem sob a forma de soluções a-quosas em vários estados de equilíbrio de acordo com as condições prevalentes, e embora os compostos possam ser facilmente isolados apenas em certas formas salinas, as esplcies activas num ambiente biológico podem não ser facilmente determinadas ou de facto podem ser tornadas disponíveis a partir de um cer to numero de materiais aparentemente diferentes. Todas essas variações são incluídas dentro do âmbito da presente invenção,

Os compostos escolhidos têm, de preferência, um índice de selectividade tal como aqui definida superior a 10, mais preferivelmente superior a 50, para pelo menos um dos ti pos HI7. A invenção e ilustrada por ensaio dos compostos como será mais particularmente descrito em seguida. Deverá no tar-se que não existe ensaio in vivo reconhecido para a deter minação da aetividade anti-HIV; apenas os seres humanos desen volvem as doenças SIDA e ARC a partir da infecção por HIV. A-lem disso, os ensaios da aetividade contra outros retrovírus In vivo não podem ser facilmente correlacionados com a activi dade anti-HIY em seres humanos.

Os compostos foram ensaiados num ensaio de escrutínio pelo método de MTT (J. Yirol. Methods 120; 309-321 2f"l988_7)· Ibram infectadas células MT-4 (2,5 x 10Vfuro) com HIV-1 (HTLY-IIIB) ou HIY-2 (LAV-2 ROD) a uma concentração de 100 CCIDjjq e foram incubadas. na presença de várias concentrações dos compostos de ensaio, que foram adicionados imediatamente apos a infecção com o vírus. Apos uma cultura de 5 dias a 37°G num incubador de COg, avaliado 0 numero de células viáveis pelo método de MTT (tetrazolium). A actividade antivi ral e citoxioidade dos compostos são expressas na Tabela 1 a seguir apresentada como valores de EB^-q (pg/ml) e CB^Q (jag/ml^ respectivamente. A utilidade terapêutica potencial foi avalia da calculando 0 índice de Selectividade (IS) eomsspondente à fraeção de CD^q para ED^q. Eoi efeetuado um ensaio de controlo utilizando 0 composto HPA-23 (NaSb9W21086), conhecido como um inibidor da transcriptase inversa, que foi utilizado em en saios clinicos, e 0 tratamento com AZT anti-HIY conhecido, e vários compostos de comparação foram também utilizados no escrutínio como é a seguir detalhado. TABELA 1

Composto HIY-1 HIY-2 CD50 EI)50 SI H co 0 O 0 Comparações HPA-23 7.4- 2.8 3 2.4 >4 <1 ΑΖΤ (μΜ) >1 <0.008 >125 NB NB NB Be acordo com a Invenção ΚγΗ/" m6olg_7 >1000 3.41 >293 >1000 3.31 >302 Na12rMnNb6019_7 596.3 5.69 105 571.1 9.97 57

- 6 - sv$ms·

η

Pode observar-se a partir dos resultados acima a-presentados que os compostos com a fórmula geral I apresentam uma actividade selectiva contra HXY em células infectadas, e a sua toxicidade é muito inferior à da HPA-23. Embora o AZT tenha um indice de selectividade dé 125, isto é conseguido com uma toxicidade muito elevada.

Os compostos preparados de acordo com a presente invenção foram ensaiados contra o citomegalovírus (CVM) em cê lulas de pulmões embriónicos humanos (HEI), de acordo com uma metodologia convencional contra duas estirpes de CMY, e os re sultados obtidos são apresentados na Tabela 2. TABELA 2

Composto Actividade Antiviral (IB50 pg/ml) Citotoxicidade CD50 jig/ml Estirpe AB--169 Estirpe de Davis η&12/"ιμι,6ο19_7 12.71 12.50 N.A. 12.5 >200 ^HTNbgQ 19J 11.77 12.50 F.A. 11.67 > 200

Eotas: N.A. - nao disponível; PMJ * Unidades Formadoras de Placas A actividade adicional contra CMV, que pode ser considerada como um membro do mesmo grupo de vírus do Herpes, indica que os compostos da invenção têm uma actividade eon- - 7 -

if tra vírus de tipo envelope.

Os compostos com interesse particular para a utilização nos vários aspectos da presente invenção incluem Na12/"Mn(Hb6019)_7, N^H/-Hbg019_7 e Na,- /”(en)0o(Nbg0^g)__7 em que en representa etilenodiamina.

Os compostos actlvos tal como definidos podem ser administrados sobre a forma de composições farmacêuticas formu ladas de acordo com princípios bem conhecidos e incorporando o composto, de preferencia numa forma de dosagem limitada, em combinação com um diluente ou excipiente farmaeeuticamente a-ceitável. Essas composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injeeção ou para irrigação, ou podem ter a forma de uma cápsula, comprimido, drageia, ou outra composição Bolida ou como solução ou suspensão para administração oral ou serem formulados sob a forma de pessários ou supositórios com formas de libertação sustida de qualquer dos compostos acima mencionados ou para implantação. São conhecidos os diluentes, veículos, excipientes e outros componentes adequados. Pode também ser desejável formular uma composição para administração tópica como por exemplo uma pomada ou creme. Os compostos da invenção podem ser utilisados sob a forma de uma composição ou isolados, e possivelmente suportados num veículo finamente dividido, ou como revestimento em dispositivos ou artigos que estão em contacto durante o uso com fluídos do corpo, para evitar a transmissão de infecções virais. Exemplo de dispositivos e artigos a considerar neste aspecto da invenção são os dispositivos e luvas cirúrgicas e contraceptivos como por exemplo os preservativos, e outros ar tigos, aplicações, compressas e coberturas para feridas, implementos, etc.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter unidades de dosagem determinadas de acordo com processos farmacológicos convencionais, adequadamente

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Claims (1)

1. para proporcionar o composto activo na gama de dosagem em seres humanos de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, numa dose única ou nalgumas doses mais pequenas. As gamas de dosagem preferidas são de 1 a 30 mg/kg de peso corporal por dia. Podem ser utilizados outros compostos activos nas composições ou serem administradas separadamente ou como terapia suplemen tar no decurso do tratamento de um paciente. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento antiviral de um paciente, sob a forma de uma unidade de dosagem, caracterizado por se incorpo rar como ingrediente activo um composto escolhido de entre niobatos solúveis em agua com as formulas Ia, Ib, Ic e Id M8 Z>6019_7 Ia My Ib /“iiVíHgO ) (Hbg019 )_7 Ic mz Id em que, M é um catião, M e um iao de um metal de transiçao trivalente ou tetravalen te, L I um ligante de amino bidentato e Ιι I um tridentato, y tem o valor 13 quando M1 é trivalente e o valor 12 quando Μ I tetravalente, e z tem o valor 5 quando ΜΓ e trivalente e o valor 4 quando Mx • e tetravalente, - 9 -

   em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaeeu ticamente aceitável, em que a forma de unidade de dosagem e tal que sejam proporcionados 0,1 a 100 mg de composto activo por dia, numa dose única ou em várias doses mais pequenas. - 2* -

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por nos compostos com as formulas Ia, Tb, Ic e Id, M ser escolhido de entre metais alcalinos, amónio, H+ e amónio quaternário incluindo aminoácidos protonados. - 3» - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por nos compostos com as fórmulas Ia, Ib, Ie e Id, Μ"*" ser escolhido de entre Pe^+, Rh^+, Pt^*, Ni^+, Mn^+, Co 4+ e Pd 4+ t _ 4& Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por o composto activo ter a fórmula Ia ou Tb.

   - 5& - Processo de acordo com a reivindicação 4, caract£ rizado por 0 composto_activo ser escolhido de entre K7H/"Ub6OigJ e Na12/ MnNbgO^. - 6® - Dispositivo ou artigo tratado de forma a reduzir a incidência da transmissão de doenças virais caracterizado por incorporar ou ser revestido com um composto activo esco- - 10 - Ihido de entre niobatos solúveis em água com as formulas Ia, Xb, Ic e Id, M8^”Nl36019-^ Ia y^cWz-? Ib «jTiVoijOXHbgpy )_7 Io Id em que, M e um catião, M e um ião de um metal de transição trivalente ou tetravalen te, 1 , 2 1 e um ligante de amino Mdentato e I é um tridentato, y tem o valor 13 quando Μ I trivalente e o valor 12 quando M^ e tetravalente, e z tem o valor 5 quando M é trivalente e o valor 4 quando e tetravalente. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 8 de Maio de 1990, sob o número de série 07/520,554* Lisboa, 8 de Maio de 1991

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