PT93858A - Processo para a preparacao de compostos policiclicos - Google Patents

Description

f 1

e dos seus sais, em que R» é hidrogénio ou triaiquilaceti1, R._, é hidrogénio ou acetil e R-^- é alquil, A numeração do sistema em anel corresponde- ao usado, por exemplo, na Patente U3 especificação 4 Θ©5 ©77«

Os compostos de fórmula I e os seus sais- são divulgados na patente Europeia aplicação ê 3Í4 624»

Os compostos de fórmula I tem vários centros de quira-1 idadej por isso o presente invento também engloba os isómeros ópticos correspondentes, por exemplo diastereoisómeros,

Os compostos de férmula 1 podem também ser obtidos na forma de, preferivelmente, sais farmaceuticamente aceitáveis» Como os compostos eiigiveis deste invento contem centras básicos, - 4 ι

eles sSo também c-apaass de formar sai-= *X>·.^v *s tíC2;dos;43s adição. Estes norganicos tal como sais são formadas com, por exemplo, ácido<= i ácidos minerais, por exemplo ácido sulfLVi.-^ , , . , „ •*-viiuo, um ácido de fasforo ou de halogénio, ou com ácidos carhnvíi<t , iCDb orgânicos tal como ácidos C4-C„ alcanocartaoxílicos não sub<=t-í ^ , =uusi.ituicios ou substituídos par halogénio, por exemplo ácido acétien - insaturados ou saturados tal como ácido oxálico, ácido ftálico ou ácido tereftálico, ácidos hidroxicarboxiiicos tal como ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico ou. ácido cítrico, amino ácidos tal como ácido aspártico ou ácido qlutami-co, ou com ácidos sulfónicos orgânicos tal como ácidos Cj-C^ a1canosu1fon i c os ou arilsulfonicos não substituídos ou substituídos por halogénio, por exemplo ácido metanosulfónxco, ácido hromobencenesulfónico ou ácido toluenesulfónico» Os sais ácidos de adição correspondentes podem também ser formados com o centro básico adicional» ftlém disso, os compostos deste invento contendo um grupo hidroxil fenólico podem também formar sais com bases, por exemplo sais de metal alcalino tal como sais de sódio ou potássio. Podem também formar-se ds sais internos correspondentes. O trialquilacetil é de preferencia tri (C1 -C-^alquilace— til, mais preferivelmente tri<Cj-C4íalquilacetil, onde α alquil é coroo a seguir definido. O pivaloil é o mais preferido. O alquil é de preferencia C^-C^. alquil e é tipicamente metil, etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil e engloba ainda em particular radicais pentil, hexil e heptil. 0 Ci-C4 alquil ê o preferido, mas o significado mais preferido é o metil.

Os derivados que derivam, por exemplo, a partir de rifamicina SV são conhecidos como tendo propriedades antibióticas H f q ^ Çt ,,·' pronunciadas e podem ser usados» por exemptó^para o tratamento da tuberculose» Observou-se que os compostos de fórmula 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis n3o apresentam qualquer actividade antibiótica correspondente nos modelos ds testes farmacológicos convencionais para o teste clinico»

Surpreendentemente» no entanto» eles tem uma actividade significante de abaixamento dos lipitíos, o que pode ser demonstrada em testes em animais» de preferencia efectuados em mamíferos» por exemplo ratos ícf» EP-A—314,624)«

Em especial tendo em conta a sua actividade de abaixamento do LDL» os compostos deste invento podem ser usados, por exemplo, como agentes hipolipidémicos para o tratamento de hiperlipedemia, principalmente dos tipos lia e Ilb, e ateroscle-rose, por exemplo quando a hiperliproteinemia é um factor de risco.

Por consequência, os compostos de fórmula Σ e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados, por exemplo, coma medicamentos farmacuticos, por exemplo como agentes hipolipidémicos para o tratamento de hiperlipidemia, principalmente dcas tipos lia e ilb» e de atsrosclerose quando a hiperliproteinemia é um factor de risco. 0 invento diz respeito em particular a compostos de fórmula I e seus sais. quando R. ê pivaloil e R.t é metil. i ví 0 invento diz mais particularmente respeito ao modo de preparação descrito nos Exemplos» 0 processo para a preparação dos compostos de fórmula I e dos seus sais compreende a oiclização de um composto de fórmula

eai que è trialquilgs-e^j_j e? se 0 desejarmos, convsrslo de uni camposto de fórmula I obtenível pelo referido processo ou de outra maneira, ou um seu sal, noutro composto de fórmula I ou um seu sal, ou convertendo um composto livre resultante de fórmula I num sal e/ou um sal resultante no composto livre de fórmuma I ou num seu sal»

Us sais dos materiais de partida de fórmula II que contem um grupo ácido hidroxil fenólico sSo sais correspondentes com bases da espécie indicada, enquanto os compostos de partida correspondentes tendo centros básicos sla também capazes de formar sais ácidos de adição correspondentes de maneira análoga aos sais ácidos de adição de fórmula I. A reacção é efectuada numa maneira conhecida per se, por exemplo na ausência ou, normalmente, na presença, de um solvente ou diluente apropriado ou sua mistura, sendo o processa efestuado, se necessário, num rssctor fechado sofa pressão, numa atmosfera de gâs inerte e/ou. sob condições anidras. 0 processamento e isolamento do produto da reacção da mistura reagente é efectuatío numa maneira conhecida per se» por exemplo por diluição com água. e/ou, se o dese.5 armos, por neutra— lização ou. acidificação ligeira (a cerca de pH 3) com ácido aquoso, por exemplo um ácido inorgânico ou orgânico tal como um ácido mineral ou, convenientemente, ácido cítrico, e adição de um solvente imiscivel em água, tal como hidrocarboneto clorinado, por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno, após o que o produto de reacção se transfere para fase organica a partir da qual pode ser obtida na forma purificada da maneira convencional, por exemplo por secagem, remoção do solvente por evaporação, e cristalisação e/ou cromatografia do residuo ou. par outras métodos usuais de purificação»

Rt é mais preferivelmente pivaloil. A ciclisação de compostos de fórmula II é conveniente-mente efectuada com aquecimento, por exemplo na gama de temperatura de ca» 5Θ°C até á temperatura de ebulição da mistura reagente, por exemplo até ca» 180°C, sendo a gama de temperatura preferida de ca» de l€í@°C a ca» de 170°C«

Prefere-se obter os compostos de fórmula I, em que Rj é hidrogénio, e acilar estes compostos por tramento com um dos agentes de acilação listados a seguir, em especial um haleto de pivaloil, por exemplo cloreto de pivaloil» 0 material de partida de fórmula II pode ser preparada, por exemplo, por reacção de rifamicina S ou 3-halorifamicina S, de preferencia 3-hromorifamicina S, com uma. amina de fórmula

(Πα) 0 processo é efestuado com um excesso de amina de fórmula lia, por exemplo na. gama de temperatura de ca. ©'^C a 10@°C. Obtem-se amistura da formai quinona e hidroquinona. Esta mistura pode ser convertida na hidroquinona correspondente (derivada de rifamicina S> (R^ = 1) por redução, por exemplo por hxdrogenaçSo catalítica. Os compostos de fórmula II, em que é trialquilacetils podem ser obtidos por tratamento com um agente de acilação apropriado, por exemplo um anidrido ácido tal como cloreto da pivaloil, na presença de uma base tal como piridina» 0 invento dis também respeito a novos compostos obteníveis pelo processa anterior.

Um composto de fórmula I obtenível pelo processo do invento ou. de outra maneira, ou um seu sal, pode ser convertido numa maneira conhecida per se noutro composto de fórmula I.

Os compostos de fórmula I, em que Rb é hidrogénio, podem ser acxlados numa maneira conhecida per se, por exemplo por

reacção coni um ácido carboxilico apropriado ou um seu derivado reactivc» Tais derivados reactivos são, por exemplo, anidridos, incluindo anidridos mistas tal como ácido halogenado, por exemplo um cloreto ácido, ou anidridos com um ester de ácido fórmico, esteres de ácido carboxilica activado tal como ester cianametil, ester 4-nitrofenil, ester polihalofenil, por exemplo ester pentaclorofenil. A reacção com o ácido carboxilico ou um seu sal é efectuada sem eliminação da água, por exemplo por remoção da água da reacção como um aasotropo, ou por tratamento com um agente de condensação apropriado, por exemplo M,N'-diciclohexil-carbodiimida. A reacção com um derivado ácido reactivo á convenientemente efetuada na presença, de uma base» Analogamente, o radical acetil pode ser introduzido nos compostos ds fórmula I,, em que R^, é hidrogénio, por tratamento com um agente de acilação apropriado, se necessário após protecção reversível dos grupos OH em C—21 a C—23» O radical acetil R.-, e o radical acil R» podem ser substituídos por hidrogénio por tratamento com uma base forte tal como um hidróxido de metal alcalino» 0 radical acil pode ser removido selectivamente, na presença do radical acetil par exemplo por tratamento com um fluoreto tal como um fluoreto de metal alcalino, por exemplo fluoreto de sódio ou ds césio, ou com um fluoreto de amónio, por exemplo fluoreto de tetrabutilamónio»

Os sais dos compostos de fórmula I podem ser preparados numa maneira conhecida per se» Assim, por exemplo, os sais ácidas de adição dos compostos de fórmula I. são obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permutação iónica apropriado» Os sais podem ser convertidos da maneira usual nos compostos livres? os sais ácidos de adição, por exemplo, por tratamento com uma base apropriada» 10

Dependendo da modo de sintese ou das condições da reacção, os compostos do invento tendo propriedades formadoras de sals em especial básicas, podem ser obtidos na forma livre ou, de preferencia, na forma de sais.

Devido ao relacionamento apertado entre os novos compostos na forma, livre e na forma dos seus sais, as referencias apresentadas através desta especificação aos compostos livres e seus sais também se aplicam por analogia aos sais correspondentes e compostos livres.

Os novos compostos, incluindo os seus· sais e compostos formadores de sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos ou incluir outros solventes usados para cristalização.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e processos, os novos compostos podem estar na forma de um dos isómeros possíveis ou. suas misturas, e» g. dependendo do numero de átomos de carbono assimétrico eles podem estar na forma de isómeros ópticos puros tal como antípodas ou como misturas de isómeros, por eKemplo racanatos, misturas de diastereoisómeros ou misturas de racenatos. u

J

As misturas resultantes de racematos podem ser separadas de maneira conhecida nos isómeros ou racematos puros tomando como base as diferenças fisico—químicas entre os componentes, por exemplo por cristalização fraccíonada. Os racematos resultantes podem também ser decompostas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exempla par cristalização a partir de um solvente opticamente activo, cromatografia sobre absorventes quirais, com a ajuda de microorganxsírias, por clivsgeai com enzimas especificas imobilizadas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres quirais coroa, de tal modo que só é

complexado uni en an 11 óme r α , ou. por conversão nos sais d i ss te roo i sa-méricos, por exemplo por reacção com um racemato básico final com um ácido opticamente activo tal como ácido carboMillt:a? por exemplo ácido tartárico ou málico, ou um ácido sul fónico cal como ácida canforsulfónico, s separação da mistura de diastereómaros resultante, por exemplo tomando como base as suas diferentes solubilidades, nos diastereómeros a partir dos quais os desejados enantiómeros podem ser isolados por tratamento com agentes apropriadas. É vantajoso isolar o snantiómero mais activo. 0 invento também dis respeito às execuções do processo nos quais um composta obtenível como intermediário em qualquer etapa do processo é usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas, ou um material de partida é usado na forma de um derivado ou sal e/ou dos seus racematos ou antípodas ou, de preferencia, forma-se sob as condições de reacção.

Mo processo deste invento prefere-se usar os materiais de partida que conduzem aos compostos referidos na inicia coma sendo especialmente úteis„ 0 invento diz ainda respeito aos novos materiais de partida que foram especialmente desenvolvidos para a preparação dos compostos deste invento, em particular novos compostos de fórmula III, seu uso, e processos para a sua preparação, tendo os suhstítuintés R^, R? e os significados dados para os grupos respectivos preferidos dos compostos de fórmula I»

J

Os Exemplos seguintes ilustram o presente inventa, mas de modo algum limitam o seu âmbito.

Exemplo ís Uma solução a 10% recentemente preparada de B-O-piva-· lail-3-C4“(2?4jó-trimetilben2il>-pipsrasin-í~ii3—rifamicin Sv em tolueno ê aquecida num reactor de pressão a I7@°C durante 15 minutos,, O tolueno é a seguir removido por evaporação» 0 residuo cristaliza a partir de metanol/água» Os cristais que fundiram a são Ξ X“ 175°C? e que são obtidos a partir de duas cristalizações* 1—desoxi-15-desaKa—i s 15-Θ :< i ~3~ L 4~ <2,, 4* é-1 r i me til ben z i 1) -pi per. n---l~.il j-rifamicin de fórmula I,, em que R? é hidrogénio* R. acetil e R-, é me til»

0 material ds partida pode ser preparado como se segues a gota 1*5 g de cloreto lô g de 3-E4~(2*4,6-tri-sís 100 ml de piridina* e seguir juntamos íΘ ml de continuou durante 1 hora, evaporada à secura e o a) Com agitação, juntamos gota de pivaloil (1*13 eq„> a uma solução de metilbenzil) piperazin--l-.ilΙ-rif amicin S a mistura reagiu durante IO minutos» A metanol à. mistura reagente e a agitação A mistura reagente é subsequentemente residuo é dissolvido em acetato de etilo» A solução de acetato de etilo ê lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sabre Na«60,, e concentrada por evaporação» 0 8—0—pivaloil—3-E4—(2,4,6— •-trimetilbenzil)piperazin-l-il3-rifamicin Sresidual cristaliza a partir de éter na forma de cristais prato azulado, os quais fundem a 19i-i93°C <Z> (sínterizando a ca. de I62°C, e também de novo a ca. de 175°C)« b) A quinona resultante è dissolvida em tetrahidroqui-nona e, com boa agitação, juntamos um excesso de zinco em pé à solução, seguida pela adição gota a gota de ácido clorídrico IN até a mistura reagente se tornar amarela, A mistura reagente é filtrada, e a solução de tetrahidrofurano é lavada duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada rapidamente sob vácuo a baixa temperatura, 0 residuo amarela é 8—0—pivaloil—3—£4—(2,4,6—trimetil— benzil)piperazin—í—113—rifsmicin SV, a quam pode ser usada na forma directa para a ciclização, 0 produto cristaliza a partir de éter na forma de cristais amarelo alaranjados os quais fundem a ca. de 165°C com deposição.

Exemplo 2s Com agitação, juntamos gota a gota i,5 g de cloreto de pivaloil a uma solução de 1® g de 1—desoxi—15—desoxo-í,15-ακ1--3-l4-(2,4,6-trimetilbenzil)piperazin—i—il3—rifamicin em 100 ml de piridina, e a mistura reagiu a 26*C durante 10 minutos. A seguir juntamos 1Θ ml de metanol à mistura reagente e a agitação continuou durante 1 hora» ft mistura reagente é subsequentemente evaporada à secura e o residuo é dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo é lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de

V

sódio, seca sobre Na„SO_, e concentr. obtermos 8-Q-piva 1 oi 1 -í-desox-i~i5—ox i-3-sil)piperaEin-i-ll3-rifamiein de fórmul· é acetilj e á hidrogénio, os quai- .da por evaporação, para •í 4- (2 ? 4 3 6—trimeti 1 ben— . I s em que é pivaloil.. - fundem a Í60--165°C,.

Claims (2)

1. 4 ί REIVINDICACSESs

   Processo para a preparação de um composto de fórmul

   (I)

   ou de um seu sal5 em que Ft è hidrogénio ou trialquilacetilo, F; è hidrogénio ou acetilo e R-, é alquilo» caracterisado por conpreender a ciclisação de um composto de fórmula I

   em que R., é trialquilacetilo e, se for desejado5 a conversão de um composto de fórmula I, obtenível pelo referido processo ou de outra maneira * ou de um seu sal 5 noutra composto de fórmula I oli num seu sal, ou a conversão de um composto livre resultante de fórmula I num sal e/ou de um sal resultante no composto livre de fórmula I ou num seu sal. 2ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 15 csrac-terisado por a ciclisaçlo ser efectuada na gama de temperaturas de cerca de 50°C até à temperatura de ebulição da mistura reagente. 3ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 2. carac- terisado por a ciclisação ser efectuada na gama de temperaturas de cerca de 5Ô°C a cerca de i7$°C. 4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3S caracterisado por compreenderP para a preparação de u.m composto de fórmula I, em que Rj representa trialquilaeetilo. 17

   o tratamento do composto resultante de hidrogénio, com um agente de acilação o fórmula I, em que qual corresponde a R.j * é
2. 55, - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carac-terizado por compreender o tratamento de um composto de fórmula I5 em que é hidrogénio, com um halogeneto de pivaloilo, tal como cloreto de pivaloilo. Aa„ — Processo de acordo caçoes 1 a 5, caracterizado por fórmula I ou um seu sal -;i em que é C» -0-, alquila» 71» - Processo de acordo cações 1 a 5, caracterizado por fórmula I ou um seu sal, em que Rf 1 FU é C»~C» alquilo» o i 1 8®» — Processo de acordo cações 1 a 5, caracterizado por fórmula I ou um seu sal, em aue R% i 91» — Processo de acordo cações i a 3, caracterizado por se Γ. 4— (2,4, &— tr ime t i 1 ben z i 1 > pi per az i sal» com qualquer uma das Reivindi— se preparar um composto de é tri— <C,— C_»)alquil—aeetilo e com qualquer uma das Reivindi-se preparar um composto de é tri-(C.—C_/alquil—acetilo e l *? com qualquer uma das Reivindi— s-s preparar um composto de é pivaloilo e é meti lo» com qualquer uma das Reivindi— preparar a l-deso:<i-15-OKi™3-i— 1—í 1 3—rif amicina ou u.m seu i ©ã* Processo de acordo com qualquer uma das '·-* À k

   •o -

   Reivindicações 1 a S5 loil-í- desoxi-lS-oxi Cl Λ caractsrizado por se preparar a 8-0-p.iva-3- [4~(2 3 4 3 6“trimet i1ben 2 ϊ1)ρi peraξ ín-i-i13- -rifamicina ou um seu sai, Lisooa3 24 de Abril de 1¥9Θ

   *UA VICTOft C0F©®N, 10-A, 1.· 1200 L!6B©á