PT94034B - Processo para a preparacao de eteres (tio) morfolinilo e piperazinilo-alquilfenolico anti-rinovirais - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 94 034

REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. , belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30 , B-2340 Beerse, Bélgica.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉTERES (TIO)

MORFOLINILO E PIPERAZINILO-ALQUILFENÔLICO ANTI-RINOVIRAIS

INVENTORES: Raymond Antoine Stokbroekx e Mareei Jozef Maria Van der Aa.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 15 de Maio de 1989, sob o n^s 351,699.

INPI MOO 113 fl F 18732 ίΐΐψ**-¹ ’ -.:,/1:7.:?ç2>

Descrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA

N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica (inventores; Raymond Antoine Stokbroekx e Mareei Jozef Maria Van der Aa, residentes na Bélgica), para: PROCESSO PARA A FREPARAÇÃO DE

ÉTERES (TIO) MORFOLINILO Ε PIPERAZINILO-ALQUILFENÓLICO ANTI-RINOVIRAIS

Descrição

Antecedentes da invenção

Na pnblicação de pedido de P_atente Europeia EP-A-0 156 433 são descritas piridazinaminas com acção antivirai. O_utros agentes antivirais são descritos em US-4 451 476, EP-A-0 137 242 e EF-A-0 20 7 4 5 3.

Os compostos da presente invenção diferem dos compostos referidos na técnica anterior pelo facto de conterem uma porção de (tio)morfolinilo ou piperazinilo que é substituido de uma forma até agora não descrita e em particular pelas suas propriedades anti-virais favoráveis.

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Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a éteres (tio)morfolinilo e piperazinilo alquifenolicos da fórmula

aos seus sais de adição de ácido ou às suas formas isoméricas estereoquímicas, em que

Ket é um heterociclo da fórmula

(a) (b) (c)

(d)

R⁶ é hidrogénio, alquilo metilo, ciano, alquiloxi C-j._4, finilo, alquil-C^_4~sulfonilo, halogénio, hidroxilo, trifluoro alquiltio C^_^, alquil-C^ ^-sul alguiloxi-C^_₄-carbonilo, alquil-Ci_4

S

R e R são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C^_₄;

f

R e hidrogénio, halogénio, amino, alquilo C^_₄# trifluorometilo ou arilo;

r!° é hidrogénio, halogénio, amino ou nitro;

é hidrogénio, alguilo C^_₄, alguiloxi -C-^ ₄-carbonilo ou arilo;

m é O, 1 ou 2;

, 9 5

X é 0, S ou NR em que R é hidrogénio, alquilo C₃_₄ ou arilalquilo n é um número inteiro de 1 a 4 inclusive;

R e R^- são independentemente um do outr hidrogénio, alquilo C]._₄ ou halogénio; e loxi C ^Cl-4' nilo C 3 ou R /

R e hidrocénio, halogénio, ciano, alqui4 4 ζ z ₄, arilo ou -000R em que R e hidrogénio, alquilo arilalguilo-C₁_₄, cicloalquil-C₃_₆-alguilo-C ₄, alce₃_₅, alcinilo C₃_₅ ou alguiloxi-C₁_₄-alguilo-C₁_₄; é um radical da fórmula

tro hidrogénio,

R alquilo e R são independentemente um do ouarilo ou aril-alquilo-C^ em gue cada grupo arilo é fenilo, opcionalmente substituido por 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado independentemente de halogénio, alquilo C₁_₄, trifluorometilo, alquiloxi C^_4 ou hidroxilo.

N_as definições anteriores o termo halogénio é utilizado com um significado genérico para fluor, cloro, bromo e iodo? o termo alquilo ^C2-4 radicais de hidrocarbonetos saturados com cadeias lineares ou ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo e semelhantes; o termo cicloaltjuilo θ define ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; o termo alcenilo

ç. define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo 3 a 5 átomos de carbono, como por exemplo 2-propenilo, 3-buténilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes; alcinilo ^C3_5 define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo a 5 átomos de carbono, tais como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo ou 4-pentinilo e quando um alcenilo C₃_5 ^ou alcinilo Cg_5 é substituido num heteroátomo então o átomo de carbono dos referidos alcenilo C₃ 5 ou alcinilo C_{3 5} ligado ao dito beteroátomo é de preferência saturado.

Os compostos da fórmula (I) podem conter na sua estrutura um sistema tautomérico ceto-enol e, em consequência, os referidos compostos podem estar presentes tanto na sua forma ceto como na sua forma enol. Considera-se que as referidas formas tautoméricas nos compostos da fórmula (I) estão incluídas no âmbito da presente invenção.

Os referidos sais de adição tal como mencionados devem compreender as formas de sais de adição terapeuticamente activas, farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas que os compostos da fórmula (I) podem formar. Os sais de adição de ácido podem ser obtidos de forma conveniente por tratamento da base com ácidos apropriados como por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácido halogenidrico, p. ex., clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico,* ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, 2-bidroxipropanoico, 2-oxo-propanoico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodióico, 2, 3-di-bidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclo-hexaossulfónico, 2-hitíroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e ácidos semelhantes. De maneira inversa a forma salina pode ser convertida, por tratamento com um álcali, na forma básica livre. Os compostos da fórmula (I) que contém protões acidicos podem também ser convertidos nas suas forma terapeuticamente activas e em particular em formas de sais de adição de uma amina ou de um metal não

toxicas farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas, A_s formas salinas básicas apropriadas compraendem, por exemplo, sais de amónio, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio e semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo sais de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, e sais com ácidos aminados, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes, O termo sal de adição de ácido compreende também os hidratos e formas de adição de solventes que os compostos da fórmula (i) podem formar. Exemplos destas formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e semelhantes.

A partir da fórmula (i) é evidente que os compostos da presente invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura, nomeadamente o átomo de carbono substituidc localizado na posição 2 do núcleo do (tio)morfolinilo ou piperazinilo. A configuração absoluta deste centro pode ser indicada pelos descritores estereoquimicos R e S, correspondentes a notação R e S às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.

A menos que algo seja mencionado ou indicado em contrário, a designação qiimica dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. As formas estereoquimicas isoméricas dos compostos da fórmula (I) devem obviamente ser consideradas abrangidas no âmbito da presente invenção.

São compostos particulares da fórmula (I) aqueles compostos da presente invenção em que o radical Het é um radical da fórmula (a) em que R^ representa hidrogénio, alquilo C alquiltio C. ., halogénio, alquil~^cl_4 sulfinilo ou alguil-C.._₄-sulfonilo e R e R são ambos hidrogénio; ou um radical da formula (b) em gue R representa hidrogénio, halogénio, alquilo C , amino ou arilo;

ou um radical da fórmula (_c) em que R representa hidrogé6

nio ou nitro e R representa hidrogénio ou alquiloxi-C₁_₄-carbonilo; ou um radical da formula (d) em gue m é 2.

O_utros compostos particulares são aque1 2 les compostos da presente invenção em gue R e R são independentemente um do outro hidrogénio ou halogénio; e/ou a 4 4 é um radical da fórmula -000R em que R representa alquilo

0_χ_₄, alcenilo ^C3_5> alcinilo ou alquiloxi-C^ ^-alquilo-C. ou r3 é um héterociclo da fórmula (_e), (f) , (g),

1-4 1.2 (h) ou (i) em que R e R representam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C|_₄, estando o referido grupo R^ de preferência localizado na posição 4.

De entre os subgrupos acima mencionados sao preferidos os compostos da fórmula (i) em que Het é um radical da fórmula (a) em gue R⁶ representa alquilo G^ halogénio ou alquiltio C-, ou um radical da fórmula (b) em que R represênta alquilo C»_₄ ou halogénio; e/ou R e z ^X jz

R são ambos hidrogénio; e/ou R é alguiloxi-C..-carbonilo z ¹ 12 ou um 1, 2, 4-oxadiazolilo-5 da fórmula (h) sendo R alguilo ₄; e/ou n é 1, 2 ou 3.

São compostos da fórmula (I) mais preferidos aqueles compostos preferidos em que Het é um radical da z / \ 6 formula (a) em que R representa metilo, cloro, bromo, iodo ou metiltio, ou um radical da formula (b) em gue R representa metilo, cloro, bromo, ou iodo; e/ou n é 1 ou 2.

São compostos especialmente preferidos da presente invenção aqueles compostos mais preferidos em que

Het é um radical da fórmula (a) em gue R representa iodo, z 9 bromo ou metiltio; ou um radical da formula (b) em que R o

representa metilo ou bromo; n é 2; e R é metoxicarbonilo, e xicarbonilo ou 3-etilo-l, 2,4-oxadiazolilo-5.

Os compostos mais preferidos dentro da presente invenção são seleccionados de 4-/ 2-/ 4-(6-iodo-3I7

-piridazinil)-2-morfolinil_/-etoxi_/-benzoato de etilo ou 42-/ 4-(6-(metiltio)-3-piridazinil)-2-morfolinil_7-etoxi_7

-benzoato de etilo, as suas formas estereoquimicas isomericas e os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (1/ podem em geral ser preparados por reacção de uma amina da fórmula (II) com um heterociclo da fórmula (III) segundo os procedimentos de N-alquilação conhecidos na técnica.

Het-w + HN (III)

(II)

R

N-alquilação -> (D

Nos esquemas de reacção anteriores e seguintes W representa um grupo destacável reactivo apropriado, como, por exemplo, halogénio, por exemplo fluor, bromo, iodo ou, em alguns casos Vi podem também ser um grupo sulfoniloxi, por exemplo 4-metilbenzenossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi, 2-naftalenossulfoniloxi, metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi e grupos destacáveis reactivos semelhantes.

A reacção de N-alquilação pode ser levada a cabo de forma conveniente através da mistura dos reagentes de forma opcional num solvente inerte perante os reagentes, como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, clorobenzeno, metoxibenzeno e semelhantes; um alcanol P°^r exemplo metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes, uma cetona, por exemplo 2-propanona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éster, por exemplo acetato de etilo, ^-but iro lactona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,1’-oxibisetano, tetra-hiôrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente aprótico

dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, piridina, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona,

1,1,3,3-tetrametilureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e semelhantes; ou uma mistura destes solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, um hidrogenocarbonato, um hidroxido, um óxido, um carboxilato, um alcóxido, um hidreto ou uma amida de um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metoxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo N,N-dieiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanoamina, 4-etilmorfolina, 1,4-diazabiciclo/^-2,2,27loctano, piridina e semelhantes, pode ser opci nalmente utilizado para se captar o ácido gue se forma durante o decurso da reacção. Em alguns casos pode ser apropriada a adição de um sal de iodo, de preferência um iodeto de um metal alcalino, ou um éter coroa, por exemplo 1, 4, 7, 10,13,16-hexaoxaciclooctadecano e semelhantes. A agitação e temperaturas um pouco elevadas podem intensificar a velocidade de reacção; mais em particular a reacção pode ser conduzida à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Fara além disso, pode ser vantajoso levar a cabo a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, argon livre de oxigénio ou nitrogénio gasoso.

Em alternativa, a referida reacção de N-alguilaçâo pode ser levada a cabo aplicando-se condições de reacção de catálise de transferência de fase conhecidas da técnica. Estas condições compreendem a agitação dos reagentes com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte tal como definida acima na presença de um catalisador de transferencia de fase tal como, por exemplo, um trialquilvenilmetilamónio, tetraalquilamónio, tetraalquilfos9

fónio, halogeneto de tetraarilfosfónio, hidroxido, hidrogeno-sulfato e catalisadores semelhantes. Temperaturas um pouco elevadas podem ser apropriadas para intensificar o nível de reacção.

Nesta como nas preparações seguintes o produto de reacção pode ser isolado da mistura de reacção e, se necessário, purificado mais profundamente de acordo com metodologias conhecidas em geral tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatogra fia.

Os compostos da fórmula (i) podem também ser preparados por alquilação de um fenol da fórmula (v) com um intermediário da fórmula (IV).

(I)

A referida reacção de O-alguilação pode ser levada a cabo de forma conveniente por mistura dos reagentes, opcionalmente num solvente inerte perante a mistura reaccional, tal como, por exemplo, água, um solvente aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um alcanol-C^_g, por exemplo metanol, etanol, e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éster, por exemplo acetato de etilo, -butirolactona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,1'-oxibisetano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente aprotico dipolar, por exemplo N,N-dimetil10

formamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; ou uma mistura destes solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, um hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, bidreto de amida, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica tal como por exemplo uma amina terciária, por exemplo Ν,N-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina e semelhantes podem opcionalmente ser utilizados como aceitadores do ácido gue se forma durante a reacção. Além disso pode ser vantajoso converter-se o intermediário da fórmula (V) primeiro numa sua forma salina apropriada, tal como, por exemplo, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por reacção do intermediário (V) com uma base apropriada tal como definido acima e subsequentemente utilizando a referida forma salina na reacção com o reagente de alquilação da fórmula (IV). A agitação e temperaturas um pouco elevadas podem intensificar o nível de reacção; em particular a reacção pode ser levada a cabo à temperatura de refluxo da mistu ra de reacção. Fara além disso, pode ser vantajoso levar a cabo a referida reacção de alquilação sob uma atmosfera inerte tal como por exemplo, em atmosfera de argon ou nitrogénio isento de oxigénio.

Em alternativa a referida reacção de 0-alguilação pode ser levada a cabo aplicando-se condições conhecidas da técnica de reacções de catálise de transferência de fase tal como descritas anteriormente.

Os compostos da fórmula (I) podem em alternativa ser preparados por reacção de um fenol da fórmula (V) com um álcool da fórmula (VI) em presença de uma mistura de azodicarboxílàto de dietilo e trifenilfosfina.

Het-N \

C H_ -OH n 2m + (v)

O-alqui lação ->(I) (VI)

A reacção de (V I) com (V) pode ser realizada de forma conveniente num solvente, de preferência sob condições neutras suaves à temperatura ambiente ou abaixo. Um solvente de reacção inerte anidro é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático por exemplo hexano e semelhantes; um éter, por exemplo 1,1'-oxibisetano, 2,2'-oxibispropano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente dipolar, por exemplo hexametilfosfotriamida, N,N-dimetilformamida e semelhantes; ou uma mistura destes solventes.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados por reacção de um álcool da fórmula (VI) com um reagente apropriado da fórmula (VII)de acordo com os procedimentos de O-alquilação descritos anteriormente para a preparação de (I) a partir de (IV) e (V) .

(VI) (VII)

Os compostos da formula (I) em que X 5 representa NR ou S, representados respectivamente pelas fórmulas (1-1) e (1-2), podem ser preparados por conversão

das duas funções álcool do intermediário (VIII) em grupos destacáveis apropriados com agentes de halogenação apropriados tais como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfonilo, pentaclorofosforano, pentabromofosforano ou com um halogeneto de sulfonilo apropriado, tal como, por exemplo, cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo, para se obterem intermediários da fórmula (IX).

A reacção pode ser levada a cabo em hidrocarbonetos aromáticos tais como metilbenzeno, etilbenzeno e semelhantes; solventes aproticos dipolares tais como N, N-dimetilformamida,

N,N-dimetilacetamida e semelhantes ou uma mistura destes solventes. Subsequentemente o piperazinilo de (1-1) ou a porção de tiomorfolinilo do (1-2) podem ser obtidos por ciclização de (IX) respectivamente em presença de uma amina (NH₂R ) ou em presença de sulfito de sódio e pó de enxofre.

(ch₂) ₂-oh (gh₂) ₂-w

Het-N ch₂-ch-oh (VIII)

C H -O n 2n

Het-N

CH₂-GH-W

C -H_n -0 n 2n dx) _r2

X = NR'

R ^C“²^A\ , /

Het-N (1-3 : X = O)

(1-1 : X = NR ) (1-2 : X = S)

Os compostos da fórmula (I) em gue X representa O, representados pela fórmula (1-3), podem ser preparados por ciclização de (VIII) em presença de um agente desidratante tal como, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina. A reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte perante os reagentes tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo hexano. diclorometano, triclo rometano, e semelhantes; ou um éter, por exemplo, l,l’-oxibisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos em cada um dos procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos da técnica.

Podem ser preparados compostos da fórmula z z (I) em gue R é um 4, 5-di-hidro-2-oxazolilo da fórmula (_e) substituido ou nâo substituido, compostos gue são representados por (I-e), seguindo-se procedimentos descritos em ΞΡ-Α-2Ο7 454 e ED-A-137 242. P_or exemplo um ácido, um halogeneto de acilo ou um ester de alquilo apropriado podem ser condensados com uma hidroxialquilamina substituída ou não substituida para ae obter uma hidroxialquilamida. E_sta última pode ser ciclizada in situ ou, se desejado, após isolamento e purificação, através de agitação com cloreto de tioni lo ou tricloreto de enxofre opcionalmente na presença de um solvente inerte apropriado, tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, diclorometano, ou um éster, por exemplo acetato de etilo, acetato de isoprooíIo e solventes semelhantes.

Os compostos da fórmula (i) em gue Re um anel· 1,2,4-oxadiazol-5-ilo da fórmula (ft), representados pela fórmula (Ι-h), podem ser preparados fazendo reagir um compostos da fórmula (X), em que R^^ é hidrogénio ou alguil-G^ ₄z com uma amidozina da fórmula (XI).

(i-h) ζ 3

Os compostos da fórmula (l) em que R é um anel 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo da fórmula (i), representados pela fórmula (I-i), podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (i) em que R e ciano, representado pele fórmula (I-j), com hidroxilamina ou um seu sal de adição de acido e reagindo a amidoxima assim formada com um ácido carboxílico da fórmula (XII) ou um seu derivado funcional reactivo tal como, por exemplo um halogeneto um anidro ou uma sua forma éster orto.

/“λ

Het-N X \_v

RC_H_O -0-i / n 2n

NH OH.HCI

O (1)

HO-C-R (XII) (2)

-* (1-j)

Het-N \

(1-i)

A_s reacções de condensação para preparar os compostos (I-h) e (I-i) podem ser levadas a cabo por agita ção e, se pretendido, por aquecimento dos materiais de partida, puros ou num solvente apropriado inerte perante a reacção e em opção em presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, um alcoxido, hidreto ou amida, por exemplo metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes. São solventes apropriados para as referidas reacções de condensação, por exemplo éteres, por exemplo 1, 1¹-oxibisetano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; alcanóis, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol e semelhantes; ou misturas destes solventes. A água, o ácido ou o ácido halogenídrico que se liberta durante a condensação podem ser removidos da mistura de reacção por destilação azeotrópica, complexação, formação de sal e métodos semelhantes.

Os compostos em que R^J é ciano podem ser hidrolisados obtendo-se assim compostos da fórmula (I) em

t que o radical R é um grupo carboxilo. A referida reacção de hidrólise é realizada preferencialmente num meio ácido aquoso, por exemplo solução aquosa de ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico a temperatura ambiente ou a uma temperatura levemente aumentada. Rode ser vantajoso adicionar um segundo ácido à mistura de reacção, por exemplo ácido acético.

Os compostos da fórmula (I) em que o radical R é um grupo carboxilo podem ser convertidos nos balogenetos de acilo correspondentes por tratamento com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, pentaclorofosforano e cloreto de sulfurilo. Os referidos balogenetos de acilo e os referidos ácidos podem ainda ser transformados nos ésteres derivados correspondentes fazendo reagir os referidos ácidos ou halogenetos de acilo com um alcanol apropriado segundo procedimentos de reacção de esterificação conhecidos da técnica. As referidas reacções são levadas a cabo de modo conveniente num solvente apro priado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, triclorometano, acetonitrilo e solventes semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) em gue o radical R^J e um grupo éster pode ser convertido no ácido carboxílico correspondente segundo procedimentos de saponificação conhecidos da técnica, por exemplo, através de tratamento do composto de partida com uma solução alcalina aquosa ou acidica aquosa.

Os compostos da fórmula (I) em gue Het é um radical da formula (a) sendo R halogénio, podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) em gue R⁶ é hidrogénio segundo procedimentos de hidrogenolise conhecidos da técnica, isto é, através de agitação e, se pretendido, aquecimento dos compostos de partida num solvente apropriado inerte perante a reacção, tal como um alcanol, por exemplo metanol ou etanol, em presença de hidrogénio e de um catalisador apro

priado tal como, por exemplo, paládio em carvão e catalisadores semelhantes. Os referidos átomos de halogénio podem ser substituidos por um substituinte alcoxi C₁_₄ ou alquiltio ^Cl_4 através de reacção dos compostos de partida com um álcool ou tioálcool apropriados ou, de preferência, um sal de metal alcalino ou um sal de um metal alcalino-terroso de referido álcool ou tialcool, opcionalmente em presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, um sal d e cobre.

vários dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com as metodologias conhecidas da técnica para a preparação dos referidos compostos ou outros similares e alguns intermediários são novos, vários destes métodos de preparação serão descritos em segui da com mais pormenor.

No esquema de reacção seguinte são mencionados várias vias de preparação de intermediários da fórmula (XV), os quais podem ser convertidos em intermediários da fórmula (II) removendo-se o grupo protector P. 0 símbolo P representa um grupo protectbr adequado que é facilmente re movível por hidrogenação ou hidrólise. São grupos protectores preferidos, por exemplo, grupos hidrogenolizáveis, por exemplo, fenilmetilo, fenilmetoxicarbonilo e semelhantes ou grupos hidrolizáveis. P_o ^r exemplo alcoxicarbonil C. alguilfenilsulfonil C^_₄ e semelhantes.

C H -W n 2n

(XIV)

P-N X \_y

eliminação de P (II) (XIV)

Os intermediários da fórmula (XV) podem ser preparados por O-alguilação de ura álcool da fórmula (V) com um reagente da fórmula (XIII) ou por reacção de um fenol da fórmula (V) com um álcool da fórmula (XIV) ou em alternativa por reacção de um álcool (XP7) com um reagente apropria do da fórmula (VII). T_odos estes procedimentos encontram-se descritos anteriormente na presente memória descritiva para preparação do composto (I).

Os intermediários da formula (II) em gue 3 - z

R e um heterociclo da formula (e), (f), (h) ou (i) podem também ser preparados por ciclização de um éter (tio)morfolinilo ou piperazinilo alguilfenólico (XVI) apropriado. Por

exemplo os intermediários da formula (ll) em que x é um anel 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo da fórmula (h) , sendo estes intermediários representados pela fórmula (Il-h), podem também ser preparados por reacção de um intermediários da fórmula (XVI-h) com uma amidoxima da fórmula (XI) tal como descrito anteriormente para a preparação de (i-h) a partir de (X) e (XI) .

HN X (Il-h) \_y

Os intermediários da fórmula (ll) em que z z r é um anel 1, 2, 4-oxadiazol-3-il da fórmula (i) , sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-i), podem ser obtidos fazendo reagir um intermediários da fórmula (XVI-i) com bidroxilamina ou um seu sal de adição de ácido e fazendo reagir o intermediário assim formado com um ácido carboxilico da fórmula (XII) ou um seu derivado funcional tal como, por exemplo, um seu halogeneto, um seu anidro ou uma sua forma de orto-éster. A reacção pode ser levada a

cabo seguindo o mesmo procedimento descrito para a síntese de (l-i) a partir de (I-j) e (XII) .

(II—i)

Os intermediários da fórmula (li) em gue X é NR , sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-1-a) (R^ e hidrogénio) e (Il-l-b) (R⁵ é diferente de hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o esquema de reacção seguinte.

O intermediários (XVII) pode ser obtido fazendo-se reagir um 2-pirazina-alcool com um derivado fenólico seguindo o procedimento de reacção descrito anteriormen te. 0 derivado 2-pirazinilo da fórmula (XVII) pode então ser reduzido com hidrogénio em presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, platina sobre carvão, paládio sobre carvão, niquel de R_aney e semelhantes num solvente inerte perante a reacção apropriada, como metanol ou etanol para seobter um derivafiivo de 2-piperazinilo da fórmula (ΙΙ-1-a).

I '—''’Τ’ντηη*

Para se alquilar apenas a posição N-l do derivado de 2-piperazinilo da fórmula (ΙΙ-1-a) é necessário prote ger-se a posição N-4 com. por exemplo um grupo fenilmetilo, um grupo (arilo ou alquilo C-_L_^)-oxiaarbonilo e semelhantes.

intermediário da fórmula (XVIII) assim obtido pode ser submetido a N-alquilação redutiva com um reagente da fórmula R -CHO, em que R representa hidrogénio, alquilo Carilo, arilalquilo C^_^, num solvente inerte perante a reacção em presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado 0 referido intermediário da fórmula (XIX) pode ser convertido num intermediário da fórmula (Il-l-b) por remoção do grupo protector seguindo procedimentos conhecidos na técnica.

Os intermediários da fórmula (II) podem também ser obtidos tal como se descreve no seguinte esquema de reacção.

- 23 (XXV-1 : X=NR⁵) (II-l : X=NR⁵) (XXV-2 : X=S) (XXV+3 : X=0) (II-2 (II-3

X=S)

X=0)

A fracção de alceno do intermediário (XX), preparado por reacção de um derivado fenólico com um alcenil-halogeneto pode ser epoxididada com um ácido peroxicarboxí, 15 lico da formula R -COOOH para se obter um oxaciclopropano,

R é um anel arílico eventualmente substituido. A referida reacção de oxidação pode ser realizada num solvente inerte perante a reacção apropriada como por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano,

1,2-dicloroetano e semelhantes. A reacção da fracção de oxaciclopropano da fórmula (XXI) com uma amina da fórmula (XXII) dá um intermediário álcool da fórmula (XXIII) . A reacção pode ser levada a cabo em álcoois, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e solventes semelhantes, opcionalmente à temperatura de refluxo do solvente. Os intermediários da 5 fórmula (XXV), em que X representa NR ou S, sendo os intermediários representados pela fórmula (XXV-1) ou (XXV-2) respectivamente, podem ser preparados convertendo-se as duas funções álcool de (XXIII) em grupos destacáveis apropriados. Sube^guentemente os intermdidiários (XXIV) podem ser ciclizados em presença de uma amina ou em presença de sulfito de sódio e pó de enxofre para se obter respectivamente intermediários (XXV-1) e (XXV-2) tal coma descrito anteriormente para a preparação de (1-1) e (1-2) a partir de (VIII) .

Os intermediários da fórmula (XXV), em gue X representa 0, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXV-3), podem ser preparados por ciclização de (XXIII) em presença de um agente desidratante tal como descrito para a preparação de (1-3) a partir de (VIII).

Os intermediários da fórmula (II-l) , (II-2) e (II-3) podem ser obtidos removendo-se o grupo protector

P por hidrogenação ou hidrólise dependendo da natureZa de P.

Os intermediários da fórmula (VIII) podem ser preparados removendo-se o grupo protector F na fórmula (XXIII) por hidrogenação ou hidrólise e subsequente N-alquilação da amina obtida desta forma da fórmula (XXVII) com um heterociclo da fórmula (III) tal como descrito para a preparação de (I) a partir de (II) e (III).

(XXIII)

Os intermediários da fórmula (IV) podem ser preparados por N-alguilação de um heterociclo da fórmula (III) com uma amina da fórmula (XXVIII) seguindo procedimentos de N-alquilação conhecidos da técnica descritos anteriormente para a preparação de (I) a partir de (II) e (III), e subsequentemente convertendo a função álcool do intermediário (VI) obtido num grupo destacável apropriado tal como descrito para a preparação de (XXIV) a partir de (XXIIl).

Het-W

HN

C H_o -OH n 2n

v_/

N-alquilação /

Het-N \

(::v) (XXVIII) (VI)

Os intermediários da fórmula (XIV) podem ser preparados por redução do grupo carbonilo do intermediá1 V z Z rio (XXIX), em que R é hidrogénio, alcoxi ₄ ou hidroxilo, com um agente redutor tal como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio ou boro-hidreto de sódio num solvente inerte perante a reacção apropriada, por exemplo, tetra-hidrofurano e semelhantes. A função álcool pode ser convertida num grupo destacável apropriado tal como destrito anteriormente, obtendo-se assim um intermediário da fórmula (XIII).

P-N (C J-l-C-R n 2n

C H -OH n 2n \_y redução / _P-N \/

P-N (XXIX) (XIV)

X /

C H -W n 2n (XIII)

Os materiais de partida e intermediários utilizados em todos os procedimentos anteriores para os quais se dá qualquer preparação específica na presente memória descritiva podem ser preparados de acordo com procedimentos semelhantes tal como descrito anteriormente para compostos da fórmula (I) e/ou podem ser preparados seguindo metodologias conhecidas da técnica descritas na literatura para a preparação de compostos conhecidos semelhantes.

Os compostos da fórmula (i) e alguns dos intermediários da presente invenção tem pelo menos um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura, nomeadarrente o átomo de carbono substituido localizado na posição 2 do núcleo de (tio)morfolinilo ou piperazinilo. P_odem-se obter formas estereoquimicas isoméricas dos referidos compostos e dos referidos intermediários pela aplicação de procedimentos conhecidos da técnica. Po^r exemplo, podem-se separar os diastereómeros por métodos físicos tais como cristalização selectiva ou técnicas de cromatografia, por exemplo distribuição em contra corrente, cromatografia líquida e métodos semelhantes.

Os enantiómeros podem ser obtidos a partir de misturas racémi

cas convertendo-se primeiro as referidas misturas racémicas com agentes de rssolução apropriados tais como, por exemplo, ácidos guirais, para se obterem misturas de sais ou compostos diastereóméricos; separando-se então fisicamente as referidas misturas de sais ou compostos diastereóméricos através, por exemplo, de cristalização selectiva ou por técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métoddos semelhantes; e finalmente ocnvertendo-se os refer dos sais ou compostos diastereóméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Em alternativa os compostos e intermediários enantiomericamente puros podem também ser obtidos por cromatografia do racemato sobre uma fase estacionária quáral ou técnicas semelhantes. As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos da fórmula (i) podem também ser obtidas e a partir das formas estereoquimicamente puras dos inter mediários e materiais de partida apropriados, tendo em conta gue as reacções intervenientes ocorrem estereoespecificamente

Os compostos da fórmula (i) e os sais de adição e formas estereoisoméricas farmaceuticamente aceitáveis apresentam uma actividade antiviral e são interessantes devido ao seu indice terapêutico favorável, como resul tado de um grau baixo de toxicidade celular aceitável, combinado com actividade antiviral satisfatória.

As propriedades antivirais dos compostos da fórmula (I) podem ser demonstradas, por exemplo, no teste de concentração mínima de inibição de picornavirus Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC) ilustrando a actividade antivaral útil dos compostos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são agentes úteis para inibição de crescimento e/ou de replicação de virus. Os compostos da fórmula (I), os seus sais de adição e formas isoméricas estereoquimicas farmaceuticamente aceitáveis sao activos contra um largo espectro de picornavirus, incluindo por exemplo coxackievirus, ecovirus, anterovirus, por exemplo anterovirus 70 e especialmente numerosas estirpes de rinovirus, por exemplo renovirus humano serotipo HRV -2, -3, -4, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -42, -45, -51,

-53, -70, -72, -85, -86 e semelhantes. I_nesperadamente os compostos da fórmula (i) mostram também uma actividade antirinoviral em rinovirus humano serotipo HRV 41 e 89.

Devido à sua potente actividade antiviral, tanto local como sistémica, os compostos âa presente invenção constituem ferramentas útis para inibir, combater ou prevenir o crescimento de virus. Em particular e proporcionando um método para tratamento de afecções virais em animais de sangue quente que sofram das afecções virais acima mencionadas, especialmente doenças respiratórias, por exemplo, constipações comum, pneumonia, broquiolite, heppangina e semelhantes, doenças do SNG, por exemplo, paralisia, meningite asséptica, encefalite e semelhantes, doenças cardiecas, por exemplo, pericardite, miocardite e semelhantes, doenças hepáticas por exemplo hepatite e semelhantes, doenças gastrointestinais, por exemplo diarreia e semelhantes, doenças oftálmicas por exemplo conjuntivite hemorrágica aguda e semelhantes, doenças dermatológicas por exemplo exantema, erupções doenças mão-pé-e-boca e doenças semelhantes. 0 presente método compreende a administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de uma quantidade eficaz antiviral de um composto de fórmula (I), um seu sal de adição ou uma forma estereoisómerica farmaceuticamente aceitável. Alguns compostos da pres te invenção são especialmente úteis para tratamento de doenças respiratórias, como a constipação comum, devida à prolongada actividade in vivo na cavidade bucal e nasal.

>n

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para efeitos de administração sistémica ou tópica. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente sob a forma

âe um sal de adição de ácido, como ingrediente activo em mistura intima com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, a qual pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação pretendida para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em dosagens unitárias adequadas em particular para administração oral, rectal, percutânea, intranasal, por injecção parenteral ou administração oftálmica. Por exemplo, ao preparar as composições sob forma de dosagem oral pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e semelhantes em cado de preparações líquidas orais tais coimo suspensões, xaropes, elixires e soluções ou substâncias, veiculares sólidas, tais como amidos, açúcares, caolino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes em caso depós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração os comprimidos e se cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, sendo empregues neste caso obviamente substanciais veiculares farmacêuticas sólidas. Para composições parenterais a substância veicular compreenderá água esterilizada pelo menos em grande parte apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes, por exemplo para ajudar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injectáveis, por exemplo, nas quais a substância veicular compreende uma solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e glucose. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis, podendo neste caso ser empregues substâncias veiculares apropriadas, agentes suspensores e semelhantes. São também incluidas preparações sob forma sólida gue devem ser convertidas, pouco antes do uso em preparações sob forma líquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea a substância veicular compreende opcionalmente um agente que intensifique a penetração e/ou um agente humidificador apropriado, combinado opcionalmente com aditivos apropriados de qualquer natureza em menores proporções, aditivos esses que não introduzem um efeito nocivo significativo na pele. Os referidos

aditivos podem facilita a administração à pele e/ou podem ajudar na preparação das composições pretendidas. Estas composições podem tomar a forma de cremes, loções, aerossois e/ou emulsões e podem ser incluidas num penso transdérmico do tipo de matriz ou reservatório tal como é convencionado na técnica para este fim. N_as composições apropriadas para administração tópica o ingrediente activo será de preferencia

O um semi-sólido tal como uma composição de elevada viscosidade tal como pomadas, cremes, geis. Unguentos e semelhantes que se podem aplicar aom massagens. Pode também ser uma composição farmacêutica apropriada para administração tópica sob a forma de gotas, loções ou de um aerossol. As preparações apropriadas para um aerossol podem incluir soluções e sólidos sob forma pulverizada que podem estar combinados com um suporte farmaceuticamente aceitável tal como gás comprimido inerte. Os sais de adição de ácido de (I) devido à sua maior solubilidade em água em relação à sua forma básica correspondente são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas.

Num outro aspecto da presente invenção são proporcionadas composições farmacêuticas que contém um composto da fórmula (I), um seu sal de adição ou uma forma isomérica estereoquimica e uma ciclodextrina ou um seu derivado. Quando aplicadas no local da infecção uma libertação con trolada e continua de concentrações suficientemente altas do composto antiviral da fórmula (I) no local da infecção durante um período de tempo prolongado.

Estas composições são especialmente convenientes para o tratamento de infecções virais locais, em particular infecções das mucosas, por exemplo infecções nasais ou dos olhos.

A ciclodextrina a ser usada nos compostos acima mencionados inclue as ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis, substituidas ou não substituídas conhecidas na

técnica, em particular ciclodextrinas a, β ou ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

As ciclodextrinas substituídas que podem ser utilizadas na presente invenção incluem polieteres descri tos na patente U.S. 3 459 731 gue é dada como aqui reproduzida por referência no que se refere a definição e aos processos de preparação. Em geral fazem-se reagir ciclodextrinas não substituídas com óxido de alquileno, de preferencia sob pressão superatmosférica a uma temperatura elevada em presença de um catalisador alcalino. Uma vez gue a porção de hidroxilo da ciclodextrina pode ser substituída por um oxido de alquileno que por si só pode reagir com mais uma molécula de oxido de alquileno, a substituição molar (SM) média é utilizada como medida do número médio de moles do agente de substituição por unidade de glucose. A SM pode ser maior gue 3 e em teoria não tem limite.

O_utras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou mais grupos hidroxilo da ciclodextrina é substituido por alquilo G^ θ, hidroxialguilo ₄, carboxialquilo ou alcoxicarbonil-C^ θ-alquilo-C^_g ou os seus éteres misturados. Em particular estas ciclo dextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de uma ou mais grupos hidroxilo da ciclodextrina é substituido por alquil hidroxialquilo ^2-4 ^{ou car}boxialguilo ^ou mais particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxi propilo, bidroxibutilo, carboximetilo ou carboxietilo.

Nes definições anteriores considera-se tue o termo alquilo C₁_₆ inclui radicais de hidrocarboneto saturados simples e ramificados gue possuem 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.

^wlÍiàLL''4íiii»íí

Estes éteres podem ser preparados fazendo-se reagir a ciclodextrina de partida com um agente de O-alguilação ou com uma mistura destes agentes numa concentração escolhida de maneira gue seja obtido o éter de ciclodextrina pretendida. A referida reacção é conduzida de preferência num solvente apropriado em presença de uma base apropriada Com estes ésteres o grau da substituição (GS) é o número médio de funções hidroxilo substituidas por unidade de glucose, sendo assim o GS 3 ou inferior.

N_os derivados de ciclodextrina para uso em composições de acordo com a presente invenção o GS situa-se de preferencia entre 0,125 e 3, em particular de 0,3 a 2. mais particularmente de 0,3 a 1 e o SM situa-se entre 0,125 e 10, especialmente de 0,3 a 3 e mais especialmente de 0,3 a 1, 5.

Ostras referencias gue descrevem ciclodextrina para uso em composições de acordo com a presente invenção e que proporcionam um guia para a preparação e caracteristicas das ciclodextrinas, para o processo de depósito do agente seleccionado dentro da cavidade da molécula de ciclodextrina e para o uso de ciclodextrinas em composições farmacêuticas incluem as seguintes:

Cyclodextrin Technology por Jozsef Szejtil, Kluwer Academic Publishers (1988) no Capitulo Ciclodextrinas em produtos farmacêuticos;

Cyclodextrin Chemistry por M.L. Bander et al., Springer-Verlag, Berlin (1978);

Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. por M.L. Wolfrom, Academic Press, Nova Iorgle (m57) no Capitulo The Schardinger Dextrins por Dexter French na p. 186-260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes por J. Szejtli, Akademial Kiado, Budapeste, Hungria (1982); I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72; W. S_anger, Angewandt Chemie, 92 p. 343-361 (1981); A.P. Croft e R.A. Bartsch em T_etrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983); German 0ffenlegungss32

chrift DE 3118218;

German Offenlegungsschrift DE 3317064;

EP-A-94 157; EP-A-149 197; e Fatente U.S. 4 659 696 e Patente U.S. 4 383 992.

São de particular utilidade na presente invenção os éteres de β-ciclodextrina, por exemplo dimetil-β-ciclodextrina tal como descrito em Drugs of the Future, Vol. 9, Ns 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, sendo exemplos, por exemplo, hidroxipropilo-£-ciclodextrina e hidroí?ietilo-p-ciclodextrina. Estes éteres de alquilo podem ser um éter metílico com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo de cerca de O,3 a 2. Uma hidroxipropilo-ciclodextrina destas pode por exemplo ser formada da reacção entre β-ciclodextrina e um óxido de propileno e pode ter um valor de SM de cerca de O,125 a 10, por exemplo de 0,3 a 3.

N_a formulação particular baeeada em ciclodextrina mencionada, as moléculas dos compostos antivirais da fórmula (1/ encontram-se cercadas, pelo menos em parte, pela ciclodextrina, isto é, o agente cabe dentro da cavidade de ciclodextrina.

Para se preparar as referidas composições farmacêuticas particulares da presente invenção baseadas em ciclodextrina, o composto (ou compostos) da fórmula (I) antiviral seleccionado, o seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou a forma isomérica estereoquimica são depositados no interior da própria molécula de ciclodextrina, sendo este processo conhecido na técnica para outros agentes activos.

Nas composições finais a proporção molar entre a ciclodextrina e o composto antiviral é desde cerca de 1:1 até cerca de 5:1, em especial desde cerca de 1:1 até cerca de 2:1. Assim, em geral, o composto será preparado por dissolução da ciclodextrina em água e adição do composto antiviral a esta solução, de preferêncis sob agitação vigorosa e de preferencia a

ο _ ο .

uma temperatura numa gama entre 10 C e 50 C, em particular numa gama entre 15°C e 3o°C e de preferência à temperatura ambiente.

Nas composições finais a ciclodextrina será responsável por cerca de 2, 5 a 4o % em peso, em especial cerca de 2,5 a 25%, mais em especial 5 a 25%, por exemplo cerca de 10% sendo o restante água, um conservante, o ingrediente activo e quaisquer excipientes.

E_m especial as composições farmacêuticas podem ser constituídas apenas por água, ciclodextrina e agentes antivirais sem a necessidade de co-solventés tais como etanol ou agentes tensio-activos.

A aplicação dos compostos baseados em ciclodextrina da presente invenção pode ser sob a forma de um aerossol, por exemplo com um propelante tal como nitrogénio, dióxido de carbono, um freon, ou sem um propelante tal como por meio de um vaporizador, sob a forma de gotas, ou de um semi-sólido, tal como composições espessas que podem ser aplicadas esfregando. Em aplicações particulares as composições semi-sólidas tais como pomadas, cremes, géis, unguentos e semelhantes serão utilizados de modo conveniente.

Para as preparações líquidas das composições baseadas em ciclodextrina mencionadas pode ser adicionada qualquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no entanto em concentrações abaixo do nível de irritação. Para estabilizar as formulações o pH pode ser aumentado, reduzido ou estabilizado através de adição de ácidos, bases ou sistemas de tampão apropriados, por exemplo tampões de citrato ou de fosfato. O_utros aditivos podem incluir substâncias para tornar as formulações isotónicas, por exemplo cloreto de sódio, manitol, glucose e semelhantes. É ainda recomendável adicionar-se um conservante as formulações tal como, por exem

pio, um sal de mercúrio ou um sal complexo, por exemplo o mercuriacetato, nitrato, cloreto ou borato de fenilo, álcool feniletílico, etanol, propileno-glicol e semelhantes. Os espessantes apropriados para se obterem as composições espessas acima mencionadas incluem álcoois de polivinilicos, hidroxi-propil-metil-celuloses, hidroxietil-celuloses, metilceluloses, polivinil-pirrolidona, polímeros de ácido acrílico e semelhantes.

Dependendo do tipo de virus gue se quer controlar os compostos basesados em ciclodextrina mencionados podem ser aplicados na vagina, no nariz, na boca, nos olhos, nos pulmões ou dentro das bochechas para controle de virus gue não tenha penetrado na corrente sanguínea do pacien te, por exemplo virus localizados em membranas mucosas do corpo. Os compostos baseados em ciclodextrina da presente invenção são particularmente úteis nos locais de infecção em que os mecanismos naturais de defesa impedem a libertação de agentes antivirais durante certos períodos devido a uma eliminação eficaz do composto activo do local da infecção.

Esta eliminação pode ser devida a remoção por movimentos ciliartes da secreção, ou por adsorção.

Pode-se também incluir como fazendo parte da composição farmacêutica o mesmo agente antiviral activo ou um agente antiviral diferente numa substância veicular de libertação diferente de maneira a obterem-se um perfil de actividade diferente, por exemplo um longo período de tempo durante o qual o composto apreesenta actividade ou um suplemento para suportar um baixo nivel num ponto particular no horário de libertação da ciclodextrina.

É especialmente vantajosa a formulação dos compostos mencionados em formas unitárias de dosagem por faci lidades de administração e uniformidade de dosagem. A expressão forma unitária de dosagem, na acepção gue lhe é dada na presente memória descritiva e nas reivindicações anexas, re35

fere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com a substância veicular farmacêutica requerida. São exemplos destas formas de dosagem unitária comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pilulas, saquetas de pós, bostias, soluções ou suspensões injectáveis, gotas, colheres cfe chá, colheres de sopa e semelhantes e seus múltiplos segregados.

Os especialistas na técnica de tratamento de afecções antivirais em animais de sangue quente podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos testes apresentamos em seguida, Em geral é considerado que uma quantidade eficaz será desde 0,001 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, de preferência desde 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.

Os exemplos gue se seguem destinam-se a ilus trar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos gue seja indicado em contrário todas as partes são por peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) U_ma mistura de 11,3 partes de 2-clorometil-4-(fenilmetil) -morfolina (descrito em Synth. Comm. 1990, (1), 59-73), 8, 3 partes de 4-hidroxibenzoato de eti lo, 6,9 partes de c arbonato de potássio e 141 partes de N,N-dimetilformamida foi agitado durante a noite o a 110 C. A mistura de reacção foi evaporada e foi adicionada agua ao resíduo. 0 produto foi extraído

com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi convertido no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol, obtendo-se 9,5 partes (40,3 %) de 4-^ / 4-fenilmetil)-2-morfolinil7metoxi7 benzoato de etilo (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 174,4°C (interm. 1).

b) Uma mistura de 8, 5 partes do intermediário 1 e 198 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal e a 50°C com 2 partes de catalisador de paládio em carvão 10%. U_ma vez consumida a guantidade de hidrogénio calculada, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi basificado com NH^OH (conc.) e o produto foi extraído com triclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado, obtendo-se 5 partes (100%) de 4-/^-(2-morfolinil)-metoxi7 benzoato de etilo (intrm, 2) .

c) A uma mistura agitada de 3,6 partes de N-hidroxi-propanimidamida e 89 partes de tetra-hidrofurano foram adicionadas em pequenas porções 40 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50 %. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 5,3 partes do intermediário 2 numa pequena guantidade de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. Após evaporação o resíduo foi retomado em água.

O produto precipitado foi filtrado e retomado numa mistura de triclorometano e metanol. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada obtendo-se 4,4 partes (76,0 %) de 2-/ / 4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)- fenoxi/^- tb®til^7-morfolina como resíduo (interm. 3).

Exemplo 2

a) A uma mistura sob refluxo de 15 partes de hidreto de alumínio e lítio e 534 partes de tetra-hidrofurano foi

adicionada gota a gota uma solução de SO partes de 4-(fenilmetil)-2-morfolino-acetato de etilo (descrito em C. A.; 93, 26362g) em 89 partes de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de nitrogénio. Manteve-se sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento para uma

Q temperatura de 0 a 5. G adicionaram-se sucessivamente 15, 6 partes de agua, 14, 6 partes de NaOH a 20% e 51 partes de água. A mistura foi agitada durante 1/2 hora e em seguida filtrada sobre terra de diatomáceas. 0 filtrado foi evaporado, obtendo-se 68 partes )99,1%) de 4-(fenilmetil)-2-morfolinoetanol (interm. 4).

b) A uma mistura de 54 partes de cloreto de tionilo e

266 partes de diclorometano adicionou^se gota a gota uma solução de 44 partes de intermediário 4 em 266 partes de diclorometano a uma temperatura de 10 a 15°C. Após agitação durante uma noite a mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi co-evaporado com 87 partes de metilbenzeno (2x) obtendo-se 56 partes (100 %) de 2-(2-cloroetil)-4-(fenilmetil)-morfolina (interm. 5) .

c)

A uma mistura aguecida (60°c) de 56 partes de interme diário 5 mono-cloridrato, 64 partes de carbonato de sódio e 522 partes de metilbenzeno foram adicionadas gota a gota 42,6 partes de cloroformato de fenilmetil A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e agitada durante a noite a 20°G. Foi adicionada água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂Cl₂/CH₃OH 99:1). 0 eluente da fracção desejada foi evaporado, obtendo-se 42 partes (74,0%) de 2-(2-cloroetil)-4-morfolinocarboxilato de fenilmetilo (interm. 6) .

o.

d) Uma mistura de 42 partes de intermediário 6, 24,9 partes de 4-hidroxibenzoato de etilo, 34,5 partes de carbonato de potássio e 327 partes de N,N-dimetilformamida foi agitada durante a noite a 110°C. A mistura de reacção foi evaporada e foi adicionada água ao resíduo. 0 produto foi extraído com metilbenzeno e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH^Cl^CH^OH 99:1). O eluente da fracção desejada foi evaporado, obtendo-se 10,8 partes (17,4 %) de 2-/ 2-/~4-(etoxicarbonil)-fenoxi_/-etil/-4-morfolinocarboxilato de fenilmetilo (interm. 7).

e) Uma mistura de 10, 8 partes do intermediário 7 e

198 partes de etanol foi hidrogenada a pressão normal e a 50°C com 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10%. Após ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado obtendo-se 6,5 partes (86,2%) de 4-/ 2- ( 2-mor folinil)-etoxi/benzoato de etilo (interm. 8).

Procedeu-se à separação de 4,2 partes do intermediário 8 nas formas enantioméricas puras por cromatografia de coluna (chiralcel GD; hexano/2-propanol 97:3) obtendo-se 1,5 partes (35,7 %) de (-)-4-/ 2-(2-morfolinil)-etoxi_/-benzoato de etilo (interm.

Sa) e 0, 5 partes (11,9 %) de (+)-4-/ 2-(2-morfolinil) -etoxi__/-benzoato de etilo (interm, 8b).

Exemplo 3

a) A uma solução agitada e arrefecida ( 5°C) de 8, 3 partes de 2-pirazinametanol, 13,3 partes de 4-hidroxibenzoato de etilo e 20,2 partes de trifenilfosfina em 178 partes de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução de 13,93 partes de azodicarbo39

xilato de dietilo em 45 partes de tetra-hidrofurano. Após completada a reacção, a mistura reaccional foi agitada durante um fim-de-semana. Após evaporação o resíduo foi retomado em água e o produto foi extraído com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi agitado em 2,2-oxibispropano. 0 precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol, obtendo-se 7,5 partes (38,7 %) de 4-(2-pirazinilmetoxi)-benzoato de etilo; p.f. 7 6,1°C (interm. 9).

b) Uma mistura de 12,8 partes de intermediário 9 e 120 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente em presença de 2 partes de catalisador de platina sobre carvão a 5 %. U_ma vez consumida a quantidade calculada de hidrogénio o catalisador foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado, obtendo-se 13,2 partes (100 %) de 4-(2-pirazinilmetoxi)-benzoato de etilo como resíduo (interm. 10).

c) Uma mistura de 12,5 partes de intermediário 10, partes de benzaldeído, 3 partes de uma solução de tiofeno e 200 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal em presença de 2 partes de catalisador de platina sore carvão a 10 %. Uma vez consumida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna (gel de silica; CH Cl /CH^OH 99:1).

O eluente da fracção desejada foi evaporado, obtendo-se 11,2 partes (67,1 %) de 4-/^-/~4-(fenilmetil)-2-piperazinil_7-metoxi_7-benzoato de etilo como resíduo (interm. 11) .

d)

Uma mistura de 6,6 partes de intermediário 11, 2 partes de poli(oximetileno), 2 partes de uma solução de tiofeno e 200 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal em presença de 2 partes de catalisador de platina sobre carvão a 10 %. U_ma vez consumida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução de hidróxido de amónio e água, foi seco, filtrado e evaporado, obtendo-se 5,8 partes (84,6 %) de 4-/ / l-metil-4-fenilmetil)-2-piperazinil__/-metoxi_/-benzoato de etilo como resíduo (interm. 12).

e) Uma mistura de 5,8 partes do intermediário 12 e

120 partes de etanol foi hidrogenada a pressão normal em presença de 2 partes de catalisador de platina sobre carvão a 10 %. Uma vez consumida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado obtendo-se 4 partes (91,5%) de 4-/“(l-metil-2-piperazinil)-metoxi_J7-benzoato de etilo como resíduo (interm. 13).

Exemplo 4

a) Uma mistura de 50 partes de 4-bromo—1-buteno, 58 partes de 4-hidroxibenzoato de etilo, 55,2 partes de carbonato de potássio e 320 partes de 2-propanona foi submetida a refluxo durante 68 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em metilbenzeno. A solução orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada, obtendo-se 25 partes (33 %) de 4-(3-buteniloxi)-benzoato de etilo sob a forma de um resíduo oleoso (interm. 14).

b) A uma solução agitada de 25,9 partes de ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico em 260 partes de dicloromtetano foi adicionada gota a gota uma solução de partes de intermediário 14 em 65 partes de d iclorometano a 20°G. Após agitação durante uma noite a 20°C o precipitado foi filtrado e o filtrado foi lavado com uma solução de hidróxido de sódio diluida fria.

A camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada, obtendo-se 23,6 partes (90,3%) de 4-/ 2- (oxiranil)-etoxi_/-benzoato de etilo sob a forma de um resíduo oleoso (interm. 15)

c) Uma mistura de 23,6 partes de intermediário 15, 15,1 partes de 2-/^-(fenilmetil)-amino_7-etanol e 200 partes de 2-propanol foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica: CHC1-/ G_nH_0H 98:2). 0 eluente

Ζ o da fracção desejada foi evaporado obtendo-se 32 partes (82,6 %) de 4-/~3-hidroxi-4-/^-(2-hidroxietil)-fenilmetil)amino_7-butoxi_7-henzoato de etilo como resíduo (interm. 16) .

d)

Uma mistura de 3 2 partes do intermediário 16 e 200 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal à temperatura ambiente em presença de 5 partes de calatizador de paládio em carvão a 10 %. Uma vez consumida a quantidade de hidrogénio calculada, o catalisa foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado, obtendo-se 23,8 partes (96,7 %) de 4or

3-hidroxi-4-₍/ (2-hidroxietil)-amino_/-butoxi_/-benzoato de etilo como resíduo (interm. 17) .

e) Uma mistura de 17,2 partes de cloreto de 4-metil-benzenossulfonil, 23,8 partes de intermediário 17, 21,2 partes de carbonato de sódio e 282 partes de N, N-dimetiIformamlda foi agitada durante a noite

a + 90°C. A mistura de reacção foi deitada sobre água gelada. O produto precipitado foi filtrado, dissolvido em diclorometano, seco, filtrado e evaporado obtendo-se 33 partes (91,4 %) de 4-/ 3-hidroxi-4-/^-(2-hidroxietil)-(4-metilfenil)-sulfonil_7-amino_7-butoxi_7-benzoato de etilo como resíduo (interm. 18)

f) Uma solução com 3 3 partes de intermediário 18 em 261 partes de metil-benzeno foi adicionada gota a gota a uma solução de 47,6 partes de cloreto de tionilo em 0,5 partes de N, N-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente e depois durante 1 hora à temperatura de refluxo. A mistura resultante foi evaporada obtendo-se 35 partes (98, 2%) de 4-/ 3-cloro-4-/ (2-cloroetil)-/ (4-metilfeiil-sulfonil_7-amino_7-butoxi_/-benzoato de metilo como resíduo (inter». 19) .

g) U_ma mistura de 35 partes de intermediário 19, 36 partes de mona-hidrato de sulfito de sódio, 0,1 par tes de enxofre e 320 partes de etanol foi submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento a mistura de reacção foi tratada com ácido clorídrico. O produto precipitado foi filtrado, dissolvido em etanol e 1, 6 partes de ácido sulfúrico e submetido a refluxo durante uma noite. Após evaporação o resíduo foi tomado em água gelada e extraído com diclorometano. 0 extracto foi lavado com uma solução de hidroxido de amónio, foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/ /C₂H,-0H 99:1). 0 eluente da fracção desejada foi evaporada obtendo-se 21,5 partes (66,8%) de 4-/^-243

-/£4-/ (4-metilfenil)-sulfonil_J- 2-tiomor folinil_/-etoxi_V~benzoato de etilo como resíduo (interm. 20) .

h) Uma mistura de 21,5 partes de intermediário 20, partes de 1,2-etanodiamina e 94 partes de Ν,N-dimetilformarnida foi destosilada (electroquimicamente) com 5 partes de brometo de Ν, N,N-trietiletanoamónio. A mistura de reacção foi deitada em água e o produto foi extraído com diclorometano. O extracto foi lavado com água, seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi convertido no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. O sal foi filtrado e seco obtendo-se

9,3 partes (47,3%) de 4-/ 2-(2-tiomor folinil)-etox.i7-benzoato de etilo (E)-2-butenodioato (1:1): p.f. 141°C (interm. 21).

De um modo s imilar foi tambóm preparado:

4-(2-tiomorfolinilmetoxi)-benzoato de etilo (interm. 22) .

i) 2 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a

50% foram adicionados em pequenas porções a uma mistura de 3,6 partes de N-hidroxipropanimidamida e 135 partes de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 5,9 partes de intermediário 21 em 45 partes de tetra-hidrofurano gota a gota e continuou-se a agitação primeiro durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois durante uma noite à temperatura de refluxo. Após evaporação o resíduo foi retomado em água gelada. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e a camada aquosa foi decantada. O resíduo foi lavado com éter de petróleo, dissolvido em diclorometano, seco, filtrado e evaporado, obtendo-se 5,7 partes (89,2 %) de 2-££2-/4- (3-etill, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenoxi_/-etil__7-tiomorfolina como resíduo (interm. 23).

Exemplo 5

a) Uma mistura de 18 partes de intermediário 4 e 160 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente em presença de 2 partes de catalisador de paládio em carvão. Uma vez a quantidade de hidrogénio calculada ter sido consumida o catalisador foi filtrado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado obtendo-se 9,1 partes (86,7%) de 2-morfolinoetanol como resíduo (interm. 24) .

b) U_ma mistura de 4 partes de 3, 6-diclorometano, 2,64 partes de carbonato de sódio e 141 partes de N,N-dimeflilformamida foi agitada durante a noite a + 90°C. A mistura de reacção foi vertida sobre água. A camada aquosa foi evaporada e o resíduo foi retomado com diclorometano. Após agitação durante 1 hora, a camada orgânica separada foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica: CHC1₃/CH OH 99:1). 0 eluente da fracção desejada foi evaporado. 0 resíduo foi tratado por duas vezes com metilbenzeno e evaporado, obtendo-se 2,9 partes (59,5 %) de 4-(6-cloro-3-piridazinil)-2-morfolinoetaI nol como resíduo (interm. 25) .

Foi também preparado de uma maneira semelhante:

4-(5-bromo-l, 3,4-tiadiazol-2-il)-2-(clorometil)-morfolina (interm. 26) .

Exemplo 6

A uma mistura de 29,9 partes de 4-hidroxibenzoato de etilo e 316 partes de etanol adicionou-se em pequenas porções 35, 6 partes de etoxido de sódio. Após agitação durante 1/2 hora à temperatura ambiente adicinou-se gota a gota uma solução de 31,7 partes de N-hidroxipropanimida em 79 partes de etanol. Continuou-se a agitação durante 1/2 hora a temperatura ambiente e durante a noite a temperatura

de refluxo. A mistura de rescção foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. Após neutralização com ácido acético o precipitado foi filtrado e seco. P_urificou-se por cromatografia em coluna (HPLC; gel de sílica; CH2^^3°^H ^9:1). 0 eluente da fracção desejada foi evaporado e o resíduo foi agitado com éter de petróleo. O precipitado foi filtrado e seco, obtendo-se 7,56 partes (22,1 %) 5e 4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol; p.f. 137, 7°C (interm. 27).

Exemplo 7

a) A uma mistura arrefecida (5°C) de 12,9 partes de 4_/^-4-hidroxi-5-_i/^_ (2-hidroxietil) - (feniImeti 1) -amino7-pentil_/-benzoato de etilo (preparada segundo o procedimento descrito no Sxemplo 4 (a), (b) , (c) ), 7,86 partes de trifenil-fosfina e 90 partes de triclorometano foram adicionadas 7 partes de azodicarboxilato de dietilo. Após agitação durante a noite a 20°C a mistura de reacção foi diluida com 50 partes de água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 261 partes de metilbenzeno e esta solução foi bem misturada com 200 ml de HCl 2 N. A mistura reaccional foi basificada com hidróxido de amónio e extraída com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado e o resíduo foi convertido no sal de monocloridrato em 2-propanol 0 produto foi filtrado e seco obtendo-se 4 partes (31,7 %) de 4-^/ 3-/ 4- (fenilmetil) - 2-mor folinil_7-propoxi_/-benzoato de etilo cloridrato (intrm. 28).

b) Uma mistura de 4 partes de intermediário 28 e 119 partes de etano) foi hidrogenada à pressão normal à temperatura ambiente com 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10%. Após se ter consumido a quantidade de hidrogénio calculada o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado obtendo-se 2,9

partes (87,9%) de 4-/ 3- (2-morfolinil) -propoxi_/'-benzoato de etilo cloridrato (interm. 29).

B. F_reparação dos Compostos finais

Exemplo 8

Uma mistura de 3,96 partes de 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol, 4 partes do intermediário 8, 5,3 partes de carbonato de sódio e 94 partes de N.N-dimetilformamida foi agitada durante a aoite a 65°C. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi retomado com água. O precipitado foi filtrado, lavado e dissolvido em diclorometano.

A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; Ci^Clg/CH^OH 99:1). 0 eluente das fraeções desejadas foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol. 0 produto foi filtrado e seco obtendo-se 2,1 partes (31,7 %) de 4-/ 2-/ 4- (5-bromo-l, 3,4-tiadiazol-2-il) - 2-morfolinil)-etoxi_7-benzoato de etilo; p.f. 130,8°C (composto 12)

Eyemplo 9

U_ma mistura de 2,4 partes de 3-aloro-6-(metiltio)-piridazina, 3,5 partes de intermediário 8,

1,6 partes de carbonato de sódio e 3 gotas de N,N-dimetilacetamida foi agitada durante 6 horas a + 160°C. A mistura de reacção foi deixada repousar durante um fim de semana. Foram adicionados água e diclorometano e a camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de 2,2-oxibispropano e 2-propanol.

produto foi filtrado e seco obtendo-se 2,1 partes (40%) de 4-/ 2-/4-/ 6-(metiltio)-3-piridazinil_7-2-morfolinil_/-etoxi_/-t>enzoato de etilo;

p.f. 111.4° C (composto 23).

Exemplo 10

U_ma mistura de 2,6 partes de 1,1-dióxido de 3-cloro-l,2-benzoisotiazolo, 3 partes de intermediário 3, 5, 3 partes de carbonato de sódio e 120 partes de 4-metil-2-pentanona foi submetida a refluxo durante a noite e deixada repousar durante o fim de semana. Após a adição de água a camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol. O produto foi filtrado e seco obtendo-se 3,3 partes (67,5 %) de S,S-dióxido de 4-/“2-</ 4-(1, 2-benzisotiazol-3-il) - 2-mor folinil) -etoxi_7-benzoato de etilo;

p.f. 150, 6°C (Composto 22).

Exemplo 11

U_ma mistura de 2, 6 partes de 2-bromo-5-metil-l, 3, 4-tiadiazolo, 4,0 partes de intermediário 2 e 1,6 partes de carbonato de sódio foi agitada durante 6 horas a 14O°C, Após arrefecimento a mistura dfe reacção foi retomada com água e diclorometano. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH 99:1) . 0 eluente das fracções desejadas foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol. 0 produto foi filtrado, lavado com 2-propanol e 2,2'-oxibispropano e seco â 60°C, obtendo-se 1,3 partes (23,8 %) de 4-/“/~4- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -2-morfolinil_J?-metoxi_/-benzoato de etilo; p.f. 112,4°C (composto 15).

Evemolo 12

Uma mistura de 2,9 partes de 3-cloro-6-(metilsulfonil)-piridazina, 4 partes de intermediário 2, partes de N,N-dietiletanamina e 131 partes de metilbenzeno foi agitada durante 20 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento foram adicionadas 100 partes de água e continuou

-se a agitação durante 1 hora. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e dissolvido em diclorometano, Esta solução foi seca, filtrada e evaporada e o resíduo foi cristalizado a partir de etanol obtendo-se 4 partes (63,3%) de 4-//^_46- (metilsulfonil) -3-piridazinil__7- 2-morfolinil__>7-metox_i7 -benzoato de etilo; p.f. 196,6° C (composto 7).

Ex. amplo 13

A uma solução agitada e arrefecida (+ 10°C) de 2,9 partes de intermediário 25, 2,3 partes de intermediário 27, 4,7 partes de trifenilfosfina em 45 partes de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução de 3,0 partes de azodicarboxilato de dietilo numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano. Após completada a reacção continuou-se durante a noite à temperatura ambiente. 0 produto precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol. 0 produto cristalizado foi filtrado, combinado com o produto precipitado (ver acima) e cristalizado a partir de etanol. 0 produto foi filtrado, lavado com 2-propanol e seco sob vacuo a 50°C obtendo-se 3,0 partes (60,1 %) de 3-cloro-6-/~2-£~2-/^_4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi_7-etil_7-4-morfolinil7-piramidazina;

p.f. 164, 1°C (composto 31).

Exemplo 14

Uma mistura de 2, 5 partes do composto 1, 0,5 partes de uma solução de triofeno em metanol 4 %, 1 parte de óxido de cálcio e 119 partes de etanol foi hidrogenada à pressão normal e a 20°C com 1 parte de catalisador de palacio em carvão a 10%. Após a quantidade de hidrogénio calculada ter sido consumida o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Foi adicionada água e a mistura reaccional foi basificada com NK^OH (conc.). 0 produto foi

wu ι

extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi puirificado por cromatografia em coluna (gel de sílica: CHCl^/CH OH 98:2). 0 eluente da fracção desejada foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de 2-propanol e 2,2'-oxibispropano, obtendo-se 0,9 partes (39,7 %) de 4-/“/^-4-(3-piridazil-2-morfolinil_7-metoxi_7-benzoato de etilo;

p.f. 110,5°C (composto 8).

Os compostos apresentados na lista do Quadro 1 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos em qualquer dos exemplos precedentes 8 a 14.

Tabela 1

Comp. N2	Ex. N°	Het	X	n	R3
1	8	,N— N O	0	1	<xoc2h5	p.f. 155, 2°C
2	11	Ν _ N	0	1	C00C2H5	p.f. 125, 8°C/(Z)- 2-butenodioato

Exemplo 15

Os compostos apresentados na lista do Quadro 2 são preparados de acordo com procedimentos semelhan tes aos descritos em qualquer dos exemplos precedentes 8 a 14.

Quadro 2 /

Het-N \

C. Exemplos biológicos

A forte actividade antiviral dos compostos da fórmula (I) é claramente evidenciada por dados obtidos na experiência seguinte, dados esses gue são apresentados apenas para ilustrar as propriedades antivirais úteis de todos os compostos da fórmula (I) e não devem ser considerados como podendo limitar a presente invenção quer com respeito ao âmbito de virus susceptíveis quer com respeito ao âmbito da fórmula (I).

Exemplo 16 : E_nsaio de Concentração Inibitória Mínima de Picornavirus.

A concentração inibitória mínima dos com postos da presente invenção contra as estirpes de rinovirus humano (HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45,

-51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 e -89 foi determinada por uma análise de redução do efeito citopático padrão tal como se segue. A cada um dos noventa e seis (96) alvéolos de uma placa de cultura de tecido de 96 alvéolos de microtitulação foram adicionados 60 ^1 de um meio de manutenção de células Ohio Hela / meio basal de Eagle com suplemento de soro fetal de vitelo a 5 % (FCS)_7.

A dois alvéolos foram adiciondos 60 ji de uma diluição de partida apropriada de um composto da fórmula (I) e foram feitas diluições de um para dois para cobrir um largo espectro de concentração do composto. Subsequentemente foram adicionados 120 /il de uma solução infectada de virus em meio basal de S_agle com 2 % de tampão H_epes, 2 % de FCS e MgCl₂ 30 mM a todos os alvéolos excepto nos brancos de compostos e de células. A referida solução infectada com virus possuia um valor de TCID_5O (Dose I_nfecciosa de Cultura de Tecidos) de cerca de loO.

valor de TCID_r_ θ a dose de virus que oO inicia um efeito citopático em 50 % das células inoculadas,

150 ul das misturas compostas por virus obtidos deste modo foram em seguida transferidos rara placas de microtitulaçâo com células Ohio Hela subconfluentes desenvolvidas em 100 ul do meio de manutenção. Foram incluídos brancos de virus, brancos de células e brancos de compostos apropriados em cada teste. A_s placas foram incubadas durante 3 a 5 dias a 33°C em atmosfera de CO 2 ^a 5%. F_c.ram verificadas diariamente com microscopia optica sem coloração e foram lidas quando os brancos de virus mostraram 100% de efeito citopático (CPE) e a retrotitulação do virus confirmou que tinha sido utilizado no teste am valor de TCID^q entre 32 e 256. Como valor de IC^ P^ara cada série composto-virus foi tomada concentração em ng/ml gue protegeu 50% das células dos efeitos citopáticos com respeito aos brancos não tratados. No procedimento de ensaio padrão os compostos foram ensaiados contra dois painéis de rinovirus, um primeiro painel consistindo por serotipos HRV -2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63,

-89 e -41 e outro painel consistindo por HRV -42, -45, -14, -70, -72 e -86.

O valor de para cada serotipo de rinovirus foi determinado e a eficácia para cada composto foi determinada em termos do valor Med^ e do valor Med2 gue é o valor médio dos valores de IC^ de todos os serotipos do primeiro e segundo painel respectivamente.

Quadro que se segue mostra os resultados dos testes com alguns compostos da presente invenção.

Actividade	3os compostos antirinovirais
Comp. Ne	Med^ (ng/ml)	Med2 (ng/ml)
11	6	29
17	2	22
20	2	12
21	6	21
23	3	12
26 ----—	5	29

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1β Processo para a preparação de um composto da fórmula dos seus sais de adição de ácido ou das suas formas isoméricas estereoquímicas, em que

   Het é um heterociclo da fórmula (d)

   R é hidrogénio, alquilo C-^_^, halogénio, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, alquiloxi alquiltio C-^ alquil-C j^-sulf inilo , alquil-C^^-sulf onilo, alquiloxi-C^_^-carbonilo, alquil-C^_^-carbonilo ou arilo

   7 8

   R e R são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo-Cj^;

   Q

   R é hidrogénio, halogénio, amino, alquilo trifluoro metilo ou arilo;

   rIO é hidrogénio, halogénio, amino ou nitro;

   R^^· é hidrogénio, alquilo G^_^, alquiloxi-C^_^-carbonilo ou arilo; m é 0, 1 ou 2;

   5 5

   X é 0, S ou NR em que R é hidrogénio, alquilo ou arilalquilo C^_^;

   m é um número inteiro de 1 a 4, inclusivé;

   1 2

   R e R são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo ou halogénio; e

   R é hidrogénio, halogénio, ciano, alquiloxi C-, arilo 4 4 , , ou -COOR em que R e hidrogénio, alquilo C₁__z^, arilalquil Ci_4» cicloalquil-C^-g-alquilo-Cj^, alcenilo C^_^, alcinilo C^_^ ou alquiloxi-C₁_^-alquilo-C₁_^:

   ou R^ é um radical da fórmula (e) (f) (h) (i)

   12 13

   R e R são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo Cp_4» arilo ou aril-alquilo-Cem que cada grupo arilo é fenilo, opcionalmente substituido por 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado independentemen te de halogénio, alquilo C-^, trifluorometilo, alquiloxi ou hidroxilo, caracterizado por

   a) alquilar-se em N uma amina da fórmula \_y

   12 3 em que X, n, R , R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) com um heterociclo da fórmula Het-W (III) em que Het possui o significado definido em relação à fórmula (I) e W representa um grupo destacável (leaving group) reactivo opcionalmente num solvente inerte perante os reagentes;

   b) alquilar-se em 0 um fenol da fórmula

   - 60 HO

   R' (V)

   R

   12 3 em que R , R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) com um intermediário da fórmula °n^H2m-^W

   Het-N (IV) em que Het, X e n possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) e W representa um grupo destacável reac.tivo num solvente inerte peran te os reagentes;

   c) alquilar-se em 0 um fenol da fórmula

   12 3 em que R , R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) com um álcool da fórmula ^Cn^H2_m-°^H /^r\ Het-N X (VI) em que Het, X e n possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) na presen$a de uma mistura de azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina num solvente inerte perante os reagentes:

   d) alquilar-se em 0 um álcool da fórmula ^Cn^J2.-® ,_/

   Het-N X (VI) w

   em que Het em relação

   X e n possuem os significados definidos à fórmula (I) com um reagente da fórmula (VII)

   12 3 em que R , R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) e W representa um grupo des tacável reactivo num solvente inerte perante os reagentes ;

   e) converter as duas funções álcool do composto da fórmula (ch₂)₂-oh

   Het-N

   R' (VIII)

   12 3 em que Het, n, R , R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I), com um agente de halogenação apropriado ou com um halogeneto de sulfo nilo, num solvente apropriado inerte perante os reagentes de forma a obter um intermediário da fórmula (ch₂)₂-w (IX) em que W representa um grupo destacável apropriado, e subsequentemente ciclizar este intermediário (IX) na presença de uma amina (NH₂R^ ou na presença de sulfureto de sódio e de enxofre em pó num solvente apropriado inerte perante os reagentes, a fim de obter um composto da fórmula

   - 63 Het-N 'η 2η (I-1íNR⁵) ou (I-2:X=S( em que Ic possui o significado definido em relação à fórmula (I);

   f) ciclizar um álcool da fórmula (ch₂)₂-oh

   Het-N ch₂-ch-oh t

   ^cn^H2n-

   R' (VIII)

   12 3 em que Het, n, R , R e R possuem os significados de finidos em relação à fórmula (I), na presença de um agente de desidratação, num solvente apropriado inerte perante os reagentes de forma a obter um intermediário da fórmula °n^H2n-° (1-3)

   Het-N 0 \_/

   -64 g)

   h) fazer reagir um composto da fórmula

   Het-N X w

   'n2n' (X)

   1 2 em que Het, X, n, R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) ;;e R¹^ é hidrogénio ou alquilo com uma amidoxima da fórmula

   RH o

   HO-N=C-R (XI) ,12 em que R possui o significado definido em relação à fórmula (I) num solvente apropriado inerte perante os reagentes obtendo-se deste modo um composto da fórmula

   Het-N X 'n2n' • R (I-h) d-n

   1 2 em que Het, X, n, R e R possuem os significados definidos em relação à fórmula (I) com uma hidroxilamina ou com um sal de adição de ácido de uma hidroxilamina e fazer reagir a amidoxima deste modo formada com um ácido carboxiiico da fórmula HOOC-R (XII) em 12 que R possui o significado em relação à fórmula (I) num solvente apropriado inerte perante os reagentes ou opcionalmente converter os compostos da fórmula j (I) uns nos outros seguindo procedimentos de transfori mação de grupos funcionais conhecidos da especialidade e, se assim se pretender, converter um composto da fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido terapeuticamente activo por tratamento com um ácido apropriado ou, inversamente, converter uma forma de sal de adição de ácido numa forma de base livre com um álcali ou converter um composto da fórmula (I) que contém protães acldicos num sal metálico ou num sal de adição de amina não tóxica terapeuticamente activo por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas; ou preparar as respectivas formas isoméricas estereoquimicas.

   - 2a Processo de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) ou • um seu sal de adição ou uma forma isomérica estereoquímica _ em que Het é um radical da fórmula (a) em que R^ representa

   JS3HS

   Àuaa£iSK®ZSffiBSi23íSZ^iíJi^i^-ia_.2^¾^ hidrogénio, alquilo C-^, alquiltio C-^, halogénio. alquil-C^_^-sulfinilo ou alquil-Cj^-sulfonilo, e R^ e R® são ambos hidrogénio; ou um radical da fórmula (b) em que R^ representa hidrogénio, halogénio, alquilo C-, ., amino ou arilo; ou um radical da fórmula (CS) em que R¹⁰ representa hidrogénio, halogénio ou nitro e R¹¹ representa hidrogénio ou alquiloxi-C^_^-carbonilo; ou um radical da fórmula (d) em que m é 2,

   Processo de acordo com a reivindicação
2. 2 caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) ou um seu sal de adição ou uma forma isomérica estereoquimica 1 2 em que R e R são independentemente e um do outro hidro3 4 génio ou halogénio; R é um radical da fórmula -COOR em que R representa alquilo C^_^, alcenilo C^_^, alcinilo C_{7 R} ou alquiloxi-C-, .-alquilo-C-, . , ou R^ é um heterociclo da fórmula (e), (f), (g), (h) ou (i) em que R e R ^J representam independentemente um do outro hidrogénio ou alqui_ 4& _

   Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) ou um seu sal de adição ou uma forma isomérica estereoquimica em que Het é um radical da fórmula (a) em que R representa C·^ 4, halogénio ou alquiltio C^ ou um radical da fórmula (b) em que R^ representa alquilo C-, . ou halogénio;

   12 *3 x*-4

   R e R são ambos hidrogénio; R é Blquiloxi-C-, .-carbonilo

   X”4 τη ou um 1,2,4-oxadiazolilo-5- da fórmula (h) sendo R alquilo e n é 1, 2 ou 3.

   - 5& Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) ou um seu sal de adição ou uma forma isomérica estereoquimica em que Het é um radical da fórmula (a) em que R representa metilo, cloro, bromo, iodo ou rnetiltio, ou um radical da fórmula (b) em que R^ representa metilo, cloro, bromo ou iodo; e n é 1 ou 2.

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter um composto da fórmula (I) ou um seu sal de adição ou uma forma isomérioa estereoquimica em que Het é um radical da fórmula (a) em que R representa iodo, bromo ou rnetiltio, ou um radical da fórmula (b) em que R representa metilo ou bromo; n é 2; e R é metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou 3-etilo-l,2,4-oxadiazolilo-5.

   - 7^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula (I) obtido ser 4-/^-2-/^-4-(6-iodo-3-piridazinii)-2-morfolinil_7~etoxi_7 -benzoato de etilo ou 4-/~2-/”4-/*6-(rnetiltio)-3-piridazinii_7-2-morfolinii_7’-2-morfolinil_/-etoxi_y-benzoato de etilo,

   - 8® Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para inibir, combater ou evitar

   68 o crescimento de vírus em animais de sangue quente por administração sistémica ou tópica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz como antiviral de um composto da fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 7 em conjunto com uma substância veicular inerte e, se pretendido, outros aditivos, _ 9& _

   Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se incorporar adicionalmente uma ciclodextrina ou um seu derivado.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 15 de Maio de 1989, sob o número de série 351,699.

   Lisboa, 14 de Maio de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

   RESUMO ·

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETERES (TIO)MOREOLINILO E PIPERAZINI1O-A1QUILEENOLICOS ANTI-RINOVIRAIS

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula

   Het-N ^Cn^H2n-°

   R \_y (I) dos seus sais de adição de ácido ou das suas formas isoméricas estereoquimicas, que compreende nomeadamente

   a) alquilar-se em N- uma amina da fórmula ,1

   R^ ^Cn^H2n-° ⁷

   Γ

   HN X (II)

   b) opcionalmente num solvente inerte perante os reagentes; ou, alquilar-se em 0 um fenol da fórmula