ES2649737T3 - Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio - Google Patents

Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio Download PDF

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ES2649737T3
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (IA):**Fórmula** RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo halo-alcoxilo C1-6 o un grupo mono o dialquilamino C1-6; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1- 6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo halo-alcoxilo C1-6 o un grupo mono o dialquilamino C1-6; y Rc es átomo de hidrógeno; o RB y RC tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 o un grupo halo-alcoxilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con otro agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2), retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, hiperglucemia posprandial o retraso en la cicatrización de heridas.

Description

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alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxilo, un grupo alquenilcarboniloxilo, un grupo alquinilcarboniloxilo, un grupo cicloalquilcarboniloxilo, un grupo cicloalquenilcarboniloxilo, un grupo cicloalquinilcarboniloxilo, un grupo arilcarboniloxilo, un grupo heterociclilcarboniloxilo, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono o dialcanoilamino, un grupo mono o dialcoxicarbonilamino, un grupo mono o diarilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo mono o diarilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxilo, un grupo alquilendioxilo y un grupo alquenileno en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido además con estos sustituyentes. Además, el anillo de benceno opcionalmente sustituido incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y también incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo condensado tal como un anillo de benceno condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es preferiblemente un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo arilo, un grupo ariloxilo, un grupo arilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es preferiblemente un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo arilo, un grupo ariloxilo, un grupo arilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo de benceno opcionalmente sustituido es preferiblemente un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo arilo, un grupo ariloxilo, un grupo arilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxilo, un grupo alquilendioxilo y un grupo alquenileno.
En otra realización preferible, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo
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dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
(2)
un compuesto en el que el anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno, y
el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo; y
(3)
un compuesto en el que el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico condensado insaturado o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un alquileno y un grupo oxo;
en los que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente en el anillo A y el anillo B pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo alcanoílo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxilo, un grupo alquilenoxilo y un grupo alcoxicarbonilo.
Además, la presente solicitud da a conocer un compuesto en el que el anillo A y el anillo B son
(1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxilo inferior; un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo mono o di(alquil inferior)amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo mono o di(alquil inferior)amino, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino, y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; o (c) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo mono o di(alquil inferior)amino, un grupo
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fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino, y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino;
(2)
el anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo fenilo o un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es (a) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo alcoxilo inferior; un grupo halo-alcoxilo inferior; un grupo (mono o dialquil inferior)amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo (mono o dialquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo (mono o dialquil inferior)amino; (b) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo (mono o dialquil inferior)-amino, un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo (mono o dialquil inferior)amino; y un grupo heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo (mono o dialquil inferior)amino; o
(3)
el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxilo inferior; un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo mono o di(alquil inferior)amino; un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo mono o di(alquil inferior)amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino; o (c) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo mono o di(alquil inferior)amino, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino, y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo mono o di(alquil inferior)amino.
Adicionalmente, la presente solicitud da a conocer un compuesto de fórmula I, en la que Y es -CH2-y está unido en la posición 3 del anillo A, con respecto a X que es la posición 1, el anillo A es un anillo de benceno que está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo fenilo y un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halo-alcoxilo inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferiorfenilo, un grupo halo-alquil inferior-fenilo, un grupo alcoxi inferior-fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior-fenilo, un grupo alquilendioxi inferior-fenilo, un grupo alquilendioxi inferior-fenilo, un grupo (mono o dialquil inferior)aminofenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior-heterociclilo, un grupo alcoxi inferior-heterociclilo y un grupo (mono o dialquil inferior)aminoheterociclilo.
Además, la presente solicitud da a conocer un compuesto de fórmula I en la que Y es -CH2-y está unido en la posición 3 del anillo A, con respecto a X que es la posición 1, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halo-alcoxilo inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior-fenilo, un grupo halo-alquil inferior-fenilo, un grupo alcoxi inferior-fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo y un grupo alquil inferior-heterociclilo.
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Así como un compuesto de fórmula I en la que Y es -CH2-y está unido en la posición 3 del anillo A, con respecto a X que es la posición 1, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halo-alcoxilo inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior-fenilo, un grupo halo-alquil inferior-fenilo, un grupo alcoxi inferior-fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior-fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior-heterociclilo, un grupo alcoxi inferior-heterociclilo y un grupo alcoxi inferior-heterociclilo.
Se menciona un compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2-.
Además, un compuesto en que el anillo A y el anillo B son (1) el anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxilo, un grupo fenilo y un grupo alquenileno inferior, y
el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; y un grupo oxo,
(2)
el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxilo y un grupo oxo; y
el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo alquileno inferior;
(3)
el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxilo y un grupo oxo;
el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo haloalcoxilo inferior; y un grupo oxo;
(4)
el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxilo y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxilo inferior
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alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo halo-alcoxilo inferior. Se prefiere además un compuesto en que el anillo B es
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en la que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
5 alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halo-alcoxilo inferior, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenoxilo o un grupo (mono o dialquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, y
R5a es un átomo de hidrógeno, o
R4a y R5a se unen entre sí en los extremos terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior.
10 Se prefiere además un compuesto en que el anillo A es
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en la que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el anillo B es
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15 en la que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halo-alcoxilo inferior y un grupo (mono o dialquil inferior)amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, y R5a es un átomo de hidrógeno, e Y es -CH2-.
20 El compuesto para su uso según la presente invención puede estar representado por la siguiente fórmula IA:
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en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxilo C1-C6; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo halo-alcoxilo C1-C6 o un grupo (mono o dialquil C1-C6)amino; o un grupo
25 heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo halo-alcoxilo C1-C6 o un grupo (mono o dialquil C1-C6)amino; y RC es átomo de hidrógeno; o RB y RC tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 o un grupo halo-alcoxilo C1-C6.
30 Entre ellos, se prefiere un compuesto en que RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 o un grupo halo-alcoxilo C1-C6; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxilo inferior.
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Un grupo heterociclilo preferido incluye un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un grupo heterociclilo de 9 ó 10 -miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Específicamente, se prefieren un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo y un grupo tetrazolilo.
La presente solicitud también da a conocer un compuesto en que el anillo A es
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en la que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, y R2a y R3a son átomos 10 de hidrógeno; y el anillo B es
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en la que R4b y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior o un grupo halo-alcoxilo inferior.
Adicionalmente, la presente solicitud da a conocer un compuesto representado por la siguiente fórmula IB:
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en la que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo ariloxilo, un grupo arilalcoxilo, un
20 grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por:
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en la que R6a y R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo 5 cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo ariloxilo, un grupo arilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo y R6b y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
10 alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxilo.
Entre los compuestos representados por la fórmula IB, se prefiere más un compuesto en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalcoxilo, un grupo haloalcoxilo inferior o un grupo alcoxi inferior-alcoxilo inferior,
15 y un grupo representado por:
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es
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en la que R6a, R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
20 alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo cicloalcoxilo, un grupo halo-alcoxilo inferior o un grupo alcoxi inferior-alcoxilo inferior, o un grupo representado por:
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es
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en la que R6b y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
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El compuesto de fórmula I en la que X es un átomo de carbono puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
5 Concretamente, el compuesto de fórmula I-b puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula IV.
La reducción puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 2. En otras palabras, puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.); en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, etc.), en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
10 El compuesto de la presente invención así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un método convencional bien conocido en la química sintética orgánica tal como recristalización, cromatografía en columna, etc.
El compuesto de partida representado por la fórmula (II), (III) o (IV) puede prepararse mediante cualquiera de las siguientes etapas (a)-(j).
Etapas (a) y (b):
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En el esquema anterior, R13 es (1) un átomo de bromo o un átomo de yodo cuando X es un átomo de carbono; o (2) un átomo de hidrógeno cuando X es un átomo de nitrógeno, R11e es un grupo protector para el grupo hidroxilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Etapa (a):
20 Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de carbono puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula VII con el compuesto de fórmula VI para dar el compuesto de fórmula V, seguido por la reducción del compuesto de fórmula V.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula VII, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VI.
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Concretamente, los compuestos de fórmula II-a pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula VII-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo para dar el compuesto de fórmula IX, seguido por la hidratación del compuesto de fórmula IX.
El éster del compuesto de fórmula X incluye, por ejemplo, un éster de alquilo inferior del mismo y un compuesto representado por la fórmula XI:
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en la que R14 es un grupo alquilo inferior, m es 0 ó 1 y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
La reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula VII-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo puede llevarse a cabo en presencia de una base y un catalizador de paladio en un disolvente adecuado.
La base incluye una base inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), fluoruro de potasio, fosfato de potasio, etc. y una base orgánica tal como una tri(alquil inferior)amina (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), una amina terciaria cíclica (por ejemplo, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-nona-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, etc.).
El catalizador de paladio puede ser un catalizador convencional tal como tetrakis(trifenil)fosfinapaladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenil)fosfinapaladio (II), complejo de cloruro de paladio (II)-1,1bis(difenilfosfino)ferroceno, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etc., disolventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc., hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., dimetilsulfóxido, agua y, si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 50ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción y más preferiblemente a una temperatura de desde 50ºC hasta 100ºC.
La reacción de hidratación del compuesto de fórmula IX puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidroboración, más específicamente, haciéndolo reaccionar con diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano o 9borabiciclononano, etc. en un disolvente adecuado, seguido por tratar con disolución de peróxido de hidrógeno en presencia de una base (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, etc.), o por tratar con un reactivo oxidante tal como perborato de sodio y oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosfórica) en un disolvente adecuado.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc., agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de un intervalo amplio tal como con enfriamiento o con calentamiento y llevarse a cabo preferiblemente a una temperatura de desde -10ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Etapa (d):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que el anillo A es un anillo de benceno puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, los compuestos de fórmula II-b pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula XIV con el compuesto de fórmula XIII, para dar el compuesto de fórmula XII, seguido por la reducción del compuesto de fórmula 5 XII.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula XIV con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto (XIII).
10 La reacción de reducción puede llevarse a cabo mediante (1) tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano tal como trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30ºC a 60ºC, en presencia de un ácido de Lewis tal como complejo de trifluoruro de boro-dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio tales como
15 hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético, etc. y un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, etc.).
Etapa (e):
El compuesto de fórmula III puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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20 en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, puede prepararse el compuesto de fórmula III desprotegiendo el compuesto de fórmula V que es un producto intermedio sintético de la etapa (a), seguido por tratar del compuesto resultante con un ácido en un disolvente de alcohol.
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1. Concretamente, puede 25 llevarse a cabo sometiendo el compuesto V a un tratamiento con ácido, reducción o un tratamiento con fluoruro, etc.
Después de la reacción de desprotección, se trata el compuesto resultante con un ácido en un alcohol adecuado. El ácido incluye, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, etc., un ácido orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc. El alcohol incluye un alcohol alquílico convencional que no altere la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n
30 butanol, etc.
Adicionalmente, la reacción de desprotección y el tratamiento con ácido pueden llevarse a cabo en la misma etapa,
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en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante las siguientes etapas: (1) tratar el compuesto de fórmula XXII con un agente halogenante en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente, seguido por la condensación del producto resultante con el compuesto de fórmula XXI en presencia de un ácido de Lewis para dar el compuesto de fórmula XX, (2) reducir el compuesto de fórmula XX y (3) eliminar los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX.
El agente halogenante incluye un agente halogenante convencional tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción y por ejemplo, pueden mencionarse diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.
Además, en la presente reacción, la reacción avanzará adecuadamente añadiendo un catalizador tal como dimetilformamida, etc.
La reacción de condensación del compuesto (XXII) y el compuesto (XXI) puede llevarse a cabo según un método convencional tan conocido como la reacción de Friedel-Crafts, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente adecuado.
El ácido de Lewis incluye cloruro de aluminio, complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, cloruro de estaño (IV), tetracloruro de titanio, etc. que se usan convencionalmente en la reacción de Friedel-Crafts.
El disolvente incluye hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XX con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis tal como complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, etc.) y un ácido orgánico fuerte (tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.).
La presente reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde -30ºC hasta 60ºC.
La eliminación de los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1.
Etapa (i):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de nitrógeno puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R21 es un grupo saliente, y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno tal como átomo de cloro y átomo de bromo. Concretamente, el compuesto de fórmula II-d puede prepararse mediante condensación del compuesto de fórmula
5 XXIII con el compuesto de fórmula XXIV.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, etc., en presencia de una base (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, etc.). Etapa (j): Entre el compuesto de fórmula II, el compuesto en el que el anillo A es un pirazol sustituido con un grupo alquilo
10 inferior, X es un átomo de nitrógeno e Y es –CH2-puede prepararse mediante un método tal como el que se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R22 y R23 son cada uno independientemente un grupo alquilo inferior, y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
15 Concretamente, el compuesto II-e puede prepararse mediante condensación del compuesto de fórmula XXV con el compuesto de fórmula XXVI en un disolvente adecuado (por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, etc., hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, etc.).
Además, el compuesto de la presente invención puede convertirse en cada uno de los otros compuestos dentro de los compuestos objetivo de la presente invención. Tal reacción de conversión puede llevarse a cabo según un
20 método convencional, dependiendo del tipo de los sustituyentes objetivo.
Por ejemplo, un compuesto que tiene como un sustituyente de anillo B, un grupo arilo tal como un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo puede prepararse acoplando el compuesto en el que el sustituyente del anillo B es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, con un ácido fenilborónico, fenil-estaño, ácido heterociclilborónico o heterociclilestaño adecuado.
25 La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (c) o la etapa (g), o mediante un método tal como se describe en los siguientes ejemplos.
En el presente compuesto, el compuesto en el que el heteroátomo está oxidado (por ejemplo, compuestos de Sóxido, S,S-óxido o N-óxido) puede prepararse oxidando una S-forma o una N-forma correspondiente.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante el
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tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, perácidos tales como peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico, ácido peracético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, etc.).
Los compuestos de partida de las respectivas etapas descritas anteriormente pueden prepararse mediante los métodos tal como se dan a conocer en los ejemplos de referencia o mediante un procedimiento tal como se menciona a continuación.
(1) Entre los compuestos de fórmula VII, el compuesto en el que Y es -CH2-puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R15 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-b puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXIX para dar el compuesto de fórmula XXVII, seguido por reducir el compuesto obtenido de fórmula XXVII.
La reacción de acoplamiento de la presente etapa puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, se trata el compuesto de fórmula XXVIII con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula XXIX.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (d), más específicamente, mediante (1) el tratamiento con un reactivo de silano tal como trietilsilano, etc., en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30ºC a 60ºC, en presencia de un ácido de Lewis tal como complejo de trifluoruro de boro-dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio tales como hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético, etc., un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, etc.).
(2) Entre el compuesto de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2-puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R16 es un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (h) tal como se mencionó anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-c puede prepararse tratando el compuesto de fórmula XXXIII con un reactivo halogenante (por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.) o en ausencia de un disolvente, para dar el compuesto de fórmula XXXII, condensando posteriormente este compuesto con el compuesto de fórmula XXXI en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, etc.), para dar el compuesto de fórmula XXX y adicionalmente reduciendo el compuesto obtenido.
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La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis tal como complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, etc. y un ácido orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.).
(3) Entre los compuestos de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2-puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R17 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula VII-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXXV con el compuesto de fórmula XXXIV para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto obtenido.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXV) se somete a litiación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXIV).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro-dietil éter, etc.).
(4) Entre el compuesto de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2-puede prepararse mediante un método tal como se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R18 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXXVI para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto.
El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (3). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXVIII) se somete a litiación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXXVI) para dar el compuesto de fórmula (XXX). Posteriormente, se trata el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de borodietil éter, etc.), para dar el compuesto de fórmula (VII-c).
El compuesto de fórmula XIV en el que el anillo A es un anillo de benceno se da a conocer en el documento WO 01/27128.
El compuesto de fórmula VI se da a conocer en el documento WO 01/27128 o en Benhaddu, S. Czernecki et al., Carbohydr. Res., vol. 260, págs. 243-250, 1994.
29
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse a partir de D-(+)-glucono-1,5-lactona según el método dado a conocer en el documento USP 6515117.
El compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción:
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en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
En primer lugar, el compuesto de fórmula XXXVII se somete a litiación con t-butil-litio en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, etc.) con enfriamiento (por ejemplo, -78ºC), seguido por hacerlo reaccionar con borato de trimetilo para dar el compuesto de fórmula X.
10 Entonces, se hace reaccionar el compuesto de fórmula X con un 1,2-diol (por ejemplo, pinacol, etc.) o 1,3-diol (por ejemplo, 2,4-dimetil-2,4-pentanodiol, etc.) para dar el compuesto de fórmula XI.
Los otros compuestos de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante un método habitual bien conocido para el experto habitual en este campo.
A continuación en el presente documento, se ilustrará la presente invención mediante ejemplos y ejemplos de 15 referencia, pero no debe interpretarse que la presente invención se limita a los mismos.
Ejemplo 1: 1-(-D-glucopiranosil)-3-(5-etil-2-tienil-metil)benceno (no abarcado por la presente invención)
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En el esquema anterior, Me es un grupo metilo, Et es un grupo etilo, TMSO y OTMS son un grupo trimetilsililoxilo.
(1) Se disolvió 3-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)benceno 1 (211 mg) en tetrahidrofurano (2 ml)-tolueno (4 ml) y se enfrió la
20 mezcla hasta -78ºC bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 0,29 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (233 mg) en tolueno (5 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora para dar el compuesto de lactol 3. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (0,1 ml) en
25 metanol (5 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Con enfriamiento con hielo, a la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar el compuesto de metil éter 4 (136 mg) del lactol. APCI-masas m/Z 412
30 (M+NH4).
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argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,61 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-2metilbenzaldehído 15 (750 mg) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos para dar el compuesto 16. Se añadió tolueno (30 ml) y a la misma se le añadió gota a gota además n5 butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,37 ml). Se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (1,76 g) en tolueno (5 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora y media para dar el compuesto de lactol 17. Posteriormente, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (1,22 ml) en metanol (25 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura
10 ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de metil éter 18 en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 18 en bruto anterior en diclorometano (25 ml) hasta -78ºC
15 bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (3,01 ml) y complejo de trifluoruro de boro · dietil éter (2,39 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
20 sílice (cloroformo:metanol = 100:0-92:8) para dar el 1-(-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 19 deseado (183 mg). APCI-masas m/Z 402/404 (M+NH4).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos de referencia 1 a 4 anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 1 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes. Los números mostrados en la columna de “método de preparación” en la tabla indican el número
25 del ejemplo, según el cual se llevó a cabo la preparación.
Tabla 1
Ejemplos
Anillo A Anillo B Método de preparación APCI-masas (m/Z)
*5
imagen44 1 416/418 (M+NH4)
*6
imagen45 1 396 (M+NH4)
*7
imagen46 1 412 (M+NH4)
*8
imagen47 imagen48 1 412 (M+NH4)
*9
imagen49 imagen50 3 354 (M+NH4)
33
*10
imagen51 3 388/390 (M+NH4)
*11
imagen52 1 396 (M+NH4)
*12
imagen45 1 430/432 (M+NH4)
*13
imagen45 1 426 (M+NH4)
*14
1 382 (M+NH4)
*15
imagen53 1 416/418 (M+NH4)
*16
imagen54 imagen55 1 442/444 (M+NH4)
*17
imagen56 1 430/432 (M+NH4)
*18
imagen57 2 444/446 (M+NH4)
*19
imagen51 1 422/424 (M+NH4)
*20
imagen58 1 478/480 (M+NH4)
*21
imagen59 2 470/472 (M+NH4)
22
imagen60 1 484/486 (M+NH4)
34
*23
imagen61 1 450/452 (M+NH4)
*24
imagen62 4 436/438 (M+NH4)
25
imagen63 1 504/506 (M+NH4)
*26
imagen64 2 456/458 (M+NH4)
*27
imagen65 1 448/450 (M+NH4)
*28
imagen51 1 464/466 (M+NH4)
*29
imagen66 4 478/480 (M+NH4)
*30
imagen67 1 434 (M+NH4)
*31
imagen68 1 438/440 (M+NH4)
*32
imagen69 1 418 (M+NH4)
*33
imagen70 1 422 (M+NH4)
*34
imagen71 1 422 (M+NH4)
35
*35
imagen72 1 448 (M+NH4)
*36
imagen72 1 422 (M+NH4)
*37
imagen73 imagen72 1 484 (M+NH4)
*38
imagen49 imagen74 1 472 (M+NH4)
*39
imagen49 1 418 (M+NH4)
*40
imagen75 1 422 (M+NH4)
*41
imagen72 2 418 (M+NH4)
*42
imagen72 1 418 (M+NH4)
*43
imagen76 1 452/454 (M+NH4)
*44
imagen54 1 452/454 (M+NH4)
*45
imagen77 1 472/474 (M+NH4)
*46
imagen78 1 466/468 (M+NH4)
36
*47
imagen72 1 418 (M+NH4)
*48
imagen79 1 468/470 (M+NH4)
*49
imagen80 1 472/474 (M+NH4)
*50
imagen81 2 506/508 (M+NH4)
*51
imagen82 imagen72 2 438/440 (M+NH4)
*52
imagen83 2 456/458 (M+NH4)
*53
imagen83 2 440 (M+NH4)
*54
imagen72 2 438/440 (M+NH4)
*55
imagen54 1 468/470 (M+NH4)
*56
imagen84 1 468/470 (M+NH4)
*57
imagen85 2 456/458 (M+NH4)
*58
imagen54 imagen86 1 470/472 (M+NH4)
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imagen87 2 456/458 (M+NH4)
*60
imagen54 2 456/458 (M+NH4)
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imagen88 2 472/474 (M+NH4)
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imagen89 2 440 (M+NH4)
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imagen90 imagen91 4 452/454 (M+NH4)
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imagen92 imagen72 2 438/440 (M+NH4)
*65
imagen72 1 432 (M+NH4)
*66
imagen72 2 472 (M+NH4)
*67
imagen54 imagen93 1 464/466 (M+NH4)
*68
imagen94 1 478/480 (M+NH4)
*69
imagen54 1 482/484 (M+NH4)
*70
imagen95 1 482/484 (M+NH4)
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*71
imagen54 1 508/510 (M+NH4)
*72
imagen96 1 508/510 (M+NH4)
*73
imagen54 1 508/510 (M+NH4)
*74
imagen97 1 448 (M+NH4)
*75
imagen98 1 492 (M+NH4)
*76
imagen99 imagen100 1 492 (M+NH4)
*77
imagen101 1 466 (M+NH4)
*78
imagen102 1 482/484 (M+NH4)
*79
imagen103 1 492 (M+NH4)
*80
imagen102 1 466 (M+NH4)
*81
imagen104 1 466 (M+NH4)
39
*82
imagen105 1 444 (M+NH4)
*83
imagen102 1 462 (M+NH4)
*84
imagen90 imagen104 1 462 (M+NH4)
*85
imagen106 imagen105 2 460 (M+NH4)
*86
imagen107 1 458 (M+NH4)
*87
imagen107 1 478/480 (M+NH4)
*88
imagen108 1 498/500 (M+NH4)
*89
imagen108 1 478/480 (M+NH4)
*90
imagen109 1 474 (M+NH4)
*91
imagen110 2 426 (M+H)
*92
imagen110 2 440 (M+H)
*93
imagen110 2 382 (M+NH4)
40
*94
imagen110 2 382 (M+NH4)
*95
imagen111 2 382 (M+NH4)
*96
imagen110 2 382 (M+NH4)
*97
imagen112 imagen110 2 416/418 (M+NH4)
*98
imagen110 2 416/418 (M+NH4)
*99
imagen49 1 404 (M+NH4)
*100
imagen113 1 366 (M+NH4)
*101
imagen49 imagen114 1 388 (M+NH4)
*102
imagen114 1 422/424 (M+NH4)
* no abarcado por la presente invención
Ejemplo 103: 1-(-D-glucopiranosil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-metilbenceno
imagen115
41
imagen116
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imagen124
imagen125
(82 mg). APCI-masas m/Z 662 (M+NH4).
(3) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil--D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno obtenido anteriormente y se trató de manera similar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(-D-glucopiranosil)-3-(5-(3difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 494 (M+NH4).
5 Ejemplo 131: 1-(-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-fenil-3-piridilmetil)benceno (no abarcado en la presente invención)
Se usó 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-piridilmetil)benceno y se trató de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 442/444 (M+H).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos o ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 4 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes. Los
10 números mostrados en la columna de “método de preparación” en la tabla indican el número de ejemplo según el cual se llevó a cabo la preparación de manera similar.
Tabla 4
imagen126
Ejemplo
Anillo A R4a Método de preparación APCI-masas (m/Z)
*132
imagen127 1 512 (M+NH4)
*133
imagen128 1 512 (M+NH4)
*134
imagen129 4 472 (M+NH4)
*135
imagen127 4 458 (M+NH4)
*136
imagen130 4 486 (M+NH4)
*137
imagen131 Cl 1 456/458 (M+NH4)
52
*138
imagen132 2 458 (M+NH4)
*139
imagen132 2 498 (M+NH4)
*140
imagen133 1 472 (M+NH4)
*141
imagen134 1 428 (M+H)
*142
imagen135 4 488/490 (M+NH4)
*143
imagen136 1 428 (M+H)
*144
imagen137 imagen138 1 474 (M+NH4)
*145
imagen139 1 488 (M+NH4)
*146
imagen140 1 463 (M+NH4)
*147
CF3 1 436 (M+NH4)
*148
imagen141 1 468 (M+NH4)
53
*149
imagen132 1 462 (M+NH4)
*150
imagen142 103 484 (M+H)
*151
imagen137 imagen143 124 469 (M+NH4)
*152
imagen144 122 498/500 (M+H)
*153
imagen145 128 454/456 (M+H)
*154
imagen132 2 470/472 (M+NH4)
*155
imagen146 122 489/491 (M+NH4)
*156
imagen147 122 466/468 (M+H)
* no abarcado por la presente invención
Ejemplo 157: 1-(-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-isopropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-isopropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 496/498 (M+NH4).
Los ejemplos 158 – 159 no están abarcados por la presente invención.
5 Ejemplo 158: 1-(-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil--D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 (12,0 g) obtenido en el ejemplo 120-(1) en tetrahidrofurano (120 ml) y metanol (360 ml) y al mismo se le añadieron trietilamina (24,2 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (húmedo, 3,6 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración
10 los materiales insolubles, se lavaron con tetrahidrofurano y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó sucesivamente con una disolución de ácido cítrico acuosa al 5%, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a
54
imagen148
imagen149
imagen150
Ejemplos
APCI-masas (m/Z)
180
480 (M+NH4)
181
500/502 (M+NH4)
182
532/534 (M+NH4)
183
437/439* (M-H) (*ESI-masas)
184
496/498 (M+NH4)
185
454/456 (M+H)
186
470/472 (M+NH4)
187
500/502 (M+NH4)
188
516/518 (M+NH4)
58
189
454/456 (M+H)
190
458 (M+H)
191
458 (M+H)
192
imagen151 434 (M+H)
193
450 (M+NH4)
194
507/509 (M+NH4)
195
488 (M+NH4)
196
482/484 (M+NH4)
197
437/439 (M+H)
198
507/509 (M+NH4)
199
406/408 (M+H)
59
200
466/468 (M+H)
201
imagen152 446 (M+H)
202
434 (M+H)
203
487 (M+NH4)
204
487 (M+NH4)
205
512 (M+NH4)
206
530/532 (M+NH4)
207
imagen153 510 (M+NH4)
208
imagen154 470 (M+NH4)
209
490/492 (M+NH4)
210
504/506 (M+NH4)
211
484 (M+NH4)
212
470 (M+NH4)
60
imagen155
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  1. imagen1
    imagen2
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