PT94053A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano{3,2-g}quinolino-2,8-dicarboxilato de di-sodio (nedocromil de sodio) - Google Patents
Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano{3,2-g}quinolino-2,8-dicarboxilato de di-sodio (nedocromil de sodio) Download PDFInfo
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Description
descrição referente à patente de invenção de FISONS plc, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich 1P1 1QH, Inglaterra, (inventores: Andrew Reginald Clark e Anne Margaret Hollingworth, residentes na Inglaterra), para: ”PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO 9--ETIL-6.9-DI-HIDR0-4.6-PIOXO-lO--PR0PIL-4H-PIRAN0/“3,2-gT"QUINOLI- NO-2,8-PICARBOXILATO DE Dl-SÓDIO (NEDOCROMIL DE SÓDIO)».
Descrição A presente invenção refere-se a uma nova forma, em pó do medicamento conhecido, nedocromil de sódio e, a formulações farmacêuticas que compreendam essa forma em pó.
Sabe-se, por exemplo, a partir do Pedido de Patente Britânica N9 2157291, que o nedocromil de sódio, o sal de di-- sódio do ácido 9-etil-6,9-d.i-hidro-^, 6-dioxo-10-propil-4H-pi-rano-(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxílico, se utiliza no tratamento de doenças reversíveis obstrutivas das vias respiratórias, quando administradas ao pulmão, numa forma sólida finamente dividida.
Um parâmetro importante que afecta a eficácia das formulações em pó, para inalação, reside na " dispersão ", isto é, na proporção da nuvem de pó inalado que deverá ser suficien-
temente fina para penetrar profundamente nos pulmões. Para admi nistração, sob esta forma, considerou-se, previamente, de um modo geral, que a dispersão dos medicamentos para inalação melhora à medida que o tamanho médio das partículas diminui· A Patente Europeia N2 00720^-6, por exemplo indica que quanto menor for o diâmetro médio de massa, maior será a dispersão. 0 pedido de Patente Britânico N2 2157291, anteriormente referido, e consistente com isto, uma vez que expressa a preferência pelo nedocro-mil de sódio com um diâmetro médio de massa inferior k μτα e, especialmente inferior a 3 pm. Verificou-se, agora, de um modo sur preendente, que os pós de nedocromil de sódio com partículas de tamanho médio consideravelmente superior aos que previamente se consideraram desejáveis proporcionam, actualmente, uma melhor dispersão do que os tais pós mais finos.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se nedocromil de sódio com diâmetro de médio de massa de cerca de 5 a 10 pm. 0 nedocromil sódio em partículas, da presente invenção, é vantajoso, devido ao facto da sua dispersão, isto é, a proporção de partículas que são susceptíveis de penetrar profundamente nos pulmões, ser substancialmente superior do que a dispersão dos pós convencionais que possuem um diâmetro médio de massa inferior. Isto aumenta a dose efectiva administrada e pode possibilitar a utilização de dosagens totais inferiores. Para além disso, o material pode apresentar outras propriedades vantajosas, como por exemplo, melhorar o esvaziamento do dispositivo utilizado para administração e/ou aumentar a eficácia quando administrado em proporções de fluxo inferiores, ou moderadas .
Define-se o diâmetro médio de massa, tal como é do conhecimento do especialista, de modo a que 50$ da massa do material em partículas se encontre sob a forma de partículas que possuam um diâmetro menor. Ao longo da presente especificação, utilizar-se-à este termo para se indicar o diâmetro médio de mas sa, tal como determinado de acordo com técnicas de dispersão da • luz por difracção com raios laser. 2
De idêntico modo, mediram-se outros tamanhos de partículos a que se faz referencia, de acordo com estas técnicas, A utilização de outros métodos para cálculo do tamanho das partículas pode proporcionar resultados que diferem um pouco dos obtidos de acordo com a técnica de dispersão da luz.
De acordo com a presente invenção, prefere-se que o diâmetro médio de massa do nedocromil de sódio em partículas, seja inferior a 9 pm.
Deste modo, prefere-se que o diâmetro médio de massa do nedocromil de sódio, da presente invenção, se encontre no intervalo compreendido entre 5 e 9 pm.
Pode também caracterizar-se a distribuição do tamanho das partículas do nedocromil de sódio em partículas, em termos de fracções de massa acima ou abaixo de determinados limites, Prefere-se que a fracção de massa do material que se encontra presente sob a forma de partículas com um diâmetro superior a 10 pm seja inferior a b-0ia. A fracção de massa do medicamento que se encontra presente sob a forma partículas que possuam um diâmetro inferior a 3 pm, seja, superior a 5^ e, mais preferencialmente, superior a 10$.
Pode, também, caracterizar-se a distribuição do tamanho das partículas de acordo com o desvio geométrico normalizado, SDgeo. Pode obter-se esta quantidade a partir de diagramas Ioga rítmicos de percentagem cumulativa inferior ao tamanho estabelecido contra o logaritmo do tamanho. Um tal diagrama consis te geralmente numa linha recta e pode obter-se Dgeo a partir da relação: DSgeo=84.13$ tamanho /50$ tamanho = 50$ tamanho/l5»87$ tamanho (ver Eugene L Parrot em "theory and Practice of Industrial Phar-macy, Capítulo 2, página 21, publicado por Lea & Febiger, Phila-delphia) no qual "n $ de tamanho*' consiste no diâmetro para o qual n $ de material é inferior ao tamanho estabelecido. Na presente especificação, os desvios geométricos normalizados encon-tram-se cotados numa base de massa, apesar de na prática, os des = 3 =
vios geométricos normalizados para o peso e destribuições numéricas serem praticamente idênticos.
Prefere-se que os desvios geométricos normalizados da distribuição do tamanho das partículas se encontrem no inter valo compreendido entre 1,5 e 3»0, e, mais preferencialmente en tre 2,0 e 2,7,
De acordo com um aspecto especialmente preferido da presente invenção, proporciona-se nedocromil de sódio, em partículas, que possui um diâmetro médio de massa compreendido entre 1,5 e 3,0»
Tal como é anteriormente referido, os tamanhos das partículas cotados na presente especificação, encontram-ee de acordo com o determinado segundo técnicas de dispersão de luz por difracção com raios laser. Podem utilizar-se outros métodos adequados para a determinação de dimensões. Geralmente, tais métodos são bem conhecidos pelo especialista e, incluem microsco-pia e sedimentação. Os métodos de fazer passar através de um crivo, que também se utilizam largamente para a determinação do tamanho de partículas, não geralmente adequados no presente caso, devido às reduzidas dimensões das partículas. Podem obter--se mais pormenores de métodos para determinação de dimensões de partículas, a partir, por exemplo, do artigo de Pairot anteriormente referido, e que aqui se indica como referência.
Pode preparar-se o nedocromil de sódio, em partículas, de acordo com a presente invenção, segundo os métodos convencionais utilizados na preparação de materiais finamente divididos, por exemplo, por trituração e micronização. Podem utilizar-se diversos tipos de trituradoras mas descobriu-se que a utilização de uma trituradora de martelo era espeeialmente conveniente. A trituradora de martelo é bem conhecida pelo especialista e é uma trituradora de impacto utilizando um rotor a alta velocidade no qual se encontram fixados diversos martelos giratórios. Coloca-se o material na parte superior ou no centro, e arremessado centrifugamente e, moidas pelo impacto dos martelos ou contra as placas que se encontram ao redor da periferia de • lançamento. O espaço livre entre a cadeia e os martelos contri-= k = I tf
bui para a redução do tamanho. Reteve-se o material até ser suficientemente pequeno para cair através da rede que forma a porção inferior da protecção.
Puseram-se de parte as partículas suficientemente fi nas para passar através da rede quase tão depressa quanto se for mavam.
As condiçSes de operação óptimas para a trituradora de martelos, serão variáveis, dependendo, entre outras coisas, do tamanho das partículas do material colocado na trituradora, do modelo especial de trituradora utilizada, etc.. Os parâmetros que podem variar incluem a velocidade rotacional e a forma (espessura e tamanho da malha) da rede empregue.
Da-se preferência à utilização de uma trituradora de martelos devido ao facto de ser especialmente adequada para a produção de material com o tamanho de partículas adequado, e, ser geralmente simples de instalar e de funcionar. A velocidade de rotação e a rede podem alterar-se rapidamente e o material, em partículas, e, obtém-se uma distribuição de partículas de tamanhos relativamente pequenos.
De acordo com a presente invenção, o nedocromil de sódio em partículas, será manufacturado, geralmente numa forma adequada para administração directa ao paciente. Pode formular--se o material, por exemplo, como o ingrediente activo numa composição contendo o nedocromil de sódio em partículas numa mistura com um veículo sólido farmaceuticamente aceite possuindo um tamanho efectivo de partícula compreendido entre 30 e 120 pm.
Os termos "tamanho efectivo de partícula” utilizam--se para realçar o tamanho aparente da partícula de um corpo sem distinção, como o número de partículas individuais que irão fazer esse corpo, isto é, não se efectua qualquer distinção entre uma única partícula de um dado tamanho e um aglomerado do mesmo tamanho o qual é composto de finas partículas individuais. 0 veículo sólido farmaceuticamente aceitável, na composição será, de um modo geral, um material não tóxico, quimica-* mente inerte em relação ao nedocromil de sódio mas, pode, se se
desejar, englobar, também, partículas maiores de nedocromil de sódio. Os exemplos de veículos que se podem utilizar na composição incluem um dextrano, manitol e, de preferência, lactose.
As partículas do veículo, possuem, preferencialmente, um diâmetro médio de massa de cerca de 30 a 150 pm. 0 diâmetro médio de massa e de preferência inferior a 100 pm e, de um modo mais preferencial, inferior a 80 jum. Prefere-se, particular mente, que o diâmetro médio de massa das partículas do veículo se encontrem no intervalo compreendido entre 30 e 80 jum, por e-xemplo entre 50 e 60 jum.
De acordo com um outro aspecto preferencial da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende partículas de nedocromil de sódio que possuem um diâmetro médio de massa compreendido entre 5 e 10 jum, numa mistura com um veículo sólido farmaceuticamente aceite que possui um dia metro médio de massa compreendido entre 30 e 80 jum, encontrando--se a proporção entre o peso do nedocromil de sódio e o veículo, no intervalo compreendido entre hk e 4sl.
Pode preparar-se o veículo em partículas, por trituração do veículo e subsequente separação da fracção desejada, de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, classificação por ar e filtragem.
Pode preparar-se a composição misturando conjuntamen te os ingredientes, num misturador, por exemplo num planetário ou noutro misturador com agitação. Deste modo, a presente invenção proporciona, também, um método para se preparar uma composição da presente invenção que compreende na mistura conjunta do nedocromil de sódio em partículas, da presente invenção, com o veículo de partículas grossas, após fragmentação e, classificação do tamanho das partículas, se necessário.
Também se pode formular o nedocromil de sódio, como uma chamada composição "agregada", isto é, como agregados leves de diâmetro superior a 30 um, compreendendo cada agregado uma pluralidade de partículas individuais estreitamente ligadas, de tal modo que, após inalação, o agregado se desintegre nas suas partículas constituintes.
As composições, de acordo com a presente invenção, podem colocar-se em cápsulas de gelatina, de plástico ou outras. A quantidade de composição contida na cápsula dependerá, como á evidente, até certo ponto, da dosagem pretendida, mas será, geralmente de cerca de 10 a 50 mg, por exemplo, de 20 mg. A proporção de nedocromil de sódio na composição, será, usualmente de cerca de 25 a 50$.
Por isso, também se proporciona como mais um aspecto da presente invenção, uma dosagem unitária que consiste numa cág sula contendo de 10 a 50 mg de uma composição farmacêutica que consiste em partículas de nedocromil de sódio possuindo um diâmetro médio de massa de 5 a 10 /um numa mistura com partículas grosseiras de um veículo sólido farmaceuticamente aceite.
Na Patente Canadiana N2 1112644, descreve-se um método para a preparação de nedocromil de sódio, que é especialmen te adequada a fragmentação e, um método para a preparação desta forma encontra-se descrito no Pedido de Patente Britânica Na 2157291.
Ilustrar-se-à, agora, a presente invenção, mediante os seguintes Exemplos:
Preparação de Nedocromil de sódio de acordo com a presente inven ção
Fez-se passar nedocromil de sódio recristalizado, preparado de acordo com um método similar ao do Exemplo 2, do Pedido de Patente Britânica N3 215729I, através de uma trituradora de martelos (Modelo TBEP, fabricada por Apex Constructions LTd, Dartford, TJK) que funcionava a uma velocidade rotacional de 345O rpm com uma rede com as dimensões de 2 mm e, recolheu-se o produto fragmentado, em barricas com duplo revestimento de polie tileno.
Exemplo 2
Determinou-se a distribuição do tamanho das partículas do nedocromil de sódio fragmentado, preparado, tal como referido no Exemplo 1, utilizando um aparelho para medição do ta-• manho das partículas por difracção da luz com laser, em série, = 7 =
Malvern 2600 (raalvern Instruments, plc, Malvern, UK) equipado com uma lente de 63 mm e, que funcionava de modo, p-i-1 (partículas em líquido), conforme se segue:
Com a célula de amostra preenchida com propan-2-ol, alinharam-se as lentes e mediu-se a difracção da luz sem qualquer amostra presente para se estabelecer o ponto de partida. Lavou-se um pequeno tubo de ensaio com propan-2-ol, depois en-cheu-se até meio com propan-2-ol filtrado e, adicionou-se uma pequena amostra de nedocromil de sódio em partículas. Agitou-se manualmente o tubo para facilitar o aquecimento e colocou-se num banho ultra-sónico, durante dois minutos, para dispersar as partículas sólidas.
Adicionaram-se as partículas em suspensão, a partir do tubo de ensaio, à célula de amostra, utilizando uma pipeta Pasteur até se atingir a concentração óptima da amostra, após o que se efectuou a medição.
Exemplo 3
Comparação do Esvaziamento da Cápsula e da Dispersão de Duas formulaçSes de Nedocromil de Sódio Método
Encheram-se cápsulas número 2 de gelatina dura, com 20 mg de nedocromil de sódio: misturas de lactose de 1:1, em que o nedocromil de sódio possuía um diâmetro médio de massa (MMD) de aproximadamente, 2 μια e 86 jum.
Golocaram-se as cápsulas dentro do inalador que se adquiriu com a marca registada "SPINHALER” (Pisons Plc). Descar-regou-se o dispositivo num aparelho de colisão de grau múltiplo (descrito, por exemplo, por Bell JH, Hartley P S & Cox PSG, J. Paharm Sei 60, 10 (l97l) a um débito de 60 l/minuto ou de 120 l/ /minuto e, mediu-se a quantidade de material retido no dispositivo e a quantidade de material respirável ( partículas de diâmetro inferior a 7» 5 /um a 60 l/minuto e 5»0 /um a 120 l/minuto). = 8 =
Resultados ——— ^....... · ' rv.yt. ^ quantidade de nedocromil de sódio/mg Débito 60 l/minuto 120 l/minuto MMD 2 8 2 8 Dispositivo de retenção 3.75 2.40 4.56 2.11 dose de finas partículas 0.46 1.86 2.66 3.99
Exemplo 4
Composições farmacêuticas que contêm Nedocromil de Sódio $ p/p a) Nedocromil 50
Lactose cristalina 50 b) Nedocromil de sódio 37» 5
Lactose cristalina 62,5 c) Nedocromil de sódio 25
Lactose cristalina 75
Em cada um dos casos o nedocromil de sódio possuia um diâmetro médio de massa de, aproximadamente, 8 jum. A lactose cristalina encontra-se classificada e possui um diâmetro médio de massa de, aproximadamente 55 pm. Prepararam-se as composições misturando os ingredientes num misturador planetário. = 9 =
Claims (1)
- * *REIVINDICAÇÕES - 1& - Processo para a preparação de 9-etil-6,9-di-hidro--k,6-dioxo-lO-propil-^H-pirano/, 3»2-g7quinolino-2,8-dicarhoxila-to de di-sódio (nedocromil de sódio) em particular com um diâmetro médio de massa compreendido entre 5 e 10 pm, caracterizado por se reduzir o tamanho de denocromil de sódio com um tamanho de partículas superior. - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se triturar o nedocromil de sódio de tamanho de partículas superior. - 3- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar um moinho de martelos. - 4¾ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o diâmetro médio de massa estar compreendido entre 5 e 9 pm. - 5* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a fracção mássica de material presente com partículas de diâmetro superior a 10 pm ser inferior a 50$. - 6& - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a fracção mássica de material presente com partículas de diâmetro inferior a 3 pm ser superior a 5$. 10 I ** - 7â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o desvio geométrico padrão da distribuição do tamanho das partículas estar compreendido entre 1,5 e 3,056. - 8* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo nedocromil sódio em partículas possuindo um dia metro médio de massa compreendido entre 5 e 10 jum, caracterizado por se misturarem os ingredientes. _ 9a _ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se misturar nedocromil de sódio em partículas, com um veículo farmaceuticamente aceitável possuindo um diâmetro médio de massa compreendido entre 30 e 80 /im, estando a proporção em peso entre nedocromil de sódio e o veículo compreendida entre 1*4 e 4:1. - 10& - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se moldar, em grânulos macios de diâmetro superior a 30 /im, o nedocromil de sódio em partículas, sendo cada grânulo constituído por uma diversidade de partículas individuais mantidas livremente em conjunto de forma que após inalação os grânulos se desintegram nas partículas constituintes, sendo o diâmetro médio de massa das partículas constituintes compreendido entre 5 e 10 yum. A requerente reivindica a prioridade do pedido britâ nico apresentado em 17 de Maio de 1989» sob o n2. 89/11259· Lisboa, l6 de Maio de 1990 '0) JL3BHT3 OAEÍAAL BA Ι?ΕΒΑΕΐΑιίι'Β©3 EBÍJSSMÍAi11
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