PT94176B - Processo para a preparacao de um derivado de acido fenilacetico - Google Patents
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Description
Análise elementar para C.-,gHOj,5Cl^No0^Zn 1
Calculado (X) En c on t r ad o (X)
Exemplo 2
C
51,29 51,43
H
5,07
5,21
Cl
Zn
21,63
21,48
4,27 9,97
4,25 10,05
A uma solução constituída por 1,5 g (5,0 mmol) de ácido 2-<2,6-dicloroani 1 ino) ~fertilacêtico em 200 ml de etanol a 96,,5':'C adiciona-se 0,50 g (5,0 mmol) de hidróxido de zinco e a mistura è mantida ao refluxo durante u.ma hora. Depois é filtrada e o filtrado deixado a arrefecer e a cristalizar. 0 sólido é filtrado, lavada e deixado a secar a 40° C.
Este processo dá origem a um sólido cristalino branco com as mesmas oaracterísticas das do sólido do Exempla precedente .
A uma solução de 4,0 g (12,6 mmol) de 2-(2,6—dic1oroani 1 ina)-feni1 acetato de sódio em 120 ml de uma mistura 70/50 ) água/metanol à temperatura ambiente (15 a 20°C) adiciona-se outra solução de 0,86 g de cloreto de zinco anidro em 50 ml de água., Depois da adição a mistura da reacção é agitada ou mexida ã temperatura a.trás indicada durante uma hora, após o que é filtrada, o sólido lavado e depois seco à temperatura ambiente durante heras. Este processo dá origem a um sólido cristalino brarico au cor ds marfim com as seguintes características:
| So 1 u b i 1 i d a d e ri a. | água: 1- | 5/10.0( | 40 (unidades | em peso |
| Solub i1i d ad e η o | á1c oo1: 1 D—' | 15/100 | (unidades em | peso) |
| Fori to de fusão: | 250-254'-'C |
IVCKBr): 37Θ0-2800, 3231, 1573, 1561, 1510.
1304, 12Ô1, 340, 770 e 750 cm 1
1453, 1453, 1403,
Aqua (K-F)í 8,4 - 9,2 7
Perda de is (P^Oc-, 60-'C, vácuo): 3,9
-ina 11 elementar para ^23^201^ 4^2θ4 u 11!
Uai cu lado (7.) Encontrada (7)
C H Cl
51,29 3,07 21,63
51,17 2,90 21,35
N Zn
4,27 9,97
4,12 9,33
ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA
Ta.l loíiíu Toi explicado previamente, o composto de fórmula (I), que a partir de agora será referido como LV-216, combina as vantagens de exercer uma acçSío anti-inflamatória e protectora. é de notar que em ratazanas com úlceras induzidas pelo etanol, com doses entre 5 ε 15 mg/kg do novo composto a acçáo protectora atingiu uma mibicão que cbeqou aos 307.
Do mesmo modo, estudaram-se as actividades comparadas, anti-inflamatória e ulcerogénica, do LV-216 e do diciclofenac (= sal de sódio do ácido 2-<2,6—dic 1 oroani 1 ino)-feni 1 acético) i7zinco, obtendo-se para o primeiro resultados surpreendentes e um efeito protector inesperadamente superior no que se refere è acç ãο '-ί 1 ceroqèn i.ca«
Os testes farmacológicos para o produto LV-216 são apresentados a seguir.
A) Acção__an t i— i n f1amatóri a
A acção antí-inf1amatória do LV-216 foi estudada no processo descrito por Winter et al. (proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111; 544, 1762) usando carragenína em ratazanas Wistar pesando 17C a ± 20 q. A inflamação foi induzida por uma injecção int.radérmica de uma suspensão de carragenína na almofada plantar e o volume da pata foi medido por pletismografia. 0 efeito anti-inflamatório foi aferido calculando-sa a percentagem de inibição da inflamação nos grupos tratados e comparando-os com os grupos de con tro1 o.
Us resultados obtidos com o LV—216 revelam uma inibição da inflamação de 557. com uma dose de 11 mg/kg para o LV-216 anidro e 667. para o LV-216 hidratado.
| NOTA : Tal como a | seguir se refere |
| da que significa o | sal de sódio do- |
| -fenilacético. A | partir de agora |
diclofenac é a marca rsgistaécido 2-(2,6-dic1oroani1inc)este composto será designado abreviadamente por sal de sódio.
B) Ac t. j. vida.de protec tora
4Z
Usando um modelo experimental de úlceras induzidas pelo nol absoluta, descrito por Rober et al . (Gastroenteralogy, 77; , 17 / v ) a actividade citoprotectora do LV—216 foi comparada )
-10com a do ácido 2-(2,ó-dicloroani1ino)-fenilacético usando doses equimolares e um grupe de controla a que foi administrado apenas o excioiente.
Quadro a seguir apresentado da actividade protectora mostra os índices de lesão (em mm ulcerados) para os grupos estudados, bem como as percentagens ds inibição ds úlceras nos grupos tratados comparadas com as dos grupos de controla (valores médios sujeitos a erro médio),
ACTIVIDADE PROTECTORA - QUADRO I mm de lesão X de inibição
Controlo
86,3 ± 9,4
Ac ido 2- (2,ó-dic1oroani1ino) -fenilacético (sal de sódio)
70,8 ± 8,2
L.V-21Ó (11 mg/kg) t teste a = ρ < O, 01 versus controlo b — ρ < Ô,05 versus ácido 2-(2,ó-dic1oroani1ino' feni1 acético (sal de sódio) :· ts? p O O E? V f
COíiiO induzidas oelo etanol absoluto, enquanto o LV-216 produz uma inibição superior a 50X rei a. tivamen te ao grupo de controlo ácido.
o que é estatisticamente e ao iqnificativo qrupo tratado com )
-11C) A z z. S o u 1 c s r ο α énica caíra a rativa do L V-216
Efectuou-se um estudo comparativo da acção ulcerogénica do LV-2ÍÓ, sal de sódio e sal de sódio + cinco. Foi introduzido o grupo de animais tratado com o sal de sódio + cinco, os dois constituintes usados separadamente, para ser comparada com o grupo tratado apenas com LV-216, um composto derivado em que os dois constituintes terapêuticos se encontram presentes numa e na mesma molécula.
Utilizaram-se na experiência ratazanas fêmeas Wistar com 195 ± 5 g de peso, que foram distribuídas de acorda com o sequ i nte m ê t od o :
Grupo
I : controlo (excipiente) (n=8)
Grupo
II : sal
Grupo III : LV-216 11 mg/kg (n=S)
Grupo sal de sódio 10 mg/kg + sulfato de zinco 2,5 mg/kg (n=8) (doses equivalentes).
Os produtos foram listrados diariamente por via oral durante quatro dias consecutivos. Os animais náo •oram sentados durante z —· huras gUf antecederiam a ui tima
Três horas após esta última dose as ratazanas foram examinadas no que apareceram no estômago (duodeno, jejuno e a secção mais próxima do íleo) foram submetidas a exame de acordo com o critério de Adami (Arch. Pharmaccdyn. 147, 113-145, 1964).
de d
Quadro II a seguir lesSes macrascápicas que csrr animais estudados.
apresentado mostra os índice .pendem aos diferentes grupe·
Quadro II - Acção ulcerogénica comparada do LV-2IÓ, sal de sódio e sal de sódio + zinco. índices de lesSes macroscópicas.
Controlo SS
Lv-21.
SS + Zn
0,4±0,2 4,0±0,4 1,110,3 2,2+0,6 t vs
Controlo
NS t vs
CF'
Ο-Σ) >S = sal de sódio 3 pt < 0,05:
>,001
Os resultados apresentados no Quadro II mostram diferenças substanciais dos indicas ulcerosos nos grupos estudados. As ratazanas tratadas com sal de sódio apresentam lesSes ulcero— sas no estômago e no intestino, sendo as diferenças estatisticamente significativas reiativamente aos grupos de controlo. Observaram-se também diferenças significativas relativamente aos grupos de controlo nos animais a quem foi administrado sal de sódio + zinco, embora o índice ulcsroso fosse inferior ao do sal de sódio. Por outro lado, o tratamento com LV-216 forneceu uma ulcercso de 1,1, muito inferior ao obtido nos )
outros grupos controlo.
tratados e não ignificativo r e 1 a t i. v a í n e π t e
Os resultados indicam que o LV-216 possui um elevado grau de tolerância gástrica, superior ao revelado pelo sal de ) sódio quando administrado sozinho ou combinado com zinco. F‘ode, por isso, observar-se um efeito sinergístico do LV~21ó quando comparado com o sal de sódio e zinco, que era imprevisível, uma vez que a tolerância aumenta quando este novo derivado de zinco ê ) administrado.
efeito sinergístico no que respeita à tolerância gástrica na acção ulcerogénica <ê ainda mais surpreendente quando se considera quer a insolubilidade (biodisponibilidade mais reduzida) do novo derivado de zinco, quer a quantidade de zinco (1,1 mg/kg) correspondente à dose de LV-21Ó administrada, em comparação com as doses farmacológicas usuais de outros derivados de zinco (15 a 40 mg/kg).
Estes resultados revelam, por consequência, que o composto de fórmula I á um composto novo e diferente, com melhores propriedades farmacológicas do que os compostos contendo os ) seus constituintes.
J
Formas tarmacsuticaments aceitâvsis
Para fins terapêuticos o novo composto de zinco derivado do ácido 2-(2,ó-dic1oroani1ina)-feni1acético de acordo com a fórmula I do presente invento, será normalmente administrado em formas farmacêuticas que incluem como ingrediente activo essencial pelo menos o composto atrás mencionado, quer sozinho, quer ado com u.m suport f a r ma c s u t ico.
suporte farmacêutico pode ser um sólido, um liquido ou um suporte misto. Por exemple, os suportes sólidos podem ser lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar-agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e outros. Constituem exemplos de suportes líquidos ; xarope de cana, óleo de amendoim, aceite, água e outros.
Como é evidente, ê possível uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim, se for usado um suporte sólido, o composta de formula I pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, encapsulados em gelatina dura ou preparados como pó, grânulos, pílulas, etc.
Caso se use um suporte líquido, a composição contendo o constituinte activo de fórmula I pode apresentar—se sob a forma de xarope, emulsão, cápsulas de gelatina mole, uma solução em líquida estéril contida em ampolas injectãveis ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa, e outras.
Guando se usam suportes mistos o composto de fórmula I pode ser preparado sob a forma de cremes, unguentos, supositórios e outras.
Usando qualquer um dos suportes farmacêuticos atrás mencionados - sólidos, líquidos ou mistos - o composto activo que é objecto do presente invento também pode ser formulado para aplicação de acção retardada através de administração oral ou de aplicação tópica.
A s t < j r m a s f a r; 1> u c ’e' u t i c
So prapar adas de acordo com as )
técnicas çalénicas convencionais que envolvem processos tais como a mistura, granulação e prensagem, dispersão ou dissolução dos ingredientes conforme o tipo de preparação requerida.
) .j
A quantidade efectiva do ingrediente activo na. forma faraac?utica deverá variar entre 50 e 500 mg, conforme o estado do paciente e o critério do médico. Ds meios de administração
Π r.t O restriítos e podem ser, entre outros, por via Dral, parentérica, rectal , tópica, e outras.
Podem incluir-se outros compostos farmacologicamente activos numa única, forma, farmacêutica.
Embora o invento tenha sido ilustrado e descrito de acordo com um modo de realização em que se incorpora um novo derivado de ácido fenilacético e se refere um processo para a sua preparação, não se pretende que o mesmo fique limitado aos pormenores apresentados, uma vez que podem efectuar-se diversas modificações e alterações sem que de qualquer modo estas o afastem do espírito do presente invento,
Sem que se proceda a uma análise mais aprofundada, que atrás ficou dito revela de tal modo a essência do presente invento que outras pessoas poderão, aplicando conhecimentos correntes, adaptá-lo facilmente a outras aplicações sem omitir características que, do ponto de vista da técnica. anterior, constituem sem dúvida características essenciais dos aspectos genéricos ou específicos do presente invento.
d que ss reivindica, que é novo e se deseja seja protegido por meio de uma. patente, é apresentado nas reivindicações em anexo.
Claims (9)
- Rei vind i‘_ au Ses )ácido là - Processo para a preparação de um derivado de tico de fórmula (I): _ ____ caracterizado por compreender o passo de se fazer reaqir o ácido
- 2-(2,ó-dic1oroaniIino)~feni1 acético de fórmula (II):com um composto de zinco seleccionado entre o grupo constituído por óxido de zinco, hidróxidos de zinco, carbonatos de zinco e sais ds zinco, efectuando-se a referida reacção num solvente polar.'):)22 - Processo de acordo com a Reivindicação 1 , caracterizado por o referido composto de partida ser o referida ácido 2-(2,ó-dic1oroani1ino>-feni1 acético e o referido composto de zinco ser seleccionado entre o grupo constituído por óxido de zinco, hidróxidos de zinco e carbonatos de zinco.
- 3â - Processa de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o referido composto de zinco ser o hidróxido de zinco.- Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido solvente polar ser ãgua.- Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido solvente polar ser águ.a e uma mistura de uma multiplicidade de alcoóis ds baixo peso molecular.terizado superior óê - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracpor a referida reacção ocorrer a uma temperatura não à temperatura de refluxo do referido solvente polar.
- 7â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por compreender adiciona1mente os passos de cristalização do referido derivado da referida fórmula I a partir do referido solvente polar, e em seguida de filtração e de secagem.3â - Processo para a ácido fenilacético de fórmu.la. (I) preparação de um derivadoΖη+2 (ί) caracterízado por compreender o passo de se fazer reagir um membro seleccionado do grupo constituído por sais de amónio, sais de metal alcalino e sais de metal alcalino-terroso do ácido 2-(2,ó-dic1oroani1ino)-fenilacático de fórmula (II):cl com um sal de inco num solvente polar.
- 9a - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido sal de zinco ser seleccionado entre o grupo constituído por cloreto de zinco, nitrato de zinco, sulfato de zinco e fosfato de zinco.-1910â - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o referido membro ser um dos referidos sais de metal alcalino do referido ácido (2-(2,ó-dic1oroani1ina)-feni1acático.llâ - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por o referida sal de metal alcalino ser um sal de sódio e o referido sal de zinco ser cloreto de zinco.
- 12ê - Processo de acorda com a Reivindicação 3, caracterizado por o referido solvente polar ser água.
- 13â - Processa de acordo com a Freivindicação 3, caracterizado por o referida solvente polar ser água e uma mistura de uma multiplicidade de alcoóis de baixo pesa molecular.
- 14â — Processo de acordo com a Reivindicação B, caracterizada par a referida reacção ocorrer a uma temperatura não superior à temperatura de refluxo do referido solvente polar.
- 15â - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por compreender os passos de cristalização do referido derivado de fórmula (I) a partir do do referido solvente polar, e em seguida de filtração e de secagem.lóã - Processa para farmacêutica com propriedades a preparação de uma composição anti-inflamatórias e de protecção gástrica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz do derivado de zinco tal como foi definido na Reivindicação 1 e um veículo f armaceu.ticamen te aceitável.
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