JPH072696B2 - 新規なフェニル酢酸誘導体とその調製方法 - Google Patents

新規なフェニル酢酸誘導体とその調製方法

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JPH072696B2
JPH072696B2 JP2137295A JP13729590A JPH072696B2 JP H072696 B2 JPH072696 B2 JP H072696B2 JP 2137295 A JP2137295 A JP 2137295A JP 13729590 A JP13729590 A JP 13729590A JP H072696 B2 JPH072696 B2 JP H072696B2
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    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規なフェニル酢酸誘導体、特に２−（2.6
−ジクロロアニリン）フェニル酢酸の亜鉛化合物及びそ
の製造方法に関する。
この新規化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
発明の背景 ２−（2.6−ジクロロアニリン）フェニル酢酸は、抗炎
症性及び抗リウマチ性の特性が知られている。２−（2.
6−ジクロロアニリン）フェニル酢酸は、それ自体では
水にほとんど溶解しないので、通常、水に溶解し得るナ
トリウム塩の形で投薬される。
さらに、亜鉛は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治療並びにそ
れらの粘膜の攻撃性薬剤に対する保護及びリウマチ様関
節炎の治療の両方に使用できる極微量成分である（欧州
特許第88500109.9号及びスペイン特許第488.563号）。
しかしながら、いづれの誘導体化合物についても、これ
らが報告された時には、両方の成分を１回の服用で一緒
に投薬することにより、有利な結果が得られることは知
られていない。さらに、このことによって、所望の治療
効果を達成するために必要がなく、その他の何か好まし
くない作用を有する他のイオンの投薬を回避することが
できる。
発明の詳細な説明 一般式（Ｉ）に示す本発明の新規な化合物は、患者に、
前述の両成分（２−（2.6−ジクロロアニリン）フェニ
ル酢酸及び亜鉛）を一回の服用で投与できる。
この投薬上の利点の外に、この発明により開発され、且
つ説明される新規な化合物は、抗炎症性、抗リウマチ性
及び保護作用を有することが示されている。保護作用
は、酸自体並びにその他の陽イオン誘導体を越えたその
他の利点である。酸自体並びにその他の陽イオン誘導体
の最も好ましくない作用の一つが、特に慢性の胃不耐症
（gastric intolerance）であるとことを考慮すれば、
このことは特に重要である。この胃不耐症は、しばしば
治療の中止を引き起こす。
従って、この新規な誘導体は、このタイプの副作用を回
避することによって、前記抗炎症性製剤及びその他の塩
に耐性のない患者にだけでなく、その製剤等により正規
に治療を受けている患者にも治療的適用性を有する活性
成分であることが新規である。
一般式（Ｉ）に示す本発明の新規な化合物を得る工程
は、一般式（II）の２−（2,6−ジクロロアニリン）フ
ェニル酢酸又はそのアンモニウム、アルカリ若しくはア
ルカリ土類塩（そこで調製されたものを単離しないで用
いても良い）と酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛若しく
はその他の亜鉛塩を反応させることを特徴とする。亜鉛
塩は、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等でも良い。
この試薬は、基質に対して当モル量で存在し得ると共
に、それよりも多い量又は少ない量でも存在し得る。
好ましくは、この工程は、アルカリ又はアンモニウム塩
（そこで調製したままでも良い）及び当モル量の塩化亜
鉛又は硝酸亜鉛に基づいて行われている。
この反応は、溶媒又は極性溶媒の混合液、好ましくは水
若しくは水と低分子量のアルコールとの混合液中で行う
ことができる。
反応温度は、周囲温度から溶媒又は溶媒混合液の環流温
度まで可能である。それにもかかわらず、このパラメー
ターに依存して、異なる水分含量を有する異なる結晶形
状が得られるので、その温度範囲は重要である。すなわ
ち、その反応が60℃から溶媒の環流温度の間で行われる
場合、得られた誘導体は無水亜鉛誘導体であり、一方、
同じ反応を周囲温度に近い温度（10-25℃）で行うと、
基本的には3.5モルの水を有する水和された誘導体を生
成する。
反応温度を制御する重要性は、無水物及び水和された形
が、バイオアベラビリティ及び、例えば湿潤性−溶解性
の両方に影響を及ぼし得る一定の異なった物理的及び化
学的特性を有し、従って、それらの薬理学的活性の違い
をもたらすと共に、最終生産物の経費を必然的に左右す
るそれらの工業的加工の容易性の設備に影響を及ぼすと
いう事実にある。
亜鉛試薬は、次のように添加できる。すなわち、固体と
して徐々に添加するか、前記試薬が溶解する場合には溶
媒に溶解して添加するか若しくはペースト若しくは溶媒
に懸濁した形で添加することができる。
この化合物を、結晶化又は沈殿させることができるが、
純粋の点では結晶化することが好ましい。その後、得ら
れた化合物を濾過し、乾燥する。
この工程により得られる２−（2.6−ジクロロアニリ
ン）フェニル酢酸の亜鉛誘導体は、その無水物と水和さ
れた形の両方とも、公知のナトリウム塩とは異なって、
水に極めて不溶性である。
化合物の製造例 以下、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を得るための
工程の３つの実施例を示す。
実施例１ 60℃の水300ml中に２−（2.6−ジクロロアニリン）フェ
ニル酢酸ナトリウム4.0g（12.6ミリモル）を含有する溶
液に、塩化亜鉛0.86g（6.3ミリモル）の別の水溶液を添
加する。添加した後、60℃で１時間反応を維持する。続
いて、この反応液を濾過して固体を洗浄し、次いで50℃
で乾燥する。
この工程により、次の特徴を有する白色又は象牙色の結
晶性固体が得られる。
水溶液:1〜5/10,000 アルコール溶解性:10-50/10,000 融点:252-256℃ IR（KBr）:3324,1626,1579,1542,1453,1394,1294,742cm
-1 C28 H20Cl4 N2 O4 Znについての元素分析 Ｃ Ｈ Cl Ｎ Zn 計算値（％） 51.29 3.07 21.63 4.27 9.97 実測値（％） 51.43 3.21 21.48 4.25 10.05 実施例２ 96.5℃のエタノール200ml中に２−（2.6−ジクロロアニ
リン）フェニル酢酸1.5g（5.0ミリモル）を含む溶液
に、水酸化亜鉛0.50g（5.0ミリモル）を添加し、この混
合液を１時間還流し続ける。次いで、混合液を濾過し、
濾液を冷却して結晶化させる。この固体を濾別し、洗浄
して40℃で乾燥する。
この工程により、先の実施例と同じ特性を有する白色結
晶の固体を得る。
実施例３ 周囲温度（15-20℃）の水／メタノール混合液（70/50）
120mlに２−（2.6−ジクロロアニリン）フェニル酢酸ナ
トリウム4.0g（12.6ミリモル）を含む溶液に、水50mlに
無水塩化亜鉛0.86gを含む別の溶液を添加する。添加に
続いて、撹拌しながら前記温度で１時間反応を維持す
る。その後、この反応液を濾過して固体を洗浄し、次い
で、周囲温度で24時間乾燥する。
この工程により、以下の特徴を有する白色又は象牙色の
結晶性固体を得る。
水溶液:1〜5/10,000 アルコール溶解性:10-50/100 融点:250-254℃ IR（KBr）:3700-2800,3281,1578,1561,1510,1453,1403,
1304,1201,840,770,750cm-1 水（Ｋ−Ｆ）:8.9-9.2％ 揮発減量（P2 O5,60℃，減圧）:8.9-9.1％ C28 H20Cl4 N2 O4 Znについての元素分析 （乾燥試料） Ｃ Ｈ Cl Ｎ Zn 計算値（％） 51.29 3.07 21.63 4.27 9.97 実測値（％） 51.17 2.90 21.85 4.12 9.83 薬理学的活性 上記説明した如く、一般式（Ｉ）の化合物（以下、LV-2
16と呼ぶ）は、抗炎症性及び保護作用を有利に兼ね備え
ている。エタノールにより生じた潰瘍を有するマウスに
おいて、新規化合物の５〜15mg/kgの投与量で、保護作
用はちょうど80％阻害に達したことは注目に値する。
同様に、LV-216、ジクロフェナック（diclofenac）及び
ジクロフェナック＋亜鉛を比較した抗炎症性及び潰瘍発
生活性が研究されており、これは驚くべき結果及び潰瘍
発生活性に関する予期せぬ優れた保護効果を示してい
る。
以下、生成物LV-216の薬理学的活性を示すために行った
試験結果を示す。
Ａ）抗炎症性作用 LV-216に抗炎症性作用は、ウィンター（Winter）等によ
り記述されたカラゲニン水種（carrgheenin oedema）に
より、重量170±20gのウィサーラット（Wisar rats）を
使用して研究されている（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:
544,1962）。カラゲニンの懸濁液を足底の肉趾内部に皮
内注射することにより炎症を引き起こし、足の容積を容
積計で測定した。抗炎症性効果は、治療群とコントロー
ル群を比較して炎症の阻害パーセントを算出することに
より検定した。
LV-216により得られた結果は、11mg/kgの投与量におい
て、無水のLV-216で55％及び水和されたLV-216で66％の
炎症阻害を示す。
Ｂ）保護活性 ロバート（Robert）等により記述され、無水エタノール
により生じた潰瘍の実験モデルを使用して、LV-216の細
胞保護活性（cytoprotecctive activity）を、２−（2.
6−ジクロロアニリン）フェニル酢酸と当モルの投与量
で比較すると共に、賦形剤だけを投与したコントロール
群と比較した。
下記の表は、研究された群の損傷指数（潰瘍を生じた長
さ（mm））並びに、コントロール群と比較した治療群の
潰瘍阻害のパーセントを示している（平均値は、平均誤
差に従属している）。
見て分かる通り、出発物質の酸は、無水エタノールによ
り生じた潰瘍を阻害できないが、LV-216は、50％を越え
る阻害を引き起こす。この50％を越える阻害は、コント
ロールの群及び前記酸により治療した群に比べて統計学
的に著しいものである。
Ｃ）LV-216の潰瘍発生作用の比較 比較研究は、LV-216、ジクロフェナック及びジクロフェ
ナック＋亜鉛について行われている。別々に投与したジ
クロフェナック＋亜鉛により治療された動物群を引き合
いに出して、LV-216の群と比較した。LV-216は、両成分
が一つの分子を形成する。
体重195±15gの雌のウィスター（Wistar）ラットを実験
に使用し、次のように分配した。
−グループI:コントロール（賦形剤）（ｎ＝８） −グループII:ジクロフェナック10mg/kg （ｎ＝８） −グループIII:LV-216 11mg/kg（ｎ＝８） −グループIV:ジクロフェナック10mg/kg ＋硫酸亜鉛2.5mg/kg（ｎ＝８） （等量投与量） この生成物を、４日間続けて経口投与した。動物には、
最後の服用より前の24時間は餌を与えなかった。最後の
服用の３時間後に、ラットを殺し、胃及び腸内に現れた
潰瘍性損傷を、アダミの基準（Adami′s criterion:Arc
h.Int.Pharmacodyn.;147,113-145,1964）に従って試験
した。
次の表は、研究した動物の異なるグループに対応する巨
視的損傷指数を示す。
表１に示した結果は、研究したグループ間の潰瘍指数が
本質的に異なることを示している。ジクロフェナックに
より治療されたラットは、胃及び腸に潰瘍性の損傷があ
り、コンロールグループに対して統計学的に著しく異な
っている。コントロールグループに対して著しく異なる
点は、潰瘍指数がジクロフェナックよりも低いけれども
ジクロロフェナック＋亜鉛を与えた動物でも観察され
た。一方、LV-216による治療により、1.1の平均潰瘍指
数が得られた。この結果は、その他の治療されたグルー
プで得られた平均潰瘍指数よりもはるかに低いものであ
り、且つコントロールに対して著しくはない。
これらの結果は、LV-216が驚くほど高い度合いの胃の耐
性を有していることを示している。この胃の耐性は、単
独又は亜鉛と組合わせて投与されるジクロフェナックに
より示されるよりも高い。それゆえ、ジクロフェナック
及び亜鉛と比較して、予想できないLV-216の相乗効果に
ついて話すことができる。その相乗効果とは、新規な亜
鉛誘導体を投与した場合、その耐性を増加させることで
ある。
新規な亜鉛誘導体（LV-216）の不溶性（バイオアベイラ
ビリテイが低い）及び他の亜鉛誘導体の通常の薬理学的
投与量（15-40mg/kg）に比べて投与されるLV-216の投与
量に対応する亜鉛の量（1.1mg/kg）のわりに、この潰瘍
発生作用における胃の耐性の相乗効果は、驚くべきこと
である。
それゆえに、これらの結果は、それらの成分よりも優れ
た薬理学的特性を有する新規且つ異なる化合物を投与す
ることの可能性を認めている。
剤形 治療のために、一般式（Ｉ）に示す２−（2.6−ジクロ
ロアニリン）フェニル酢酸に由来する本発明の新規な亜
鉛化合物は、通常、少なくとも前記化合物を必須活性成
分として含む剤形で、それ自体か又は薬剤学的賦形剤と
一緒に投与される。
使用可能な薬剤学的賦形剤は、例えば、固体、液体又は
混合賦形剤である。固形賦形剤の例は、乳糖、白土、シ
ョ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等であ
る。液体賦形剤の例は、シロップ、ピーナツオイル、オ
リーブ油、水等である。
従って、明らかに剤形の広範囲な変更が可能である。そ
れゆえ、固体賦形剤を使用した場合、一般式（Ｉ）の化
合物を、錠剤にしたり、硬ゼラチンで封入したり、散
剤、顆粒剤、丸剤等に調製できる。
液体賦形剤を使用した場合、一般式（Ｉ）の活性成分を
含む製剤は、シロップ剤、分散剤、軟ゼラチンカプセ
ル、アンプルに入れた滅菌注射剤又は水性若しくは非水
性懸濁剤等にすることができる。混合賦形剤を使用した
場合、一般式（Ｉ）の化合物は、クリーム、軟膏、坐剤
等の剤形で提供できる。
上記説明した薬剤学的賦形剤−固体、液体、混合−のい
づれかを使用して、本発明の活性化合物は、経口投与又
は局所適用による遅効性作用のために処方することもで
きる。
剤形を、所望の調製のタイプに依存する成分の混合、細
粒化及びプレス、分散若しくは溶解等の工程を含む通常
の製剤技術により調製できる。
剤形中に存在する活性成分の有効量は、50〜500mgの範
囲であり、患者の状態及び医師の判断に依存している。
投薬の手段は、制限されず、とりわけ、経口、経腸、直
腸、局所等である。
他の薬理学的活性化合物を、まったく同一の剤形に含め
ることができる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 で示される２−（2.6−ジクロロアニリン）フェニル酢
    酸の亜鉛誘導体。
  2. 【請求項２】下記一般式（II）の２−（2.6−ジクロロ
    アニリン）フェニル酢酸又は対応するアンモニウム塩、
    アルカリ塩、アルカリ土類塩から選択される塩と、 酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜
    鉛、硫酸亜鉛及びリン酸亜鉛からなる群から選択される
    亜鉛化合物とを極性溶媒中で反応させることを特徴とす
    る新規なフェニル酢酸誘導体、特に下記一般式（Ｉ）の
    ２−（2.6−ジクロロアニリン）フェニル酢酸の亜鉛誘
    導体の調製方法。 一般式（Ｉ）
  3. 【請求項３】極性溶媒が水又は水及び低分子量のアルコ
    ールの混合物であることを特徴とする請求項２記載の調
    製方法。
  4. 【請求項４】反応温度が溶媒若しくは溶媒混合物の還流
    温度と同じか、それよりも低いことを特徴とする請求項
    ２または請求項３のいづれか記載の調製方法。
  5. 【請求項５】亜鉛導誘体を溶媒中で結晶化した後、濾
    過、乾燥することを特徴とする請求項２乃至請求項４の
    いづれか記載の調製方法。
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CA2017746A1 (en) 1990-11-29
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