PT94534A - Processo para a preparacao de piridinocarboxamidas - Google Patents
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Description
As várias drogas anticonvulsivantes postas â venda nos Estados Unidos proporcionam um acesso significativo para aliviar apenas 50-75¾ dos doentes epiléticos. Os efeitos terapêuticos são por vezes acompanhados por efeitos paralelos sérios tais como a sedação, ataxia, psicoses, depressão suicida, perturbações gastrointestinais hiperplasia das gengivas, linfoadenopatias, anemias megalo-blásticas, hepatoxicidade, nefropatias, hirsutismo, e malformações fetais.
Estes efeitos paralelos, cujos efeitos na gravidade desde a sedação suave até à morte por anemia aplástica, são particularmente perturbações pois a maio ria dos anticonvulsivantes â venda têm niveis terapêuticos muito baixos. Por exemplo, a fenitoina, um dos anticonvulsivantes mais largamente usado, controla ataques no homem apenas quando os niveis no plasma atingem 10 mcg/ml.
Os efeitos tóxicos tais como o nista gmo observam-se â volta de 20 mcg/ml, a ataxia ê obvia a 30 mcg/ml, e a letargia é aparente a cerca de 40 mcg/ml.
Ver "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (Gilman, Goodman e Gilman, ed., 6a ed., MacMillan Publishing Co., Inc., New York, New York (1980)), p. 455. Perante estes factos, a maioria dos epileptologistas indicam que há uma necessidade definitiva de drogas anticonvulsivantes mais se lectivas e menos tóxicas.
Este invento fornece piridinocarboxa
midas de Fórmula I -5-
e seus sais farmacêuticaraente aceitáveis em que
Rj é metilo, etilo, cloro, metoxi, metiltio, ou meU lamino; R2 é metilo ou cloro; e um de Y e Z é N e o outro Y e Z ê CH.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles em que Y é N, Z é CH, e R2 é metilo. Os compostos ma is preferidos são aqueles em que R^ é meti lamino ou especialmente metilo.
Os sais de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitáveis deste invento podem ser preparados por métodos padrão conhecidos na ciência empregando aqueles ácidos com acidez suficiente para formar sais de adição de ácidos dos compostos de nicotinamida de Fórmula 1. Estes sais incluem derivados dos ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfdrico, ácido bromidrico, ácido iódico, ácido fosfórico e semelhantes, assim como sais derivados de ácidos orgânicos tais como ácidos mono-alifáticos e ácidos di-carboxi1icos, ácidos al-canóicos fenil-substituidos, ácidos hidroxi-alcanoicos e -alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos e sul- * Λ -6-
fónico aromáticos, etc. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis ainda incluem sulfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, oxalato, maleato, benzeno-Sulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, meta-nossulfonato, propanossulfonato, naftalento-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e o semelhante. Os sais preferidos são aqueles derivados dos ácidos inorgânicos, especialmente ácido clorídrico.
Este invento também fornece processos para a preparaçãc de compostos de fórmula I. Alguns dos compostos de fórmula I podem ser preparados por processos padrão de acilação bem conhecidos na ciência como sumariza-das no seguinte esquema:
-► (R1 é outro além de metilamino) em que X é bromo, cloro, ou -OH e é metilo, etilo, cloro, metoxi, ou metiltio. -7-
Qualquer uma das várias técnicas gerais de acilação podem ser empregues. Um dos métodos é a reacção de um haleto ácido (II, X é bromo ou cloro) e a anilina (III) num solvente não reactivo, tal como o tetrahidro-furano ou dimetilformamida, de preferência na presença de um eliminador de ácido tal como o carbonato; especialmente o carbonato de potássio, ou uma base orgânica, tal como a trietilamina ou piridina.
Embora se prefira que os reagentes sejam adicionados na proporção molar aproximada de cerca de 1,25:1 (II:III), outras proporções são operativas. A reacção é levada a cabo cerca de temperatura ambiente atê â temperatura de refluxo da mistura da reacção. Sob as condições pre feridas de aproximadamente 25°C., a reacção está geralmente completa em 1-2 horas.
As técnicas de ligação padrão empregando ácidos carboxilicos (III, X = -OH) também podem ser empregues usando reagentes de acoplamento tais como DCC, EEDQ, CDI, etc. 0 método preferido para preparar compostos de Fõrmula I de acordo com o esquema anteriormente referido, envolve a reacção de um ácido piridinocarboxilico (II, X=0H) com um haloformato de alquilo, tal como clorofor-mato de etilo, na presença de um eliminador não reactivo, de preferência uma base orgânica tal como a trietilamina, um solvente não-reactivo, tal como a acetona.
Esta conversão para o anidrido misturado é melhor levada a cabo a temperaturas de cerca de -20°C a cerca de 20°C. A solução resultante do anidrido misturado é então tratada com anilina III. -8-
A transformação para o produto desejado é usualmente completada dentro de 12-18 horas quando a mistura é mantida a uma temperatura de cerca de 20-30°C.
Os compostos metilamino amino substituídos deste invento podem ser preparados do correspondente composto de cloro (i.e., um composto de Fórmula 1 em que Rj é cloro) por reacção com metilamina. Em geral, esta reacção é levada a cabo por reacção de um grande excesso de de amina com o composto cloro, de preferência na presença de um solvente não-reactivo tal como o etanol ou o semelhante. A reacção é geralmente levada a cabo âs temperaturas de cerca de 50-250°C num vaso de reacção selado. A temperatura da reacção de 250°C, a reacção está geralmente completa dentro de aproximadamente 72 horas.
Os intermediários de Fórmula II e 111 e outros reagentes necessários para preparar os compostos empregues neste invento são fornecidos comercialmente, são conhecidos na ciência,,ou podem ser preparados por métodos ensinados na literatura.
De acordo com um outro aspecto do pre sente invento, são fornecidas formulações farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo a piridino-carboxamida de Fórmula I em associação com um ou mais veículos farmaceu-ticamente aceitáveis, excipientes, ou diluentes para esse fim.
As piridinocarboxamidas de Fórmula 1 são agentes anticonvulsivantes e podem ser administrados por várias vias incluindo vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intranasal, sendo -9-
usualmente empregue na forma de uma composição farmacêutica. E uma caracteristica especial destes compostos eles serem eficazes seguindo a administração oral. 0 invento inclue uma composição farmacêutica compreendendo de cerca de 1% a cerca de 95¾ por peso de um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, associado com um veiculo far maceuticamente aceitável.
Ao executar as composições do presente invento, o ingrediente será usualmente misturado com um veiculo ou diluído por um veiculo, ou encerrado dentro de um veiculo o qual pode estar na forma de uma cápsula, sequinho, recipiente de papel ou semelhante. Quando o veiculo serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido o qual actua como um veiculo, excipiente ou meio para o ingrediente activo.
Assim, a composição pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosóis, (como um sólido ou num meio liquido), unguentos contendo por exemplo até 10¾ por peso de um composto activo, cápsulas moles e duras de gelatina, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de veículos e diluentes apropriados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose micro--cristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metil celulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. -10-
As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes. As composições do invento podem ser formuladas para fornecer libertação rápida, constante ou lenta do ingrediente activo apôs administração ao doente.
As composições são de preferência formuladas na forma de dosagem única, contendo cada dosagem de cerca de 5 a 500 mg, mais usualmente de 25 a 300 mg, do ingrediente activo. 0 termo "forma de dosagem única" refere--se a unidades apropriadas fisicamente discretas como doses unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, conten do cada unidade uma quantidade predeterminada do material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veiculo farmacêutico requerido.
Os compostos activos são eficazes numa larga gama de dosagem. Por exemplo, dosagens por dia cairão normalmente dentro da gama de cerca de 5 a 300 mg/kg de peso corporal. No tratamento dos adultos humanos, prefere-se a gama de cerca de 1 a 50 mg/kg, numa dose única ou dividida.
Contudo, compreender-se-á que a quantidade do composto actualmente administrado será determinado pelo médico, com vista a circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a via de administração a ser escolhida, a idade, o peso, e a resposta do doente individual, e a severidade dos sintomas do doente.
Além disso, os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos e formulações empregues neste invento. -11-
Os exemplos são apenas ilustrativos e não têm como fim limitar de qualquer modo o âmbito do invento. EXEMPLO 1 6-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)-3-piridina--carboxamida
Uma lama de 25 g de ácido 6-cloronico-tinico em aproximadamente 300 ml de acetona foi tratada com 22,6 ml de trietilamina. A mistura da reacção foi arrefecida a aproximadamente -10°C por meio de um banho externo de gelo/metanol.
Uma solução de 15,5 ml de cloroforma-to de etilo em acetona adicionou-se à mistura uma proporção para manter a temperatura abaixo de 0°C. Apôs agitação com o banho de gelo por 2 horas, adicionou-se a solução de 38,5 g de 2,6-dimetil-anilina em aproximadamente 150 ml de acetona enquanto se manteve a temperatura abaixo de 0°C.
Após a adição estar completa, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi decantada em água e extraída em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico diluido, água, uma solução de bicarbonato de sódio diluida, água (duas vezes), e uma solução saturada de cloreto de sódio. -12-
A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada j_n vacuo para fornecer 30,5 g de um sólido. Cristalização de metanol/âgua forneceram 14,6 g de produto desejado do titulo, p.f. 165-166°C.
Análise para C14H,3C1N20:
Calculado: C, 64,50; H, 5,03; N, 10,74; Encontrado: C, 64,34; H, 5,27; N, 10,55. EXEMPLOS 2-3
Os seguintes compostos foram preparados dos derivados apropriados do ácido nicotinico e a corres pondente anilina de acordo com a técnica do Exemplo 1. 2. N-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-3--piridinocarboxamida, 30¾ de rendimento, p.f. 164-165°C.
Análise para C15H16N20:
Calculado : c, 74,97; H, 6,71; N, 11,66; En eontrado : C, 74,75; H, 6,43; N, 11,44. 3. N-(cloro-6-metilfeni1)-6-meti 1-3--piridinocarboxamida, 7¾ de rendimento, p.f. 111-112°C.
Análise para cuh13cin20:
Calculado : C, 64,50; H, 5,03; N, 10,74;
Encontrado : C, 64,74; H, 5,30; N, 10,80. V. EXEMPLO 4 6-(Meti lamino)-N-(2,6-dimetilfeni1)-3-piridi-nocarboxamida
Uflia solução de 5 g de 6-cloro-N-(2,6--dimetilfenil)-3-piridinocarboxamida e 6 g de metilamina (de uma solução aquosa a 40¾) em 100 ml de etanol foram aquecidas a 250°C num vaso de reacção fechado por 72 horas. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o produto foi recristalizado do etanol, fornecendo 2,8 g do produto do titulo desejado, p.f. 207-209°C.
Análise para C1gH 17N3° * Calculado :: C, 70,56; H, 6,71; N, 16,46; Enoontrado : C, 70,43; H, 6,85; N, 16,36.
As formulações dos exemplos a seguir podem empregar como compostos activos qualquer dos compostos farmacêuticos de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. EXEMPLO 5
Preparam-se cápsulas de gelatina dura usando os seguintes ingredientes: -14-
Quantidade (mg/câpsula) 5-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)-2- -piridinocarboxamida 250 Amido seco 200 Estearato de magnésio 10
Os ingredientes em cima são misturados e enchem cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg. EXEMPLO 6
Prepara-se uma fórmula de comprimidos usando os ingredientes em baixo:
Quantidade (mg/comprimido) N-(2,6-Dimetilfenil)-5-metoxi- -piridinocarboxamida 250 Celulose, microcristalina 400 Dióxido de'silicone, fumegante 10 Acido esteárico 5
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando cada um 665 mg. -15-
EXEMPLO 7
Prepara-se uma solução aerosol conten do os seguintes ingredientes:
Peso % N-(2,6-dimetilfeni1)-5-metil-amino-2-piridino-carboxamida 0,25 Etanol 29,75 Propulsor 22 70,00 (Clorodifluormetano) 0 composto activo é misturado com eta nol e a mistura adicionada a uma porção de propelante 22, arrefecida a -30°C e transferida para um instrumento de enchimento. A quantidade requerida é então fornecida para um recipiente de aço inoxidável e diluído cora o propelante remanescente. As unidades das válvulas são então ajustadas ao recipiente. EXEMPLO 8
Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo são feitos como se segue: N-(2-c1oro-6-metilfeni1)-5-metil-amino-2- -piridinocarboxamida 60 mg
Amido 45 mg
Celulose microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água) 4 mg
Amido de sódio carboximetilico 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1 mg Total 150 mg 0 ingrediente activo, amido e celulose são passados por uma peneira de malha n» 45 U.S. e misturados cuidadosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais são então passados por uma peneira de malha ns 14 U.S. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60°C e passados por uma peneira de malha n2 18 U.S. 0 amido de sódio carboximetil, estearato de magnésio e talco, previamente passados através de uma peneira de malha n2 60 U.S. são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para fornecer comprimidos pesando cada um 150 mg. EXEMPLO 9 Cápsulas contendo cada uma 80 mg de medicamento são feitas como se segue: -17-
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-6-metil-amino-3- -piridinocarboxamida 80 mg Amido 59 mg Celulose microcristalina 59 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 200 mg 0 ingrediente activo, celulose, amido e o estearato de magnésio são misturados, passados por uma peneira de malha n^ 45 U.S., e enchem cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. EXEMPLO 10
Supositórios contendo cada um 225 mg do ingrediente activo são feitos como se segue: N-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-metil-tio-2- -piridinocarboxamida 225 mg
Glicéridos de ácidos gordos saturados para 2.000 mg 0 ingrediente activo é passado através de uma peneira de malha ns 60 U.S. e suspenso em glicéridos de ácidos gordos saturados preiriamente fundidos usando o minimo calor necessário. A mistura é então decantada em moldes de supositórios de capacidade nominal de 2 g e .deixada arrefecer. -18-
EXEMPLO 11
Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por 5 ml de dose são feitos como se segue: N-(2,6-Dimetilfenil)-6-metiltio-3- -piridinocarboxamida 50 mg Carboximetil celulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 ml Solução de ácido benzoico 0,10 ml Aroma q.v. Cor q,v, Agua purificada para 5 ml 0 medicamento é passado por uma peneira de malha nfi 45 U.S. e misturado com carboximetil celulose de sódio e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, aroma e a cor são diluídos com alguma água e adicionados, com agitação. Adiciona-se então a água suficiente para produzir o volume requerido.
Este invento também fornece um método para tratar e prevenir convulsões nos mamíferos em necessidade de tal tratamento o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de piridinocarbo-xamida de Fórmula 1.
Qs compostos de Fórmula 1 são agentes anticonvulsivantes com um largo limite terapêutico e uma longa semi-vida e são assim úteis no tratamento e prevenção de convulsões nos mamíferos. Além disso, os compostos têm uma propensão diminuída para interreagir com drogas metabo-lizantes de enzimas comparadas com algumas amidas anticonvulsivantes. -19-
Os compostos são eficazes contra os ataques tónicos do musculo extensor descobertos por electro-choque máximo e daí deveria ser usado para o tratamento generalizado tónico-clónico ("grande mal"), focal cortical, complexo parcial (epilepsia do lobo temporal), simples parcial (motor focal), e ataques post-traumáticos nos humanos. Esta actividade está demonstrada no ensaio da inibição da convulsão induzida por electrochoque que se segue.
No ensaio de inibição de convulsão induzida por electrochoque (E.C.), o composto a ser testado é suspenso em acácia e administrado por entubação a cada um dos dez ratos albinos machos de estirpe padrão Cox (18 - 24 g) ao nivel de dose a ser investigado. Após trinta a 180 minutos da administração do composto, os ratos foram sujeitos a um electrochoque de 50 miliamperes por 0,2 segundos através de eléctrodos córneos.
Os animais foram imediatamente examinados e avaliados após o electrochoque para a ocorrência das convulsões do clónico, do tónico flexor, ou do tônico extensor, ou morte e DEgQ foi determinada para cada composto como a dose que inibiu a ocorrência das convulsões do tónico extensor em metade dos animais imediatamente após o electrochoque.
Por comparação, 18 miliamperes é usuaj^ mente suficiente para produzir convulsões do tónico extensor em cerca de metade dos animais de controlo; com 50 miliamperes, a maioria dos animais controlo (recebendo apenas o veiculo) morreram. -20-
Os resultados dos testes sumarizados no Quadro I são reportados como os valores de DEgQ calculados por interpolação de computador de doses fixas em inter-valor de tempo encontrados como fornecendo uma resposta óptima após a dosagem.
Quadro I
Actividade dos compostos anti -convulsivantes de Fórmula I Electrochoque Tempo após Exemplo Ns DEcn (mg/kg)* dosagem (minutos)** 1 31,7 30 2 6,7 60 3 20,2 60 4 8,7 60 * dose oral (entubação) - Ver texto para metodologia.
Tempo (entre a dosagem e administração do electrochoque) fornecendo uma resposta aproximadamente óptima.
Claims (2)
- -21-REIVINDICAÇOES
- 18. - Processo para a preparação de um composto de fórmulaI e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é metilo, etilo, cloro, metoxi, metiltio, ou metilamino; R2 é metilo ou cloro; e um de Y e Z é N e outro de Y e Z é CH, caracterizado por compreender: a) a acilação de uma anilina de fórmula: H3QIII 22-em que Rg é o mesmo que anteriormente definido com um composto acilo de fórmula:II em que X é bromo, cloro, ou -OH, é metilo, etilo, cloro, metoxi ou metiltio, e Y e Z são como anteriormente definidos para fornecer compostos de fórmula I, em que é R'^; b) a reacção de um composto de fórmula I, em que Rj é cloro com metilamina para forncer um composto de Fórmula I em que Rj é metilamino; e c) a conversão facultativa do produto resultante num seu sal farmaceuticamente aceitável. 2a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R2 é metilo. 3a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Y é N e Z é CH. 23- 4*. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar N-(2,6-dimetilfe-nil)-6-metil-3-piridinocarboxamida ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 28 de Junho de 1990J. PEREIRA DA CRUZ fseníc (Mlclul da Propriedade Industrial *UA VICTCíí COBDGN, 10-A, 1.· 1200 LtôBQA
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