PT94928A

PT94928A - Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas

Info

Publication number: PT94928A
Application number: PT94928A
Authority: PT
Inventors: Gerald Guillaumet; Christine Flouzat; Jacqueline Bonnet
Original assignee: Science Organisation
Priority date: 1989-08-07
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1991-04-18
Also published as: IE902844A1; FR2650592B1; NZ234803A; EP0412898A1; US5061713A; JPH0377887A; OA09302A; ZA906213B; AU6016490A; FR2650592A1

Description

SCIENCE ET ORGANISATION "Processo para a preparação de novos derivados de oxazolo-piridinas" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de oxazolo /"4/5 J ou ^5,4^7 piridinas.

Conhecem-se jã as propriedades simultaneamente analgésicas e anti-inflamatérias das 2-fenil-oxazolo /5,4^ e / 4/5^7 piridinas (patentes de invenção norte-americana N“ 4 038 396/ francesa N-2 328 471, francesa N- 2 319 354 e britânica N- 1 421 619).

Contudo, estes compostos possuem um perfil essencialmente anti-inflamatório como o confirmam as indicações terapêuticas mencionadas nas patentes de invenção citadas anteriormente ou então apresentam o inconveniente de não dissociarem os dois tipos de activida-des: analgésica por um lado, anti-pirêtica, anti-inflamatéria por outro lado. A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos compostos, cujo nível de actividade analgésica ê pelo menos comparável e até mesmo superior ao das 2-fenil-2-oxazolo /4,5°J7 piridinas jã conhecidas, mas possuindo a característica particularmente vantajosa de serem totalmente desprovidos de actividade anti-inflama-tÔria: os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível. Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não mor-fínicas conhecidas até hoje possuem igualmente uma actividade anti- 2

-inflamatória (exemplos: salicilados, pirazolados, etc.) e intervêm por consequência sobre os processos intervenientes na inflamação.

Estes implicam numerosos mediadores químicos (prostaglandinas, tombo-xano, A2/ etc.); seguem-se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários dos quais os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidades de úlceras, inibição da agregação plaquetãria com distúrbios da coagulação. Alem das alterações que causam, estes efeitos paralelos interditam o uso destes compostos em muitos indivíduos que lhes são particularmente sensíveis. Sendo desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatõria, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não intervêm, por conseguinte, sobre os mediadores da inflamação e são portanto desprovidos dos efeitos secundários mencionados anteriormente. Esta característica, juntamente com a sua total ausência de toxicidade e o seu elevado nível de actividade torna os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de formula geral

Ra Rb

Rc Re Rd (I) na qual X, Y, Z e T representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de azoto, um grupo -CH= ou um grupo de fórmula geral CW ou CV, em que W e V iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou vários átomos· de halogêneo tal como um grupo trifluorometilo com a condição de apenas um deles representar um átomo de azoto, R , R, , R , R, e R representam cada um, independentemente, uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo tal como o grupo trifluorometilo, B representa um átomo de hidrogénio e D representa um grupo hidroxilado ou B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio, n representa o número 1 ou 2, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, arilo, heteroarilo, arilalquilo inferior, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalquilalquilo, podendo cada um dos grupos alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, cicloalquilo e cicloalquilalquilo ser substituído por um ou vários átomos de halogêneo, grupos alquilo ou alcoxi inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogêneo tal como o grupo trifluorometilo, dos seus isómeros, epímeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se aqui por grupo heteroarilo, grupos aromáticos comportando um ou vários heteroãtomos tais como tienilo, piridilo, furilo, (II) quinolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial: - quer um derivado de fórmula geral

Ra Rb

descrito na patente de invenção britânica N- 1 421 619, - quer um derivado de fórmula geral

Ra Rb

(III) em que X, Y, Z , T, R&, R^, Rc, R^ e Rq têm os significados definidos antes e A representa um átomo de halogéneo, que se fazem reagir com um grande excesso de um composto de fórmula geral

R,-C^ 1 X

o H (IV) na qual R^ tem os significados definidos antes, em meio acido obtido preferencialmente mediante mistura de ácido acético e de ácido sulfurico, arrefecendo antão o meio reaccional assim obtido até uma temperatura compreendida entre 0°C e 15°C, preferencialmente compreendida entre +2°C e +5°C, agitando durante quinze minutos, adicionando depois uma

- 5 - solução aquosa de sulfato ferroso e de hidroperóxido de butilo terc. Agitando de novo durante cerca de 1 hora, diluindo com água e adicionando uma solução aquosa de sulfito de metal alcalino preferencialmente de sulfito de sódio para se obter, - um composto de fórmula geral I na qual os símbolos B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio e na qual o símbolo n representa o número 1, que, eventualmente, se separa de um composto minoritário em que o símbolo n representa o número 2 de acordo com uma técnica clássica de separação, quando se utiliza como composto inicial iam derivado de formula geral II, - um composto de fórmula geral·

na qual A, R^, X, Y, Z, T, R&, R^, Rc, R^ e Rq têm os significados definidos antes, quando se utiliza como composto inicial um derivado de fórmula geral III, derivado de fórmula geral V, de que se leva a refluxo uma solução, preferencialmente no seio de um dissolvente halogenado, durante um período preferencialmente compreendido entre 10 e 24 horas na presença de trimetilsililpolifosfato para se obter um derivado de fórmula geral i: na qual os símbolos B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio, derivado de fórmula geral I que, qualquer que tenha sido o processo pelo qual foi preparado, se separa, eventualmente, nos seus isõmeros 6

e se purifica mediante uma ou várias técnicas escolhidas entre a extracção com um dissolvente orgânico, cristalização ou cromatografia em coluna de sílica, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que, no caso em que o símbolo B representa um átomo de hidrogénio e 0 símbolo D representa um grupo hidroxi, se dissolve no seio de um álcool alifãtico inferior e se submete a uma redução catalítica com um hidreto misto de metal alcalino tal como o boro-hidreto de sódio para se obter, após separação eventual dos isõmeros e purificação mediante cromatografia, extracção ou/e recristalização, um derivado de formula geral I na qual o símbolo B representa um átomo de hidrogénio e o símbolo D representa um grupo hidroxi, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral V são novos e fazem parte da presente invenção, do mesmo modo que os compostos de fórmula geral 1 dos quais constituem os intermediários de síntese.

Entre os ácidos que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, podem-se citar a titulo exemplificativo os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartârico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfõnico, etano-sulfõnico, canfõrico, cítrico, etc.

Actualmente, entre os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, preferem-se aqueles em que: o símbolo n representa o numero 1, por um lado, o símbolo T representa um átomo de azoto, os símbolos X, Y e Z representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo -CH= ou um grupo de fórmula geral CV ou CW, sendo o grupó de fórmula geral - € (31)-) fixado - "sobre o. átomo de carbono do grupo representado pelos símbolos X ou Z,

por outro lado, o símbolo X representa um átomo de azoto e os símbolos Y, Z e T representam, cada um, um grupo -CH= ou um grupo de fórmula geral CV ou CW, estando o grupo de fórmula geral R^ - C (BD) fixado sobre o átomo de carbono dos grupos representados pelos símbolos T ou Y.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Em particular estes derivados revelaram uma actividade analgésica interessante. 0 estudo fisiológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica pura e, por conseguinte desprovidos dos inconvenientes inerentes à maior parte dos compostos não morfínicos que apresentam esta actividade (acção ulce-rigênica sobre as mucosas, perturbação da coagulação, etc.). Este espectro de actividade torna, portanto, os compostos de acordo com a presente invenção interessantes em um certo numero de indicações tais como algias reumatismais, nevralgias, lombociãticas, nevralgias cervico-braquias, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores pós-operatórias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dismonorreias, cirurugia proto-lógica, dores da esfera O.R.L., pancreatites, algias diversas, cefa-leias, dores dos cancerosos, etc. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I , ou seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sós ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farma- 8

cêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, podem-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gêlulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, pomadas, geles dêrmicos, etc... A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H foram registados utilizando o TMS como referência interna.

Os espectros infravermelhos foram realizados a partir de uma pastilha de brometo de potássio contendo 1% do composto a analisar .

EXEMPLO 1: 2r#ENIL-5-BUTIRIL-0XAZ0L0/· 4,5b_7PIRIDINA

Mistura-se, sob atmosfera de árgon, 0,005 mole (0,98 g) de 2-fenil-oxazolo^*4,5b_7piridina e 0,03 mole (2,16 g) de butanol recentemente destilado.

Adiciona-se uma solução constituída por 7,5 ml de ácido acético e 1,5 ml de ácido sulfúrico concentrado em 7,5 ml de água. Arrefece-se a solução até uma temperatura próxima de 3°C e, após 15 minutos, adicionam-se simultaneamente uma solução de 8,34 g (0,03 M) de -FaSO^ 71^0 em 15 ml de água e 2 ml (0,021 M) de hidroperóxido de butilo terc. a 70%. 9 /

Deixa-se sob agitação durante uma hora, dilui-se com água e adicionam-se 10 ml de uma solução de sulfito de sódio a 10%.

Piltra-se o precipitado obtido, lava-se com água e dissolve-se em cloreto de metileno. Lava-se várias vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de potássio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evapora-se em banho maria sob vazio para eliminar o excesso de aldeído e purifica-se mediante cromatografia sobre sílica 40 a 63 yu (70-230 malhas) eluente: êter/tolueno a 2,5:7,5. Recrista-liza-se em etanol.

Rendimento: 35%

Características espectrais: ver quadro 1

EXEMPLO 2: 2-FENIL-7-BUTIRIL-OXAZOLO/^4,5bJ7PIRIDINA

Procedendo de acordo com o descrito no exemplo 1, a cromatograf ia sobre gel de sílica (40 a 63jx - 70-230 malhas, eluente éter/tolueno a 2,5/7,5) realizada no fim da síntese permite com efeito separar a 2-fenil-7-butiril-oxazolo/7 4,5b_7piridina da 2-fenil-5--butiril-oxazolo£ 4,5b J7piridina.

Rendimento: 55%

Ponto de fusão: 147-148°C

Características espectrais: ver quadro 1 EXEMPLO 3 a 10

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas substituindo a 2-fenil-oxazolo/f4,5b_7piridina pelas halogeno-2-fenil-oxazolo^'4,5b_7piridinas obtêm-se as 2-(halogeno--fenil) -5-butiril-oxazolo/'4,5b>_7piridinas e as 2-(halogeno-fenil)-7- -butiril-oxazolo/”4,5b 7piridinas. EXEMPLOS 3 e 4: 2-(4-CLORO-FENIL)-5-BUTIRIL-0XAZ0L0Z” 4,5bJ^PIRIDINA (EXEMPLO 3)

Rendimento: 35% 2-(4-CLORO-FENIL)-7-BUTIRIL-0XAZ0L0;f 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 4)

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 139-140°C

Obtidos utilizando exato composto inicial a 2- (4-cloro-fenil) oxazolo/* 4,5b-7pÍridina. EXEMPLOS 5 e 6 2- (2-FLUORO-FENIL)-5-BUTIRIL-OXAZOLO£'4,SbJ^PIRIDINA (EXEMPLO 5

Rendimento: 35%

Ponto de fusão; 138-139°C 2-(2-FLUORO-FENIL)-7-BUTIRIL-OXAZOLO/" 4,5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 6)

Rendimento; 55%

Ponto de fusão: 118-119°C

Obtidos utilizando como composto inicial a 2-(2-fluoro- 11 -f enil) -oxazolo/. 4,5b J7Piriâina. EXEMPLOS 7 e 8: 2-(2-CL0R0-FENIL)-5-BUTIRIL-OXAZOLO/T 4,5b _7PIRIDINA (EXEMPLO 7);

Rendimento: 25%

Ponto de fusão: 153-154°C 2- (2-CL0R0-FENIL) -7-BUTIRIL-0XAZ0L0/* 4,5bJ7PIRIDINA (EXEMPLO 8)

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 113-114°C

Obtidos utilizando como composto inicial a 2-(2-cloro--fenil) -oxazolo/74 , Sb^piridina. EXEMPLOS 9 e 10: 2- (2,6-DICLORO-FENIL) -5-BUTIRIL-0XAZ0L0/T 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 9) 2-(2,6-DICLORO-FENIL)-7-BUTIRIL-OXAZOLO/T 4, SbJT^IRIDINA (EXEMPLO 10)

Rendimento: 30%

Ponto de fusão: 150°C

Obtidos utilizando como composto inicial a 2-(2,6-dicloro- -fenil)-oxazolo^* 4,õb^/piridina. (dissolvente de eluição da cromatografia: éter/tolueno a 1/9). 12 / ( EXEMPLOS 11 e 12:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas substituindo a 2-fenil-oxazolo/74,5b_7piridina pela 2--(2,6-difluoro-fenil)-oxazolo/74,5bJ7piridina e utilizando 1,5 ml de acido sulfúrico concentrado em 7,5 ml de água e 25 ml de ácido acético, obtêm-se, apés cromatografia sobre gel de sílica (40 a 63 ji 70-230 malhas; eluente: acetato de etilo/tolueno a 1/9). 2- (2,6-DIFLUQRO-FENIL) -7-BUTIRIL-OXAZOLO/T4 , Sb^PIRIDINA (EXEMPLO 11)

Recristalização : ciclo-hexano Ponto de fusão : 128-129°C 2- (2,6-DIFLUORO-FENIL) -5,7-DIBUTIRIL-OXAZOLO/. 4,5bJ7-

PIRIDINA (EXEMPLO 12)

Recristalização : etanol absoluto Ponto de fusão : 145°C Caracterlsticas espectrais : RMN b (ppm) dissolvente CDCl^ = 1,05 ppm : 3H, tripleto, CDCl^ 8= 1,09 ppm : 3H, tripleto, CH^ b= 8,61 ppm : 1H, singuleto, Hg

Infravermelho: 1685 : ΐ) (C=0) 1590 : Ò C=C)

As caracterlsticas físico-químicas relativas aos exemplos 3 a 11 figuram no quadro 1. EXEMPLOS 13 a 16:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos .% 5 a 8, mas substituindo o butanol pelo aldeído benzoico, obtim-se: 2-(2-FLU0R0-FENIL)-5-BENZ0ÍL-0XAZ0L0/~ 4,5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 13)

Rendimento: 16%, triplicado mediante duplicação da quantidade de ácido sulfurico utilizada, ou seja 48%.

Ponto de fusão: 149-150°C 2-(2-FLU0R0-FENIL)-7-BENZOÍL-OXAZOLO/"4,5b _7PIRIDINA (EXEMPLO 14)

Rendimento: 45% inalterável se se duplicar a quantidade de ácido sulfurico utilizada.

Ponto de fusão: 130-131°C

2-(2-CL0R0-FENIL)-5-BENZ0ÍL-0XAZ0L0^ 4,5b^PIRIDINA (EXEMPLO 15)

Rendimento: 3 5 %

Ponto de fusão: 148-149°C 2-(2-CL0R0-FENIL)-7-BENZOlL-OXAZOLOZ' 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 16)

Rendimento: 5 0 %

Ponto de fusão: 129-130°C

As características espectrais dos exemplos 13 a 16 encon tram-se no quadro 2. 14

C

EXEMPLOS 17 a 21 : 2-ARIL-5 ou 7-(1-HIDROXI-BUTIL)--OXAZOLO/f 4,5b JPIRIDINAS

Adicionâ-se 0,02 mmole de 2-aril-(ou 7)-butiril-oxazolo-/L 4,5b-7piri^ina escolhida a 200 ml de metanol. Adiciona-se lentamente e sob agitação 0,04 mmole de boro-hidreto de sodio. Agita-se durante 1 hora â temperatura ambiente. Evapora-se o metanol em banho--maria sob vazio, retoma-se o resíduo com 100 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se e filtra-se o resíduo em coluna de sílica (eluente: cloreto de metileno). EXEMPLO 17: 2-(2-FLUORO-FENIL)-7-(1-HIDROXI-BUTIL) -OXAZOLOZT 4,5b J-piRlDim

Dissolvente de recristalização: iter/ciclo-hexano Ponto de fusão: 94-95°C

Características espectrais: RMN ^H (ppm) , dissolvente: CDClg

^ =0,99 : 3H, tripleto, CH3 li = 1,48 : 2H, multipleto, CH2 - CH3 ^ =1,96 : 2H, multipleto, CHOH - CH2 b = 2,53 : 1H, dupleto desdobrado, OH

^ =5,27 : 1H, tripleto, CH - OH ^ =7,39 : 1H, dupleto : H^, J = 5Hz 1) = 8,55 : 1H, dupleto : H^, J = 5Hz

Infravermelho v) (cm 3230 : í) (OH) largo 1690 : ύ (C=C)

EXEMPLO 18: 2-FENIL-5-(1-HIDROXI-BUTIL)-OXAZOLO-£4,5b J7PIRIDINA. EXEMPLO 19: 2-FENIL-7-(1-HIDROXI-BUTIL)-OXAZOLO-£ 4,5bPIRIDINA. EXEMPLO 20: 2-(4-CLORO-FENIL)-5-(1-HIDROXI-BUTIL)--OXAZOLOC4,5b_7PIRIDINA. EXEMPLO 21: 2-(4-CLORO-FENIL)-7-(1-HIDROXI-BUTIL)--OXAZOLOZ* 4,5b JPIRIDINA.

EXEMPLOS 22 a 25: 2-FENIL-5Cou7-(FENIL-HIDROXI-METIL)--OXAZOLO/”4,5b _7PIRIDINAS

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 17 a 21, mas substituindo as 2-aril-5(ou 7)-butiril-oxazolo^’4,5b/7” piridinas pelas 2-aril-5(ou 7)-benzoíl-oxazolo/ 4,5b_7piridinas correspondentes obtêm-se:

EXEMPLO 22: 2-FENIL-5-(FENIL-HIDROXI-METIL)-OXAZOLO-ZT4,5bJ7PIRIDINA

EXEMPLO 23: 2-FENIL-7-(FENIL-HIDROXI-METIL)-OXAZOLO-C4,5b J7PIRIDINA

EXEMPLO 24: 2-(4-CLORO-FENIL)-5-(FENIL-HIDROXI-METIL)--OXAZOLO/T 4,5b ^PIRIDINA

EXEMPLO 25: 2-(4-CLORO-FENIL)-7-(FENIL-HIDROXI-METIL)--OXAZOLO/T4/5b J7PIRIDINA EXEMPLOS 26 a 29:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas utilizando o ciclo-hexano-carboxaldeído em vez do butanol, obtêm-se a: 2-FENIL-5-CICLO-HEXILCARBONIL-OXAZOLO/T 4,5b J7PIRIDINA (EXEMPLO 26) e a: 2-FENIL-7-CICLO-HEXILCARBONIL-OXAZOLOZ* 4,5b J^piRiDINA (EXEMPLO 27) e, mediante redução, de acordo com o processo descrito nos exemplos 17 a 21, os álcoois correspondentes, (exemplos 28 e 29) . EXEMPLOS 30 a 35:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas utilizando: - o metatolualdeído em vez do butanol obtém-se: 2-FENIL-5-/T(3-METIL-FENIL)-CARBONIL J7-OXAZOLO-C4 f 5bj7piRiDINA (EXEMPLO 30) 2-FENIL-7-/7(3-METIL-FENIL)-CARBONIL J^-OXAZOLO- ^XSbjpiRiDINA (EXEMPLO 31) - Yb -

- o paratrifluorotolualdeído, obtém-se: 2-FENIL-5-ZT(4-TRIFLU0R0METIL-FENIL)-CARBONILj?--OXAZOLO/T 4,5b J/PIRIDINA (EXEMPLO 32) 2-FENIL-7/- (4-TRIFLU0R0METIL-FENIL) -CARBONILj7--OXAZOLO^* 4,5b^PIRIDINA (EXEMPLO 33) - o 2-tiofeno-carboxaldeído, obtém-se: 2-FENIL-5-/* 2-TIENIL-CARBONIL _7~OXAZOLO£* 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 34) 2-FENIL-7-/* 2-TIENIL-CARBONILj7“OXAZOLO/f‘4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 35) - a 2-piridina-carboxaldeído, obtêm-se: 2-FENIL-5-^72-PIRIDIL-CARBONIL J-OXAZOLO^T4,5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 36) 2-FENIL-7-/* 2-PIRIDIL-CARBONlL_7-OXAZOLO/* 4,5bJ7PIRIDINA (EXEMPLO 37) - a 3-quinoleína-carboaldeído, obtém-se: 2-FENIL-5-(3-QUINOLIL-CARBONIL)-OXAZOLOZ* 4,5b./PIRIDINA (EXEMPLO 38)

2-FENIL-7-(3-QUINOLIL-CARBONIL)-OXAZOLO^f 4,5b J7PIRIDINA (EXEMPLO 39) - o furfurai, obtêm-se: 2-FENIL-5-(2-FURIL-CARBONIL)-OXAZOLO^f 4,5b J7PIRIDINA (EXEMPLO 40) 2-FENIL-7- (2 -FURIL-CARBONIL) -OXAZOLO^f 4,5bJ7PIRIDINA (EXEMPLO 41)

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas utilizando como composto inicial: - a 2-(2-metoxi-fenil) -oxazolo^’4,5b_J7piridina, obtêm-se: 2-(2-METOXI-FENIL)-5-BUTIRIL-OXAZOLO^* 4,SbJ^PIRIDINA (EXEMPLO 42) 2- (2-METOXI-FENIL)-7-BUTIRIL-OXAZOLO/’ 4,5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 43) - a 2- (3-metil-fenil) -oxazolo.^4,5bJ7piridina, obtêm-se: 2- (3-METIL-FENIL) -5-BUTIRIL-OXAZOLO/T4 , SbJ^PIRIDINA (EXEMPLO 44) 2-(3-METIL-FENIL)-7-BUTIRIL-OXAZOLO/T 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 45) - a 2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazolo/T4,5bi-7piridina, obtêm-se: - 19 -

* 2-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-5-BUTIRIL-OXAZOLO^ 4,5bJ-

PIRIDINA (EXEMPLO 46) 2- (4-TRIFLUOROMETIL-FENIL) -7-BUTIRIL-OXAZOLO/f 4,5b J-

PIRIDINA (EXEMPLO 47) - a 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-oxazolo^* 4,5b_7piridina obtém-se: 2-(2,3,5-TRICLORO-FENIL)-5-BUTIRIL-OXAZOLO/T 4,5bJ7PIRIDINA (EXEMPLO 48) 2-(2,3,5-TRICLORO-FENIL)-7-BUTIRIL-OXAZOLoZ' 4,5b J^PIRIDINA (EXEMPLO 49) - a 6-metil-2-fenil-oxazolo/"4,5b_7piridina, obtém-se: 2-FENIL-6-METIL-5-BUTIRIL-OXAZOLO/T 4,5bJ7PIRIDINA (EXEMPLO 50) 2-FENIL-6-METIL-7-BUTIRIL-OXAZOLO/C 4/5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 51)

EXEMPLO 52: 2-(2-FLUORO-FENIL)-5-METIL-7-BUTIRIL-OXAZOLO-£*4,5b ^PIRIDINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 2-fenil-oxazolo/T4,5bJ7piridina pela 2-(2-fluoro--fenil)-5-metil-oxazolo/f4,5b_7piridina e utilizando 1,5 ml de ácido sulfúrico, _5 ml de ácido acético (e não 7,5 ml) e 5 ml de água (e não 7,5 ml), obtêm-se mediante purificação em cromatografia sobre gel de sílica (40 a 63 y. - 70 a 230 malhas); eluente: acetato de etilo/tolueno a 2/8) o composto pretendido.

Recristaliza-se em isopropanol Rendimento: 35%

Ponto de fusão; 128-129°C

Características espectrais: Infravermelho:

Ressonância magnética nuclear: ^ ppm ; dissolvente : CDCl^ = 1,07 tripleto; 3H; CH^ (butilo) = 1,85 multipleto; 2H, = 2,74 singuleto; 1H, CH^ \ = 3,26 tripleto; 2H, CO-CH^

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 52, mas utilizando como composto inicial a 5-metil-2-fenil-oxazolo-£4,5b^piridina, obtêm-se a: 2-FENIL-METIL-7-BUTIRIL-OXAZOLO/7 4/5b_7PIRIDINA (EXEMPLO 53) 21

EXEMPLO 54: 2-(2-FLUORO-FENIL)-6-BUTIRIL-OXAZOLO-

ZT4,5bJ7piRiDINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 2-f enil-oxazolo/. 4, õb^piridina pela 2-(2--fluoro-fenil)-oxazolo^"-5r4b-7piridina ("J. Med. Chem." 1978, 21,11 1158+) e utilizando 8,4 ml de ácido sulfúrico concentrado em 16,8 ml de água e 16,8 ml de ácido acético, obtêm-se, após purificação sobre coluna de sílica (40 a 63ji - 70-230 malhas, eluente: acetato de etilo/tolueno a 1:9), o composto pretendido.

Rendimento: 30%

Ponto de fusão: 102-103°C

Caracterlsticas espectrais: RMN ^H, dissolvente: CDCl^ (ppm)

1,08 : 3H, tripleto; CH^ 1,86 : 2H, multipleto; CH^ - CH^ 3,5 : 2H, tripleto; CO - CH^

V

Hr 7,27-7,66 : 3H, compacto, ', H^', 7,82 : 1H, dupleto : Hg, J = 5Hz 8,33 ppm : 1H, multipleto; Hg* 8,49 ppm : 1H, dupleto; , J = 5Hz

Infravermelho: U (cm **) 3080 - 2960 ; Ò (CH) 1680 : *0 (CO) 1590 : íi (C=C) 2

EXEMPLO 55: 2-(2-FLUORO-FENIL)-4-BUTIRIL-OXAZOLO-,4>b J7PIRIDINA

ESTÁDIO A: 3-(2-FLUORO-BENZOlLAMINO)-2-CLORO-PIRIDINA A 30 ml de piridina anidra a 0°C, adicionam-se 4,44 g (28 mM) de cloreto de 2-fluoro-benzoílo mantendo sempre a temperatura abaixo de 5°C. Com uma ampola isobárica, adicionam-se sob agitação 3 g de 3-amino-2-cloro-piridina em 20 ml de piridina. Depois de uma noite â temperatura ambiente, despeja-se o meio reaccional em uma mistura de gelo e água. Filtra-se o composto sólido assim obtido e lava-se várias vezes com água.

Rendimento: 96%

Ponto de fusão: 122°C ESTÁDIO B: 2-CLORO-3-(2-FLUORO-BENZOÍLAMINO)-4-

-BUTIRIL-PIRIDINA

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 1 e 2, mas substituindo a 2-fenil-oxazolo/"4,5b_7piridina pela 3-(2--fluoro-benzoílamino)-2-cloro-piridina e utilizando 1,5 ml de ácido sulfurico concentrado em 7,5 ml de água e 2,5 ml de ácido acético, obtém-se, após separação da 2-cloro-3-(2-fluoro-benzoilamino)-6-butiril -piridina, o composto pretendido.

Rendimento: 25%

Ponto de fusão: 142°C

Caracterlsticas espectrais: RMN "'‘Η, dissolvente: CDCl^ 23 23 5>. ϊ -

1,00 : 3Η, tripleto; CHg õ = 1,76 : 2H, multipleto; CH^ - CH^ k = 3,13 : 2H, tripleto; CO - CH2 k = 7,2-7,65 : 3H, multipleto, H3', H4', Hg' ^ - 8,07 : 1H, dupleto; Hg, J = 8,2Hz ^> = 8,20 : 1H, multipleto; Hg

= 9,10 : 1H, dupleto; Hg, J = 8,2Hz ^) = 9,4 : 1H, compacto; NH - CO

3400 ; () (NHCO) 2960 ; () (CH) 1685 ; t) (CO) 1665 ; Ò CO'NHCO) ESTÃDIO C: PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO DE TRIMETILSILILPOLIFOSFATO (PPSE)

Aquecem-se a refluxo, sob atmosfera inerte, em 12,5 ml de 1,2-dicloro-benzeno anidro 2,5 g (8,75 mM) de pentóxido de fósforo e 6,25 ml (33 mM) de hexametil-dissiloxano atê â obtenção de uma solução límpida.

ESTÃDIO D: 2-(2-FLUORO-FENIL)-4-BUTIRIL-OXAZOLO-£ '5,4bJ7PIRIDINA

Adicionam-se 1,4 g (8 mM) de 3-(2-fluoro-benzoílamino)-2- -cloro-4-butiril-piridina obtida no estádio B ã solução de PPSE preparada no estádio C. Leva-se a refluxo 1,2-dicloro-benzeno durante 40 horas. Após evaporação do dissolvente sob vazio adiciona-se uma mistura de gelo e água, adiciona-se hidrogenocarbonato de sõdio até à obtenção de um pH igual a 7 e extrai-se com diclorometano. Purifica-se mediante passagem sobre uma coluna de sílica (40 a 63 ja - 70 - 230 malhas, eluente: acetato de etilo/tolueno a 5/95)

Rendimento: 7 0 %

Ponto de fusão: 124-125°C

Caracterifeticas espectrais: RMN ^H, dissolvente: CDClg ^ (ppm)

f

Hr 1,05 : 3H, tripleto; CH3 1,80 : 2H, multipleto; CH^ “ CH^ 3,26 : 2H, tripleto; CO - C^ 7,26-7,66 : 3H, multipleto, ', 8,22 : 2H, singuleto; H^-Hg 8,30 : 1H, multipleto; Hg

Infravermelho: U (cm 3060-2960 : Ò (CH) 1685 : l) (CO) 1590 : Ò (C=C)

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO A: Estudo da toxicidade aguda A toxicidade aguda foi determinada apõs administração oral a lotes de 8 murganhos (26-2 gramas). Os animais foram observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e diariamente durante 25

as 2 semanas seguintes ao tratamento. Calculou-se a DLj-q, dose que mata 50% dos animais. A DLj-q dos compostos ensaiados é superior a 1000 mg/kg para todos os compostos ensaiados, o que indica uma fraca toxicidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção . EXEMPLO B: Pesquisa da actividade analgésica A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (23 - 25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS, & GOLU, "J. Pharm. Exp. Ther." 119, 184, 1957). Os murganhos, repartidos uniformemente em lotes de 12 animais, receberam o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intraperitoneal de uma solução hidroalcoõlica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02%. Conta-se o número de estiramentos entre o 5- e o 10- minuto depois da injecção.

Calculou-se a percentagem de actividade obtida para cada dose (% da diminuição do número de estiramentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). Determinou-se uma DE^-q, dose que leva a uma actividade de 50%, para cada composto.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito importante .

Assim, a DE^q do composto do exemplo 6 ê de cerca de 8 mg.kg-1; a DE^q do composto do exemplo 2 ê de cerca de 5 mg.kg-1. A título de comparação a DE,-q do composto do exemplo 6 /2 2-(2-f luoro-fenil) -oxazolo^ 4,5b_7piridina J da patente de invenção - 26 - Ο S* Q * norte-americana Ν- 4 038 396 possui no mesmo ensaio um dose eficaz 50 de cerca de 12 mg.kg ^. EXEMPLO C: Estudo da actividade anti-inflamatõria

Pesguisou-se o potencial anti-inflamatõrio dos compostos de acordo com a presente invenção em um modelo de inflamação aguda provocada por uma injecção sub-cutânea de uma solução de carragenina ao nível da pata posterior do rato, de acordo com a técnica inspirada no método descrito por WINTER. H.E.A. RISLEY, G.N. NUSS -("Proc.

Soc. Exp. Med." 111, 554, 1962). Os ratos (100-120 g) distribuídos aletaoriamente em lotes de 8, foram tratados (incluindo as testemunhas que receberam o excipiente) 1 hora antes da injecção local de uma suspensão a 0,5% de carregenina (tipo IV, SIGMA; 0,1 ml rato). Determinou-se o edema 3 horas depois da injecção, mediante medida pletismomêtrica (pletismémetro de água UGO BASILE) do volume de cada uma das patas posteriores (edema = volume da pata inflamada - volume da pata não inflamada). A percentagem de actividade correspondente â percentagem de diminuição do edema médio do lote comparativamente à média do lote testemunha correspondente. Determinou-se uma DE^q, dose que leva a uma actividade de 30%.

Esta DE^q ê igual a 50 mg.kg ^ para o composto do exemplo 6 da patente de invenção norte-americana N- 4 038 396. Ê muito niti- -1 damente superior a 50 mg.kg para todos os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. O estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstra, portanto, que estes sao pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica muito mais intensa que a dos compostos de estrutura vizinha da técnica anterior 27

Λ e desprovidos de actividade anti-inflamatória contrariamente a estes mesmos compostos da técnica anterior.

EXEMPLO D: Composição farmacêutica: COMPRIMIDO

Comprimidos doseados com 25 mg de 2-(2-Fluoro-fenil)-7--butiril/’ 4, Bb^piridina. Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos. 2-(2-Fluoro-fenil)-7-butiril-oxazolo/T4,5b_7piridina ....... 25 g

Amido de trigo ............................................. 15 g

Amido de milho ............................................. 15 g

Lactose .................................................... 65 g

Estearato de magnésio ....................................... 2 g Sílica ...................................................... 1 g

Hidroxipropilcelulose ....................................... 2 g 28

QUADRO I : CARACTERISTICAS ESPECTRAIS DOS EXEMPLOS n2 O X QJ n) w O P w O tá

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ANEXO 1. FÓRMULA DOS COMPOSTOS DO QUADRO I, Páginas 24 a 26

2. FÓRMULA DOS COMPOSTOS DO QUADRO II, Página 27

3. NOMENCLATURA

2-fenil-oxazolo[4,5b]piridina 2-fenil-oxazolo[4,5c]piridina

2-fenil-oxazolo[5,4b]-piridina 2-fenil-oxazolo[5,4c]-piridina

Claims

R EIVINDICAgÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmula geral

na qual: X, Y, Z e T representara, cada um, independentemente uxn do outro, um átomo de azoto, um grupo -CH=, ou um grupo de fõrmula geral CW= ou CV=, em que w e V iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogéneo /--34- ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como o grupo trifluorometilo, com a condição de s5 um deles representar um átomo de azoto, R , Rb' V Rd e Re rePresentam' cada um, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halo-gêneo ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como o grupo trifluorometilo, n representa o numero 1 ou 2, B representa um átomo de hidrogénio e D representa um grupo hidroxilado ou B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, arilo, heteroarilo, arilalquilo inferior, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalquilalquilo, podendo cada um dos grupos alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo, arilalqui lo inferior, cicloalquilo e cicloalquilalquilo ser substituído por um ou vários átomos de halogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como o grupo trifluo rometilo, dos seus iscmeros, epímeros e diastereoisómeros, assim como dos

-% seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial: - quer um derivado de fórmula geral Ra Rb

(II) na qual X, Y, Z, T, R&, R^, Rc, e Re têm os significados definidos antes, - quer com um derivado de formula geral Ra Rb

na qual X, Y, Z, T, Ra R^ Rc, Rd e R£ têm os significa dos definidos antes e A representa um ãtómo de halogéneo, que se faz reagir com um grande excesso la ceral de um composto de fõrmu- R 1

(IV) na cual Rn tem os significados definidos antes, * X em meio ácido obtido de preferência mediante mistura de ácido acético e de ácido sulfurico, de se arrefecer então o meio reaccional assim obtido a uma tem peratura compreendida entre 0°C e 15°C, de preferência compreendida entre +2°C e +5°C, de se agitar durante quinze minutos, de se adicionar depois uma solução aquosa de sulfato ferroso e de hidroperõxido de butilo terc., de se agitar de novo durante cer ca de uma hora, de se diluir com água e de se adicionar uma solu ção aquosa de sulfito de metal alcalino, de preferência de sulfito de sódio para se obter, - um composto de fórmula geral I na qual os símbolos B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio e na qual o símbolo n representa o número 1, que, eventual mente, se separa de um composto em que o símbolo n representa o número 2 de acordo com uma técnica clássica de separação, quando se utiliza como composto inicial um composto de fórmula geral II, um composto de fórmula geral

na qual A, R^, X, Y, Z, T, R^, R^, Rc, R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se utiliza como composto inicial um composto de fórmula ge- ral III, composto de fórmula geral V de que se aquece a refluxo uma solução, de preferência no seio de um dissolvente halogenado, durante um período preferencialmente compreendido entre 10 e 24 horas na presença de trimetilsililpolifosfato para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos B e D representem simultaneamente um átomo de oxigénio, composto de fórmula geral I que qualquer que tenha sido o processo pelo qual foi preparado , se separa,. eventualmente, nos seus isõmeros e se purifica mediante uma ou várias técnicas escolhidas entre a extracção com um dissolvente orgânico, cristalização ou cromatografia em coluna de sílica, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , que, no caso em que o símbolo B representa um átomo de hidrogénio e o símbolo D representa um grupo hidroxi, se dissolve no seio de um álcool alifático inferior e se submete a uma redução catalítica com um hidreto misto de metal alcalino tal como o bo-ro-hidreto de sódio para se obter, após separação eventual dos isõmeros e purificação mediante cromatografia, extracção ou/e recristalização, um composto de fórmula geral I na qual o símbolo 3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo D representa um crupo hidroxi que, eventualmente, se salifica, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo n representa o número 1, dos seus isÓmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo n representa o número 1 e o símbolo T representa um átomo de azoto, os símbolos X, Y e Z representam, cada um, um grupo -CH=, ou um grupo.de fórmula geral -CW= ou -CV=, sendo o grupo de fórmula geral R^-C(BD) fixado sobre um dos átomos de carbono dos grupos representados pelos símbolos X ou Z, dos seus isõ-meros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o sím bolo n representa o número 1 e X representa um átomo de azoto e Y, Z e T representam, cada um, um grupo -CH= ou um grupo de fór mula geral -CW= ou -CV=, sendo o grupo de fórmula geral R^-C(BD) fixado sobre um dos átomos de carbono dos grupos representados pelos símbolos T ou Y, dos seus isõmeros e dcs seus sais de adi-

mm» ção com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos B e D representam simultaneamente um átomo de oxigénio, dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo B representa um átomo de hidrogénio e o símbolo D representa um grupo hidroxi, dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto-de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo butirilo, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 40-

3.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o sím bolo representa um grupo benzoílo, assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da 2-(2-fluoro-fenil)-7-butinil-oxazolo piridina as_ sim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(2-fluoro-fenil)-5-butiril-oxazolo ^/*4,5bj/piridina, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-- paraçao da 2- (2-fluoro-fenil) -4-buteril-oxazolo / 5,4bjpiridina, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(2-£luoro-fenil)-6-butiril-oxazolopiridina, assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Lisboa, 6 de Agosto de i9an O AíjSite Oficial da Ivcpr saadeTndu?^! P