PT95260A - Processo para a preparacao de 3-(1-substituidos-4-piperazinil)-1h-indazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 3-(1-substituidos-4-piperazinil)-1h-indazois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT95260A
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lower alkyl
indazole
piperazinyl
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Joseph Thomas Strupczewski
Kenneth J Bordeau
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

J*M,
0 definidas antes: -(alquilsno inferior)
em que e representara indepeadentemente hidrogénio e al* -(alquilo inferior) n N.A/ em que Z possui ae significaçSes definidas antesj
-C—N
X H* »* em que Rf e R* representam indepondentemente hidrogénio e alquilo inferior* X representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-1», halogeneo, alkoxl lníerlor, efy K02, . a reprosonta um inteiro coopreendide entre lei com a condição adicional de H2 ”*» ·***»<**>* ala“lle taíed.® quando E. representar hidro-géneo ou acilo e X representar cloro·
Be acordo com o aspecto da presente invenção considera-se preferenciais os compostos de formula % era que R^ é s« leccionado entre hidrogénio, alquilo & beizoíloj e Rg é seleccia nado entre alquilo s 3 *
em que % possui as significaçSes adiante referidas, ligado atra-* vás de um grupo alquileno inferior que possui a sua valência livre ligada a átomo de carbono do grupo alquileno inferior, e possuindo a formula --(alquileno inferior
em que Z representa Mdrogenio* haloglneo, alquilo inferior* al eoxi inferior, CF^, NOg, e HKg e P representa ura inteiro compre endido entre 1 e o termo "alquilono* refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo inferior ramificado ou lineaf deriva-do por possuir as suas ligaç&es de valência associadas aos correspondentes átomos de carbono terminais, por exemplo, etileno etc; o termo "alkoxi” refere-se a um substituinte monovalente constituído por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio do eter, por exemplo* metoxi* etoxi» propoxi* butoxi, pentoxi, ete$ o tenso Macilow refere-se a um substituinte possuindo as formulas
I
II (alquilo inferior/-C> ou arilo-C· o termo ^ci clo — alquil — alquileno inferior1* refere-se a um hidroCarbonetc saturado possuindo pelo menos um anel carboxllico de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo* ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo- _ —. _ * · m: _ i.. as . - um grupo alquileno inferior e possuindo a formula
em que m repre senta um inteiro compreendido entre 1 e 5f e o tenso "baloge-neo* refere-se a um membro da família dos halogeneos constituí as 5 **
Γ
em que Hal representa um atoma de halogeneo seleccionado entre e Br pare proporcionar um composto de fórmula (V)
Tipicamente efectua-se esta reacção mm solvente alcalino, como por exemplo* a piridina* e colidiua, etc#* a uma temperatura compreendida entre 0o # 30° C durante um período de tempo varia- vel entre 2 e 1Ó horas. Por sua voz faz-se reagir um composto du fórmula V com cloreto de tionilo a uma temperatura compreendida entre 5# e 79° δ (temperatura de refluxo) durante um período do • tempo compreendido entre 2 e 16 horas para proporcionar um com*-. posto de fórmula (Vi)* « 7 01
I
Faz-se reagir um composto de fórmula VI com um composto VIX,
H em que Rg representa alquilo inferior, sob condigo© s de reacgSTo nucleofílicas convencionais, utilizando por exemplo utó solvente inerte tal como o t efcra—hidrofurano (THF), o tolueno, o éter dietílieo, etc·» a uma temperatura compreendida entre 5o e 50® C durante um período de tempo variável entre 1 e lá horas, para proporcionar um composto de fórmula
Também se pode fazer reagir um composto de formu la VI puro, isto «, sem um solvente, com um excesso de composto de fórmula VII para proporcionar um composto de fórmula VIII* Depois faz-ee reagir um composto de fórmula VIU com um agente de condensação tal como o cobre, o cobre-bronze, o óxido cupro** eo, etc*, num solvente tal como a dimetil-formamida, a. dimetil--acetamida, a tetrametil—ureia, etc*, a uma temperatura compreendida entre 120° e 177° 0 durante um período de tempo variável entre 1 e ló noras para proporcionar ura composto de fenil-sulfo nil-indazol substituído por piperazina, cie fórmula*
I [
/ \ íí-
nil-sulfoni1-dndazo1 substitulado pear um grupo ciano fazendo reagir um composto de fórmula IX com uma fonte de cianaçSo co&~ vencional, tal somo um cianeto halagónico* por exemplo, BrCN* C^CN, etc·, aob condiç3es de cianaçSo convencionais, tipicamente num solvente inerte* por exemplo* o dimetil-sulfóxido (DMSO), CHCl^* etc., a temperatura ambiente e durante um perX°" do de tempo variável entro 2 e 16 horas para proporcionar um composto de fórmula X.
Depois submetesse um composto de fórmula X a uma reacção de re* duçfio utilizando um hídreto metálico# por exemplo* L-iAlH^. Tipi, camente efectua-se a reacção sob condiçSes de redução normaliza das utilizando um solvente tal como o tetra<*hidrofurano (THF), o éter dietíllco, etc·* a uma teaperatura compreendida entre 35< e 67° 0 durante um pexiodo de tempo variável entre 6 e 16 horas para proporciorar um composto da presente iaveiiçEo (composto de fórmula 1 em que os radicais H de hidrogénio) * ôS2 reprss.entíua ambos um átomo * 10 *
/“λ W Μ I——·» m\_/ s-s É possível preparar iam composto ti© formula XI por um processo alternativo fazendo reagir pr&aeiro «m eomposto de fórmula XI com uma base forte tal como um alcoolato metálico» por exemplo, o metóxido de sódie, e etóxido de sódio, o butóxi-do de sódio, etc*» ou Com XOH em tetra-hidrofurano parapropor- racionar um composto de fórmula XII da presente invenção (composto de fórmula I em que o radical SL representa o átomo de bidrp JL _ *** : . genio β o radical R^ representa um grupo alquilo inferior)
m ' h-r- v_y NO caso de se utilizar tam alcoolato metalâco, a reacção efeetua. -se tipicamente num solvente polar tal como por exemplo ; CH OH* C„H_QJÍ* etc.» a uma tec^eratura variável entre a tempera--i * o * tura ambiente e *>0 0 durante um perxotíc de tempo compreendido entre 1 e ló horas. Bra alternativa e possível preparar «m composto de fórmula XII fazendo a redução de um composto de fórmula (IX) com LiâlH sob as condxçoes anteriormente descritas· Por sua vez faz-se reagir um composto de fórmula XII com um rea-- gente de # conforme anteriormente descrito, para propor- 11 ·*
pelo grupo eionar um composto de piperazina-indazol ciaao de fórmula f \ I m Γ w
u —-CN o qual por bua irez e reduzido eoío um Mdrato meiâtiéb* cdnformé anteriormente debbrito, para proporcionar um composto de fórmu—
' -H · B la XI de acordo com a presente invenção*
Po acordo coia o aspecto alternativo, faz-se reagir um composto do formula XIII cora uma solução aquosa de um acido mineral, por exemplos WSL·^ etc*, a uma temperatura compreendida entre 50° « 120° C, durante um período de tempo va* riável entre 2 e ié boros, para proporcionar um composto de fóx mula XI de acordo com a presente
Os compostos de fóisaula 2d de acordo com a presente invenção ainda podem reagir, sob condiçSes de reacçSo nu-cleofílicae comrsncionais, cora ura composto de fórmula R^Y, /~(XIV)__7V et» que o radical representa um grupo alquilo inferior» aril-alquilo inferior, ciclo-alquií-alquileno inferior,
tslíe -(alquileno laí?erâoSf)«OH «
Z 2
©
- ( alquileno àja£erior)*>F 1/ \ * e
* 15 * r
e o símbolo T representa tm átomo ele halogeneo selecelonado entre cloro e bromo# para proporcionar rnn composto de fórmula XV,
*
Faz-se reagir am composto de fórmula XI com um composto do fórmula RgKai (Xvl), em que o radical Rg representa HO-alquileno inferior © liai representa um átomo de halogeneo se loceionado entre cloro e bromo, para proporcionar um composto de fórmula XVH
* íí —— alquileno inferior Oíl \_/ (XVII). fipicamente efectua-se a reacgSo nua» solvente inerte, pox1 exemplo, em dimetil—formamida CH^pE, ete», a uma temperatura compreendida entre 50° 0 & 100° C durante um pe ríodo de tempo variável entre k e ló horas.
Faz-se reagir um composto de fórmula XII com um composto do fófoula
0 O • (Rgl)20 (XVHI (a)) ou RglLíal (XVXII (b)), em que Hal . representa um átomo de halogeneo selecelonado entre cloro e bro 1
Ik m
dida entre 25o * 50® c durante um período d» tempo variável entre 2 e 16 toras.
Os compostos da presente invenção englobam1 3-(^-c±clo-propil-metil-l-pipera2inil}“0LH~indazolí 3-^14- (2~propeisil} -l-piporasini^-lH-iacíaaoi $ 3- ( 4-aceiil—I-piperazinil) -6«f luoro-SH-iadazol; 3- ( 4-f enil-meiil—1-piperazinil s 3—(4-buti 1—1-pi p eraz ini1) ~ 6-i'Iucro -1·ΧΕ>- indazo 1 j 5-bromo-3~( l^piperazinil )-ltí-ijidaaol § amine ^etil^—1—piperazini^-lS-indazol} 3-/. 4-/~2-( tiime til-amino ) etix/-!—plperaziiail7—cí-fluoro-lH-inda-zol} 3-(^-metil-l-piperazinilj-S-nitre-lH-indazol; 3-(4-metil-l-1piperasâniJ.)-5-trifliãoro-meti-l-lH-ini!la«olf 5-amino-( 4-me ti 1—1—piperazinil,)—lH-indazoi ; 3-(4-benzoil-l-piperazinil)~2H-indazolf 3-(^-saetil—1—piperazinil)—!—metil-lH-indazolí 5-Mdroxi—( 4-me til-l-piperazinii )-lE-indazol % N—me til—4-(1H—indazo 1—3—il)—1—pi perazina— carbo xamida } 51ó-dimeto1i-3-(4-metil-l-piperaainil}-lH-indazol| 5—fluoro—3" ( piperazinil) —IH-intíazoi %
Os compostos da presente invenção são uteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos. Á actividade dos compostos e demonstrada pelo tes te do equilíbrio induzido nos murganhos utilizando o composto 2--fenil—1,4—benzoquinona1 o qual constitui um testa normalizado para a verificação da analgesia /"proe. Soc. Eacpil. Biol. Med. 95.729 (1957)^7. A actividade analgésica de t^lgiu13 doe compostos da presente invenção, expressa em termos do valor DE,. para a inibição do equilíbrio, encontra-se representada no quadro 11 1
16 S
Composto Dose (subcutânea) /“d®507 (mg/kg de peso corporal) 3-(4-aetil-l-piperazinil)-lH-—indazol o.o4 l-etil-3-( 4-metil-l-piperazi»il )-lH--indazol 0*2 hemifumarato de 8—/”*4—/7*l-(lH-indazol— —3-il)-^-piperazinij7""t>u‘fci2Í7"‘"®*azasP^ro"*^f^7* -decano*?» 9*diona 0.0? l-ciclo-propil-metil-S-C^-metil-l-pipera-zinil)—1H—indazol 1*3 cloridrato de 3-/ 4-/*~4,4-bis( 4-fluoro--fenil)-butil7“l“‘PÍp0razinij7**lH“indazol 3*6 3-(l-piperazinil)-lH-indazol 0*9 1—benz oi1-6-fluoro-3—(4-metil-l-piperazinil)--IH-indazol 4*3 dicloridrato de 3-if~4~( 2-hidroxi-e til)-1--piperazini|7- IH-indazol 2*0 l-acetil-3-(4-meiil-l-piperazinil)— —1H—indazol 2.1 5-clora-3-(4-raetil-l-piperazi»âl)-lH-ia- dazol 6.8 propoxifeno (padrão) 3*9 O alívio analgésico da dor é conseguido quando se fa* a administração doo compostos da presente invenção a um paciente que necessite desse tratamento, aplicando-lhe uma dose eficaz por via oral/parenteral ou intravenosa, variável entre 0,1 m 2% rag/kg de pese corporal diariamente· Considera-se prefe-. reneial uma dose eficaz compreendida entre 1 e 10 mg/Kg de peso [ corporal» diariamente· Considera-se partioularmente preferen- *s 1? st
F*c=s«S!R5CT
eial a doso «ficas do 2 rag/kg de peso corporal, diariamente* Con tudo, der· subentender-se que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados de acorde com as necessidades individuais*
Os compostos da presente invenção também eão úteis como agentes autipsicóticos*
Determina-se a actividade antipsicotica recorrendo ao ensaio de escalonamento dos murganho s utilizando métodos idênticos aos descritos por P. Protais, et al«, Psychopharmaco1, 50,1 (197Ú) e B* Costall, Bur.d. Pharmacol., 50, 59 (1978)*
Os murganhos macho da estirpe CK-1 (23-27 grama; são alojados « agrupados sob condiçSea normalizadas laboratoriais* Cada murganho I colocado individualmente numa gaiola de varetas metalicas (10 em x IO cm x 25 cm) e durante uma hora é-lhes permitido fazer a adaptação e a exploração ao novo ambiente* Depois injecta—ae-lhes apomorfina subcutaneamente na dose de 1,5 mg/kg, a qual é suficiente para provocar acç5es de escalonamento em todos os pacientes durante 30 minutos. Os compostos cuja actividade antipsicotica se pretende verificar sSo in-jeetados intra-peritonialmente 30 minutes entes do estímulo com apomorfina numa dose de despiste de IO mi
Para s« avaliar 0 escalonamento efectuam-se 3 l«i turas decorridos 10, 20 e 30 minutos após a administração de apg morfina de acordo com a escala seguinte#
Comportamento de escalamento dos murganhos comt Graduação k patas no chão (ausência de escalamento) 0 2 patas na parede (apoiadas nas patas traseiras) 1 4 patas na parede (escalamento completo) 2
Oe murganhos que inequivocamente escalavam as paredes antes da injecção de apomorfina são rejeitados*
Ao veriflcar-so o efeito total de escalamento pro vocado pela apomorfina, os animais ficam suspensos das paredes | da gaiola permanecendo praticamente imóveis durante longos perío • dos de tempo* Por centraste, a escalada das paredes devida a sim a* 18 st
hemifumarato de 6-f 1οοΓο-3-2Ρ^£"3*·( 1*3~ -di-bidro^-oxo^H-honzimidazol-l-ilJprQ, pll7-l-piperaziniÍ7lH-indazol 0*43 haloperidol (padrão) 0*11 sulpirida (padrão) 14*5 A resposta antipaicotica e conseguida quando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que necessite desse tratamento* segundo uma dose ©ficas oral* parenteral ou intravenosa compreendida entre 0,1 e 50 rag/kg de peso corporal diariamente. Considera-se preferencial uma dose eficaz compreendida no intervalo entre 0*1 e 5 mg/kg de peso corporal diariamente* Considera-se particularmente preferencial a dose eficaz de 1 mg/kg de peso corporal diariamente* Contudo* deve subentender-se qu» para qualquer paciente particular» os re gimes de dosagem específicos deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa , que administra ou supervisiona a administração dos compostos da presente invenção* Deve subentender-se também que as dosagens agora especificadas são apenas exeraplificat iva s e não se pretende com elas limitar de qualquer modo o âmbito ou a pratica da presente invenção*
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente* por exemplo* com um diluente inerte ou com um veículo comestível* Podem ser encerrados em capsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas* Para efeitos de administração terapêutica oral* os compostos podem ser incorporados com exci-pientes e utilizados na fornia de pastilhas* comprimidos, cápsulas* elixires* suspensões, xaropes* bolachas* gomas de mascar e semelhantes* Essas preparações deverão conter pele menos 4$ de 3-( l-substituído-4-piperazinil) -IH-indazói» da presente invenção» e o ingrediente aclive* mas esse valor pode variar consoam te a forma particular e convenientemente pode estar compreendido entre 4$ e 70$ em peso da unidade* A quantidade de composto presente nessas composições m tal que se obtenha uma dosagem adequada* As composições preferenciais e as preparações de acorde • co» a presente invenção são preparadas de tal modo que uma for— se 20' sss ma unitária de dosagem contenha entre 5*0-300 miligramas de 3-(l-substituído-^-piperazinil )-lH-indazois da presente invenção .
Am pastilha»* as pílulas, as cápsulas, os comprimidos s preparação» semelhante» podem conter também os seguintes adjuvante»! o ligante tal como a celulose raicrocristalina* goma de alcantira ou gelatina; ura excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, o amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante tal como o esteara to de magnésio* um deslizaste tal como o dióxido d» silício coloidal; e pode adicionar-se um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizaste tal como a hortelã-pimenta* o salicilato de matilo ou o aroma de laranja»
Ho caso de uma forna, unitária de dosagem ser uma cápsula* este pode conter para alem dos materiais do tipo anterior* um veículo líquido tal como um óleo gordo· As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem o aspecto físico da unidade de dosagem* por exemplo* sob a forma de revestimentos» Beste modo* as pastilhas ou as pílulas podem ser revee tidas com açuçar* goma-laca* ou com outros agentes de revestimen to entéricos* 0 xarope pode conter para além dos compostos da presente invenção* sacarose como agente edulcorante e diversos conservantes* tintas* corantes <# aromas* O» materiais utilizados para a preparação das diversas composiçãe» deverão ser famoaceu-ticamente puros e não toxico» nas quantidades utilizadas*
Para efeitos de administração terapêutica parente ral* oe compostos da presente invenção podem ser incorporados nu ma solução ou numa suspensão* Essas preparação» deverão conter pelo menos 0,1^ dos 3-(l—eubstituído-4-piperazinil)-lH-indazois da presente invenção * mas essa quantidade pode variar entre 0*1 e 50yé do seu peso* A quantidade de composto da presente invenção nessas composiçãos é tal que proporcione dosagens adequadas* As composiçães e preparaçães preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contém 5*0 e 100 miligramas dos 3-( 1-substituí-do-4-piperazinil) -IH-indazois da presente invenção* * As soluçãea ou suspensães podam incorporar também • # . os adjuvantes* um diluente esterilizado tal como a agua para in- * 21 »
jecçSes, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicoia glicerina, propileno—glicol, ou outros solventes sintéticos, agentes auti-bac teriano s tais como o álcool benzílieo ou o me* til-parabenoj anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sodlef agente» queliferos tais como o diamina-te-tra-acetato de etileno, tampSes ácidos tais como os acetatos, os citratos ou os fosfatos e também agentes para ajustar a tonicida de tais como ò cloreto de sódio ou a dextro se, A preparação pa-renteral pode; ser encerrada em ampolas, em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico· . Os exemplos que se seguem tem apenas fins ilustra tivos e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção· Todas as temperaturas são dadas em graus célsius salvo quando especificado do outro modo· v
Exemplo 1 a» 2-bromo-benzoato de fenil-sulfonil-hidrazida SSS>rm»ep>!SBeeee<iw»ew«m'W».«»ei»aeeepeiÍW»eeeeesee:eeee.ww—es<»eees«—e^eeee me se·»—<»*»,«> me. A uma solução de 2-bromo-benzoato de hidrazida (132 gr) em piridina (1*2 l), arrefecida para uma temperatura próximo de 10° C em banho de gelo, adicionou-se cloreto de ben-zeno-sulfonilo (78,3 ml)· Depois de se ter completado a adição agitou-se a reacção á temperatura ambiente durante k horas e depois verteu-se em gelo/HCL para precipitar um sólido (135 gr)* Esse sólido raeriatalizou-se a partir de isopropanol proporcionando 125 gr de 2-bromo-benzoato de 2-fenil-sulfonil-hidrazida, pf· 15^-156° C· b. d-cloro-2-bromo-benzaldeído fenil—sulfonil-hidrazona
Durante 2 horas agitou-se e manteve-se ao refluxo uma mistura de 2-bromo-benzoato de 2-fenil~sulfoniI-h±draz±da (125 g; 0,35 mol) do exemplo la) e de cloreto de tionile (265 ml)· Deixou-se arrefecer a solução e depois verteu-se em hexano. Recolheu-se o sólido resultante para proporcionar 124 g de o(—_ . -cloro-2-bromo-benzaldeído fenil-sulfonil-hidrazona, p*£* 120- i -122° C. ss 22 »
1-i A ama. solução agitada da fi(-cloro-2-brorao-benzal-deído f enil-sulfonil-hidrazona (271,1 gf 0,72 m®l) do exemplo Xfe) em tetra-Mdrofurano (THF) /21/, adieionou-se gota a gota e sob uma atmosfera de azoto tuna quantidade de N-metil-piperazi-na (159#? g? 11,6 mol)· Agitou-se a mistura de reacção à tempera tura ambiente durante 3 horas e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante ló horas· Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo e depois filtrou-se para se remover o cloridrato dé piperazina. Concentrou-se o filtrado tendo-se obtido Uma goma· Triturou-se essa goma com CH^CN quente, arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e depois de fria filtrou-se, a seguir concentrou-se o filtrado para proporcionar 392,9 g de 1-/7 ( fenil-sulfonll)hidrazono7(2-bromo-fenil)-metil/-^-inetil~ —piperazina» d, 3-(4-metil-l-piperazinil)-l-f enil-sulf onil-lH-indazol
Durante 1 a 5 horas agitou-se e manteve-se ao refluxo uma mistura de 1-/ /"( fenil-sulfonil) hidrazonç/( 2-bromo--fenil) metij/-4-metil-p±perazina (31,0 gf 0,08 mol), do exemplo 1 c) de cobre-bronze (3,1 d) de Κ„00_ (ll,5 g) e de dimetil- áSlHS' sms -formamida (DMF) / 500 ml/· Verteu—se a mistura de reacção em água e agitou-se a suspensão aquosa vigorosamente com acetato de etllo* Filtrou-se a mistura bifásica através de "colite* e depois procedeu-se à separação das camadas» Extraiu-se a porção aquosa utilizando outra porção de acetato de atilo e lavou—se com água os extractos combinados e depois secou-se (MgSO^)· A concentração do extracte proporcionou um solido que ao ser triturado com eter proporcionou 19*7 S de sólido* Esse sólido re-cristalizou a partir de isopropanol para proporcionar 17,7 d (60$) de produto, p*f. 15Ô-I6I0 G. Efectuando outra recrlstali-zação a partir de isopropanol (com tratamento de carvão) obteve-—se uma amostra analítica a qual proporcionou cristais incolores do indazol seguinte* . 3-(4-meti1-1-piperazinil)-1-fenil-sulfonil-ΙΗ-indazol, p»f« * 23 *
A uma mistura agitada d» 3-(4-metil-l-piperazi-nil)-1-f enil-aulf onil-lH-indazo1 (237 g| 0,6? mol) do exemplo 1 d d* I(102 g* 0,7¾ mol) e da dimetil-saifÓbddo (DMSô) £ 2000 ml/, eob uma atmosfera de azoto, adicionou-se brometo" d© cianogéneo (72 gf 0,68 mol) dissolvido em DMSO (525 ml), Agitou--»e a mistura d© reacção a temperatura ambiente durante 5,5 horas e depois verteu-se mm agua (7 l)« A partir da solução precipitou-se um sólido o qual foi recolhido por filtração e depois lavou-se muito hem com agua tendo-se obtido 168 g (68%) de pro- * duto. Uma amostra de 5,2 g recrlstalizou duas vezes a partir de etanol/água tendo proporcionado 4,0 g de 4-^f*l-( f enil-sulfonil )-—lH-indazol-3-i^r-l-piperaziaa-carbonitrilo, p,f* 178-180° O*
Calculado para C 5&.8k$C h»
OgSs Encontrado t f , l-wetil-3-( 1-;
59*01#C 4.6; -IH-indazol
19.06^íí 19.09^N —1H—indazol—3' A uma .i7-i-] de do exemplo le (74,0 g; 0,20 mol) em tW anidro (750 ml), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota metóxido de sódio (400 ral$ 25% de metó-xido de sódio em metanol), Agitou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas e depois â temperatura ambiente durante 16 htoras. Temperou-se a mistura de reacção adicionando-lhe gota a gota «ma quantidade de água (200 ml), e depois filtrou-se* Oon-centrou—se o filtrado ate se obter um resíduo que foi triturado com éter* Filtrou-se a solução etérea e depois concentrou-se o 24 *
filtrado de modo a obter—se tua óleo# Diluiu—se esse óleo cora água # extraiu-se o meio aquoso coro acatai» de atilo diversas vezes coro água» secou-se coro MgSO^ e concentrou-se para propor cionar 43*5 g de um óleo que continha uma mistura dos derivados de piperazinil-indazois com ater raetílico do ácido *f-(l-metil- -IH-indazol—3-il)-l-p±peraz±na-carboxiiB±d±co (componente principal ) e étermetílico do ácido h~(lH-indazol-3-il)-1-piperazina- -carboxiraidico (componente secundário)« A una solução agitada da mistura impura dos compostos (40,0 g, ca· 0,15 mol) em tetra--hidrofurano (THF) ^"*500 sob uma, atmosfera de azoto* . adi
LiAlH^ (3OO mlf 2 eq de uma LiAlfiL 1M cionou-se gota a gota «a THP) · Agitou-se a mistura de reacçfio ao refluxo durante 5 bo- ras e depois arrefeceu-se aro banho degelo· Destruiu—pe o excesso de LiAlH^ adicionando gota a gota, cuidadosamente, uma quantidade de água (300 ml)· Deixou-se a mistura resultante,, repousar durante a noite (cerca de 16 horas) e depois filtrou-se através de um funil de vidro com um granulado grosso· lavou-se muito bem o resíduo da filtração utilizando THF e concentrou—se o filtrado para proporcionar 27,2 g de um óleo. Separou-se do ele© impuro o composto desejado recorrendo a cromalegrafia líquida de elevado rendimento (CLER) preliminar (Waters Associates Prep LC/System 500. 2 colunas de gel de sílica, fazendo a eluição com 209» de dietil-amina/acetato de etilo) para proporcionar 12,0 g (28$) d# um oleo que Solidificou ao ser raspado· Utilizou-se uma quantidade de 5,3 g que constituíram uma amostra que recrietalizéu duas vezes a partir de «ter isopropflico para proporcionar 3*0 g (l<5$) de 1—me til-3— ( pâperazinil) -IH-indazol, m«p« 100—102° C.
Calculado para i 312Bl6N4* Encontrado t 66. EXEMPLO 2
Fumarato de 8—l—(mefcil—lH-indazoI—3* til-8-azaspiro ^*Jí7 decano-7,9-diona de 75° C,
Durante 3 horas agitou-se á temperatura
8ob uma atmosfera de azoto, uma mistura dó l-metiÍ-3-( 1-pipera- zinil)-lH-indazol (2,4-gf 0,011 mol), de 8-£ 4-(4-metil-benzeno--sulfonato)butil-8-azasp±ro jt decaao-7-9-diona (4,3 g$ 0,011 sol) do (2*7 g) β do DI4F* Verteu-se a mistura do reacçSo em água o extraiu-se a mistura aquosa utilizando éter, Larou-se a camada etérea (&,), secou-se (MgSo^) e concentrou-se o solvente para proporcionar 5*8 g de um oleo · RemoVeu-se o óleo co» «ter anidro e adicionou-se acido fumárico (lf5 gj 1 equir»). Agitou-ae a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas β recolheu-se uma quantidade de· 5,1 g do sal fumara to resultante, A recrisialização a partir de iaopropanol/éter proporcionou 3*3 g (54$) de um sólido* p*f, ló7-lé9° 0« Combinou-se este material com um produto obtido noutra experiência (l*0 g) e fez-ββ a recristalização da amostra combinada* utilizando iso-propanol/éter para proporcionar após a secagem a temperatura de 82° c e no vácuo, uma quantidade de 2*0 g de fumarato do 9-^4--jjjf*l-( 1-meiil-lH-indazol-3-il)-4-piporazini37butil-8-azaspiro decano-7,9-diona, p.f« 109-171° C.
Calculado para C25H35N5°2 *c A°4* 62,91#3 7,10569 12,ó3$f
Encontrado t 62.5256c 7.H$H 12,49$f BXBMPbO 3 * a. 3—(1—piperazinil)—1H—indazol
Durante 4*5 horas agitou-se ao refluxo uma mistura. de 4- (IH-indazo 1-3-i 1) -1-pip erazina-carboni trilo do Exemplo 13 (8,0 gf 0,04 mol) « de 2«$ de SgSO^ 100 ml)* Arrefeceu-se a mistura de reacçâo utilizando um banho de gelo e alcalinizou-se adicionando gota a gota uma solução de NaOH a Exiraiu-se a solução alcalina utilizando acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com agua, secou-se com MgSO e concentrou-se para proporcionar uma quantidade de 5*2 g (73$) do composto desejado* no estado sólido* Bsse sólido recristalizou duas vezes • a partir de tolueno para proporcionar uma quantidade de 3*0 g se 2Ó s
ANALISE*
Calculado para Ó5*32$C 6< d,
Encontrado s b. 8-£4-(metil-benzeno-sulfonato/butil-S-azaspiro Z 4,Jà7 de-, , cano-7» 9-diona . · ·'· , A «ima solução de 8- (4-hidroxi-butil)-8-azaspiro ^7^*57 decano-7, 9-diona (8,6 st 0,036 mol) em 90 ml de piridina seca, arrefecida para a temperatura de 0o O (gelo, acetona), adi cionou—se cloreto de tosilo (13,6 gj 0,056 mol)* Depois de se * ,1 « ter completado a solução de cloreto de tosilo, guardou-se oba-lão à temperatura de 5^ 0 durante 16 horas· Verteu-se a mistura de reacção sobre 800 g de gelo para proporcionar um solido* Lavou-se esse sólido com água, secou-se (vácuo intenso e a tampe- 9 j j ratura ambiente) para proporcionar 12¾ g de um sólido* Dissolveu-se esse sólido em eter (50G ml) e adicionou-se uma quantidade de 1,2 g de carbono deacorante* Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois filtrou-se através de celite, A seguir concentrou-se o filtrado ã temperatura ambiente até se obter o volume aproximado de 200 ml* Seguidaraente obser-vou-se o início da cristalização e depois arrefeceu-se a mistura para uma temperatura próximo de —50β G utilizando um banho de acetona/gele seco* Recolheu-se os cristais resultantes e secou--se para proporcionar 10,3 g de um sólido, p«f· 65-680 C, consti tuído por hemifuraarato de metil—benzeno—sulfonato Jbutil^- -8-azaspiro decano-7,9-diona» c * 8-£%-£~L~(lH-indaz0l-3-il)«4-p±perazinlj7butÍl«8-azaspiro decano-7, 9-<í±ona ,weisweewww*e«m«^ee«e4w«iweeweeeúwse-éeW«».««si»we»wwéw.e»eeemeeaÉee*asHew«»ewmBeewimwewe»emSp|'*lB<l»«e.«i6l#<lk
Durante 3 beras agitou-se e aqueceu-se ã temperatura de 75° C, sob uma atmosfera de azoto, «ma mistura de 3—( 1--piperazinil)-lH-indazol (4,6 g$ 0,023 mol) do Exemplo 3a), de K^CÔ^ (3,3 g) de BMP (75 ml) © de g-£ 4—(4-metil—benzene—sulfo-• nato)butij7-8“azaspiro /7*4,jj7 decano-7,9-diona (8,9 g, 0,023 mo3; a 27 a
do Exemplo 3b)* Yortou-so a mistura de reacção em agua e depois exvraiu-se a mistura aquosa utilizando acetato de etilo* Lavou--se o extracto (HgO), secou-se (MgSO^) e concentrou-se © solvente para proporcionar um óleo, Dissolveu-se esseoleo em acetato de etilo (100 ml) e adicionou-se ácido fumárico^(2,7 g$ 0,023 mol) * Aqueceu·*»© a mistura ao refluxo e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar 6,4 g de um solido* Esse sólido recristãlizou a partir de isopropanol, ata-nol e eter para proporcionar 1,9 & (17$) de hemifumarato de 8-~£"k-£~l-(l-indazol-3-il)-4-piperazinij7butil-8-asaspiro £”*1*5? decano-7* 9*»dionat p*f« 198-200^ C* . · : '· * n -·. ; ; ANÁLISEí
Calculado para g > ” * . v i?· ·
6k.SkÍ& 7*32$H 1^*5&$Ν Encontradot 6k.2jfc ?.33$H l4,39$N EXEMPLO % a. ^-cloro-5«brorao-2-cloro-benzalde£do-fenll-sulfonil-hidrazona A uma mistura agitada do 5-bromo-2-cloro benzoato de hidrazida (267,0 g} 0,99 mol) em piridina seca (l,52), sob uma atmosfera de azoto e arrefecida para uma temperatura de 0o C adicionou-se gota a gota cloreto de benzeno—sulfonilo (175*^ g? 0,99 mol) de tal modo que a temperatura não ultrapassou 6o° C* Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reac çSo à temperatura ambiente durante 3 horas* Deixou-se a mistura d» reacção em repouso durante aproxámadamente 6,5 horas é depois removeu-se 2/3 da piridina in vácuo* Verteu-se © líquido resultante em uma solução de gelo/HCL e agitou—se a goma resultante ate se ter formado um sólido* Recolheu-se esse sólido por filtra ção e lavou-se muito bem com água* Secou-se o composto e pesou--se tendo-se obtido 599 g de um sólido* Esse sólido reeristali-zou duas vezes a partir de isopropanol para proporcionar 305 g (79^) de um sólido o qual se verificou ser puro por cromatogra— • fia de camada fina (CCF)„ Utilizou-se uma amostra de 4,0 g que | foi recristalizada maia duas vezes a partir de isopropanol (uti- « 28 &
proporcionar 1,8 $ (36#) do g(· 2-fenil-sulfonil-hidrazana» lizando carvão descorante) para -cloro~5-t>*,omo-2-*cloro-'benzaldoído p.f. 149-151° C.
ANALISEI *07$G 2*59$s 7*19$*f *92$C 2.42$R T*24$N -bromo-2—cloro-fenil)meti/7- smeèie~pimii<m~wwi a(—cl< >ro-5-bromo-2-cloro-
Calculado para C^^H^QBrClNgO^S * Encontrado: b. 1-/77fenil—sulfonil)h±drazono7Í5 -4-metil-piperazina a* «*«·· benzaldsído fenil—sulfonil-hidrazona do Exemplo 4a) (268,0 gf 0,66 taol) em tetrahidrofurano (TBF) (l,3l), arrefecida para a temperatura de 4o Cf sob uma atmosfera de azoto» adicionou-se gota a gaita 1-metil-piperazina (l45*8 gf 1,44 mol)# durante um período de 45 minutos* Depois de se ter completado a adição agi» toa-se a mistura de reacçSo a temperatura ambiente durante 16 horas* Filtrou-se a mistura e lavou-se o produto da filtração muito bem utilizando TSF* Concentrou-se o filtrado para proporcionar 351*0 g de uma pasta* friturou-se essa pasta com CH^CN quente e deixou-se arrefecer* Depois f±ltrou-se e concentrou-se o filtrado de CH^CN de modo a proporcionar 182,0 g (59$) de um solido* Utilizou-se uma amostra de 5,0 g a qual foi purificada por eromatografia em líquido de alto rendimento preliminar (CLER) (Watars Associates Pnep* LC/System 500*2 colunas de gel de sílica| eluiç&o feita com 2$ de dietil-amina/acetato de eti-lo) para proporcionar %2 S (38$) de um solido* Esse solido re-cristalizou a partir de Asopropanel para proporcionar 2,0 g de 1-/77fenil—sulfonil)—hidrazono7( 5-*bromo-2-cloro-fenil)me-til7-4*-metil-piperazina, p»f* 133-133° 0* ANÍLXSE*
Calculado para C^S^BfOllí^OgS* 45*82$C 4,28$H 11.
Encontrado* 45*68$C 4.20$H 11.82$N c. 5-bromo-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-f enil-sulf onil-lH-indazol
Durante 4 horas agitou—se ao refluxo uma mistura — 29 S*
de 1- \Cfonil-sulfonilJhidrazonoT^S-bromo^-cloro-fenil^etiij --4-metil-piperazina (176*0 g; 0*37 mol) do Exemplo 4b), de carbonato d· potássio (61*0 ff 0,44 mol) * de cobre-bronze (4-1*0 g) e de dimeti1-formamida (DMF) (2*02 l). Deixou-se a mistura de reacção em repouso durante a noite (cerca de 16 horas) e depois verteu-se em água (4 l)* Adicionou-se acetato de etilo (3 l) 0 agitou-se vigorosamente a mistura bifásica durante 5 minutos e depois filtrou-se atraíres de "colite”. Procedeu-se a separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa novamente utilizando ace tato de etilo* Fez-se a combinação dos extractos de acetato de etilo e lavou-se com água* e secou-se com MgSO^ e concentrou-se gara proporcionar 141*0 g de um óleo* Triturou-se esse óleo com éter e filtrou-se para proporcionar 31*0 g de um sólido que conr tituia o produto pretendido* depois concentrou-se o filtrado pa ra se obter 53*0 g de um óleo* Utilizou-se uma amostra de 18*0 g desse óleo a qual foi purificada por preliminar (Waters Associates Prep.LC/System 300* utilizando 2 colunas de gel de sílica e fazendo a eluição com 4$ de uma amostra de 4*5 g a partir de isopropanel* para proporcionar 3*0 & (26$) de 5-brorao-3-(4--inetil—1—piperazinil)-1-fenil-sulfonil-lH-indazol* p*f* 135-1 -137° C* ANÍLISEí
Calculado para ^s%9B*H4%S* 44.4l$H 12.87$*
Encontrado * 49*87$0 4*3ó$H 12.e4$S d* 5-bromo-3-(4-raetil-l-piperazinil)-lH-indazol A uma solução agitada de 5"bromo-3-(4-metil-l--piperazinil)-l—fenil—sulfonil—lH-indqzol (4*4 g$ 0*01 mol) do Exemplo 4 c) em THF (fO ml)* adicionou-se gota a gota sob uma atmosfera de azoto* hidrato de alumínio/lítio jT20 ml de uma so luçto 1M em tetra-hidrofurano (TMjJc Depois agitou-se a mistura de reacçSo durante 6 horas ao refluxo* Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo* adicionou-se água cuidadosamente e depois filtrou-se a mistura de reacção* lavou-se o produto da filtração utilizando THF e depois metanol e a seguir concen-. trou-se o filtrado para proporcionar 5-bromo-3-(4-raetil-l-pipe- ss razinil)-IH-indazol* EXEMPLO 5
Am 2-bromo-5-metoxi-ben3oato de 2-fenil-aalfonil-hidrazida A uma mistura agitada da 2-bromo-5-metoxI-benzoa" -ta de hidrazida (397 g> 1,62 mo%) mm piridina seca (2,25 l)* sob uma atmosfera de azoto e arrefecida para a temperatura de 0o 0, adicionou-se gota a gota unia quantidade de cloreto de benzeno--eulfonil (290 gf 1,64 mol) . Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacçSo a temperatura ambiente durante 3 horas· Removeu-se a maior parte da piridina e verteu-se o liquido resultante em gelo/HOL. Recolheu-se o solido formado e lavou-se muito bem cora agua e depois secou-se para proporcionar um sólido· Esse composto recristalizou a partir de isopropanol para proporcionar 5Ó0 g de um sólido· Utilizou-se uma amostra de 4,0 g a qual recristalizou novamente a partir de isopropanol para proporcionar 3*5 g (75$) de 2-broiwa-5*raet©xA—benzoate de 2—fenil-sulfonil-hidrazida, p.f . 150—152° C« anólisb* 3.4l$H 7.27$N 3.28$B ?·26$Β
Calculado para C^H^BxKjO^S» 1*3.6 Encontrados 43.¾ b· of-cloro-2-bromo-5-metoxi-benzaldeído f enil- sulfoail-hidra-zona
Durante 24 horas agitou-se ao refluxo uma misture, de 2-brorao-5-metoxi-benzoato de 2-fenil-sulfonil-hidrazida (566,0 g$ 144 mol) e de cloreto de tionilo (1200 ml) . A partir da mistura de reacção destilou-se cerca de metade do cloreto de tionilo e depois deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente· Adicionou-se hexano à mistura de mcçS<» recolheu-se o sólido resultante e depois lavou-se com hexano· Sit oou-se esse sólido e pesou-se tendo-se obtido 579»O g de produto . Esse sólido recristalizou a partir de tolueno para proporei^ nar 495*0 g* Dissolveu-se uma amostra de 4*0 g em acetato de eta, • lo (100 ml) e adicionou-se carvão descorante (110 mg) . Aqueceu- » 31 *
-se a mistura ao refluxo suavemente durante 10 minutos e depois filtrou*» se através de "celito**. Removeu-se o acetato de etilo no vácuo tendo-se obtido 3,4 g de um sólido· Esse sólido reeris talizou mais uraa vez a partir de tolueno para proporcionar 2,5 g de o<r-cloro-»2-broino-3-Eietoxi-benzaldQÍdo fenil-sulfonil-hidrazo· * na, p*f· 104-106° C. ANÓLISE*
Calculado para z Encontrado* 203Sí 414 ...»oop
c * 1- ( fe»il-sulfonil)faidrazono7(2-bromo-5-mo iox±-fenil)-me- tiJfy-4-meiil-piperazi«a A uma solução agitada de o(-cloro-2-bromo-5-nieto> xl-benzaldeido-fenil-sulf onil-hidrazona (450,0 gj 1,21 mol) do Exemplo 5 b) dissolvida em tetra-bidrofurano / THf7 (2,31), sob uma atmosfera d# azoto, arrefecida para a temperatura de 10° C, adicionou-se gota a gota* l-raeiil-piperazina (267,0 gf 2*67 mol)· Depois de se completar a adiçSo agitou—se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e depois filtrou-se. Lavou-se o produto da filtragem multo bem utilizando THP frio* Concentrou-se o filtrado para se obter uma pasta* Triturou-se essa pasta cora CH^CIí e filtrou-se, depois concentrou-se e filtrado para propor cionar 237,0 g de um óleo* 0 produto de filtração obtido no pri melro processo de filtragem com THE diluido com CH^Clg (2l) e depois agitou-se durante $ minutos e a seguir filtrou-se* Lavou -se este produto da filtração muito bem com CHgClg e depois con centrou-se o filtrado para se obter uma goma* Combinou-ae essa goma com o óleo (237,® g) e triturou-se com éter tendo-se obtido um sólido que foi recolhido e depois secou-se e pesou-se ten âo-se obtido 335 g do composto pretendido* Dissolveu-se nana amos ira de 5»® g de acetato de etilo (100 ml) e tratou-se com car vão descorante (15® g)· Agitou-se a mistura ao refluxo suavemen te durante 10 minutes 0 depois filtrou-se* Concentrou-se o filtrado de acetato de etilo para proporcionar 4,8 g de um sólido* [ Esse composto recristalizou-se a partir de isopropanol para pro
St 32 *
porcionar 4,0 g (4f^) de 1- (fenil-sulf onil)bidrazono7 (2-bro- mo-5-metoxi-fenil)-met±l|-4-metil-piperazina, p.f. 141-145° C« anílisb*
Calculado para C^H^BrN^S* 48.8â§gG 4,97$H 11„99$K
Encontrado* 48.78$C 4.86$H H.965&N d# ( 4-met±l-l-piperazinil)-5-niatoxi-l-fen±l-sulfonil-lH-indazoj,
Durante 4 liaras agitou-se α refluxo sob uma atmoi í fera de azoto» uma mistura de 1- -j^(f anil-sulfoniljbidrazonoj (2~brorao-5-metQXi~fenil)-metil7-4-metil-piperazina (329,0 g| 0,70 mol) do Exemplo 5 o), de (117,0 gj 0,83 mol), de co- bre-bronze (24,0 g) e de dimetil-f ormamida (DMF) (4,0l), Deixou-—se a mistura em repouso durante a noite e depois verteu-se em : água. Adicionou-se acetato de etilo (3 l) e agitou-se a mistura ; vigorosamente durante 5 minutos. Após a filtração através de "oelite" separou-se a mistura bifásica e extraiu—se a camada aquosa novamente com acetato de etilo, lavou-se os extractos orgânicos combinados utilizando uma solução salina, secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 29,8 g de um sólido. Trd. tarou-se esse sólido com éter para proporcionar 137» 3 g (52^) de um sólido. Purificou-se uma amostra de 5,0 g por CLBR preliminar (Waters Associates Prep, ic/system 500,2 colunas de gel d« sílica, fazendo a eluição com 4$ de dietil-amina/acetato de etilo) para proporcionar 4,3 g de um sólido· Tratou-se esse sólido com carvão descorante em CHDl^ e depois fez-se & recristalizaçãc a partir de isopropanol tendo-se obtido 3*7 g (38$) de 3—(4-me-til-l-piperazinil)-5-metoxi—1-fenil-sulfonil—ΙΗ-indazol, p.f*
165-187° C ANÍLISE: 5*75$S 14.5C$N 5*71JÉH 14,55$*
Calculado para C^^H^N^O^Sí 59·05$&
Encontrado t 59«02$C » 33 =
EXEMPLO 6
Cloridrato de l-acetil-5-roetoxi-3-( k-metil-l-piperazinil )-lH-—indazol
Durante 3 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 3-( 4~metil-l-piperazinil)-5~metoxi-l-f enil/suXfon±l-lH-indazol (23*5 gj 0,09 mol) e depois deixou-se em repouso durante a noite (cerca de ló horas)« Filtrou-se a mistura de reaeção e lavou-se o produto da filtração muito hem utilizando THF* Concentrou-se o filtrado ate se ofcter um resíduo que foi diluído com acetato de etilo» Agitou-se a solução durante $ minutos e depois adicionou-se águaeProcedeu*»se à Separação das fases e extraiu-se a càmada aquosa utilizando maia acetato de etilo» La vou-se o extracto de acetato de etilo utilizando agua» Secou-se com HgSOj^ e concentrou-se para proporcionar uma quantidade de 16,0 g de uma goma» Purificou-sS essa goma por CLER preliminar (Vatere Associates Prep, LC/Syatsm 500» utilizando 2 colunas de gel de sílica e utilizando como eluente 20$ de MeOH/CH^GL,,) * Dissolveu-se uma amostra de 6»G g em éter anidro e depois adicionou-se metanol (uma quantidade mínima) m uma solução etérea de HCL para precipitar 6*7 g de sal cloridrato. Esse sal recris talizou a partir de etanol para proporcionar 5*0 g {26%) de cio ridrato de l~aeetÍ2H?-®etoxi-3^(^^etiJMt-piperazinil)—ÍH-inda-zol, p *f· 262-25**° 0* ANÍLISEt
Calculado para C^H^N^Og.HClí 55*k6$C , 6„53$H 17.25$N Encontrado: 6*36$H 17*11$® ' EXEMPLO 7 — .1— —Ss — 5-metoxi-3-(^-Htetil-l-piperazinil)-lH-indazol '0»eeiMkM»sm'SO«é4wes«aeeaeeeeeMSeaw«eoeeé.«e90.oMMft.oe4eiM».«e*wao'«i»osMH«»«e:seMe»OBee«eHMteaiae«e'
Durante 5 horas agitou-seao reflulo uma mistura de 3-(^-metil—l—piperazinil)—5-*»etoxÍ-l-fenil-suIfoniÍ—IH-inda— zol (23,5 gí 0*06 mol) do Exemplo 5 d* de THF (230 ml) e de KOH triturado (5*3 gf 0,0$ mol) e depois deixou-se em repouso duran te 16 horas» Filtrou-se a mistura de reaeção e lavou-se o produ 33
to da filtração muito toem utilizando 7BF. Concentrou-s© o filtrado até se ototor um resíduo que foi repartido estro agua e acetato de etilo* Lavou-se com agua O extracto de acetato de etilo, secou-se com MgSQ^ concentrou-se para proporcionar ló,0 g de uma goma* Purificou-se essa goma por CLER preliminar (Wa-ters Associates Prep* LC/System 50O, utilizando 2 colunas de gel de sílica e utilizando como eluento 20$ de metanol/CHgCLg) tendo-se obtido 7,0 g (47$) de um sólido* Duas recristalizaç3es consecutivas desse sólido a partir de tolueno proporcionaram 4,4 g de 5-metoxi-3-(^-metil-l-p5.perazinil}-lH-indazolf p.f* 158-IÓO0 0* ANÍLISE*
Calculado para * é3*38$C 7*38$» 22*75$& ·
Encontrado: é3*27$c 7*3 5$H 22*71$» EXEMPLO 8
Cloridrato de l«benzo il-5-me toxi-3-(4-metil-l-piperazinil)-1H--indazol
Durante 2 horas aqueceu-se em banho de vapor sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 5-metoxi-3-(4-metil-l--piperazinil}-!»-indazol Í3,0 gf 0,0122 mol) do Exemplo 7 0 de cloreto de benzoilo (20 ml)· Arrefeceu-se a mistura» diluiu-se com éter e depois filtrou-se* Lavou-se o sólido resultante muito bem com éter e depois secou-se para proporcionar 4,0 g (85$) de um solido · Esse solido reoristalizou duas vezes a partir de etanol para proporcionar 2,4 g (52$) de cloridrato de l-benzoil·· -5-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)—IH-indazol, p*f. 253-255¾. ANlLISB:
Calculado para é2»08^C é»00$E l4.48$N
Encontrado* 6l.ó3$e 5*89$» l4.4l$N EXEMPLO 9 4—( 5-metoxi-l—fenil-sulfonil-lli-indazol—3-il)-i-piperazina—car— • bpnitrilo. nri. ... ί..... . .. i ..... • ***** se - *!*- *** ** .e*ei»*ftseei»sisee.meem»iaie»e* smmsesMs<s»esiM»m»a»smmsasmaeswwsBS·* ’ A uma mistura agitada de 3-(4-raetil-l-piperazi- - 33 *
EXEMPLO 11
Hemifumarato de 5-met3-C2-môtil-indol-3-il)propil7--l-piperazinil^-lH-indazol
Durante 3*5 horas agitou-ae a temperatura dé 75° 0 uma mistura de 5-metoxi-3~( 1-piperazinil }-lH-indazol. (4,0 St 0,0172 mol) de carbonato de potássio· Verteu-se sfó: agua a mistura de reacção arrefecida e depois extraiu—se a mistura aquosa utilizando acetato de etilo. Lavou-se com água o extrac-to orgânico* secou-se com MgSO^ e concentrou-se paru proporcionar 8*3 g de um óleo. Purificou-se a amostra por CLER preliminar (Waters Associates Prep. LC/System 500* utilizando 2 colunas de gel de sílica e utilizando como solvente 6$ de metanol/ /CHgCLg) para proporcionar 5*2 g, de um solido. Extraiu—se esse solido com acetato de etilo (100 ml} © depois adicionou-se-lhe ácido fumárico (l*6 g) · Agitou-se a mistura durante 20 minutos* em refluxo suave* e depois deixou-se em repouso durante a noite (cerca de lá horas}* sob uma atmosfera de azoto* Recolheu-se o solido resultante e secou-se para proporcionar 5,0 g (63$) do composto pretendido sob a forma de hemifumarato. Triturou-se a amostra com etanol quente e.filtrou-se ainda quente tendo-se ob tido 4*0 g de um sólido. Essa sólido recristalizou a partir de CH^CN e depois a partir de CH^CS s depois a partir de Dí-íF/H^O, para proporcionar 2*A g (30$) de hemif umarato de 5“mstosi-3-“(4-/""3-(2-metii-indol-3**il)pi,opil7—l-piperazinil)~lH-indazol, p.f * 145-147° C. EXEMPLO 12 ' «e a· e»<*» «»«*» ÉS *u mm hemif umarato de 5~: zol-l-il)propil—1 -3- ^4-( 1 * 3-di-hidro-2-oxo—2H-benzimida-piperazinil^—IH-indazol A uma mistura agitada de 5~m®toxi-3-(l-piparazi--lH-indazol (4,0 g| 0,0172 mol) do exemplo de bicarbonato de sódio (l*73 d D*020Ó mol}* de iodeto de potássio (2*50 mg) s de dimetil— formamida (DI-JP) adicionou-se gota a gota 1—(3-cloro— -propil)-l,3-di-hidro-2H-bensimidasol-2-ona (4*0 g| 0*0189 mol) m
dissolvida em BMP (45 ml). Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 80° C e agitou-se durante cerca de 7 horas e depois deixou—se em repouso durante a noite (cerca de 16 horas). Verteu-se a mistura de reacção em agua e extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água, secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 8,5 g de um óleo1 Purificou-se esse óleo por CLER preliminar (¥a-ters Associates Prep, LQ/System 500, utilizando Z colunas d# gel de sílica e fazendo a. eluiçâo com lOJb de metanol/CHgCLg) tendo-se obtido 3,0 g de um sólido1 Dissolveu-se esse sólido em acetato de etilo e adicionou-se ácido fumárico (0,95 g)« Agitou-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos e depois agi1 tou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos1 Recolheu-se o sólido resultante e secou-se para proporcionar 4,2 g (53$) de produto, O sólido recrlsializou duas vezes a partir de eia— nol/eter tendo-se obtido 2,4 g de heraifumarato de 5-motoxi-3-- {WS-U.S-di-Sridro-a-oxo-aH-bonBimidazoX-l-ilJpropijJ-l-pl-perazinil^-IH-indazo 1, p1f1 195-197° C. ANÁLISEt
Calculado para ^2¾ 6^6¾ 1°1
62.04/oC 6.09/jH iÇ.QS^N
Encontrado s Ó1194$C 6.05$H 17195$^ EXEMPLO 13 3-( 4~metil-l-piperazinil)~lH-,indazol
Durante 2,5 horas agitou-se ao refluxo uma mistu ra de 3-(4-m©tAL—1-piperazinil)—1-fenil—sulfonil—IH-indazol (13,5 gj 0,038 mol) do Exemplo 1 d, de metanol (150 ml) e de 25$ de metóxido de sódio em metanol (15,3 ml) . Concentrou-se a mistura de reaeção ate cerca de l/lO do seu volume e depois adi cionou-se água a essa mistura. Extraiu-se a solução com GE^CLg lavou-so o extracto com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se o solvente para proporcionar 6,6 g de um sólido1 Duas recrista- lizaçães a partir de tolueno/hexano proporcionaram 4,3 g (52#) • Λ * 38 * 1 de 3-(4-metil-l-p±perazinil)-lH-indazol, p1f1 111-113' C1
análise* iMfn 25. Ó6*Ó4y
Calculado para %
Encontrado* EXEMPLO 14 4~(lH-indazol—3-il)“l—pipe^2Ína-earbon±trilo « . / r, Á uma mistura agitada da BrGN (5*3 g$ 0*05 mol), da KgCO^ (7,1 g) e.de diraetil-sulféxido (DMSO) (40 ml) adicionoi -a· gota a gota 3-(4-metil~l-piperazinil)-lH-indazol (ll,0 gf 0,051 mol) do Exemplo 12 dissolvido em DISSO (60 ml)« Agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 1 hora e depois verteu-se em água. Extraiu-se a suspensão aquosa com acetato de etilo, lavou-se a camada de acetato de etilo utilizando água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para proporcionar 7,8 δ (7é$) de um.solido* Combinou—se esta amostra com outra e fez-se a recristalização duas vezes a partir de tolueno para proporcionar 4-(lH-indazol—3-il)-1—piperazina-carboniirilo, p.f * 120--122° C.
ANÁLISES 5*70jfà 3, 63*
Calculado para ^2^13¾ * Encontrados EXEMPLO 15 1—acetil—3-(4-meiil-l-piperazinil)—IH-indazo1
Durante 1,5 horas agitou—se ao refluxo uma mistura de 3-(4-metil-l-piperazinil)-lH-indazol (5*0 g* 0*023 mol) do Exemple 13 e de anidrido acético (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. Removeu-se in vacuo a maior parte do anidrido acético e diluiu-se com água o resultante# Alcalinizou-se a solução adicio nando-se gota a gota HH^OH e depois recolheu-s© o precipitado que se formou e secou-se para proporcionar 5,6 g de um solido* Converteu—se esse composto em sal de HCL dissolvendo o solido em éter anidro e metanol e m:
0 adicionando-lhe HCL etéreo para proporcionar 4,0 g de um solido* Fez-se a conversão
desse sólido ate se obter 3,0 g de Base livre e depois procedeu -se a recristalizaçã© a partir de aeotato de etilo a temperatura de %° 0 para proporcionar 2,2 g de 1-acetil—3-(%-ma til-X-pi-perazinil)-lH-indazol9 paf. 100-108° 0* ' - ANÁLISE* Ó5*09$c 7·02^Η 2%m6p$M 05.1-l^C ô.95^H 21*660
Calculado para C14HX8H4°*
Encontrado s EXEMPLO ló l-benz0Íl-3-í%~metiX-l.—piperazinil)-IH-indazol
Durante 2 horas aqueceu—se em banho de vapor utaa mistura de 3~{%-niotil-l-piperazinil )-lH-indazol (3,0 g* 0,014 mol) do Exemplo 13 e de cloreto de banzoilo (3 ml)* Após o arre· fecimenio adicionou-se éter e recolheu-se 5*° 8 de um sal clori· drato* Utilizando esse sal em conjunto com uma amostra de 2,0 g do uma experiência anterior preparou—se uma suspensão em agua e adicionou-se-lhe NH^OH ate a mistura ficar alcalina· Extraíu-se a suspensão aquosa CH^CLg, lavou-se o extracto utilizando agua, secou-se (KgCO^) e concentrou-se para proporcionar 6,1 g de «m indazol/e benzoilado* Arecristalização efectuada duas vezes a partir de ater isopropílieo proporcionou 2,3 g (2756) de 2-ben- zoil-3-( %-meti; L—1-piperazinil)—IH-indazol, p.f* 10%-106° ANÁLISE* * Calculado pam C19E20N%0í 71*225fi0 Ó*29^H 17*%9$H Encontrado* 71.00^0 6.29^H 17.59^? EXBMPLO 17 cloridrato de l-etil-3-(%-metil-l-piperazinil}-lH«-iiidazol A uma suspensão agitada de Naíí (1,1% g| 0,02% mol| dispersão em óleo a 50$) em DMF (3© ml) adicionou-se gota a gota 3-(%-met±l-l-piperazinil)—IH-indazol (%,© g| 0,010 mol) do Exemplo 13 em DBF (20 mi)* Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante %3 minutos e depois adicionou-se-lhe gota a gota brometo de etilo (2,59 g$ 0,02% mol) em DBF (10 ml) = %0 a
Deixou-se a mistura de reacgao era agitação à temperatura ambien te sob uma atmosfera de azoto durante 17 lioras e depois verteu-» -se era agua# Extraiu—se a mistura aquosa 5 rezas cora porçSes de 100 ml de acetato de atilo* Procedem-se a coraMmaçie dos extr&e tos de acetato de etilo e fez-se a lavagem com água e depois se cou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 5,0 g de ura óleo# Bxiraiu-se esse óleo com eter anidro e adicionou-so-lhe uma solução etérea ã& KOI para precipitar 4,3 g (83$) de inda-zol na forma de sal de KOI# O composto recristalizoa duas vezes a partir de isopropanol/éter para proporcionar 2,2 g de çlori-drato de l-etil-3-|%-metil-l-piperaziniljwJUI-»indazol, . p*f · 201- -203o C# AHitLISS*
Calculado para σ^Η^Ν^.ΗΟΙί 59.87^0 7.55$H Í9*95$#
Encontrados 59# 33^c 7.31^H 19*75$* gXgMgL0_l8
Cloridrato de l-meiil-3—{4-metil-l-piperazinil)-lH-indazol À uma suspensão agitada de SaH (0,75 gf 0,0155 molf dispersão em óleo a 50$) emDMF (20 ml) sob uma atmosfera d« azoto, adicionou-ae gota a gota 3-(4-metil—1—piperazinil)—1— -indazol (2,8 g$ 0,0129 mol) do Exemplo 13 dissolvido em HW (3C ml). Agitou-ae a mistura à tempera fura ambiente durante 1,5 horas» Depois arrefeceu-se a mistura de reacçSo era banho de galo/ /sal e adicioaou-ae-lhe gota a gota uma solução de iodo/metano (2,0 St 0,0142 mol) em DMF (lO ml) de tal modo que a temperatura não excedeu 8° C# Depois de se completar a adição removeu-se o banho de gelo/sal e deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura de receção em água e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de eti lo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 2,7 g de um liquido* Removeu—se © liquido cora eter © com metanol (quantidade aiínima) e adicionou-se a solução etérea de HCL para precipitar 2,1 g do . sal de HCL (Ó5$)* Gorabinou-se este sal cora outra amostra para | proporcionar um total de 4,0 g de composto o qual recrlstalizou
duas vez ©a a partir da etanol tendo-se obtido 2,2 g de ua sólido. Admite-se que © composto tivesse agua incorporada (por analise de RMN) a qual foi eficientemente removida por secagem sob vácuo intenso à temperatura de 110° 0 durante 17 horas para pro porcionar 2,0 g de cloridrato de X-me ti 1-3-(4-ms til—1-piperazi— nil)-IH-indazol, p.f. 228-230° O*
58.52^0 57.99&J
21.00$$ 20.95$?
Calculado para C^HigN^.HClí Encontrado t EXEMPLO 19 l-ciclo-propil-me til-3- ( 4-m9til-l-piperazinil )-lH-indazol . A uma suspensão agitada de líaH (1,4 gf 0,0342 mol} dispersão em óleo a 505») em BMP (40 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota 3—(4-metil-1—piperazinil)--IH-indazol do Exemplo 13 (6,16 g; 0,0285 mol) dissolvido em BMP (40 ml) · Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 boras e depois adicionou-se a mistura de reacção ( bromo-iue-til) ciclo-propano (5,0 g» 0,0371 mol) em ΒΜΡ (20 ml), gota a go ta « durante 10 minutos* Deixou-se a mistura de reacção em agitação durante 2,5 horas e depois verteu-se em agua* Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de atilo* Lavou-se o extracto de acetato de etilo utilizando agua, secou-se com MgSO^ & depois concentrou—te para proporeionar 6,8 g de um óleo. Triturou—se esse óleo com água e recolheu-se o sólido resultante por filtração tendo-se obtido 5»0 g (&5$) de um composto que se verificou ser puro por CCF, Purificou-se uma amostra de 4,2 g desse solide por CLER preliminar (ifaters Associates Prep. LC/System 500,2 colunas de gel de sílica, aluindo com 3$ de dletiX-amina/aeetato de etilo) para proporcionar 2,9 g de 1-cieXo-propiX-mebil—3-(4- —metil-1-piperazinil)-2 H-indazol, p.i U 68-70° c 1 ANÓLISEí Calculado para ,t 71.0^'G 8.22$H 2 Í©,72^K Encontrado» 70,69^0 3.2l$i í iO,58^N s 42 ss
EXBKPLO 20 a» c(—eloro-2,5-di—cloro—benzaldeído f enil— sulf onil-hidrazona
Burante 3 horas agitou-se ao refluxo «ma mistura do hidrazida-2,5-di-cloro-benzo±ca (246 g| 0,71 mol) s do cloro-to do tionilo (dOO ml)* Deixou-se arrefecer a solução e depois verteu-se em hexano. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se muito hem com hexano. Secou-se o produto o pesou —se tendo-se obtido 23¾ g (Çl$) de um sólido, p*f* 133**135° ©* Esse composto reeristalizou a partir de tolueno e depois„lavou—ae com hexano* Após a secagem do sólido numa estufa de vácuo durante a noite a temperatura ambiente obteve—se 222 g (86$ de rendimento) de c(-cloro-2,5-di-cloro-bsnzaldeído fenil-sulfoníl-Mdra zona, p.f. 133-135° C-b* 3-(4-raotil-l—piperazinil)-5-oloro-l—fenil-sulfonil—lH-indazol A uma solução agitada do cloro—2,5-d±—cloro— -benzaldexdo fenil—sulfoníl-hidrasona (22^0 gf 0,01 mol) do Exem pio 20 em tetra-hidrofurano (tST) (1,2 1), sob um atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota l-metil—piperazi«a (l35s© 1,34- nol) durante ura período de 1 hora* Terminada a adicto deixou-se a mistura d» reacção era agitação a temperatura ambiente durante 22 horas* Arrefeceu-se a mistura em banho do gelo © filtrou-se. Lavou-se muito bem o resíduo de filtração com THP e concenirou--se o filtrado ató se obter 142,0 g (55$) de 1-(fenil-sulfo- ranto 5 horas agitou-se a© refluxo uraa mistura de 1**X (feuil-sulfonil) hidrazona/(2,5- do-cloro-f enil) aietil -4-matil-piperazi-aa (l42,0 gj 0,33 mol) de (55*0 gj 0,40 mol) de cobre-bron se (lO,Õ g) © de TMP (2,1 1} e depois deixou-se em repouso duran te a noite (cerca de ló horas) · Verteu-se a mistura de reacção »m água (4 l) e adicionou-se-lhe acetato de etilo (2· l). Agitou--se vigorosaiaente a mistura bifâsiça & depois filtrou-se através le ura leito de IícelitoM. Procedeu-se a separação das duas fases ® íxtraiu-se a camada aquosa novamente utilizando acetato de7 etilo* tavou-se cora água os extractos de acetato· do etilo combinados, se
eou-so %S0^ e eoncentrott-se ate se obter 80*0 g de iam óleo. Triturou-se o óleo resultante com éter e recolheu-se o solido resultante # depois secou-se para proporcionar 2?»0 g (21$) de produto* Concentrou-se o filtrado atl se obter um óleo que foi purificado por ClSR preliminar (líaters Associates Prep*LC/&3fs* tem 500a* 2 colunas de gel de sílica* utilizando como eluente5$ de metanol/CHgdLg) tondo-so obtido 27*0 g (21$) de ura sólido·* . Fez-se a combinaçílb das' duas amostras e obteve-se uma amostra " analiticamente pura após duas recristalizaçoes de uma quantidade 4,0 St e partir dê isopropaael (utiliBando carvão ctescorantejí para proporcionar g (185$) de ^-Cft-metil-i^iperaziniil-l-olo ro—1—fenil—sulfonil—IH-indazol# p*f* 143-147** C * . ’ ' ANÓLIS33* * e ' , ( , t (
Calculado para Bncontradot 55*31^0· 4,91^K ’ l4*34§&f. 55*X9$0 4*91^H 14,34^
Durante 3 beras agitou-se, ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto# uma mistura de 3—(4-raetil-l^iperózinál);-5-olo ro-1-f enil-sulfonil-lH-indasol (23*0 3* 0»06 mol)do Exemplo 20b do KOH triturado (95*3 Si 0*09 moi) è de tetra-hidrofurano (THP) £*”230 mlj* Arrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente*, filtrou-se e lavou-se o resíduo da filtração com ΤρΛ vezes coai porções de 25 "ml)*; Concentrou-se o filtrado para proporcionar 18,9 g'de um resíduo, o qual foi repartido entre tolue-í no e água proporcionando uma substância sólida em suspensão* Fil trou-se a mistura e recolheu-se o sólido 0 depois secou-se para proporcionar <S*T g Procedeu-se á separação das duas fase* do filtrado e extraíu-s© a camada aquosa novamente com tolueno* Lavou-se com água os e^ctraetos orgânicos combinados* secourss com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 10*0 g de um óleo o qual ao ser triturado com hexano produziu; um sólido* Recolheu-se esse sólido por filtração © secou-se para proporcionar 5*3 8 (38$)* Combinou-se as duas amostras-obtidas de modo ã proporcionar um total de 12*0 g* Dissolveu-se uma amostra de 4*0 g em ac£ tato de etilo (lOO ml) e adicionou-se carvão clescofanté {100 mg) Aqueceu-se a mistura em banho de vapor durante 15 minutos e filas 4^
trou-se através de um leito da ^deUte1** Conceatrou~se o filtrad para proporcionar 3#4 g de uia solido qua raeristalizou a partir de tolueno para proporcionar 2#5 g de 5-clore-3-{4-meiÍL*l-pipe-razin±l)-lH-£ndazoI, p*f* 172-17¾° 0*
Calculado paraC^H^Cl^t 57*^ ó.04$E 23.35$*
Encontrado: '. ‘ 57*35$3 21*95$K EXEMPLO 21 1—benzoil—5-cloro»3“(^“*íHetil-l-.p;lperazinil)-lHi-indazol eie*oeiew^e^«»iwweet«w«B*ooeee*pMei«ie u« ·.«»·*<
Burante % horas aqueceu-se ora banho de vapor uma mistura de 5—cloro-3-(4-raetil-l-piperazinil)-lH—indazol (4,0 g| 0,016 mol) do Exemplo 20 o e de cloreto de benzoilo (15 ml) · Diluiu-se com eter (100 ml) a mistura de reacção arrefecida e deixou-se era repouso durante a noite. Recolbeu-ae o sólido formado * secou-se para proporcionar 7*0 g* Converteu-se esse sólido em base livre preparando uma suspensão em agua (lOO ml) e adácionan do SH^OH. Sxtraíu-se a mistura aquosa com OH^CLg « lavou-se com agua a fase orgânica* secou-se com MgSO^ » concentrou-se para proporcionar 4,8 g de um sólido» Purificou-se uma amostra de 4,0 g por CLBR (Waters issociates Prep* LC/System 500* 2 colunas de gel de sílica, eluindo cora 2$ de dietil-araina/aoetato de etilo) para proporcionar 3,4 g (?2$)« Draa única recristalização a partir de isopropanol proporcionou 2,5 g (53$) de l-benzoil-3-clorq -3-(4-metil-l-piperazinil)—1H—indazol, p*f. 105-107° O* AMÉLISSs
Calculado para 6H.3Q0 5M%1 15.79$*
Encontradot 64.47$0 5.45$H 15.80$N EXEMPLO 22 3- 4-£ 3»( 1,3“di-iJidro-2-oxo-2H-benziinidazol—l-iljpropij^-l-pl*’* perazinil -IH-indazol A uraa mistura agitada de 3**( 1—piperazinil)-lH-in-
gj 0,027 , sob dazol (5,0 g$ 0,0247 mol) do Exemplo 22* de NaHCO mol)t de ΚΙ (230 mg) e de dimetil-formamida uma atmosfera de azoto» adicionou'»·»® i-^-oloro-propil )-l» 3-di--Mdro-2H~benzimidazol-2-ona (6,8 gç 0,0232 mol) dissolvida em - « 6 V * DMF (40 ml)· Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 75° 0 durante 2,5 horas e depois a temperatura de 85o 0 durante 18 horas· Deixou-se a mistura do reaeçãp arrefecer e depois verteu-se em agua· Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de atilo e lavou-se o extracto de acetato de etilo com uma solução salina secou—se com MgSG^ e depois concentrou-se para proporcionar 13»0 g de um 6leo· Purificou-se esse óleo por CLBR (itfatexs Associates Prep* lO/System 500 a, 2 colmas de gel de sílica, elaiado com 10$ de metanol/CBgpirg proporcionando 6,2 gramas (64$) de um sólido· Utilizou-se uma amostra de 6,0 g que após duas recristali-saçSes a partir de eianol/água proporcionou uma amostra analiticamente pura de 4,0 g (43$) d® 3—(4-£ 3“(l*3-di—hidro-2-oxo-2n— -be:izii3idazoi-l-il)propil7«X-piperaziaiX)—IH-indazol, p*£* 178--180° G. ANÍDISBi 22*33$lf 22#27$lí
Galculadò para ^1¾¾¾^2 óó»99$0 6*44$H Encontrado # Ó7*05$0 â.51$K BXEMPiO 23 4-(lH-iadazol-3-il)-l-piperasina-carboxaiQÍda
Durante 2 horas aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 3-(l-piperaziniX)-lH—iadazol (5*0 gf 0,0247 mol) do Exemplo 3a# de nitreureia (4,2 gj 0,047 mol) e de BIST (125 ml)· Verteu-se a mistura de reacção em agua e adicionou-se CH^GLg* Filtrou-se a emulsão resultante através de um leito de wceliten 6 V;- f; e procedeu-se a separação das duas camadas do filtrado· Extraiu— -se novamente a camada aquosa com 0 fez-s© a combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com agua» secou-se com MgSG^ e concentrou-se para proporcionar 3*7 § de um oleo , Triturou-se o resíduo filtrado pela celite utilizando 30$ de metanol/GHgGDg . e depois filtrou-se» Oonoentrou-s© o filtrado· ate se obter 2,5 g ] de um sólido» Procedeu-se à combinação das duas amostras (total « 4á st
6,2 g) e purificou-se por GLMl preliminar (íJators Associates Pr op* LO/System 500, 2 colunas d© gel d© sílica, eluindo cora 10# d© raetauol/óiya^* t©«do-se obtido 4*0 g de um solido. Extraiu-se uma aiaostea cosi «ma quantidade mínima de acetato de ©ti lo quente © filtrou-se. Arref©ceu-s® o filtrado em banho ds gelo e recolheu-se os cristais resultantes © depois secou-se parã pre porcionar 3,2 g (52#) d® 4—(lH-indazol-3—Íl)—1—piperazina-carbo-xamida, p.f · 158-100° 0* ANáLISBj
Calculado para C^pH^^N^Oj 38 .7#0 6.16#H 2S*55#íf .
Encontradoi 53.59$C‘ 6.29$H 28.38#R EXEMPLO 24 dicloridrato de 3»Z^4«(^hidroxi~©tÍl)**l**pipera2d.nií7-ÍE»iiuiasêl
Durante 7 horas agitou*©© à temperatura d© 50° C e depois durante 65 horas agitou-se & temperatura ambiente «ma mistura de 3-(l-p£pera2inil)*lE*indasõi (5,0 g? 0,0247 mal) do Exemplo 3a, de X200g (3,8 g§ 0,0275 mo&), de 2*hroaiõ-©tanol (3,4 m 0,0272 laci) e de SSF (100 ml), sob uma atmosfera áo aso-to. Verteu-se a mistura de reacção ©a agua © extraiu-se a mistura aquosa com acetato de ©til©, Eavou-se o. ©xtraoto de acetato de etilo com uma solnçã© salina, secou-se com· MgS0^ © concentrou -se para proporcionar 3,5 g de um oleo* Extraíu-se novamexite a fase aquosa utilizando °%0t2 © lavou-se a cameda orgânica com uma solução salina, secou-se com MgSO^ s concentrou-se para proporcionar mais 3,0 g de um oleo* Fes—se a combinação das duas amostras* Purificou-se a amostra de 6,5 g por GLER (iíaters Associates Prep. LC/Systems 500*2 colunas de gel de sílica, ©luindo com 14# de laetanol/GHgGLg), para proporcionar 4,0 g d© um oleo. Removeu-se o oleo com éter anidro e com metanol (quantidade mínima) e adicionou- se-lhe HGL etéreo para precipitar 3,7 g de um sal. 0 composto obtido recrisializou a partir de metanol/©ter pa ra proporcionar 3,4 g (44#) de dicloridrato d© 3-/"(2—hidroxi-1 -etii)-l-piperazinij7**£H-indasol, p.f. 258-260°1 0,
AN^LISEi
Calculado para C-j^H^N^O.2 HClt 48»91$& é*3%0 17.55$N
Encontrado» 48,87$? 6,4θ$!Ι 17*5$0 EXEMPLO 25 3“Z~4-( diroe til-fosfinil-meti^-l-piperazánií/-IH-indazol
Durante 26 horas agitou-se a tempex-atura. de 9G°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 3-(l“*piperaEÍnil)--IH-indazol (5,8 gj ©,0287 moí) do Exemplo- 3 a, de K^CO^ (4,8 g; 0,0344 mel), de oxido de eloro-metil-dimetil-fosfina (4,4 gj 0*0344 mol) e de BMP (IGQ mi),. Beraevéu—se a maior parte da BMP in vacuo e diluiu-se com agua o resíduo resultante, Extraiu-se a mistura aquosa com CHgCL^· Lavou-se o extracto orgânico coa agua* secou-se com íígSG^ e concentrou—se para proporcionar 8,2 g de um solido* Isolou-se o composto por CLBE preliminar (Waters
Associates Prep, LC/System 500,2 colunas de gel de sílica* eluâx do eom 7*5$ de metanol/CE^OL^S) para proporcionar 4,0 g de um solido» Semoveu-se esse solido com uma quantidade mínima cie CH^CN* filtrou-se e a partir do filtrado foram obtidos cristais que depois de recolhidos foram secos para proporcionar 3*0 g ( 3*>$) de 3-/J"4"*( dimetil-fo sfinil-rnetil) -l-piperazinilj-lE-inda-zol, p»f· 223-225° C, AÍTÍLISEí 19*170 19*24$!
Calculado para C^H^N^GP* 57,52^0 7.24$H Encontrados 57.555¾ 7.23$íí EXEMPLO 26 hemifumarato de 3- 4-^*3“(2-mQtil-indol—3-il) propi^-l-piperazi-nil —1H—indazol
Durante 3*5 horas agitou—se â temperatura de 75 C uma mistura de 3-(1-piperazinil)—IH-indazol (3*0 gf 0,0146 mol) do Exemplo 3a, de K^CO^, (2,1 g; 0*0148 mol), de 3-(3-fenil-sul-fonil-oxi-propil)-2-metil-ândol (4*9 Sf 0,0148 mol) e de WW • (75 ml), Verteu-sé a mistura de reaccão em agua e extraiu-se com « 48 st acetato de etilo» Lavou-s© o extracto de acetato da etilo com uma solução salina* secou-se com MgSO^ e concentrou-se para pro. porcionar 5*6 g de um óleo* Purificou-s©· esse óleo· em duas OLSR preliminares consecutivas (laters Associates Prep.* LC/System 500 a, 2 colunas de gel de sílica de cada vez)* fazendo a elui-ção primeiro com 6$ de metanol/CH^Olg para proporcionar 5*0 S de um óleo* A croraatografia posterior foi efectuada utilizando 5$ de dietiX-arainà/acetato de etilo como eluento, e. depois foz--se a concentração das fracçdes apropriadas tendo—se obtido. 4*2 g (76$) de uma" goma. PreparoU-se um berai-furaarato dissolvendo a amostra era acetato de etilo (lOO ml) © adicionando-ibe acido fu marico (2*0 g| 1*5 eq). Aqueceu-se· a mistura em baabo de vapor* ao refluxo* durante 5 minutos © depois agitou-se à« temperatura ambiente durante 5 horas. lie colheu-se por filtração o sal resuj. tante tendo-se obtido 4*9 de um solido* Triturou-se esse tempos to com metanbl quente e filtrou-se ainda quente para proporcionar 2*0 g de produto» Combinou-s© essa amostra com outra amostra (total de 3» 8g) e f©z-se nova'precipitação do sal dissolvendo o composto em BISF (quantidade mínima) e adicionando-llie água quente ao mesmo tempo que se ia raspando. Recolheu-se o sólido assim formado e lavou-se muito bem com agua e depois se-cou-se numa estufa de vácuo à temperatura de 100° G durante 3 hc( ras» Obteve-se um total de 2*2 g (17$) de bemi-furaarato de 3-(4-3- (2-metil-indol-3-il)prop±l7-l"Piperazinil) -IH-indazol, p.f * 226-228° C.
t C ANÁLISE s
Calculado para C^Hg^N .0* 69.57^0 Encontrado 1 68.78^0 EXEMPLO 27 3- ( 4-e t il-l-piperazinil) -IH-isidasol A uma mistura agitada de 3—(l-piperazia.il/—IH-in-dazol (5*0 gf 0*0247 mol) (dMF) £*75 m|7 aclicioaou-se gota a gota bromo-etano (3*0 g$ 0*0272 mol) em SME (l0 ml). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura de 5&° O durante 2*25 horas e depois verteu-se em água. Extraiu-se a mistura aquosa com aceta- SB 49 *
to de ©tilo* Lavou-se o extracto de acetato de etilo duas vezes com uma solução salina* secou-se com MgSO^ & removeu-se o solvente in vácuo para proporcionar Ó,0 g de um líquido o qual pro duziu um solido que foi rnspado*. Purificou-se o produto por CLBR preliminar (tíaters Associates Prep* LG/System 50$ a* 2 colunas de gel de sílica, eluindo com 5$ de dietil-amina/acetato - ► de etilo) * A concentração das fraeçSes apropriadas proporcionou 3,5 g de um sólido* Removeu-se esse composto com éter anidro e adicionou-se-lhe uma solução etérea de HCL para precipitar 4,4 g de um sal* Buas recristalizaçSes a partir de metanol/eter pro porcionaram 3*1 g de 3-{4-etil-l-píperazialL)—33i-indazoL, p*f * 306-308° C* ANÍLISBí >
Calculado para C^l^g^.âHCli 5Uk$$G 6,65$H 18*4$$!n ? $ *
Encontrado t 51.85^0 6*76$ã 18,56$*7 EXEMPLO 28 3-Z 4- ( 2»:fenil- α til) -1-pip erasinilT-lH-iádazol
Durante 3 noras agitou-se â temperatura de 75° G e depois durante 1 nora agitou-se ã temperatura ambiente ttraa mistura de 3— (l-piperazinil)—2H— indazol (5» O g$ 0,0247 mol) do Exemplo 3 a* de K^OO^ (3*4 g| 0,0247 inol), de (2-bromo-et il )Len zeno {5*1 gí 0,0272 mol) © de DHF (75 ml)* Verteu-se a mistura em agua e depois extraiu-se com acetato de etilo* Lavou-se o ex tracto de acetato de etilo com uma solução salina, secou-se com MgSO^ e concentrou-se o solvente para proporcionar 8,0 g de um óleo* Purificou-se esse composto por CLBR preliminar (ífeters Associates Prep. LC/System 500 a, 2 colunas de gel de sílica, eluindo com 3$ de dietil-amina/acetato de etil) tendo-se obtido 4,5 g Í5$$) de iam solido que se verificou ser puro por CGF. A recristalização a partir de tolueno proporcionou 3*5 g de 3~Z> -(2-fenil-etil)—1-piperazinil/-1H» incisão1, p*f» 118-120° 0* ANÍLISBi 7*mfM 18*28^1 7*23^11 I§*21$8Í • Calculado para ciçHg2%í 74,48^0 Encontrado í 74,56^0
EXEMPLO2g i « 3—{4-j/. 3—C6-fluoro-l, S^bonzisaxasoL—3-il}propil/-1' -IH-indazol '% O1
Durante 4 horas agitou-se a temperatura de 150 0 uma mistura de 3-{l-piperaziuil)-lH-indazo 1 ( 5 ,0 g% 0,.0237 mol) do Exemplo 3a ^3'*® SI 0,0247 mol), de 3-(3-cloro-propil)- -ó-fluoro-l,2—bonzisoxazol (5,8 g; 0,0272 mol) e de BÍF (75 ml) Verteu-se a mistura de reao§So em água © extraiu-se a mistura aquosa com acetato de atilo* Lavou-s® o extraçto (BgÇ) secou-se MgSO^ e concentrou-se o solvente para proporcionar 8,8 g d,e um óleo· Purificou-se uma amostra de 7*7 g desse -óleo por GLER pre liminar (llaters Associates Srep* I^S/System 580 a# 2 colunas de gel de sílica, fazendo a e-luiçao com metanol, a. para se obter 3,5 g (42$) de um sólido* A rocristalisapSo.a -partir’ de eta nol proporcionou 2,3 § de 3-( ó-fluoro-l,2—benzisoxazol- -3-il) prop±3/-l-p£per&ziniíJ -IH-indazol». p*f* 139-141° 0., AHáLXSBí
Calculado para e^HggFS^Os Óó*48$0 5*84$H 18*4Ó$M
Encontrados , 66.16$C 5.59$H 18*39$»· EXEMPLO^IO s , cloridratô de 3-£~^-/”*4»4-bis( 4-fluo:ro-fenilIbutil-l-piperazi- ^MZr, 1. - . r i m;i , ......
Durante $ horas agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 75° C uma mistura de 3-(1-piperazinil)-IH-indazol (2,7 g| 0,013 mol) do Exemple 3 a, KgCQ^ (l,8 g)» 1,1—bis(4-fluoro--fenil)-4-meiil-suli onil-oxi-butano (4,5 g; 0,013 mol) e de BMP (75 ml)· Yerteu-se a mistura de reacçâo em água e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo* Lavou-se o extraçto (HgO), secou-se (lígSO^) e concentrou-se para proporcionar 5,4 g de um óleo* Submeteu-se esse Óleo a cromatografia CLER utilizando um aparelho (Waters Associates Prep* LC/System 500 a, 2 colunas de gel de sílica, utilizando como eluente GHgCL·,,/metanol (3$)* A concentração das frações apropriadas proporcionou uma espuma
que ao ser triturada cora bexano ao refluxo proporcionou 2,1 g de um sólido* Dissolveu-se esse sólido com etanol absoluto (5© ml) e adicionou-se uma solução etérea de HGL ate a solução ficar ácida* Recolkeu-se o sal cloridrato insolúvel resultante e secou-se para proporcionar 2,4 g (38$) de oloridrato de 3-/ 4-4, 4-bis(4-fluoro-fenil)butil-I-piperazinil7-lH-indazol, p *f* 238-240° C.
Calculado para Encontrado : EXEbSLO 31. ?Á*HC1 67.4l|66.
6*05^H ll.Ó0$N 6.14$H 11*Ó0$M a* 2-fenil-sulf onil-bidrazida de ácido 2-cloro-4-fluorobenzóico A uma mistura "agitada de bidrazida' de 2-cloro—4--fluorobenzcato {38*4 g| 0,289 mel) em piridina seca (250 ml) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota cloreto de benzeno-sulf onilo (52,© gj 37 ml$ 0*289 mol) á temperatura de 5° C* Depois de se completar a adição agitou-se a mistura de V : - i reacção á temperatura ambiente durante 16 beras* Verteu-se a mistura de reacção em geio/HCL (cerca dé 43© ml) è separou-se o produto obtido na forma de um óleo* Extraiu-se a mistura aquo sa cora acetato de atilo. Lavou-se {%©) o extracto de acetato de etilo, secou—se (lígSQ^) e concentrou— se para. proporcionar 85,2 g de um sólido, p*f * 135*·137° ©* Submeteu—se o produto & rocristalização a partir de etanol/água. para proporcionar 74,1 g de 2-cloro-4-fluorobenzoato de 2—f enil—sulfonil-hidrasida, p*f* 147-149° C, b* «< - cloro-2- cloro-4-fluoro-b enzaldexdo fenil—sulfonil-bidra— zona
Durante 2 boras agitou-se ao refluxo uma mistura de 2-fonil-sulfonii-bidraBida de ácido 2-clorõ“4-fluoro-be»zol-co (314 g; 0,96 mol) do Exemplo 31a e de SQCLg (45© ml)· Destilou-se a maior parte do SCOL** tondó-sa obtido um sólido* Tritu-rou-se esse sólido com bexano 0 recolheu-se o sólido resultante por filtração submetendo—se imediatamente a reeristalização a w 52 tt partir de tolueno/hexan© para proporcionar 2Sl ,A g (8k$) do ura sólido* p.f* 132-13¾1° 0# A partir do uma amostra analítica o após posterior reoristalização (amostra do %*© gj a partir de tolueno obteve-se 2,5 g d© ^cl©ro-2-cloro-&-fIuorobenaaldeído fenil-sulfonil-M-drazona, p.f. 133-135° 0··. ANÍLISEs' ,
Calculado para *&·.97$β 2.6i$H 8.0^H
Encontrado 1 45.515SC 2e53$H B.l^fiíí c. ó-fluoro-l-fenii-^lfonil^S-C^-ffieMl-l^piporasiniil^illi-inda*-
zol • ; ô
Assistiu-se a uma reacção isotérmica qu© provocou a subida da temperatura para %f° C, Depois de se completar a adição da piperazina agitou—se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2’ horas, Depois arrefeceu-se era banho de gelo ate a temperatura ser de aproximadamente 10° C e a seguir filtrou-se os componentes insolúveis. Concentrou-se o filtrado para proporcionar ura óleo o qual ao ser triturado cora CH^CN pro porcionou ura sólido indesejado que foi filtrado & rejeitado*
Concentrou-se o filtrado de 0BJ3& ate se obter rim sólido aue
J foi triturado com hexano e depois filtrou-se para proporcionar 3ó,5 g de 1-[£“{fonil-sulfonil) hidrazonaj (2-cloro-^-fluoro-fe nll) metil^-^-met±l-piperazina. Durante 2 beras agitou-se ao re fluxo uma mistura da hidrasono-piperasrina impura anteriorraente isolada (23»5 g? 0*086 mol), (lb,3 g? 0,10 mol), ©obre- —bronze (2,0 g) e de BMP (30© ml}· Após o arrefecimento verteu--se a mistura de reaeção era água e eai acetato de etilo* seguindo-se depois uma agitação vigorosa da mistura bifssica. Filtrou -se a mistura através d© ecelit©M e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a fase aquosa raai# duas vezes com acetato d© eti lo e depois lavou-se com água os extractos orgânicos combinados! secou-se (MgSO^) & concentrou-se para proporcionar Um sólido castanha escuro* Triturou-se esse sólido com ©ter « filtrou-se para proporcionar £6*0 g de produto* A recristalização a partir de isopropanol (tratamento cora carvão) proporcionou 12*9 g (39¾ de um sólido* Obteve-se uma amostra analítica através de posterior recrietalização de uraa amostra de 4,0 g a partir de isopr<£ S5 53 “ panol (tratamento com carvão) para proporcionar 2,8 g do 6-fluo ro-l-fenil-sulfonil—3-{4-metil-l-piperazinil)-IH-ándazol, p*f · 159-161* C. AN&ISB* .
Calculado para « 57«?*$? 5,ÍI$BT; 14*96$íí
Encontrados 5T*&$& 5*H#H 15*04$K d· 6~fluoro«-3-,(4~metxl-‘l-piperaziniX)-lH--indazol A uma solução agitada do 6-fluoro—1-fehil-sulfo— nil-3(4-metil-l“piperazinil)~lH~indazol (5,0 g; 0,013 mol) do Exemplo 31c em TliF (70 ml) sob uma atiaosferai de azoto, adieionoj 1 —se gota a gota hidrato de alumínio-lítio (20 ml de uma solução 1?! em TH?) · Depois agitou-se a mistura de reacção e manteve—se ao refluxo durante 6 horas e a seguir agitou-se â temperatura ambiente durante 1¾ horas* Arrefeceu—se a mistura de reacção em hanho de gelo, adicionou-se água cuidadosamente e depois filtrou -se a mistura de reacção. Concentrou—se o filtrado para proporcionar um sólido húmido* Adicionou-se a esse sólido uma solução aquosa saturada de carbonato de sedio e extraiu—se,a suspensão aquosa com GH^Clg* lavou-se com uma solução salina o extracto de CHgCLg, secou-se (K^GG^,) e concentrou-se para proporcionar 2,4 g de um sólido* A combinação deste material com outro lote (l*9 s) « a recristalxzação duas vezes a partir de tolueno proporcionou 2,8 g (53$) de 6-flu©ro-3-(4-metil-l-piperazinil)—1H-—indazol, p*f* 164-106° C* ANÓLXSSí
Calculado para ól*52^Ç ó*45^H 23.9X$M
Encontrado s 6l.6oflC5 6.42$K 23.88$* EXEÍ-ÍPLO 32 —w m m mn m m· iw ma l-benzoil-ó-fluoro-3-(4-metil—X-piperazinil)-lB-iadazol
Eurante 2 horas aqueceu-se em banho de vapor· uma mistura 6-fluoro-3-( 4-met iX-X-piperas±nil)-ÍM-indazol (3,7 hf . 0,016 mol) do Exemplo 31 d e de cloreto de benzoxlo (lO ml) *
Após o arrefecimento adicionou»se ©ter ao resíduo tendo-se obtido 3»6 g de um sólido* Com esse sólido preparou-se uma suspensão eia água e alcalinizou-se a mistura utilizando Ml^Olu Depois extraiu-se a suspensão aquosa com 0%cl2. Davou-se o extracto orgânico com água, secou-se (MgSG^) e concentrou-ae para proporcio nar um sólido que foi triturado com hexa.no tendo-se obtido 4,2 g de indazol benzoilado, 0 composto recristalizou a partir de acetato de etilo e depois a partir de éter isopropílico para propor cionar 2,2 g (42$) de l-benzoil-6-fluoro—3—(4-raetil—1-pipera.zi-nil)-1H-indazol, p*f * 140-148° C* ANiiLISBs
Calculado para · Encontrado s Ó7*44$G#7.15$0 5.66$K ló.^áfoN5.63$B 16·55$* BXSMPLOe33 a· 4-( ó-fluoro-l-fenil-eulfonil-lH-indazol-S-il)—1-piperazina--carbonitrilo  uma mistura agitada de 6—fluaro-l-feail-sulfo-nil-3- (4-metil-l-piperaziail)-lH-indazol (30,0 gj 0,86 mol) do
Exemplo 31 c, K^úQ^ (4,7 g$ 0,086 mol) e do dimetil-sulfóxido (DMSO) £"250 h#, sob uma. atmosfera de-azoto, adicionou-se gota a gota, BROS (9,1 g| 0,086 mol) dissolvido em BMSO (50 ml). Agitou-se a mistura de reacçac â temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se-lhe água* Recolheu-se o sólido resultante o removeu-se com OM^CL^ e após lavagem da camada orgânica com águas secagem com 14,00^ φ concentração posterior obteve-se 25,3 g do composto pretendido* Removeu-3e uma amostra (3,© g) e fez-se a recristalização a partir d® acetato de etilo (duas vezes) para proporcionar 2,3 g (351¾ de 4—(6—fiuoro—1—fenil—sulfoniX)—1H—ia— dazol-3-il)«l-piperazina-carb9nitrilo, p*£* 178-180° C. ANÓlISEi
Calculado para * 56*10$C 4*18$H 18*18$Π
Encontrado « 3ó.05#C 3*73^H 18.15$K . b* Uloridrato de 6-fluoro-3“(l-piperazinil)-lH-indazol = 55 *
A uma mistura agitada da 4-( é-fluofo-l-fenil-sul fonil-lH-ind&zol—3—il)“l“pip6raziaa—©arbonitrilo (23»% g§ 0,068 mol) do Exemplo 33 a- ora tetra-hidrofursno ’ (ffiSS?) ·£%Ο0 agjj^ sol) uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de hidreío de aluvaínio-lítio em TBF (13® ml de uma solução II l).
Agitou» se a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas, arre feceu-se em banho de gelo e adicionou-se-lhe água, gota a gota. Filtrou-se a mistura de rsacção © lavou-se o resíduo da filtração muito hem com THSP o depois duas vezes com metanol* A concen tração do filtrado proporcionou uma goma a qual foi depois triturada com éter tendo—se obtido 14,6 g de um Solido* Dissolveu— -se esse sólido em metanol {quente) e adicionou—seuma solução etérea de WL a solução até esta ficar ácida* Depois adicionou-—se éter à solução tendo—se observado inicialmente a precipitação de uma goma* Decantou-se a solução sobrenadanbe retirando-—lhe a goma e após a adição de mais éter a essa solução obteve-—se $tk g âw sal cloridrato* A trituração da goma ©Om acetato de etilo ao refluxo proporciono» mais 3,2 g de sal {rendimento bruto de k$$} « Bate último sai recristalizou a partir de metanol/éter (duas vezes) para proporcionar 2,2 g de cloridrato de 6-fluoro—3- (l-piperazinxl)-lH»indazol, p*f» 268-270° C* ANiÍLXSS; Calculado para «H01 i Encontrado 1 SàJk&^O 5«30^H 21*83$Ií
51.38^0 5.37$H 2i,6l$N EXEMPLO 3¾ 6-fluoro-3-{,^·^ 3-( 1,3**di-hidro—2-oxo-2H-benzimidazol-il) pro-pil7-1—piperazinilj·—IH-indazol
Durante 16 horas agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 90° Q uma mistura de 6-fluoro-3-{1-piperaziail)-IH-in dazol (5*0 sí 0,02 mol) do Exemplo 33b, de ífaHGO^ (3,7 g§ 0,044 \ mol) , de 1—( 3-cloro-propii )—1, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (4,6 gi 0,022 mol) e de dimetil-formaiaida (DMF) (60 ml), Verteu -se a mistura em água © extraxu-se a mistura aquosa com acetato • de etilo* Lavou-se o exiracto utilizando água, secou-se (MgSG^)
e concentrou-se para proporcionar 7*7 g de uma goma# Submeteu— —se essa goma a croraatggxafia num equipamento Waters Associates Prep* LC/System 500* (gel de sílica* utilizando como eluente 8$ de metanol/0^Slí2) para proporcionar 4,1 g -d# uma espuma. Preparou-se - um -sal furaaraio dissolvendo essa espuma era acetona adicionando-lhe acid© fusmrieo (l*3 g| 1*1 equiv,) & aquecendo em banho de vapor durante pelo menos 3, minutos* A partir da solução precipitou-se um sal fumarato e qual foi recolhido tendo--ee. obtido 4*1 g de am solido·* A reeristalização· a partir de- metanol/éter proporcionou 2,S | Í3lfo) de hemifumarato de 6—fluo— ro-3-^4-/. 3^di-Mdr©-2-oxo—2E-b©nsimidas©X—1^ il}propi^*l-pipe-razinilj-llí-indazol, p*f* 236-233°®* ANÁLISE» <
Calculado para ·0 · 5°¾¾0 s ól.0*$O 1é*3^
Encontrado * , Ô0*8^lc .'5*6^ 18,5^ $N EXEMgLC 3$ v 3-^4-£~4*4-b±s(4-flu.oí'O-fenil)t>utáJ;7-X-pipera.2iniXy-6-fluoro--ΙΠ-indazol 5 ( , ·«·»· ····»»··*«· *»ee»e*«Bi*ít»3eBea«ee»iaitje»»ea-cae«teascaee a» «o* «ère«h *·»!··» «a* e*<É**« r ·
Burante 6 horas 'agitou-se e aqueceu-se â .tempera tura de 75° C uma mistura de 6-fluoro-3»( l-piperazinil )-lH-in-dazol (2*8 gj 0,013 mel) do Esetapló 33b* d©,. (i*.) g) e de 1,l-bis(fluoro-f enil)*-4-metIl-sulfonil-oxo-butano (4*5 gj 0,013 mol) e de Dí-íF (75 ml)* Verteu-sê a mistura' de reacção em água a extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo para proporcionar 6,9 g de um óleo, Submeteu-se esse óleo a cromato-grafia intermitente sobre gel de sílica (utilizando como eluen-te acetato de etilo/S^ dietiX-amina) para proporcionar 3*3 g de um óleo o qual solidificou parcialmente. Combinou-se este produ to cora outra amostra (l*2 g) © preparou-se um sal furaarato *; Não foi possível a pureza correçta do sal* pelo que se transformou o sal era base livre e depois submeteu-se a OLBR preliiainar (gel de sxlicaj CH^CLg/me taao 1 a lô$)* A concentração das frac-çães apropriadas proporcionou 3*0 g de um óleo· ç qual foi convertido em 3,0 g de um sal cloridrato com uma solução eterea de = 57 -
HCL. Λ recristalizaçao a partia de etanel proporcionou 0,9 g de um sólido o qual fundiu à temperatura de 189-191° C· A concentra çâo dos licores mae seguida de adição de eier proporcionou 1,3 ê de um sólido, p.f · 192-195° C* Terificou-se que o material inicialmente formado tinha etanol incorporado? a secagem desta amos tra à temperatura de 110° C e a uma pressão de 1 ima Hg propcrcig nou 0,8 de sal coai: um. ponto de fusão idêntico ao cia segunda colheita de cristais* A produção total foi de 2,1 g (255¾) de clori drato de 3-^4-/~4,4-Ms(4-fluoro-fenil)butil^«I-piperaKÍnil^-6» —f luoro-lH-indazol. ANíCLXSBs
Calculado para f 5*43.. 4 11*185$®
Encontrado * , Ó4,67$Ç f i 11*125$! BXBMP10^3d a, t-(5-cloro—lH—inda55ol-3-il)—1-piperazinil—carbonitrilo A uma mistura agitada de 5-cloro-3-( t-meiil-l-px— perazinil)-lH-indazol (7,Q gf 0,028 mol), KgCO^ (4,3 gj 0,0314 mol) e de dime til-sulfóxido (DMSG) ^*100 mlj/ sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota BrGST (3,0 g; 0,028 mol) dissol vide em DMSO (4o ml). Agitou-se a mistura de reaeção a. temperatura ambiente durante 3 horas e depois verteu-se em agua (250 ml). Formou-se um precipitado durante a noite o qual foi recolhi do e lavado com água e depois secou-se para proporcionar 4,0 g de um sólido* Concentrou-se a camada aquosa ate se obter um líquido que foi diluído com água (.15® ml) e depois extraiu-se com acetato de etilo* Lavou-se o ©xtraeto de acetato de ©til© utilizando água, secou-se (MgSO^) s concentrou-se para proporcionar um líquido. Removeu-se o líquido com eier/metanol e adicionou-se uma solução eterea de HCL para precipitar 1,4 g de um sólido* Converteu—se esse sólido na base livre tendo—s© obtido 800 mg de 4-(5-cloro-lH-inc!azol-3“il)-l“piperazina-carbonitrilo ao estado sólido* b# 5-cloro-3-(l-piperazinil)-lH-indasol Μ>·τ«Μί-η··ιι»ί·ιΐπιΊ· nni ‘ίν -''"r111· 'f 11 ",ri——’··-ι,Μ'~*r.n*"‘T—~·ί·,τπτ-τη“τίΐτιη- A uma solução agitadade 4-(5-cloro-lH-indazol-3- * 58-m
^il)^l«pipem25álja«0a3?l3afâitf,ilo; &» Exemplo 36a em TIW - (175 ml), sob uma atmosfera de szoto^adioionma-se gota a. gota «ma solução de hidroto de aiumínio-lítio (20 ml$ -0,02 mol dé uma solução de hidreio de a^umuio^lltâo 11 em T®)* .Depois de terminada a adição aqueceu-se a mistura de reacção ao· refluxo & agitou-se duran te 3 horas, Arrefeceu-se a mistura -de reacçlo em banho· d©gelo e destruiu-se 0 excesso- de bidreto de alumínio—lítio - adicionando gota a gota «ma quantidade de água (15 ml), filtrou-se a produto através de um funil de vidro contendo um granulado grosso e lavou-s© o produto da filtração muito bem com TEE» ConcentrOU-se o filtrado para proporcionar uma composição bifáaica de água/ /óleo (7,3 g), fez-.se a repartição entre Q&gCLg e -água e extraiu -se a camada aquosa liovamente com GHgOLg adicionando uma- pequena quantidade de uma solução saturada de HaGL* lavou-se cora água os extractos de OHgSLg combinados, e sacou-se cosa MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 3,2 g de '-um sólido* p*f « Ó0-Ó2& O* Purificou-se o sólido por CflUSÉt .ρταϋΙηνϊηΟτ (ífatars-Assoniates Prept LC/System 5*3©, 2 colunas do gel de sílica, fazendo st eluiçSo com 20$ de me tanol/eH^Clg) para proporcionar 1,3 g de produto* Fez--se a recrisialisação de «ma pequena quantidade a partir de to-lueno e depois recoiheu-sc, lavou-se com hexano tendo-se obtido 3-cloro-3- (1-piperazinii)—IH-indazol, p.f. 17S—18C° € no estado sólido» ANÁLISEí 55.81# 5.55# 23.64# 55.285¾ 5.41# 22,83#
Calculado para O^ll^N^Clg Encontrado 5 EXEMPLO 37 HHMMMUMiei ewi» cloridrato de 3*“' 4“£~4,4-»is(4-fIuoro-fenil)butil-l«piperazinil «« —5-cloro—IH-indazol .(wMw«uttei«MeMdfeai»a>«*i«iNttiA«’i
Durante 4,5 horas agitou-se & temperatura-de 73°D uma mistura de 5*“clero«‘3-"(l-pipera3inil)~in-indazol (1,3 SI QP08 mol), de 1,1-bis( 4-fluoro-fenil}-4-íiiatil—sulfonil-oxi-butano (2,7 g$ 0,OO8 .mol) e de dimetil—formamida (DMF) 75 mjyT sob uma atmosfera de azoto. Verteu-se em água a solução arrefecida . · extraíu-se a mistura aquosa utilizando acetato de etilo* Lavou as 59 **
-se co.li água o ertracio d© acetato de etilo, socou-se cora l-lgOO^ e concentrou-se para proporcionar 4,3 S de um. óleo.Purificou--se uma amostra por GLER preliminar ' (tíaters Associates Prep,. LC/System 5001 utilizando 2 colunas d© gel de sílica e utilisan do como eluente 2$ de dxetiX-araina/acetato d® ©tilo) para propor cionar 2,2 g de uma goma# Dissolveu-se essa forna ea eianol absoluto .(60 ml) & adicionou—se-lh© uma solução etérea do HOL ato a solução ficar ácida* Observou-se o início da precipitação de um sólido a partir da solução agitada decorridos 5 minutos após a adição» Recolheu-se a mistura e secou-se para proporcionar 2,0 g (49$) de sal cloridrato« Base sólido reeri st alisou a partir de etanol/éter para proporcionar 1,7 g (4-1$) de cloridrato de 3-£4« “Z k,4—bis(4-fluoro-fenil)butil—1-piperazinil)—5-clorò—IH-inda-zol» p.f# 225-227° C* , ASÍ&LXSE*
Salculado para °2* ^.óó^S 3,4Ó$S 10*33$$
Encontrado s 62.82$C 5,%3$H I0,71$N EXEMPLO 38 MMWMWWIBlpiMSil ; -- '» ; i> a» hidrazida de ácido 2,4-di-cloro-benzóico f A uma solução agitada de 2,4-di—cloro—benzoato de etilo (517 Si 236 raol) em etanol absoluto (1,6 l) , sob urna aí mosfera de azoto, adicionou—se gota a gota mono—hidrato de hidra zina (675)» 697 g, 13*9 raol) durante um período de 1 hora* Decorridos 10 minutos após s© ter completado a adição o produto eo meçou a decantar na solução mas manteve-se a mistura de reacgão sob agitação durante mais 1,5 horas e depois deitou-se eia repouso durante a noite, Arrefeceu-se a mistura para uma temperatura compreendida entre 0o G © 10° € @m banho d© gelo/sal © depois filtrou-se. Lavou-se o sólido resultante com etanol frio e de-pois secou-se esse sólido* © poacm-so tende-s© obtido 438,3 g (91$) da hidrazida desejada» Gonce&trou-s© o filtrado para proporcionar ura sólido húmido que foi diluído com água © depois filtrou-se, secou-se e pesou-se tendo-se obtido 3^*5 0 de Mdra-. zida de ácido 2,4-di-cloro-benzoico de* Obteve—se uma produção * total de 475 S (98$). 9
60 S
b. 2-fenil-su2fom±l-hidrasida de acido 2,4-diclorolbenzóico A utôa mistura agitada da hidrazida da ácido 2,4--di-cloro-bonzóico (47© gj 2,29 mol) do Exemplo 38a em piridina seca (3*3 l)t sob uma atmosfera de azoto, arrefecida para a tem peratura de 0° 0 com um banho do gelo/salj adicionou-se gota a ; K · gota cloreto de benzeno—sulfonilo (39^,0 gj 2,29 mol) de tal mo Ô· do que a temperatura de reacção não ultrapassou 12 C« Bepoie de se completar a adição agitou—se a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente* Bemoveu-se a maior parte da piridina in vácuo e verteu—se o liquido espesso resultante em ge-Io/HCL, Becolhett—se por filtração o solido formado e depois lavou-se muito bem com água e secou-se para proporcionar um solido»· Esse solido recri stalisou a partir de álcool isopropilico para proporcionar 639,0 g (88$) de um sólido branco* Fez-se a, recristalização de uma amostra de 5,0 g duas vezes a partir de álcool isopropílico para proporcionar, 3,3. g de.. 2«fenil-suifonil-· -hidrazida de ácido 2,4-dicX©r©bensoicos p#f* 168—170°.O® r. ‘j e. ANáLISEí Calculado para. 8 Encontrado í 45*23^? 2·92^Η
45*lS$0 2*8l$H 8.II5SK c · ç^-cloro-2?>4-dl-cloroi*,bensalde£do-2—fenil-sulfonil—hidraaona
Burante 21 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 2,4—di—cloro—benzoaio de 2—fenlX— suIfonil—liidrasida - (009,0 g; 1,74 mol) e de cloreto tinilo (2,0 l) e depois deixou-s© eo repouso durante 65 horas* ©estilou—se cerca de metade do cloreto de tionilo removendo-o da mistura de reacção e depois verteu» —se em hexano a mistura arrefecida* Eecolheu—se o sólido por filtração © lavou-so muito bem com hexano tendo-se obtido 480,0 g (7β$)* 33se lote recristalizou a partir d© tolueao para proporcionar 430,0 g {6©$)* Fez-se a recristalisação de uma amostra de 5,0 g duas vezes a partir de tolueno (utilizando carvão descorante) para proporcionar 2,9 g (40$) de cf—cloro—2,4-di— -cloro-benzalde£do-2-fenil—sulfonil-hidrazosãs p*f* 135“137° O® s éi s ί i
A®ÉLXl®i
Calculado para 42*94# 2.45# 7<
Encontrado í 43*19# 2,44# 7.63#' d. ^^^(jTonll-sul^onil^lJidrason^^Sjrííoxdtçlore^fcnilliiaatâlJ*^ -metil—piperazina . A uma solução agitada dó -cXoro-2,4-ài~elorò--benzaldexdo-S-fonil-súiíonil-Mdrazoaa (455*0 gf 1,1? assl) do ExeBíplo 38 o esa tetra-hidrofuráno {‘SliF) (2,3 l), sob uma atmosfera d© azoto, arrefecida pàra a tempera.tura de 4o C em banho de gelo/ sal, adicionou-se gota a gota 1-metil-piperazina (2*?8,0 gj 2,57 mol) · Depois de se ter completado a adição remitveu—§e o banho e agitou-se a mistura de reaeção à temperatura ambiente durante 5 horas e depois deixou-se ©ia repouso durante a noite (cerca de 16 horas) * Arref©c eu-se a mistura de reaeção novamente com um banho de gelo e depois filtrou-se* lavou-se síulto beia o resíduo da filtração utilizando THF- frio e depois cone entrou— -se o filtrado para proporcionar 186,0 g de um óleo* Triiurou--se esse óleo com CH^CU © filtrou-se* Lavou-se © resíduo da filtração utilizando GE^GN e concentrou- se o filtrado para proporcionar 120,0 g (2-5$) de um sólido* Fez-se a recristalizacão de uma amostra do 5,0 g duas vezes a partir de álcool isopropálico para proporcionar 3,2 g de !-·£/"(fenil-sulfonil)hidrasono7(2,4-—dicloro-fenil)met±l^-4-metiX—piperaaina, p*f* 174-176® 0« AKÍLISEí
Calculado para ^3¾¾¾%^ 50*59# 4*?2#: 13.12#
Encontrado : 60*,56# 4*71# 13,09# e· 3-(4»metil—l-piperazinil)»6-el©r®-l-f eril-sulfonil-AH-indazol
Durante 6 horas agitou—s© ao refluxo, sob urna atmosfera de azoto uma mistura de l—^f^feail—sulfoíiil):Mdmzoiio7" ( 2,4-di-cloro-f eniljmetilj -4-metil-piperazina (19,0 g| 0,234 mol) do Exemplo 38 d, de carbonato de potássio (3,95 0,0281 mol) de cobre-bronze (700 mg) e de dime&il—formamida (100 mi)* Ver— • teu-se em água a mistura arrefecida e adicionou-se-lhe acetato . de etilo. Agitou-se vigorosamente a mistura bifasica durante 10 », 62 « t
minutes e depois filtrou-se através d© ^celite'51* Lavou-se o resíduo da filtração multo bem com acetato de ©tilo e fes—se a se paraçao das duas fases do filtrado# Bstraíu—ss a camada aquosa com mais acetato de ©tilo o lavou-se com água os ©istraçtos orga nicos d» acetato de ©tilo- combinados* secou-se ceia -MgSC^. © cca-centrou-se para proporcionar 6+5 & de um resíduo oleoso# Furifi cou-se a·amostra por.CLEB. preliminar (líaters Associates Prep# LC/System 300» utilizando 2 colunas d@ gel·de sílica·© utilisan do como eluente %$ de metancl/OílgCI/g) para proporcionar 4,4 g (48$$) de um solido* Ess® solido recrisializou a» partir d®-álcool isopropílico- tendo-se obtido 3*7 g e depois, nmm récrista lização posterior a partir de álcool isopropílico © com iratsmon to com -carvão descer ante* ©bteve-se 3,2 g (35$) d© 3-(4-tiietil-—1—piperazinil)—6-clcro—1—fenil—sulfonil—lH—indazol* p.f* 139- -i4i° c. anIlíss* ' 5 - "
Calculado para C^E^ClW^&s - 33·3.1$3 · 4«90$&.
Encontrado *
55*3&$& 4»Sâ$3H . i4*34$$M â · 4-(6-cloro~l—f enil-sulfonil-lH—iiidazol· -carbonitrilo »3—il)-1—piperazina- A uma mistura agitada de 3“ (4 -metAl-l-piperazi— nil)-6-cloro—l-fenil—sulfonii-lH—iadasol do Ebsespl© 38a. (332sO gj 0,99 siol) e de dimetil—suIfósdLdo (2,3 l), adicionou-se gota a gota brometo d© oisnoglneo ($5*4 g§ 0,91© sol) dissolvido em (700 ml).- Sepois âe se completar a adição agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 laora, sob uma atmqs fera de azoto. Repartiu-se a mistura entre água & acetato cie etilo e depois conccntrou-e© a fas© -orginica tendo-se obtido um sólido único»- Eemoveu-s® a água residual ©nistente naquele sólido* por destilação azeotroplea cpm tolueno. 0 solido pastoso resultante foi triturado com tolueno quente e depois isoleu-s© o produto por filtração» para proporcionar 196*0 g d© uai sólido# Fez-se a recristalisação d© uma amostra de 5,® B a.partir d© ál cool isopropílico para proporcionar 4*0 g ãe produto# Uma re*
cristalização posterior a partir de álcool isopropílico (com carvão descorante) proporcionou 3,4 g (37#) 4-( 6-cloro-l-fenil--sulfonil—lH—±ndazol-3-il)—l—piperazina-carbonitrilo, p»f. *181° C* »*»«**esm*»M*mAe»cb«Ba*Íka»SeMW*fciei*n«»«e«sftB«aiMia*s*a»e*«m*»«·»»- A unta suspensão agitada de 4-( fi-cloro—1-f enil--sulfonil~;iJK-indazòl-3-il)-Í-piperazinâ-earboai trilo (192,5 g} 0,49? rol) do Exemplo 39 a» em tetra-hidrofurano seco (?HP) (3,5 l), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota LiAlh^ (958 ral de uma solução 1,0 M de ϋΑΙΗ^ em THF$ 0,958 mol). Depois de se completar a adição aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo e agitou-se durante 4 horas sob uma atmosfera. de azoto» Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 4o Cem banho de gelo/sal e destrui-se o excesso de LiAlH^ adicionando agua euidadosamente, gota a gota· Agitou-se a mistura vigoro samente durante mais 30 minuto# e depois filtra^ -se através de um funil de vidro contendo um granulado grosso·
Lavou-se o resíduo da filtração muito bem, por tres vezes, com porçSea de 500 ml de THP « depois lacou-ss dua» vezes com metanol e concentrou- se o filtrado para proporcionar 151*0 g de uma goma· A trituração com éter proporcionou um solido que depois d » recolhido foi seco para proporcionar 75*0 g (66$) do indazol de secado* fez-se a recristalização de uma amostra de 4,0 g a partir de tolueno pará proporcionar 3*2 d de produto o qual recrie talizou uovamente a partir do tolueno (utilizando carvão desco rar 2,1 g
Calculado para 55*1 Encontrado* 55·
EXEMPLO 40
3- 4-£ 4*4 -indazol
Durante 4,5 horas agitou-se ao refluxo, sob uma * 64 atmosfera de azoto, urna mistura de 6~cioTa-jC‘3’~( l-piperazinil)7» -IH-indazol (2,5 gf 0,0106 mol) do Exemplo 39b» de l,i-bis(4(4--iluoro-feail)-l-metil«sutfon£l-oxi-butaao (4,0 g| 0,0116 mol), d* carbonato de potássio (i,9 g$ 0,0137 mol) e de ΟΗ^ΟΙί (100 mljr Filtrou-se a mistura de reacçSo » lavou-se o resíduo da filtra-$Éo muito bem com OH^N, Concentrou-se o filtrado para se obter um resíduo oleoso o qual foi repartido entre água e acetato de etilo* Lavou-se com água o «xtracto de acetato de etilo,Secou--se cora MgSO^ # concentrou-se para proporcionar <1,0 g dê um óleo, Purificou-se esse ©leo por GLER preliminar (Waters Associates Prep. LC/Systera 500 a utilizando 2 colunas de gel de sílica e fazendo a elui$2o com 4# de metanol/cAíL2) para proporcionar 3,3 g d# um solido» Reraoveu-ee o composto com acetato de etilo (90 ml) e adicionou-se-lhe ácido fumárico (0,81 g). Agitou-se a mistura ao refluxo, suavemente, durante 45 minutos e depois a temperatura ambiente durante 1,5 horas», Recolheu-se o solido resultante e secou-se para proporcionar 3,4 g de produto. Combinou -se esta quantidade com outra amostra (total de 5,° g) e duas . recriatalizaçSes consecutivas a partir de etanoi absoluto proporcionaram 3,0 g (22$) de hemifumarato de 3-^4—^jf*4, 4~bis(4-fluo ro-fenil)lmtÍ^*l<«qd^emzlnil^^^oioro-liLdndazol, p.f · 202-20$« ANÍLISE*
Calculado para
64*ál$c 5«43$H I0»4q$R
Encontrado $ 64.59$C 5.43$H 10.39$N EXEMPLO 4l eame *©*« wsema» meern eloridrato de l-bôBZoil*3^,4-£^4*4· 6-cloro—IH—indazo1 »«**,*•*4«*
Durante 1,25 horas aqueceu-se em banho de vapor, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 3-{_4—if”4,4—bis(4-fluo mol) do Exemplo 4o e de cloreto de benzoilo (l8,2 g$ 0,1295 mol) t Arrefeceu-se a mistura ate a temperatura ambiente e diluiu-se . com eter anidro (200 ml)» Filtrou-se o produto e lavou-se muito ] bem com éter e depois secou-se para proporcionar 2,8 g de um só-
lido. Duas cionaram 1,8 g t
a partir de etanol absoluto propor-do clorâdrato de l-benzoil-3—^%-/T*k, %- 1-piperaziniít "6··ο1οΓθ“1Η·1πά&ζο1, p.f . 228-230 6·
Calculado para Encontrado t EXEMPLO kZ óó*l#C 5» 9 9
fumarato de 3*^**iTW —5~metoxi—lH-indazol «m me sepeeeMS» «**«»« emeespeief» «**»* s*' -flnoro-feni^buiii/*·!’* (1 pesai
Durante 18 boras agitou-se a temperatura de 6$°C, sob »w» atmosfera de azoto, uma mistura de 5-metoxi-3-( 1-pipera-zinil)—1H—indazol (2,0 g$ 0,0086 mol), de carbonato de potássio (l,5 gf 0,00109 moí), d» l,i-Ms(%-fluoro-fenil)-%*metano-sulfo-nil-butano (2,9 gf 0,0086 mol) · de dimetll-formamida Çdmé) £~50 HdJ. Verteu—se em agua a mistura arrefecida e extraiu—se a misiu ra aquosa com acetato de etllo* Lavou-ββ o extracto orgânico com uma solução salina, secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 5,0 g de ira óleo · Purificou-se esse óleo pór CLER pre-lirainar (Waters Associates Prep. LC/System 500a, utilizando 2 co lunas de gel de sílica e fazendo a eluição com 3$ de metanol/ /Cfi^Lg), para proporcionar 1,8 g de um solido o qual foi combina do com 1,3 g de uma amostra adicionai, Dissolveu-se uma amostra de 2,0 g em etanol absoluto (50 ml) è adicionou-se acido furaari-co (0,5% g). Aqueceu-se a soluçSo em banho de vapor durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora* Re-colhou-se o sólido resultante e secou-se para proporcionar 1,9 g (3%#) de produto. A recristalizaçSo a partir de etanol absoluto e de eter anidro proporcionou 1,% g (25#) de fomarato de 3- %--£""%* %-bis( %-fluoro-fenlí)butijJ-l-piperazinil -j^metoxi-2H-in» dazol, p*f. 193-195° 0
Calculado para Cg, Encontrado t 6%. 9.
9
EXEMPLO k3 ««aiiMiiiMtm*' 6-:fluoro—3~-( **-( 6-f luoro-i, 2-benzi8oxazol>*3-iX)propil7-1-pipera-
ί-indazol
iMW.MW CH
Durante % buíra» agitou-ββ a temperatura de ff® 0, eob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 6-;fluorQ-3-(l*pipera-zinil)-lH-indazol (4,8 gf 0,0218 mol), de 3-{ 3-clo*>o-propil)- 6--fluoro-l,2-benzisoxazol (5,1 g| C*q240 mol)* de carbonato de potássio (3,6 gf 0,0262 mol) e de EME (100 ml)* Manteve-.ee a mis tura de reacção & temperatura ambiente durante 48 fcorasedepois verteu-se ea agua· Extralu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e lavou-se o extraeto orgânico com água, socou-*se com e concentrou-se para proporcionar 9*8 g de um solido húmido*. Pu-rificou-ββ uma amostra por CLER preliminar (¥a ters Associates Prep» LC/Syste» 50 a# utilizando 2 coluna» de gel de sílica e fa sendo a eluiqSo com 6$ de metanol^CB^GLg) para proporcionar 2,1 g (2k$>) de 6-fluoro—3-( 4— (6-fluoro-l*2—benzi soxazol-3—il)propi3^· -l-piperazinil)-lH-indazol* p*f * 170«Ί72° d* AKáLISBí *. -·-
Calculado para C^H^F^Os 43Λ70 5.33#H 17.62^
Encontrado t 63*04$C 5*34#H 17*47$® EXEMPLO 44 cloridrato de l-benzoil-3-^4-/~^*4-Me(4-í'luoro-f‘enil)butil7-1--piperazinill -6-fluoro-XH-indazol
Durante 2 horas aqueceu-se em banho de vapor* sob uma atmosfera de azoto, uma. mistura de 3-{4/~k,4-b±s{ 4-fluoro-fe nil)butil7~l'-piperazinilJ-ú-fluoro-lH-indazol (3*7 g| O,O0S mol) do Exemplo 36 e de cloreto do benzoilo (18,2 gj 0,129 mol) * Arre tmceu-ee a mistura de reacçSo ÇfQjro. st 1?0!npôr^tui*2. ã&íbíoit^e ç di^ luâu~8* c resíduo oleoso com lier# Zsolou-so o produto £%1<~ tração no vácuo e lavou-se bem o resíduo da filtrarão utilizando eter tendo-se obtido 4,1 g de um sólido* 0 produto reeriaializou duas vezes a partir de etanol para proporcionar 2,7 g (50$) de • cloridrato de l-benzoil-3-( 4-/"4,4-bis( 4-fluoro-f euil )butij7-1·
r
-piperaziail-ó-fluoro-IH-indazol» p*f. 236-2380 C. AMÍLISEí
Calculado -par; st 67.49^0 5*33$i $.Zépt Encontrado* óf»2í$G 5.085èll EXEMPLO 45 - ' - -: ' ; · eloridrato d» l-benzoil-3- |4-£~4* 4-bis( 4-fluoro-fenii) butllT**!-· -piperaxinill-lH-indazol aUarsaWMunsamamafrSSUite^SmaaaeewaajiuaSiesuMlSSessSseees^eSSfrdebSSPSdbssaee^^·^^ .
Durante 2 horas aqueceu-se era banho de vapor, sob uma atmosfera* de azoto* uma mistura de 3- fc* 4-bÍs(4-*»tluoro-fenil)butií7-l-p±perazinil j*lH-indazoi do Exemplo 31 (4*0 g* 0,0090 mol) e de cloreto de benzoil {24*2 gf 0*1723 mol}. Triturou-se o resíduo oleoso com eter anidro e depois filtrou—··, Secou-se o produto para proporcionar 5,2 g de um sólido· Duas re cristalizaçSee consecutivas a partir de afamai absoluto proporcionara» 4*0 g (75$) da eloridrato de 1-benzoil—3« 4*^*4» 4-bis ( 4-fluoro-fenil)butij7“*l*·pipesazinil -IH-indazol, p*f . 229--231o C.
Calculado para G^H^F^O.HClt Ó9.54#C * 5*08$I Encontrado * 69.6l#C 5·63$Η EXEMPLO 46 eloridrato de 5~bromo-3-(4-metil-l-piporazinil)-IH-indazol
Durante ó boras agitou-se ao refluxo uma mistura de 3-{ 4-aetil-l-piperazinil)-5-bromo-l-fenil- sulfonil )-lH-inda-zol (8*0 g$ 0*0184 mol} do Exemplo 4 c, de KOH triturado (l*6 gj 0*Õ294 mol} e de tetra-hidrofurano (THP) £”150 mlj* ^lltrou-s» a mistura de reacçSo arrefecida 9 lavou-se muito bem o resíduo da filtração utilizando TBF recente. Concentrou-se o filtrado para proporcionar um resíduo oleoso o qual foi diluído com água (100 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo ® concentrou-se para proporcionar 4*4 g de um sólido. Exiraíu-se assa se ] lido com ater anidro e com uma quantidade mínima· de metanol.
Após a filtração e rejeição dô algumas substâncias em pequena» partículas» agitou-se a solução vigoroaamente ao mesmo tempo que a» adicionava uma solução de etanoliea de HCL* Logo que a mistura ficou ácida formou*»» um sólido que foi recolhido por filtração* Secou-se o produto numa estufa de vácuo durante a noi te para proporcionar bt8 g de um solido* Esse produto recristali sou a partir de etanol/eter para proporcionar 3*5 £»· & recrista-lização posterior a partir de etaaol proporcionou 2*0 g (33$) de elorldrato de 5“Br°m0—3“( ^"®® —1H—ind&zol* p.f. 27L«2f3* €* ÁHáLISlS . . · ,
Calculado para C^H^BrH^HGls 4.86$K l6,80í ; * ' J '^ t
Encontrado: k3^50 b.83&i 3^*85^

Claims (4)

  1. RBIiriIBIS Ag§ ES lã Processo para a preparanSo de um composto de fórmula I
    I
    em que é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo infe rior, acilo, ciclo-alquilo-alquileno inferior ou alquileno in ferior, ou fenil—sulfonilo 5 eB2 “ hidro génio% alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior da fórmula -(alquileno inferior) -OH, aril-alquilo inferior, acilo, eielo-alquíl—alquileno inferior,
    e 7® m
    em que 3 ê como definido aisteriormentej O » -C-N R* em que cada R* e R« © independenteriíente SRW hidrogénio e alquilo inferiorj X é hidrogénio» alquilo inferior, hidroxilo» halogéneo» © alquilo inferior» X é hidrogénio» alquilo inferior, hidroxilo, halogéneo» alcoxi infe rior. CP, NO, NHgg n é um número inteiro de 1 a A, com a condição de Eg não ser alquilo inferior quando R^. hidrogénio, ou acilo e X é clorog os seus de adição de acido farraaceuti camente aceitáveis5 quando aplicável ós seus isóme-ros ópticos e geométricos e as suas misturas r a clinicas, carácter izado por # e a) se condensar um composto da formula VIII
    :vxix em que é alquilo inferior e X e n são como defini do, para formar asi composto da forarala X, em que e fe-nil—sulfonilo e I alquilo inferior» b) se fazer reagir opcionalmente um composto da formula X como obtido no passo a) anterior com um halo ciane to parà foi*mar um composto da formula J era que Rg ê CN^ & se redussir o composto obtido cora um hidreto metálico para ·formar um com posto da formula X, em que Xe a são Como definido s R» i
    e Rg. sãô ambos hidrogénio * ou c) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I como obtido ao passo a) anterior* com uma base forte ps« ra formar ura composto d®, formula X em que Xe n são c© mo definido* I hidrogénio e ítg I alquilo inferior.
  2. 2 são ambos hidrogénio* d) se fazer reagir opoionalraente um composto da fórmula I como obtido no passo o) com um fcaiocianeto para formar ura composto da fórmula I em que X o n são como definido anteriormente ç R^ e hidrogénio e «a ó GN, e se reduzir o composto obtido com «m feâdret© metálico para formar um composto da fórmula I# em que X e n são como defini do anteriorraente e & R e) se fazer reagir ura composto da fórmula I* em que X e n são como definido, e R^ e Hg sã© ambos hidrogénio* com um composto da fórmula Rgl* era que Y é cloro ou bromo e Rg e hMroxi-alquiiô inferior, alqvtilo inferior* aril--alquilo inferior, ciclo-alquil-aiquileno inferior ou um radical das fórmulas O «{alquileno inferior)
    a f3 «
    para formar «ia compcsic da fórmula X em que M. e n s&e como definido, 2^ e hidrogénio e‘Sp I como definido anteriormen-te, f) se fazer reagir opeionalraente um composto da fórmula X eiri que Xe» sSo como- definido, Ó hidrogósis .« Bg alquilo inferior, com um composto da fórmula 9% S* OU tôS5»
    O *r Sg£2-Ual na qual Hal e cloro ou bromo ® s8 é alquilo inferior ou arilo, para formar um composto da formula 1, em que X e n sSo como definido, I o grupo RgCO e R^ é alquilo inferior, g) se fazer reagir opcionalmente taro composto da formula I em que X e n sã© coroo definido, é hidrogénio e Rg e alquilo inferior coro um composto da formula R^Hal em que Eal é cloro ou bromo-, e é alquilo inferior, aril—alquji lo inferior ou eiclo-alquil-alquilo inferior para formar um composto da formula 1 em que Xe» s&o como definido, i* e como definido antariormente e Rg é alquilo inferior* - 2$ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriaado por se obter ma composto em que R^ © hidrogénio, alquilo inferior* acilç ou ciclo-alquil—alquileno inferior e Hg é hidrogénio * alquil inferior—hidroxi—alquilo inferior ou ura composto das formulas —(alquileno inferior)-CB -{ alquileno inferior)
    em que 2 é halogéneo » 75 **
    ou
    X e hidrogénio, aleoxi inferior ou halogéneo , e n é 1, Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizad© por se obter aa composto em que e hidro génio , metilo, atilo, acetilo, benzoilo ou ciclo—propil— -r.ietilo» «* %S- — . Processo d© acordo eom a, reivindicação 1, caracierizado por se obter l-piperaziaii)-ia«*in- dazol ou usa seu sal de adição ^armaceuticamente aceitarei» r.;A · Processo de acordo com a reivindicação 1, caracierizado por se obter X-eiil-3-( 4-rae til-l-pitierazinil) --IH-indazol ou ura seu sal de adição de ácido farmaceutieamen-te aceitável* «. <$# — Processo de acordo cora a reivindicação 1, s«ss£,“
    caracterizado por se obter 3-(l*p£perazinil) -lH-ixtdazol ou um seu sal de adição de ácido farrnaceuticamente aceitável. Processo d© acordo cora a reivfadicação 1, ca-racterizado por se obter ^’*£”^~/~^'*{i^**;*-:Qdazôl—3—il)—4—pipe— razinil/butiX-S-aisaspiro/^^S/dscaro-^fS^dioíia ou vm seu sal de adição de ácido farmaeeiitieamente aceitável» — 8f · Processo de acordo cora a reivindicação 1» ca racterizado por se obter 3 -n-n> 4-bi»{ 4~fluoro f enil | butil/· -l-piperaziail7~lH.*4«da£^X ou vm seu sal de adição faraaoeutica-mente aceitável# . 9# *. Processe de acordo com a reivindicação 1* ea«· racterizado por se obter 3"/"4«£“3~(2—w©tilindo1-3-il)-pro- pil7-l~piperazinil) -IH-indazol ou ura seu sal de adição de acide darmaceuticamente aeeitávelã -«à Í0— Processo de acordo com a reivindicação i,* caracterizado por se obter 6-fltiora-
  3. 3-Γ4- £“3- (.1 j 3-d:l-bidro- -2-oxo-2H-benz±mida3eÍwl-il) propilj-l-piper “IB-indazoi ou ura seu sal de adição de ácido iarmaceuticamente aceitável* — H®1 — - Processo para a preparação farmacêutica* ea-racterizado por se incorporar cesso ingrediente activo um eorapos to de formula £ quando preparado de acordo com a reivindicação 1*
  4. 4 Â requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 11 de Setembro de 1989, sob o Numero de série 405,1^1» Lisboa, 10 de Setembro ãe 1990 0 AfflSlXE OMCIAI jM IFSQFMEBABE ESUSlJUMi
    α 78 «
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