PT95515A - Processo para a preparacao de derivados da quinolina e de composicoes farmaceuticas qoe os contem - Google Patents

Description

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Des cri ç ?3.o ref erente â patente de in- ΥΘΠ Ção de TAKEDA CHEM ICAL INDUSTRIES LTD “ 3 Japone sa Indus trial e comer— ci a 1 £ :om sed e em O tj Doshomachi 2- o x: u me, Cbuo— ku, Os a. ka 541, Japão (i n ventaress Kan ji Me gusa e Hitoshi Ike r! “t w νΛ t] resití ente s n o Japão) para 11 pp. OCEÍ 3SQ PAR :A A PREP ARACÃO DE DERI- VASOS SE QUINQLINA E DE COMPOSIÇÕES FAHACêUTI CAS QUE OS CONTÊM11

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENr-ÃO 1. Âmbito da presente invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de quinai ina, á sua preparação e utilização,. Os compostos da presente invenção possuem excelente actividade ínibidora contra acil-CoAs colesterol-aciltransferase (ACAT)« presente i nvenção os COinpOS tos da n 0 f”1 esterol O *j** f·*** 2 Wk U i M vés ί tringem tam bem ου re n c: n ?·“ W» Ml W %t<i « *MM des das P 3.í“* a ©vita Γ* s ra· ão ini b om Bi •st i n al de um do est er de Ijg são Utí 51 5 artérias pelo qus ar a hipercolesi aterosclerose e diversas doenças daí derivadas (por exemplo, as doenças cardíacas esquémicas tais como o in miocárdio, as perturbações csrebrovasculares tais emi a * a -xsmp Io, .rt e do como o infarte cerebral apoplexia cerebral, etc.) 2. Descrição da técnica anterior

Patente Norte Americana n£ D.i.7 refere especificárneate -f en i1-urei do)qui noli na as compostas 6-cloro-4-feni1-3-(3-CComposto A) , 6-clara-3“C3- (4-claro- 1 -

-fenil> ureido3~4~·fenil-quinalina (Composta B> e 3-(3-benzil--ureida-6,7-dimeta:-íi-4~f eni l-quinal ina (Composta C) , os quais possuem acçãa anti-úlcera. 0 composto 6-cloro-3~f eni 1 (ou p-cloro--••fenil )-acetamido-4—fenil-quinal ina é conhecida pelo -facto de ser eficaz como agente anti-tricamanas e como agente anti--úlcera (ver a Patente Morte Americana n2 3 798 226)» Mão se conhece nenhuma descrição onde se refira que os compostos anteriarmente indicados possuam actividade farmacológica útil como fármacos para a arteriosclerose, tal como a actividade inibidora da ACAT e a actividade tííminuidara da colesterol sanguíneo, não tendo este assunto sido estudada até ao presente»

Em consequência, ainda não é conhecida o facto de os compostos A, B e Ce outros campastes análogas serem úteis coma fármacos para a aterosclerose.

SUMARIO BA INVENÇSO

De acordo com a presente invenção estudou-se as actividades fisiológicas os compostos A, B e C anteriarmente referidas e de compostos análogas e descobriu--se que novos compostos que possuem um grupo ακα, alquilo au alcoxi na posição 2, não descritos concretamente nas publicações referidas antes, possuem uma poderosa actividade inibidara de ACAT e que são úteis como fármacos para aterosclerose. ... *7 invenção refere-se a (1) Um derivado

Deste modo, a presente de quinolina de fórmula (I)s y 1 A-\ JM· x jsr r

X

XX NHCONHfCH^n - Γ: ^ (I) xy, / iy em que cada anel fenilo de A, B e C possui um ou vários r1

I 1 substituintes, X representa um grupo --N-CO- (R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquila inferior; ou um grupo r*\

Ri

I l ~-N=C~ CR-*· representa um grupo alquilo inferior ou um grupa alcaxi inferior) e n representa 0 ou 1, ou os seus sais; (2) Uma composição inibidora de ACAT constituída por um derivado de quinolina de fórmula (I), ou pelos seus sais; (3) Um método para a preparação ds um derivada de quinolina de fórmula (I) e seus sais.

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREFERENCIAIS 0 símbolo X da fórmula (I) representa um r1 r2

I I

I I grupo -ÍM-CQ- ou ~N=C“.

De preferência, os grupos alquilo inferior representados por R* e r2 são grupos de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono tais como os grupos de meti lo, etilo, propila, isaprapila, butila,

isabutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, nso--pentilo, hexilo e semelhantes.

De preferência, as grupas alcoxi inferior representadas par r2 slo grupas de cadeia linear ou ramificada que possuem entre ‘1 e 6 átomos de carbono, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butaxi, pentilaxi, isapentiloxi, neapen-tiloxi e hexiiaxi. 0 símbolo N representa 0 ou 1 e preferencialmente representa 0.

Cada um dos anéis A, B e C pode possuir um ou vários substituintes. Como exemplas desses substi-tuintes refere-se o átomo de halogéneo, os grupos alquilo inferior halogenadas facultativamente, os grupas alcoxi inferior alogenados facultativamente, as grupas (alquil inferior)-tio halogenados facultativamente, o grupo nitro, um grupo carboxi esterificada facultativamente, o grupo hidro-xilo, um grupa aciloxi (Cj-C4) (par exempla, farmilaxi, acetoxi, propioniloxi, butirilaxi, 2-metil-pro-pionilaxi, etc.) e um grupa acilo ÍC1-C3) (por exempla, formila, acetilo, propionilo, etc.). 0 átomo de halogéneo nesses grupos pade ser a átama de flúor, clara, brama au ioda.

Os grupas alquila inferior halogenados facultativamente englobam os grupas alquila inferior referidos antes e os grupos alquilo inferior substituídos com 2 ou 5 átomos de halogéneo, tais como os grupos metilo, cloro-metilo, difluoro-metilo, tricloro-metilo, trifluoro-metilo, etilo, 2-bromo-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, penta-fluaro— -etila, propila, 3,3,3-trifluoro-propilo, isaprapila, 2-tri-fluoro-meti1-etilo, butilo, 4,4,4-trifiuoro-butilo, iso-bu-tila, sec-butila, terc~butila, pentila, isopentilo, nea— pentilo, 5,5,5-trifluoro-pentila, 4-trifluoro-meti1-bati lo, [ hexilo, 6,6,6-trifluoro-hexilo au 5-trifluoro-meti!—pentilo- 4

Os grupos alcoxi inferior halogenados facultativamsnte e os grupos (alquil inferior)-tio halogenados facultativamente podem ser os grupas formados pela combinação dos grupos alquilo inferior referidos antes ou dos grupos alquilo inferior halogenados e de um átomo de oxigénio ou de um átomo de enxofre.

Os grupos carboxi esterifiçados facultativamente podem ser os grupos carboxi esterifiçados por um grupo alquilo possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos meti lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, psntilo ou hexilo.

Os substituintes nos anéis A, B e C podem estar em qualquer posição de qualquer desses, podendo esses substituintes ser iguais ou diferentes, e variando o número de substituintes entre ia 4. As posições adequadas dos substituintes são as posições 6, 7 e/ou 8 do núcleo da qui-nolina no caso do anel A, a posição 2 no caso do anel B e as posições 2, 4 e/ou 6 no caso do anel C.

Os compostos de fórmula (I) podem formar os seus sais com ácidos (por exemplo, com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido sulfúrica e o ácido fosfórico; com ácidos inorgânicos tais como o ácido metano-sulfónico, o ácido benzena-sulfónica, o ácida fumárica, a ácido maleico, o ácido cítrico e o ácido tartárico), especialmente no caso em que X representa um F'2 t t grupo -N=C-; e também podem formar os seus sais com bases inorgânicas (por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio) no caso em que contém um grupo ácido tal como um grupo carboxilo. Be preferência esses sais serão sais farma-ceuticamente aceitáveis. é * quinolina de fórmula possível preparar os derivadas de (I) e seus sais, por exemplo, fazenda

reagir um composta de -fórmula (II) s .!’.V ’h. 4>4*· -*14»- ii

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jJ A "% f X λf Λ, *' ’f.r ·*♦. (II) i H 'ΗΆ. ‘•i&jr ou um seu sal com composta de -fórmula (ΙΠ) // •%,S, > (CH jpn - Q: (III) ou com um seu sal, em que os símbolos Gj1 e são diferentes e representam um grupo -NH2 ou -NCO, e os outros símbolos possuem as signi-ficações anteriormente definidas.

Os compostos anteriormente referidos de r2

I t fórmula (II) e (III) em que X representa um grupo -N=C-, ou qualquer dos símbolos Q* ou G}2 representam um grupo NH2 podem proporcionar um sal tal como anteriormente referido para α composto de fórmula (I). A memória descritiva que se segue engloba os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) © também os seus correspondentes sais mesmo que se refira apenas os próprias compostos. 0 método referida antes consiste em fazer reagir uma amina com um isocianeto. No caso de α composto de fórmula (II) ser uma amina, faz-se reagir o composto de fórmula (III) sob a forma de isoeianato e vice-versa. | Esta reacção efectua-se normalmente num • solvente adequado. Os solventes utilizáveis podem ser os 6

solventes inertes, por exemplo, os éteres tais como o éter etílica, a éter di-isaprapílica, a dimetoxi-etana, o tetra™ -hidrofurano ε o dloxano; os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xilenoj os esteres tais como o acetato de metilo e o acetato de etilo; as cetonas tais como a acetona e a metii-etil-detona; a piridina; a N,N~dimetil-—formamida e semelhantes» A reacção efectua-se normal mente a uma temperatura compreendida entre 0eC e 150°C, de preferência compreendida entre 15°C e 120°C. A quantidade do composto de fórmula (II) ou (III) em que qualquer dos símbolos Q1 ou Q- representa um isoei anato varia normalmente entre 1 e 5 equivalentes, de preferência entre 1 e 3 equivalentes, em relação a qualquer composto de fórmula (III) ou (II) em que qualquer dos símbolos Q- ou Q* represente o grupo amino» 0 tempo de reacção varia normalmente entre 5 e 48 horas, de preferência de 15 minutos e 20 horas, embora esteja dependente dos tipos de materiais de partida e dos solventes utilizados, da temperatura de reacção, etc.

Entre os compostos de fórmula (I) obtidos nos métodos anteriores, se necessário, é possível converter um composta que possua um grupo alcoxi inferior nos anéis A, B ou C num outro composto que possua um grupo hidroxilo fazenda a reacção com tribrometo de boro ou com um composto semelhante» Esta reacção efectua-sa normalmente utilizando um solvente (por exemplo, o dicloro-metano, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono, o benzeno o tolueno, etc.), a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 80°C, de preferência compreendida entre 0aC e 30OC. A quantidade de tribrometo de boro utilizada varia aproximadamente entre 1 e 10 equivalentes, de preferência entre 1 e 5 equivalentes para cada grupo alcoxi inferior»

No caso da o composta de fórmula (I) preparado pelo método anterior conter um grupo aciloxi ou carboxi esterifiçado em qualquer das anéis A, B e C, se necessário é possível converter esse grupo num outro grupo hidroxilo ou carboxi, respectivamente, por hidrólise» A 7 hidrólise efectua-se normalmente utilizando um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, ou o hidróxido de bário em presença de um solvente (por exemplo, um álcool tal como o metanol, o etanol ou o propanol, ou semelhantes)» A temperatura de reacção varia aproximadamente entre 0eC e 100°C, e de preferência está compreendida entre 20°C e 80°C.

Um composto de fórmula (I) que contenha um grupo hidroxilc no anel A, B e C, se necessário pode ser converti do num composto correspondente que possua um grupo alcoxi ou aciloxi, por alquilação ou por acilação. A alqui-lação pode ser efectuada utilizando um agente de alquilação tal como um halogeneto de alquilo substituído faculta-tivamente (por exemplo, um cloreto, um brometo ou um iodeto) ou um sulfato ou sulfanato de alquilo substituído facultativamente (por exempla, um dimeti1-sulfato, um metano-sulfo-nato, um p-tolueno-sulfanato ou um benzeno-sulfanato) utilizando um solvente (por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol , o dimetoxi-etano, o dixano, tetra-hidrofurano, a acetona ou a dimetil-formamida) em presença de uma base (por exemplo, o carbonata de potássio, o carbonato de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio). A temperatura de reacção variará normalmente entre ~10eC e 100°C, estando compreendida preferêncialmente entre 0°C e 80°C. A quantidade de agente de alquilação ê de la 2 equivalentes, de preferência la 1,5 equivalentes, para o composto fenólico de fórmula (I). A acilação pode ser efectuada utilizando um ácido carboxílico adequada ou um seu derivada reactivo. No caso de se utilizar um derivada reactivo efectua-se a reacção normalmente utilizando um solvente (por exemplo, o benzeno, o tolueno, o éter etílico, o acetato de etilo, o clorofórmio, o dicloro-metano, o dioxano, α tetra-hidrofurano, a N,N-dime~ til-farmamida ou a piridina), facultativamente em presença de • uma base adequada para acelarar a reacção (por exempla, a hi-\ drogeno-carbanato de sódio, o hidrogeno-carbonato de potás- 8

si o, o carbonato ds sódio, o carbonato ds potássio, o acetato ds sódio, a trietil-amina ou a piridina). Os derivadas reac-tivos podem ser os anidridos de ácidos, os anidridos de ácidos mistas ou as halagenetas de ácidos (par exemplo, as cloretos ou as brometos). A temperatura de reacção variará normalmente entre 3*0 e 153°C estando compreendida de preferência entre 10*0 e 100°C.

Os compostos de fórmula (Ϊ) de acordo coma presente invenção obtidos pelos métodos anteriores podem ser isoladas e purificados por métodos conhecidos para o isolamento e purificação (por exemplo, por condensação, por ex-tracção por solvente, por cromatografia em coluna, por re-cristalização, etc.).

Os compostas de fórmula (I) possuem excelente actividade inibidora contra acil-CoAs colesterol-aci1-transferase (ACAT) e sendo fraca a sua toxicidade aguda e a sua toxicidade normal após administração repetida.

Sabe-se que a ACAT é uma enzima associada ã esterificação do colesterol com ácidos gordos superiores nas células e que desempenha uma função importante na absorção do colesterol através do intestina curto, e na acumulação do ester de colesterol nas células. Em consequência, os inibidores da ACAT podem inibir a absorção do colesterol dietética através do tracto intestinal, podem restringir o aumenta da quantidade ds colesterol sanguíneo, podem restringir a acumulação do ester do colesterol nas células em caso de lesão aterosclerótica e por isso impedem a progressão da aterosclerase.

Os compostos de fórmula (I) da presente invenção constituem fármacos úteis e seguros para evitar e para tratar a hipercolesterolemia, a aterosclerose e as doenças daí derivadas (par exempla, as doenças cardíacas * isquémicas tais como o iníarte do miocárdio, as perturbações • cerebrovasculares tais como o infarte cerebral, a apoplexia 9 cerebral, etc.) nos mamíferas (por exemplo, nos murganhos, ratos hamsteres, coelhos, cães, gatos, equinos, bovinos, ovídeos, macacos, seres humanas, etc.).

Deste modo, de acordo com o aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição inibidora de ACAT constituída por um composto de fórmula (I) ou por um seu sal (de preferência um sal farmaceuticamente aceitável) os quais constituem o ingrediente activo, e por um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. έ possível utilizar quaisquer veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis» Como exemplos adequados refere--se a lactose, o amido, a água ou semelhantes. As composições inibidaras de ACAT podem ser preparações orais (por exemplo, pós, grânulos, pastilhas ou cápsulas) ou preparações pa-renterais (por exempla, injecções). Essas preparações podem ser conseguidas facilmente recorrendo a meios convencionais conhecidas na especial idade. Qualquer composto de fórmula (I) é administrada preferencialmente por via oral quando fôr utilizado com o objectivo de inibir a absorção do colesterol. A dose do composto de fórmula (I) depende do tipo de composto, da via de administração, da estado e idade do paciente, etc.» Por exemplo, no caso de se administrar oralmente um composto de fórmula (I) a um paciente adulto que tenha hiper— colesterolemia, administrar-se-lhe-á uma dose diária compreendida aproximadamente entre 0,005 e 50 mg, de preferência compreendida entre 0,05 e 10 mg e mais preferencialmente compreendida entre 0,2 e 4 mg de composto por cada quiligrama de peso corporal do paciente, de preferência dividida em sub--doses 1 a 3 vezes por dia.

Qs compostos de quinolina de fórmula (II) utilizados como materiais de partida para os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidas na especialidade, mas pode ser industrialmente vantajoso prepará-los, por exemplo, recorrendo ao método que a seguir se descreve. Qs compostos adiante descritos podem estar sob a ·· 10

forma de sais idênticos aos dos compostos de fórmulas (I) (II) e (III). EMétodo A3 JP x/ λ

x. /\V coor·-· V Hidrólise . ^ T COOH p· . XJ? X. Jr ·ν B Xv S "V(m \ α***Ρ

B ;x / "V r'V) ys. ^ Xr, ) 1) Aziclaçdo

Λ yÇ. X /' \ ' xV y

X V y x 2..I ÍJ-ãlor

NCO NH,

Hidrólise X v }" ··» * rX y V (ilb) yfcx x. x X y V- (Ha)

Nas fórmulas anteriores o radical R-* representa um grupo alquilo inferior e os outras símbolos possuem as significações definidas antes.

Como exemplos de grupas alquilo inferior representadas por na composto de fórmula (IV) refere-se os que possuem entre 1 e 5 átomos de carbono tais coma os grupos metilo, etilo, propilo, isaprapilo, butilo, isabutilo, sec-—butilo au terc—butilo.

De acordo com o método, submete-se o ester do ácido quinaiina-3-carboxí1ico de fórmula (IV) a hidrólise para proporcionar o ácido carboxílico de fórmula . (IV), α qual é depois submetido a uma reacção de azidação e é [ submetido a aquecimento para ser convertido num derivado 3- 11 -~i saci anata de fórmula (Ila). A hidrólise do composto de fórmula (IV) efectua-se normalmente utilizando um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino—terrosa (por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou hidróxido de bário) num solvente (por exemplo, os alcoóis tais como o metanol, o etanol e α propancl, ou os éteres tais como o dioxano, o tetra-hidrofurano e o dimetoxi-etano). A temperatura de reacção variará normalmente entre 0°C e 100eC, da preferência entre 20°G e S0°C. 0 metal alcalino utilizada variará entre 1 a 5 equivalentes em relação ao composto de fórmula (IV). É possível aplicar quaisquer métodos conhecidos para converter um ácido carboxílico numa azida de ácido, para o composto de fórmula (V). Por exemplo, ê possível converter o composto de fórmula (V) na correspondente azida de ácido utilizando difenil-fasforil-azida (DPPA) como agente de azidação. Esta reacção pode ser efectuada normal-mente num solvente inerte (por exemplo, éteres tais como o éter etílico, o éter isopropí1ico, o dimetoxi-etano, o tetra--hidrofurano e o dioxano; hidrocar—bonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno; esteres tais como o acetato de meti lo e o acetato de etilo, cetonas tais como a acetona e a metii-eti1-cetona; ou piridina ou Ν,Ν-dimetil-—formamida). A reacção pode ser efectuada em presença de uma base (por exemplo, a trietil-amina, a tributil-amina ou a N~ —meti1-morfolina)« A reacção efectua-se normalmente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 200°C, de preferência variável entre 10°C e 100eC. A quantidade de DPPA utilizada estará normalmente compreendida entre 1 e 2 equivalentes, de preferência entre 1 e 1,5 equivalentes, para o composto de fórmula (V). A azida de ácido assim produzida é normalmente convertida isociana-toquinolina de fórmula (Ha) sem isolamento por aquecimento, embora essa azida de ácido possa ser isolada e purificada recorrendo a um método convencional. Esta reacção de conversão efectua-se preferencialmente num solvente utilizado para a azidação. A reacção de conversão efectua-se sob aquecimento, normalmente a uma temperatura 12

V

compreendida entre 60°C e 200°C, de preferência variável entre 60°C e 150°C. 0 composto de fórmula (íla) assim produzido pode ser isolado recorrendo a um método conhecido ou pode ser utilizado como material de partida para a preparação de um composta de fórmula (!) ou utilizado para a preparação de outro material de partida, o composto derivado de amino de fórmula íllb).

Dito de outra forma, é possível converter um composta de fórmula Cila) num composto de fórmula (Ilb) por hidrólise. A hidrólise pode ser efectuada normalmente utilizando um composto alcalina (par exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de bário) num solvente (por exemplo, os alcoóis tais como o metanol, o etanol e o propanol; os éteres tais como o dioxano, o tetra--hidrafurano e o dimetoxi-etano; e utilizando também outros solventes referidos na reacção de azidaçlo). A temperatura de reacção estará compreendida entre 0*C e 150*0 e preferencialmente variará entre 10eC e Í00“C, e a quantidade de composto alcalino utilizada estará compreendida entre 1 e 5 equivalentes relativamente ao composto de fórmula (lia). ' Além disso, também é passível preparar um composto de fórmula (Ilb) recorrendo ao método descrito na Patente Norte Americana n£ 3 202 661. É possível preparar um composta de fáf— mula (XV) utilizando por exemplo os métodos a seguir descritos. 13 -

<os símbolos possuem as mesmas significações definidas antes). CMétodo C3

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J UVe) ÍR^a representa um grupo alquilo inferior, Y representa um grupo removível e os outras símbolos possuem as mesmas significações definidas antes)» EMétodo E3 (I Vr)· (pia) -jQ+u BF4* (XIII) --> ( Ive) (pia possui as significações definidas antes)

Os exemplos de grupos alquilo inferior representados por R* e R*- sao aplicáveis aos grupas alquilo inferior representados por R~a e R^a das fórmulas anteriores.

Como exemplos de grupas removíveis refere-se os átomos de halogánio (por exempla, clara*, brama e iodo), um grupo alquil (03.-04)--sulfanilaxi (par exemplo, 1P. metano-sulfaniloxi ou etana-sulfaniloxi), um grupo arxlíCj-“Ci0>~5ulfaniloKi (por exemplo, benzeno-sulfaniloxi ou P" -taluena-sulfaniloxi) ou um grupo alcaxi(C^-04)-sulfaniloxi (par exemplo, mstaxi-sulfaniloxi ou etoxi-sulfoniloxi). Método δ

Faz-se reagir primeira a derivado 2--amino-benzenofenona de -fórmula (IV) com o diester de ácido malónico de -fórmula (VII) ou com o composto de -fórmula (Vϊ115 seguindo-se a reacção com uma base, para proporcionar o produto -fechado em anel de -fórmula (IVa). A reacção de um composto de -fórmula (VI) com um composto de -fórmula (VII) para proporcionar um composto de fórmula (IVa) efeetua-se normalmente sob aquecimento sem qualquer solvente, de preferência em presença de uma base tal como a piperdina, a pirrolidina ou a trietil--amina. A temperatura de reacção encontra-se normalmente compreendida entre 100°C e 200°C, de preferência entre 130*0 s 170*0. A quantidade de composto de fórmula (VII) que se utiliza está compreendida entre 1 e 5 equivalentes, de preferência entre i e 3 equivalentes em relação ao composta de fórmula (VI). A base utilizada varia entre 0,1 e 1 equivalentes em relação ao composto de fórmula (VI). A reacção de um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VIII) êfectua-se normalmente num solvente (por exemplo, os esteres tais como o éter etilica, a dioxano, o tetra-hidrofurano s o dimetoxi-etano; os esteres tais como o acetato de meti lo e o acetato de etilo? as hidracarbonetas haiagenadas tais cama a diclara-m.etana e a clorofórmio; as hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno e o tolueno; a piridina ou a dimetil—formamida), facultativamente em presença de uma base (por exemplo, a trieti1-amina, a piridina, o carbonato da potássio, o carbonata de sódio, o hidrogénio-carbonato de potássio ou o hidrogeno-carbonato de sódio) e a água. A quantidade de composto de fórmula (VIII) que se utiliza está compreendida 16

entra la 5 equivalentes, de preferência entre 1 e 2 equivalentes, em relação ao composta de fórmula (VI), e a quantidade de base está compreendida entre í e 5 equivalentes, de preferência entre I e 2 equivalentes, em relação ao composto de fórmula (IV). A temperatura de reacção varia normalmente entre 0°C e &0°C. A reacção proporciona um composto de fórmula (XIV).

R' i , M =.1 COCH.-.COOR-‘

/X u txiv)

X

B

V em que os símbolos possuem as mesmas significações definidas antes. Faz-se reagir um composto de fórmula (XIV), com ou sem isolamento, com uma base para proporcionar um produto fechada em anel de fórmula (IVa). A reacção de fecho do anel efectua-se normalmente num solvente (por exemplo, o benzeno, o tolueno, o xileno, o tetra--hidrofurano, o diaxano ou o dimetoxi-etano). Como exemplos de bases refere-se o t-butóxido de potássio, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, a piperidina, a pirrolina, a trietil-amina, o 1,5-diazabicicloC4„3»03non-5ena (DBN), o 1,B~diazabiciclaC5.4.03-7-undeceno (DBU) e o 1,4-diazabici-cloC2.2.23octano (DABCO). A temperatura de reacção varia normalmente entre 0°Ο e 200°C e de preferência está compreendida sntre 20*C e 150°C embora essa variação dependa do tipo de base utilizada. A base á utilizada numa quantidade compreendida entre 0, 1 e 2 equivalentes e de preferência variável entre 0,1 e 1,5 equivalentes, em relação ao composto de fórmula (XIV). Também se efectua a reacção removendo a água resultante utilizando um aparelho de Dean-Stark para ecelarar o processo. 17

Método C

Este método consiste em -fazer reagir um composto de fórmula (IX) com o ester de ácido acil-acético de fórmula (X) para proporcionar um composto de fórmula (IVb). A reacção efectua-se normalmente num solvente (por exemplo, em alcoóis tais como o metanol, o etanol s o propanol, em eteres tais coma a tetra-hidrafurano, o dioxano e o dimetoxi-etano; em ácidos orgânicos tais como o ácido fórmico, o ácido acético e o ácido propiónico; em dimetil-formamida ou dimetil~sulfóxido), na presençã de um catalisador ácido (por exemplo, ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrieo e o ácido fosfórico? e ácidas sulfónicas tais como o ácido metano-sulfónico, o ácido etano-sulfónico, o ácido canfar—sulfónico, o ácido benzeno-sulfónico e o ácido tolueno-sulfónico). A temperatura de reacção está normalmente compreendida entre 10*0 e 200*0 de preferência varia entre 20°C e 150°C. A quantidade de composto de fórmula (X) utilizada varia entre 1 e 10 equivalente e de preferência está compreendida entre 1 e 3 equivalentes, em relação ao composto de fórmula (IX). 0 catalisador ácida utiliza-se normalmente numa quantidade compreendida entre 0,001 e 2 equivalentes e de preferência variável entre 0,01 e 1 equivalentes, em relação ao composto de fórmula (IX).

J

Método D

Este método implica a alquilação de um composto de fórmula (IVc) com um composto de fórmula (XI) para proporcionar um composto N—alquilado de fórmula (IVd) e/ou um composto 0-alquilado de fórmula (IVe). Normalmente efectua-se a reacção num solvente por exemplo, em alcoóis tais como o metanol e o etanol; em eteres tais como o tetra--hidrofurano, o tíioxano e o dimetoxi-etano; em diemetil--formamida ou em dimeti1-sulfóxido) na presença de uma base (por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, α metóxido de sódio, o etóxida de sódio, o t-butóxido de potássio, a amida de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de sódio). 0 procedimento para esta reacção consiste em adicionar a base a uma solução de um composto de 18

J fórmula (IVc) para proporcionar o sal correspondente o qual se faz reagir depois com um composto de fórmula (XI). Em alternativa é possível efectuar a reacção de tal modo que essa base e o composto de fórmula (XI) sejam adicionados Simultaneamente a um composto de fórmula (IVc). Normalmente, o produto de reacção é uma mistura de compostos de fórmula (IVd) e de fórmula (IVe), os quais podem ser separados por recristalização ou por cromatografia. Além disso, é passível preparar predominantemente qualquer das compostos de fórmulas (IVd) e (IVe) consoante o tipo de composto de fórmula (IVc) e de acordo com as condições de reacções. A temperatura de reacção está normalmente compreendida entre 0°C e 150°C e de preferência varia entre 10eC e 60°C. A quantidade de base e de composto de fórmula (XI) que se utiliza varia normalmente entre 1 e 3 equivalentes e de preferência está compreendida entre 1 e 1,5 equivalentes, em relação ao composto de fórmula (IVc).

J

Por outro lado, é possível preparar um composto de fórmula (IVe) por cloração de um composto de fórmula (IVc) com um agente de cloração e fazendo reagir o produto resultante com um álcool de fórmula (XII). Como exemplos de agentes de cloração para compostos de fórmula (IVc) refere-se o cloreto de tionilo, o oxicloreto de fósforo, o tricloreto de fósforo e o pentacloreto de fósforo, entre os quais é preferível utilizar o oxicloreto de fósforo. A reacção de cloração efectua-se normalmente sob aquecimento a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 50*0 e 1S0°C a de preferência variável entre 70°C e 120eC, sem qualquer solvente. Todavia, essa reacção pode ser efectuada num solvente inerte (por exemplo, clorofórmio, o benzeno, o tolueno e o xileno) e em presença de piridina, N,N-dimetil--formamida ou semelhantes para acelerar a reacção, se necessário. A quantidade de agente de cloração utilizada varia normalmente entre '1 e 50 equivalentes e de preferência está compreendida entre 1 e 20 equivalentes em relação ao composto de fórmula (IVc). é possível isolar o produto • resultante de fórmula (XI) e purificá-lo, mas não ê possível 19 r a,

utilizá-ία dxrectamente numa reacçao com o composta de •fórmula (XII) para proporcionar um composto de -fórmula (IVe). A reacção de um composto de fórmula (XI) com um composta ds fórmula (XII) efectua-se de preferência em presença de uma base ( por exempla, um alcóxido de R*aOH com um metal). Como exemplas de metais para a formação desse alcóxido refere-se o sódio ou o potássio. A quantidade de alcóxido metálico utilizado varia normalmente entre 1 e 5 equivalentes e de preferência está compreendida entre 1 e 3 equivalentes em relação ao composto de fórmula (XI). A temperatura de reacção está normalmente compreendida entre 20°C e 120°C e de preferência varia entre 50*C e 100°C aproximadamente. Alám disso, o próprio composto de fórmula (XII) pode ser utilizado pref erencialmente como sol'/ente.

Método E

De acordo com este método prepara-se um composto de fórmula (IVe) fazendo reagir um composto de fórmula (I9c) com um trifluoroborata de trialquil-axónia de fórmula (XIII). A reacção efectua-se normalmente num solvente (por exempla, o dicloro-metano ou o clorofórmio) a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0OC e 60°C e de preferência variável entre Í5°C e 40°C. Utiliza-se o composto de fórmula (XIII) numa quantidade compreendida entre 1 e 10 moles, de preferência variável entre 1 e 3 moles em relação ao composto (IVc).

Actividade

Apresenta-se seguidamente os resultadas de ensaias farmacalôgicos dos compostos de fórmula (I) e seus sais de acorda com a presente invenção. 1. Actividade inibidora da Acil-CoAs colesterol aciltrans-ferase (ACAT) CMétodos3

Preparou-se a enzima ACAT pelo método de • Heider e outros descrito em "Journal of Lipid Research, ! Vol.24", pagina 1127 (1982), a partir ds uma fracção - 20 ···

ratazanas macho idade as quais microssómica de mucosa do intestino curto de da estirpe Sprague-Dawley com seis semanas de haviam sido mantidas em jejum durante 20 horas

Calculou-se a actividade da ACAT pelo método de Helgerud e outras descrita em "Journal o-í Lipid Research, Vol.22", pág. 271 (1981), designadamente medindo a quantidade de ester ds colesterol marcada produzido a partir de tl-^clalsail-CoA e ds colesterol endógeno.

CResultadoU

No Quadra 1 apresenta-se as taxas inibi-doras {%> de ester de colesterol marcado produzido a que se adicionou os compostos de ensaio numa concentração de 10“'àM, constituindo aqueles valores um índice da actividade inibi— dora da ACAT. Além disso o Quadro 1 representa também a concentração inibidora a 50% CCI50) que foi cálculada traçando um grãíico das taxas inibidoras obtidas para diversas concentrações.

Quadro 1 ^ U ..MM. MM. MM. MM. MM. MM. ---- Pnft*Pn«rí“****<£ Ho π W W Í Μ M W MU W W Mí M W Viu i i Mtf w Taxa de inibição CI50 <M> (Exemplo nfí) da ACAT (7.) 1 96.8 O 99.2 1.6 x 10™8 'X 98. 7 6.4 x Í0""9 4 97. 1 5 98.2 1.8 x 10~8 6 97 9 77„ 9 9 89 u 6 10 97» 6 7.8 x 10~8 11 9 6. ò 12 95. 9 13 85.4 15 90. 1 1 *7 96. 5 2.5 x 10“8 18 QQ 7 1.2 x 10“"8 19 97» 8 3.7 x 10”8 20 96.1 3.5 x 10““8 21 99.4 1.7 x 10~8 99.0 3.7 x 10”8 23 99. 0 4. 1 x 10“"8 r?4 99. 0 9.3 x 10””^ M.------------------------------- _—------------------------. ...-------- --------- •71 ♦ »

Fica claramente demonstrado através do Quadra 1 que as derivadas da quinalina de fórmula (I) e seus sais possuem excelentes actividades inibidoras da ACAT. 2. Actividade diminuidora do colesterol do plasma em ratasanas alimentadas com colesterol. CMétodol

Utilizou-se ratazanas macha da estirpe Sprague-Dawley com sete semanas de idade as quais foram agrupadas em função do peso corporal e procedeu-se à sua alimentação com uma dieta contendo 17. de colesterol, 0,5% de ácido eólico, 5% de azeite a 0,0003% de um composta de ensaio durante um perioda de sete dias. Recolheu-se o sangue das ratazanas entre as 8:30 e as íBs00 horas no perioda de alimentação e mediu-se enzimaticamente o nível da colesterol no plasma. Calculou-se a quantidade de composta de ensaio consumida pelas ratazanas tomando como base a quantidade de dieta consumida por essas mesmas ratazanas.

[Resultados! 0 nível do colesterol do plasma das ratazanas alimentadas com colesterol diminui significativamente devido aos compostos de ensaio conforme se mostra no Quadro 2

Quadro 2

Composto de ensaio dose colesterol no (Exemplo nfí) (mg/kg/dia) soro ímg/dl) Contraio 0 J QCJ 4. 3 0.27 ± 0.02 129 í 19”' 24 0.24 ± 0.03 113 ± 41* L~·———--—---—--------------------V,_________________ desvios padrão de control)

Os valores indicadas são valores médias ± * p < 0.05 (t-teste em relação ao grupo

Demonstra-se pelo Quadra 2 anterior que as derivadas de quinolina de -fórmula (I) e seus sais possuem excelente actividade para diminuir o colesterol do plasma.

EmsiospXos A presente invenção será seguidamente explicada com maior pormenor pelos Exemplos de Referência e Exemplos que se seguem. Todavia, faz-se observar que a presente invenção não ficará limitada por esses Exemplas.

Nos Exemplos de Referência e nos Exem-pios, recorreu-se à cromatografia de camada fina (CCF) para análise dos produtos da eluição por cromatografia em coluna. A observação da CCF foi efestuada utilizando gel de cilica &0F254 fabricado por Merck Co. , Inc. sob a forma de placas para CCF e como solvente de processamento utilizou-se o mesmo solvente utilizada para a eluição de cromatografia em coluna, recorrendo-se a um detector de UV como meio de detecçlo. Utilizou-se gel de silica 60 (malha 70 -- 230) fabricado por Merck Co., Inc. para a cromatografia em coluna.

As abreviaturas utilizadas nos Exemplos de Referência e nos Exemplos são as seguintess mg 2 miligrama ml s mililitro g 2 grama p.f.2 ponto de fusão

Por outro lado, o termo temperatura ambiente significa uma temperatura entre Í5 e 20°C.

Exemplo 1 A uma solução de ácido 6—cloro—4—(2 c1oro-f en i1)-1,2-di-hidro-1-met i1-2-ox oqui noli na-3-carboxi-lico(348 mg) e de difenil-fosforil-azida(330 mg) em benzeno

agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e ao refluxo durante 30 minutos para proporcionar uma solução de ó-cloro-4-(2-cloro-feni1)~i,2-di-hidro-3-iso-c i anato-1-meti 1-2-ox oquinolina. Adiei onou-se 2.4-d i f1uoro-

anilina I8./12 ml) à solução apõs · o arrefecimento © agitou-es^ ; à fceipéretfeura ambiente durante 30 minutos e sob refluxo durant© 2 horas,. Lavou-©© a solução de reacç3o, secou-βθ 11¾¾¾) ® concwntrcm-jse. ϋ treeiduo crisrfcjsllzsou cte moeto a proporcionar 14-[ 6 -oXora-4-(2-olor o~f enil) ~1 * 2'’-di-~hidro"~:f."··. j®®,fcil~2--'S»ío~3'”quinolill'-N*-(2,4-di'Pluoro*"fenil)ureia (38? mg;/ 77;4*). .-- - .. /

'’/ /'--_///\.^-//,r-â::-;Írée^^ propcr:cá.onou prismas ::i.ncoloresp.f, 204-206WG : ,·. /- inilis®" ©leiientar /iperagF g!4

Calculado.; 0/811/21¾¾

Encontrado;: G 58.54;· W .13/iB; 14 8.88

Utilizando um método idêntico ao descrito no Εκ ^i^riDCfiwtD 1 preparou-s© os composto© do© Exemplo» 2 a 13.

Exemplo 2 _ M- [ 8-eloro-4- (2-cloro---f enil) -1, 2-di--Mdre-l-metil) "2~oxo--3-quinol.il ll-N * - (2-±sopropilo~B~met±l-~f ên il) ureia..

Rendimento de 88,5%; p.f.. 148-150°C

Cr©cristal±za©io a partir da éter efcilic^o). . . '

Analise elementar para Cg-yl-fçr/IL ^14 φ% Calculado; G Q5-SS; H 5.10; '14 8.5® 'Encontrado. G 05.58; H 5 11, H ©..48 '

Exemplo 3 - -N·" [4-í S-scloro-f enil) -1,6,7~tr±m»t±l-l, 2- di-hidro“*2-oxo-3“-c|UÍnol±I-|sI * - (2,4-difluoro~fen±l} ureia..

Rendimento de 58„3%; p.f. 242-244°C (A pãrtir í d© e tanol/cloref Ôrinio ) ..

Anãl:i,.®e elementar para G^^sgCXFjgWgG^

Calculadoí G 84,.17; H 4.31;, N.a.98i Encontrada; C 64»14; H 4,.28; 14 8,.85 * . ' -24-

Exssiplo 4 N-C4- (2-c1arα-feni 1) -1,2~di~hidra~l,6,8-trimeti 1 -2-oxa-3~quinol i 1 J-N7 - (2,4-dif luoro-f eni 1) ureia.

Rendimento de 66,4%? p.f. 225-227*C ía partir de acetona

Análise elementar para C^sHomClFoN^Or?

Calculado: C 64.17? H 4.31? N 8.98 Encontrado:: C 64.22? H 4.32? N 8.99

Exempla 5 N--C4-(2-cloro—feni 1 )-l ,2-di-hidro-l ,6,8-qui nol i 1 3-N:' - (2-isipropil -é-me ti 1 -

Rendimento de 63,9%? p.f. 203-204eC ía partir de ecetato de etilo/hexano)

Análise elementar para C-^oH^raCl Μ-τΟ-?

Calculado: C 71.37? H 6.20? N 8.61 Encontrado: C 71.66? H 6.46? N 8.49

Exemplo 6 N-í4-(2-c1oro—f en i1)-1-et i1-1,2-d i-hidro-6,8-dimeti l-2-oxo-3-quinol i 1 3-N7 - ¢2,, 4-di f luar o—f eni I) ureia.

Rendimento de 65,4%? p.f. Í86~1880C <a partir de etanol).

t r i met i 1-2-0¾ o· f eni 1) ureia.

Análise elementar para ^26^22^^21%¾

Calculado: C 64.80? H 4.60? N 8.72 Encontrada: C 65.09? H 4.58? N 8.44

Exempla 7 N-(6-clora-i,2-di-hidra-l-metil-2-axo-4-f en i1-3-qu i η a1i1)-N7 -í 2,4-d i f1uar a-f en i1)ure i a.

Rendimento de 66,2%? p.f. 204-206°C (a partir de etanol).

Análise elementar para £2383. ACIF2N3O2 Calculado: C 62.81? H 3.67? N 9.55 Encontrada: C 62.67? H 3.63? N 9.66 ·*?*=; Μ».

Exemplo S M~(6~clarQ-2~staxi-4-feni1-3-quinali 1) -M?-(2,4-d i f1 uor o—f en i 1) ur e i a.

Rendimento de 61,0%$ p.f. 238-239^0 (a partir de acetona)«

Análise elementar para C24H1SCIF2N3D2 Calculados C 63.51$ H 4.00$ N 9.26 Encontrado: C 63.59$ H 3.89; N 9.17

Exemplo 9 N—C 6~c1oro-4~(2-c1or o-f en i1>-2-met ok i-3-quinoli1l-N’-(2,4-difluoro~F eni1)ureia (1/2 de solvato em etanol).

Rendimento de 80,17.$ p.f. 217-21S°C (a partir de etanol)

Análise elementar para C23H15CIF2N3O2»1/2 C2H&O Calculados C 57.96$ H 3.65$ N 8.45 Encontrado: C 57.72$ H 3.85; N 8.21

Exemplo 10 N~< 2,4—di f1uoro-f en il)-Ν’-í1,2-d i ~h idrΟΙ ,6,7-trimeti 1-4-í2-meti1-feni1)-2-oxo-3-quinoli1 lurei a.

Rendimento de 79,4%; p.f. 225-226*C (a partir de acetona)

Análise elementar para 826^23^2^3^2 Calculadas C 69.79$ H 5.18$ N 9.39 Encontrado: C 69.74$ H 5.10$ N 9.36

Exemplo íi N~(2,4-di f1uoro-f en i1)N?-11,2-d i-h i dro-4-(3,4-dimetoKi-feni1> — 1,6-dimeti1-2-oxc— 3-quinoli1 lurei a.

Rendimento de 83,3%$ p.f. 231-232°C (a partir de acetona).

Análise elementar para 026^23^2M3O4 Calculado: C 65.13$ H 4.83$ N 8.76 Encontrado: C 65.22$ H 4.80$ N 8.77 ·· 26 ··

Exemplo 12 N-C4- C2-c 1 or o-f eni 1 > “2~metoxi“6,8“dime~ til"-3~quinol i 1 l-N5- (2,4-difluoro-feni 1 > ureia.

Rendimento de 89,51¾ p.f. 231-232eC (a partir de acetona).

Análise elementar para C25H20CI Calculado! C 64.17; H 4.31; N 8.98 Encontrados C 63.96; H 4.31; N 8.88

Exemplo 13 N-í4-C 2-c 1oro-fen i1>-2,6,8-1 r imeti1-3-quinoli13-N’-(2,4-difluoro—Feni1)ureia.

Rendimento de 86,91; p.f. 234-235°C (a partir de acetona).

Análise elementar para C25H20CIF2N3O Calculado: C 66.45; H 4.46; N 9.30 Encontrado; C 66.43; H 4.50; N 9.23

Exemplo 14

Preparou-se uma mistura de 3-amino-6~ -claro~-4—feni 1-2 (1H)-quinolona ¢169 mg), de i soei anato de 2,4-difluoro—fenilo (0,09 ml), e de tetra-hidrofurano anidro (2 ml) e deixou-se em repouso â temperatura ambiente durante a noite. Recolheu-se os cristais precipitados e deixou-se recristalizar a partir de dimeti1-formamida contendo água para proporcionar agulhas incolores de N-(é-clora-i,2-di-hidro-2-oxo-4—feni l-3~quinol i 1 )-N’ - (2,4-dif luoro-f eni 1) ureia Cl85 mg; 73,4%); p.-f. 222-224eC.

Análise elementar para C22H14CIF2N3O2 Calculado; C 62.05; H 3.31; N 9.87 Encontrada; C 62.02; H 3.26; N 9.78

Exemplo 15 A uma mistura de ácido 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzóico (672 mg), de di-feni 1—fos-fori 1-azida (990 mg) e de benzeno (15 ml) adicionou-se gota a gota trietil-. amina (0,42 ml), sob agitação. Agitou-se a mistura durante 20 * minutos à temperatura ambiente e depois durante mais 30 •i’* t

minutos ao refluxo para proporcionar urna solução de i s o c i a n a t o d e 4 -· a c e t o x i. -· 3,5.....d i rn e t o x i......f en i 1 o e m b e n z e η o.. A d i..... o i ο η o u.....se 3 - a rn i η o.....4.....(2 ····· e 1 o r o.....f e n i 1).....1,6,7.....t r i rn e t i 1.....2 (1H).....q u ::L..... nolona (624 mg) à solução antereior e manteve-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas.. La vou··'se a rnistura corn água, corri uma solução aquosa de hidrogeno.....carbonato de sódio, novamente corn água, corn ácido clorídrico diluído e depois novarnente corn á g u a, se g u n d o esta se q u ê n c i a, se c o u se (M g S O4 ) e c o n c e n t r o u .....se.. G resíduo cristalizou a partir de urna rnistura de etanal/éter isopropilico para proporcionar o ris · t a i s d e M.....( 4.....a e e t o x i -· 3,5 - d ::L rn e t o x i -·· f e n i 1) - N ’ ···· [. 4.....( 2.....e 1 o r o.....f e..... n i 1).....1,2.....d i -· h i d r o.....1,6,7.....t r i rn e t i 1.....2.....o x o.....3.....q u i η ο 1 i 1.J u r e i a (840 rng) 76,4%),. Outra recristalizaçao a partir de urna rnistura de acetona/éter isopropilico proporcionou agulhas incolores; p.. f .. 233.....234 °C .. A n á 1 i s e ele rn entar piara C! 2gH 2 3C.].. N 3O 3 Calculado:: C 63.33; l-l 5.13; M 7.64 Encontrado:: C 63.. 43; H 5.19; N 7,56

Exemplo 16 A urna so 1 ução de N.....(2,4.....difluoro.....fenil)..... .....N 11.....[1,2.....cli.....hidr o-4---( 3,4-dimetoxi-f enil).....1,6.....dirnetil.....2.....oxo.....3..... .....quinolil.Jureia (0,35 g) em dicloro.....rnetano (10 rnl) adicionou..... se gota a gota urna solução de tribrorneto de boro ern dicloro .....rnetano (1:2; 1,0 rnl) sob arrefecimento corn gelo e sob agitação.

Manteve-se a . mistura sob agitação durante urna hora, sob arrefecimento corn gelo e depois verteu-se em gelo/água , Extraiu.....se a rnistura com acetato de et 1.1 o .. Lavou..... •se esse extracto com água, secou.....se (MgSCfi ) e concentrou.....se p ara p r o p o r c ::L o n a r c r i s t a 1. s d e N.....(2,4.....d i. f 1 u o r o -- f en ::i, 1) - M v - [ 1,2..... .....di.....hidro.....4.....( 3,4.....dl.....hidroxi......fenil) —1,6.....dirnetil.....2-oxo.....3.....quino— lil]ureia. A recristalizaçao a partir de etanol proporcionou agu 1 has inco 1.ores (0,25 g; 75,8%); p..f.. 204.....2050C..

Análise elementar para 834H-j - 28 -

Utilizando um método idintico ao descrito no Exemplo í preparou-se os compostos dos Exemplos 17 a 24.

Exempla 17 N-C4-(2-clora-feni1)-1,2~di~hidra~6~eti1-—1-msti l-2-axa~3-quina.l i 1 3-N’ - <2,4-difluara—feni1 > ureia»

Rendimento de 84,6%; p.-f» 192-195°C (a partir de etanol/hexano)»

Análise elementar para C25H20CIF2N3C53 Calculado: C 64.17; H 4·.31; N 8.98 Encontrado: 0 64.40; H 4.29; N S.70

Exemplo 18 N-C4-<2-clara~f eni1)-1,2-di-hidro~6~etil~ -l-metil-2-oxo-3-quinolil 3 -Ν’ - í 2 - isopropil-6-meti1—fe-ni 1)ureia.

Rendimento de 88,7%; p.-f» 198~199aC (a partir de etanol)

Análise elementar para C29H30CIN3O2 Calculado: 0 71.37; H 6.20; N 8.61 Encontrados 0 71.57; H 6.30; N 8.57

J

Exsnsplo 19 N-C4-(2-cloro—f enil) -1,2-di-hidro-6-iso-propi 1-1-meti l-2-oxo-3~qui.no! i 1 3-N’ - (2,4-dif luoro—f eni 1 > ureia <1/3 de solvente em hexano).

Rendimento de 70,6%; p.f. Í52~156°C <a partir de etanol/hexano)

Análise elementar para C25H20CIF2N3O2»1/3 C&Hí4 Calculado: C 65.91; H 5.19; N 8.23 Encontrada: C 66.09; H 5.26; N 8.27

Exempla 20 N“C6-cloro-l,2“di“hidro-l“mstil-4-(2-meti 1 -f eni 1) -2-oxo-3-quinol i 1 3-Ν’ — <2,4~di -f 1 uaro—f eni 1) urei a.

Rendimento de 85%; p.f. 163-lò5*C (a partir de etanol/hexano)

Análise elementar para 824^18^^2^3¾

Calculado: C 63.51¾ H 4.00¾ N 9.26 Encontrato: C 63.73¾ H 4.23¾ W 8.94 Εχείπρίο 21 N-Eó-cloro-l ,2-di-hidro-t-meti 1-4-- (2™ meti 1-f eni1>-2~oxo~3-quinoli13-Μ*-(2-i sipropi1-6-meti1-f eni 1 > ureia.

Rendimento de 83,5¾¾ p.f. 195~196°C (a partir de etanol/hexano)

Análise elementar para C2SH288IN3O2 Calculado: C 70.95¾ H 5.95¾ N 8.86 Encontrados C 70.95¾ H 6.14¾ N 8.67

Exemplo 22 N~E 1,2~di-hidro-4~ (3,4-dimetoxi-f eni 1)-1,6-dimeti1-3-quinoli13-N’-(2-isapropi1-6-meti1-feni1)ureia.

Rendimento de 90,6%; p.f. 190-Í93eC (a partir de etanol/éter isopropí1ico)

Análise elementar para C30H33N3O4 Calculado: C 72.12¾ H 6.66¾ N 8.41 Encontrados C 72.17¾ H 7.00¾ N 8.07

J

Exemplo 23 N-16-c1 oro-1,2-d i-hi dro-4-C 3,4-di metoxi-feni15-1-meti1-3-quinoli1H-hP-( 2 — isopropil - 6 - metil-fe-ni Durei a (1/2 de hidrata).

Rendimento de 77,5%¾ p.f. 200-201QC (a partir de etanol)

Análise elementar para C29H30CIN3O4.1/2 H2O Calculado: C 65.84¾ H 5.91¾ N 7.94 Encontradas C 65.99; H 5.86; N 7.91

ί

Exemplo 24 S\|-C7~cloro-l ,2-di-hidra-4- (2-metil-f en i1)-1,6-d i met i1-2-ox α-3-qu i η ο I i 1 3 -N? - í 2,4-d i f 1 uor o-f sni.1) ureia.

Rendimento ds 93,1%; p.f. 227~229°C (a partir de etanol/clorofórmio)

Análise elementar para C25H20CIF3O2 Calculado: C 64.17; H 4.31; N 8.98 Encontrado: C 63.91; H 4.54; N 9.16

Pv OÍTjn 1 Q 25

Durante 1,5 horas menteve-se ao refluxo uma mistura de 3-amina~4-(2-clara~-fenil)~l,6,7-trimetil-2(lH) —quinolona (156 mg), ds isoeianato de 4-cloro—fenilo (115 mg) s de benzeno (4 ml) e depois destilou-se o solvente para o remover. Recolheu-se por filtraeção os cristais formados e procedeu-se à lavagem com éter isopropílico para proporcionar M-(4-cloro-feni1)-Ν’-C4-(cloro-fenil)-1,2-di-hidro-l,6,7-trimetil-2-oxa-3~quinali1lureia (188 mg; 80,7%). A recrista-lização a partir de acetona/hexano proporcionou agulhas incolores; p.f. 207~209®C.

Análise elementar para C25H21CI2N.3O2 Calculado: C 64.39; H 4.54; N 9.01 Encontrado: C 64.11; H 4.54; N 8.86

J

Utilizando um método idêntico ao descrita no Exempla 25 preparou-se os compostas das Exemplos 26 a 29.

Exemplo 26 N~ C 4- (2-c 1 oro-f en i 1) -1,2-d i -h i dr o-1,6,7-tr imet i 1 -2-oxo-3-qui nol i 1 If-ÍNF - (3-tr i f 1 uoro-met i 1 ~f eni 1) ureia.

Rendimento de 88,8%; p.f. 175~176eC (a partir de stanol).

Análise elementar para 826^21^1F3N3O2 Calculado: C 62.47; H 4.23; N 8.41 Encontrado: C 62.36; H 4.28; N 8.37 *T ·|

Exemplo 27 14-114-cloro—f eni 1)-1,2-di-hidra-1,6,7-trimetil-2-axo-3-quinal i 1 3-N·’ —f eni 1--ureia.

Rendimento de 41,4%; p.í. 2i8-219eC (a partir de acetona).

Análise elementar para CoaHooCINtOo Calculados C 69.52; H 5.13; N 9.73 Encontrado: C 69.50; Η 5.20; N 9.72

Exempla 20 N-14-(2-c1oro—f en i1)-1,2-di-hidro-1,6,7-tri meti 1-2~oxo-3-qui nolill-N7-(3-metii —f eni1)ureia.

Rendimento de 73,0%; p.-f. 210-211°C (a partir de acetona)

Análise elementar para C2&H24CIN3O2 Calculados C 70.03; H 5.42; N 9.42 Encontrados C 69.86; H 5.67; N 9.35

Pvomn1 π 29 N-C 4-(2-c1oro~f en i1>-1,2-d i-hidro-1,6,7-trimetil-2-axo-3-quinoli1l-N'-(3-nxtro-feni1)ureia.

Rendimento de 73,5%; p.-f. 190-192°C Ca partir de acetona).

Análise elementar para 02^14240^404 Calculado: C 62.96; H 4.44; N 11.75 Encontrados C 62.82; H 4.35; N 11.65

Recorrendo a um método idêntico ao do Exemplo 1 preparou-se os compostos dos Exemplos 30 a 33.

Exemplo 30 N-(3-eloro-f eni1)-N*-C4-í2-cloro-f eni1)- 1,2-di-hidro-l ,6,7-trimetil--2-oxo-3-quinoli 1 3ureia (1/2 sol-vato em etanol).

Rendimento de 78,7%; p.-f. 208-210«C Ca partir de etanol).

Análise elementar para 025^21 Cl2^302- 1/2 C2Í4&0 Calculado: C 63.81; H 4.94; N 8.56 Encontrados C 63.93; H 4.95; N 8.62

Exempla 31 N“E4-(2~c:loro-fenil )~-l,2-*di-~hidra-ó-isoprapi 1-1-meti 1 -2-oxo—3-quinol i 1 3—N* - (3-trifluoro-meti 1 ~ fenil)ureia.

Rendimento de 78,1%; p. -f. 239-213 = 8 ía partir de acetona/hexano).

Análise elementar para C27H23CIF3N3O2 Calculados C 63.10; H 4.51; H S.81 Encontradas C 63.40; H 4.55; N 8.12

Exemplo 32 N-í4-(2-c1or a-fen i1>-2,6,S-tri met i1-3-quinal i 1 3-N* - (3-tri-f luoro-meti 1—f eni 1) ureia.

Rendimento de 87,6; p.f. 146~147°C (a partir de acetona/hexano)»

Análise elementar para 026^21^1F3N3Q Calculados C 64.53; H 4.37; N 8.68 Encontradas C 64.75; H 4.24; N 8.67

Exemplo 33 N™ í4-í 2-c1oro~f en i1)-2-met ox i -6,8-dimeti 1 -3-quinol i 1 3-N* - (3-tri-f 1 uoro-meti 1—feni 1 > ureia. .

Rendimento de 81,4%; p.f. 15i~153°C (a partir de acetona/hexano).

J

Análise elementar para ©26^21ClF3N3O2 Calculadas C 62.47; H 4.23; N 8.41 Encontradas C 62.64; H 4.64; N 8.1©

Exemplo 1 de Raísrincia

Durante 15 horas aqueceu-se à temperatura de l/S^C uma mistura de 2-amino—5,2*-dicloro-benzofenona (3,89 g) , de malonato de distilo (3,6 g) e de piperidina (0,3 ml). Após o arrefecimento adicionou-se etanol à mistura de reacoao para proporcionar cristais de 6-cloro~4-(2-cioro-feni1)-1,2-di-hidra—2-axo”3-quinolina-carboxi1 ato de etilo (3,60 g; 66,3%). A recristalisaçãa a partir do . etanol/clorofórmio proporcionou prismas incolores; p.f. 223- • -a

Análise elementar para CiQHjjClg^Os Calculados C 59.69? H 3.62? M 3.87 Encontrado! C 59.75; H 3.62; IM 3.92

Exemplo 2 de Referência A uma mistura de ó-cloro-4-(2~cloro~ fenil)-l,2“di"hidro~2~axo“3"quinalina“carboKilato de etilo (1,81 g), de pó de carbonata de potássio (8,7 g> e de N,N-dimeti1-formam!da (DMF) (20 ml) adicionou-se gota a gota iodeto de meti lo (0,37 g> sob agitação. Agitou-se a mistura durante 2,5 horas, diluiu-se com água e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se α extracto com água, secou-se (MgS04> e destilou-se para se remover a solvente. Q resíduo cristalizou com éter isopropílico tendo proporcionada 6- clara-4-(2-clora—f eni1)-1,2-di-hidro-l—meti I· -a> -o-quma- 1ina-carbaxi1ata de etilo. A recristalizaÇão a partir de etanol proporcionou prismas incolores; p.f. 139-Í40CC.

Análise elementar para C10H15CI 2^*83 Calculado; C 60.66; H 4.02; N 3.72 Encontrado: C 60.65; H 4.00; N 3.72

Exemplo 3 de Referência

Durante 15 minutos manteve-se ao refluxo uma mistura de ó-cloro-4-(2-cloro-feni1)-1,2-di-hidro-l-

J meti1-2-oxoquinolina—3-carboxilato de etilo (1,3 g), de etanol (6,0 ml) e de hidróxido de potássio (0,6 g)« Diluiu-se a mistura com água e acidificou—se por adição de ácido clorídrico 2N. Recolheu-se os cristais precipitados e fez-se a recristalização a partir de etanol de modo a obter placas incolores de ácido 6-clara™4“(2-clara—fenil)“'i,2-di"‘hidro-l-metil--2-oxo-3-quinolina-carbox£lico (1,20 g; 85,0/0? p.f. 197-198*C.

Análise elementar para C17H11CI2N83 Calculado; C 58.64; H 3.18; N 4.02 Encontrada; C 58.66; Η 3.10; N 4.02 34

Εκamplo 4 de Referência A uma mistura de 2-amino-2’-clora-4,5~ dimetii-benzofsnona (4,0 g), de trietiI-amina (4,3 ml) e de acetato de etilo (8© mi) adicionou-se gota a gota cloreto de meti 1-malanilo (3,77 g) sob arrefecimento com gelo e sob agitação. Manteve-se a agitação durante í hora sob arrefecimento com gelo. Lavou-se a mistura de rsacção com água, secou-se (MgSC^) e destilou-se para remoção do solvente. Dissolveu-se o resíduo oleoso em tolueno (60 ml) seguindo—se depois a adição de piperidina (0,4 ml). Aqueceu— se a solução durante 1 hora com remoção de água utilizando um aparelho de Den-Stark. Depois lavou-se a solução com água, secou-se (Mg804) e concentrou-se para proporcionar cristais de 4-(2-cloro-feni1)-1,2-di-hidr0-6,7-dimetil-2-axo-3-quino-1i na~carbaKi1ato de meti lo (4,40 g; 83,7%). A recristalizaÇSo a partir de etanol/clorofórmio proporcionou prismas incolores? p.f» 283-289°C.

Análise elementar para C19HÍ&CINO3 Calculados C 66.77? H 4.72? N 4.10 Encontrados C 66.52? H 4.62; N 4.05

Exempla 5 ds referência

Efectuou-se a meti 1ação ds 4-í2-clara-feni1)-1,2-di-hi dro-6,7-di meti1-2-axo-3-quinolina-carboxi1ato dg meti lo por um processo idêntico ao do Exemplo 2 de referência para proporcionar 4—(2—cloro—feni1)—1,2—di—hidro— 1,6,7-trimetiI-2“OKa~3-qui nolina—carboxilato de metilo.

Rendimento de 80,3%; p.f. 202~203eC (a partir de etanol). Análise elementar para CsoH-iqCINOs Calculados C 67.51; H 5.10; N 3,94 Encontrados C 67.65; ti 5.08; N 3.85

Exemplo 6 de Referência

Efectuou-se a hidrólise de 4-(2-cloro- feni1) -di-hidro-1,6,7-t ri met: 1 οχσ-3-quinolina- carboxilato de metilo por um processo idêntica ao do Exempla 3 de Referência para proporcionar o ácido 4—(2—cloro—feni1)— 1,2-di-hi dro-1,6,7~trimeti 1-2-oxa-3-qui noli na-carbox í1i co.

(3. parti i'

Rendimento de 93,8%5 p.f ro-f órmio/etanol).

25I-252°C de cio-

Análise elementar para C^qH^^CINOj Calculado: C 66.77; H 4.72; N 4.1® Encontrados C 67.00; H 4.68; N 4.10

Exemplo 7 ds Referência A uma mistura de 2’~clora-3?5-dimetil—2-metil-amino-benzof eno.na (5,0 g), de trietil-amina (7,8 ml) e de acetato de etilo (10® ml) adicionou-se gota â gota cloreto de metil-malonilo (6,7 g) sob arrefecimento ς;0β, gex0 e got, agitação, mantendo-se em agitação durante 1,5 horas. Lavou-se a mistura com água, secou-se ÍMgS04>e destilou-se para remoção do solvente. Dissolveu-se o resíduo oleoso em tetra--hidrof urano (5® ml) tendo—se adicionado t-butóxido ds

J potássio (2,3 g) em pequenas porções sob arrefecimento com gelo e sob agitação. Agitou-se a mistura durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo. Adicionou-se ácidoclorídrico 2N (10 ml) e dilui-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgSOi].) e purificou-se por cromatograf ia sobre gsi de si li ca (10® g) utilizando como eluente uma mistura de benzeno/acetona (4:1, v/v) para proporcionar 4-(2”Cioro-f eni 1) -1 ,.2-di-hidro-l ,6,8-trimetil-2-oxa-3-quinolina-carboxilato de meti lo (3,85 g; 59,2%)» A recristalizaçio a partir de etanol proporcionou prismas incolores; p.f. 128-129eC.

Análise elementar para C20H1QCINO3·

Calculado: C 67.51; H 5.10; N 3.94 Encontrado: C 67.37; H 5.07; N 3.92

Exemplo S de Referência

Utilizando o mesmo método do Exemplo 3 de Referência efectuou-ss a hidrólise de 4-(2-cloro-feni1)-1,2-di-hidra-1,6,8-trimeti1-2-axo-3-quinalina-carbaxi1ata de me-tilo para proporcionar o ácido 4-(2-cIoro—fenil)-l,2-di· hidro-1,6,8-trimeti1-2-oxο-3-quinolina-carboxí1ico. Rendimento de 76,5%; p.f. 162~163°C (a partir de etanol). 36

Análise elementar para C-^Hj^CINOj Calculados C 66.77; H 4.72; N 4.10 Encontrados C 66.72; H 4.71; N 4.11

Exemplo 9 de Referência A uma solução de 4-(2-cloro-feni1)-1,2-di-hidro-6,7-dimeti 1-2-oxoqui noli na-3-carboxi1ato de meti 1o em DMF (20 ml) adicionou-se progressivamente uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,21 g> e agitou-se a mistura à temperatura ambienta durante 20 minutas. Sota a gota adicionou-se a essa mistura iodeto de etilo (0,48 ml). Diluiu-se a mistura resultante com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com -água, secou-se (MgSQyj.) s destilou-se para remoção do solvente. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre gel de silica (40 g) utilizando uma mistura de benzeno/acetona (4:1, vsv) para proporei onar 4-(2-cloro—f eni1-l-eti1-1,2-di-hi dro-6,7-dime™ til"-2-oxo-3-quinalina-carboxilato de metilo sob a forma cristalina. A recristalização a partir de etanol proporcionou prismas incolores; p.f. 172-173°C.

Análise elementar para CoiHoítíCINQt Calculado: C 68.20; H 5.45; N 3.79 Encontrados C 68.28; H 5.51; N 3.72

Exemplo 10 de Referência

Utilizando o mesmo método do Exemplo 3 de Referência efectuou-se a hidrólise de 4-(2-cloro-feni1)-1--eti1-1,2-di-hidro-é,7~di metiΙ-Ξ-οχο-3-qui nolina—carboxilato de metilo para proporcionar o ácido 4-(2-cloro-feni1)-l-eti1--1,2-di-hi dro-6,7-di meti 1-2-oxo-3-quinoli na-carboxíl i ca» Rendimento de 92,5%; p.f» 168-170°C ía partir de clorofór-mio/etanol >»

Análise elementar para ComHipClNO-:r Calculado.” C 67.51; H 5.10; N 3.94 Encontradas C 67.48; H 5.09; N 3.97 "j"? ** O / i

Exemplo 11 de Referência

Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 170*0 uma mistura de 2-amina-5“Cloro-benzafenona (6,93 g), de malonato de dietilo (7,2 g) s de piperidina (0,3 ml). Após o arrefecimento adicionou-se à mistura éter isopropílico para proporcionar cristais de 6~claro“l,2™dí™hidra~2-Qxa-4~fenil--3-quinolina-carboxilata de etilo (7,77 g; 79,3%). Esses cristais recristalizaram a partir de etanol para proporcionar agulhas de cor amarelo ténue; p.f. 223-224*0.

Análise elementar para C10H14CIWO3 Célculados C 65.965 H' 4.315 N 4.27 Encontradas C 66.01; H 4.31; N 4.40

Exemplo 12 de Referência

J A uma mistura de 6-cloro-l,2-di-hidro-2-oxo-4-fenil-3-quinolina-carboxilato de etilo (2,62 g) e de DMF (24 ml) adicionou-se progressivamente uma suspensão de hidreto de sódio a 607. em óleo (0,35 g), e depois agitou-se durante 30 minutas á temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura utilizando gelo e depois adicionou-se-lhe gota a gota iodeto de meti lo (0,6 g) sob agitação. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, diluiu-se e extraiu--se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgSQ4> e concentrou-se para remoção do solvente. 0 resídua cristalizou a partir de eter isopropílico para proporcionar cristais de 6-cloro-i,2-di-hidro-Í-metiΙ-2-αχα—4--fenil-3-quinolina-carboxilato de etilo (2,35 g; 92.7%). A recristalização a partir de etanol proporcionou a gulhss incolores; p.f. 124-125*0.

Análise elementar para C19H1&CIN03 Calculados C 66.77; H 4.72; N 4.10 Encontrado: 0 66.72; H 4.72; N 3.97

Exemplo 13 ds Referência

Durante 3 horas aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 170 e 180*0 uma mistura de 5-cloro-2-. -meti1-amino-benzofenona (1,23 g), de malonato de dietilo | (1,6 g) e de piperdina (0,1 ml). Após o arrefecimenta tratau- - 38 - *

-se a mistura com éter isopropílico para proporcionar cristais os quais recristalizaram a partir de etanol para proporeionar 6-cloro-i , 2-di -hi dro-l-meti 1 -2-axo-4-feni 1 -3--quinaiina-carboxilato da etilo (1,25 g; 73,1%)? p.f. 124--125*8. 0 produto obtida é idêntico ao composto obtido no Exemplo 12 de Referência»

Exempla 14 ds j?gf orSnriâ

J

Utiliçando o mesmo método do Exemplo 3 ds Referência fez-se a hidrólise de 6-cloro-l,2-di-hidro™1--meti 1-2-OXO-4—f en i 1 -3-qui nol i .na-carbox i 1 ato de etilo para proporcionar o ácido 6-cloro-l,2-di-hidra-1-metil-2-oxa~4-—feni1-3-quinolina-carboxi1ico. Rendimento de 96,7%; p«f„ 242-243”0

Análise elemetar para C17HÍ2CINO3 Calculados C 65.08; H 3.86; N 4.46 Encontrado; C 64.90; H 3.78; N 4.48

Exemplo 15 de Referência

J A uma solução de 6-cloro-l,2-di-hidro~2--οχο-4-feni1-3-quinolina-carboxilato de etilo (3,27 g) em diclorometano (30 ml) adicionou-se fluoroborato de trietil-oxónio (5.0 g) e depois agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e com água, secou-se (MgSO/j.) s concentrou-se para remoção do solvente. Dissolveu-se o resíduo oleoso em etanol (30 ml) e depois adicionou-se hidróxido de potássio (1,68 g) e manteve-se ao refluxo durante 3 horas. Diluiu-se a mistura com água e ajustou-se para o valor de pH 2 por adição de ácido clorídrico 2N. Recolheu-se por filtração os cristais precipitadas tendo-se obtido a ácido 6-clora-2-etoxi-4-feni1-3-quinolina-carboxi-lico (2,48 g; 75,8%). A recristalização a partir ds etanol proporcionou prismas incolores, p.f. Í91-192aC.

Análise elementar para CigH-j^ClNO3 Calculado: C 65.96; H 4.31; N 4.27 Encontrado: C 65.92; H 4.31; N 4.21 ·· 39

Exemplo 16 de Referência

Durante 16 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de à~clara-4--(2-clara-fenil)~l,2-di-hidro~2-axo--3-quinolina-carboxilato de etiio (1,0 g>, de oxicloreto de fósforo (5 ml> e de piridina <0,5 ml). Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo para proporcionar 2,6-dicloro-4-(2-cloro-fenil)-3-quinolina-carboxilato ds etilo (0,7 g). Dissolveu-se o produto em metanol (20 ml) e adicionou-se uma solução metanólica de metóxido de sódio a 28% (0,5 ml). Manteve-se a mistura ao

J refluxo durante 3 horas e depois diluiu-se com água para proporcionar 6-cloro~4-(2-cloro-feni1)~2~metaxi“3~quinalina-carboxilato de metilo sob a forma de cristais (0,61 g; 61,0%). A recristalizapão a partir ds metanol proporcionou agulhas incolores; p.f. 151-152*0.

Análise elementar para C18HÍ3CI2W03 Calculados C 59.69; H 3.62; N 3.87 Encontrados C 59.91; H 3.61; N 3.87

Exemplo 17 de Referência

J

Utilizando o mesmo método do Exemplo 3 ds Referência fez-se a hidrólise de 6-cloro-4-ί2-cloro-feni1)-2-metoxi-3-quinolina-carboxilato de metil para proporcionar o ácido ó-cloro-4-(2-cloro-feni1)-2-metoxi-3-quinolina-carboxi-lica sob a forma de prismas incolores; rendimento de 76,3%; p.f. 188-190°C.

Análise elementar para C1CI2NO3 Calculados C 5S.64; H 3.18; N 4.02 Encontrados C 58.43; H 3.07; N 4.13

Exemplo IS de Referência A uma mistura de 2-amino-4,5,2"trimeti 1™ be.nzofenona (4,8 g), ds trieti 1-amina (5,6 ml) e de acetato de etilo (80 ml) adicionou-se gota a gota cloreto de metilo-—mal anil o (4,88 g) sob arref ecimento com gelo e sob agitação. Depois agitou-se a mistura durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, lavou-se com água, secou-se (MgSOa) e concentrou-se para remoção do solvente. Dissolveu—se o produto oleoso em - 40

tolueno (60 ml> s adicionou-se DBU (0,3 g) è solução. !ianteve~se a solução ao refluxo durante 30 minutos com remoção da água utilizando um aparelha de Bean-Stark. Lavou--se a solução resultante com ácido clorídrico diluído s com água, secou-se (HgS0'4> e concentrou-se para proporcionar 1,2-di-hídro-6,7-dimeti 1-4-(2-msti1-feni1)-2-oxo-3-quinolina-car— boxilato de metilo sob a forma de cristais (5,3 g; 82,ó"/i). A recristalização a partir de etanol/clorofórmio proporcionou agulhas incolores; p.f. 288-2S9"C.

Análise elementar para C20H3.9NO3 Calculados C 74.75; H 5.96; N 4.36 Encontrada C 74.77; H 5.91; N 4.38

Exemplo 19 de Referência

Fez-se a metilação da 1,2-di-hidro-6,7--dimeti 1-4-(2-meti1-feni1)-2™oxo~3-quinalina-carboxilato de metilo por um processo idêntico ao do Exemplo 2 de Referência para proporcionar 1,2-di-hidro-l,6,7-trimetil-4-(2-metil-fe-nil5-2-oxa-3-quinoiina-carboxilato de metilo. Rendimento de 91,37.; p.f. 170-17Í*C (a partir de etanol)

Análise elementar para C2ÍH21NQ3 Calculados C 75.20; H 6.31; N 4.18 Encontrados C 75.20; H 6.38; N 4.11

J

Exemplo 20 de Referência -di—hidra-6,7- psz-ss a hidrólise de 1 -di meti 1-4-(2-meti1-feni1)-2-oxo-3-quinoli na-carboxi1ato de metil por um processo idêntico ao do Exemplo 3 de Referência para p r op ar c1onar ácido -d i -h i dr 0-6,7—d i met i 1 -4- í 2- de meti1-feni1)-2~axa-3~quinolina-carboxí1ico. Rendimente 97,47.; p.f. 23é~237*C (a partir de acetona).

Análise elementar para C20HÍ9NO3 Calculados C 74.75; H 5.96; N 4.36 Encontrados C 74.82; H 6.00; N 4.31

Exempla 21 de Referência

Durante 2 horas aqueceu-se a uma temperatura entre 150-160*13 uma mistura de 2-amino-3? ,4’- 41

dimetoxi-benzofenona (4,07 g) , de mal anato de dietila (4,8 g) e de DBU (0,12 iitl) - Após o arrsíecimento tratou-se a mistura com etanol para proporcionar 1,2—di-hidro—4—(3,4—dimetoxi— fsnil)-é-metil~2~oxa-3~quinalina-carbQKilata de etilo sob a •forma de cristais (5,0 g; 90,9%). A recristalização a partir de uma mistura de etanol/clorofórmio proporcionou prismas incolores; p.f. 220-221«C.

Análise elementar para C'21 -¾ 1 -11¾

Calculado.” C 68.65; H 5.76; N 3.81 Encontrado C 68.91; H 5.80; N 3.74

Pvamn]π 22 ds Rsísrãncis

Efectuou-se a metilação de 1,2-di-hidro-“4·- (3,4-dimetoxi-feni1) -6-metil-2-oxo-3-quinol ina-carboxilato de etilo por um proceso idêntico ao do Exemplo 2 de

Referência para proporcionar 1,2-di-hidro-4-(3,4-dimetoxi--fenil )~1,6-dimetil-2-axa-3“quinolina-carboxilato de etilo. Rendimento de 85,6%; p.f. 109-110^0 (a partir de 2-propanol) Análise elementar para CooHoaN0>=;

Calculados C 69.28; H 6.08; N 3.63

Encontrado C 69.37; H 6.16; N 3.63

Exemplo 23 de Referência

J

Efect.uou.--se a hidrólise ds 1,2-di-hidra--4™(3,4-dimetoxi—feni1)-6-metil-2-axo-3-quinolina carboxilato de etilo por um processo idêntica ao do Exemplo 3 ds

Referência para proporcionar o ácido l,2-di-hidro~4-(3,4-dimstoxi-feni1)-6-meti1-2—oxo-3-quinolina-carboxí1ico. Rendimento ds 86,9%; p.f. 240-241°C (a partir de etanol/clo-roformio).

Análise elementar para C20H19NO5 Calculado." C 67.98; H 5.42; N 3.96 Encontrados C 68.03; H 5.45; N 3.97

Exemplo 24 de Referência

Obteve-se o composto 4-(2-cloro—feni1)--1,2-di-hidra-6,8~dimetil-2-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo utilizando o mesmo método descrito no Exemplo 1 de /p .. e

(a partir de

Referência. Rendimento de 77,5%; p.f. 257-253aC etanol/cloroformio).

Análise elementar para 5-20^18^^3 Calculado; C 67.515 H 5.10; N 3.94 Encontradas C 67.705 H 5.015 N 4.02

Exemplo 25 de Referência

J A uma mistura de 4-(2~claro-fenil>“Í,2-—di—hidra—6,8-dimeti 1-2—αχα—3-quinal ina—carbaxi lato de eti 1 (0,71 g), de carbonato de potássio (0,28 g) e de DMF (8 ml) adicionou-se gota a gota iodeto de meti lo (0,15 ml) sob agitação e depois agitou-sedurante 15 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se ÍHgSOzj.) e concentrou-se para proporcionar 4-(2-cIoro~ -fenil)-2-metoxi-6,8-dimetil-3-quinolina-carboxilato de eti-lo. Rendimento da 90,3%s p.f. 135—136°C (a partir de etanol). Análise elementar para C12H20CINQ3 Calculados C 68.20; H 5.45; N 3.79 Encontrados C 68.275 H 5.475 N 3.82

Exemplo 26 de Referência

J

Fez-se hidrólise de 4-(2-cloro-fenil)-2--metoxi-6,8"dimetil-3-quinalina-carboxilato de etilo por um processo idêntico ao do Exemplo 3 de Referência para proporcionar o ácido 4-(2-cioro-fenil>-2-metoxi-6,S-dimeti1-3-quinol ina-carboxí lico . Rendimento de 78,4“Í5 p.f. 179-180flC ía partir de éter isopropí1ico/hexano).

Análise elementar CjçH^^CINOj Calculados C 66.775 H 4.72; N 4.10 Encontrados C 66.96; H 4.82; N 4.05

Exemplo 27 de Referência

Durante 3 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 2-amino~2!’-cloro-3,5-dimeti 1-benzofenona (2,6 g) , de acetoacetato de metil (2,32 g), de ácido sulfárico concentrado (0,1 ml) e de ácido acético (30 ml). Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e alcali.nizou-se o resíduo 43

por adição de uma solução aquosa de hidragena-carbanat d e âmada orgânica com água, secou-se (MgSOip e destiiou-.e!_ para remoção do solvente. Tratou-se o resíduo com fe-cer isQ- propilico para proporcionar cristais de 4-(2-cinm r ·. UI U—j· Q|-j j J 'Y __ -•2,é,8-trimetil-3-quinalina-carboKiIata de metilo ^ 'Α i ’-ί-ώ g» 74,4%). 0 produto recristalizou a partir de atanol para proporcionar prismas incolores; p.f. 119~120°C. Análise elementar para C20HÍQCINO2 Calculados C 70.69; H 5.34; N 4.12 Encontrados C 70.67; H 5.37; N 4.08 sódio e extraiu-se com acetato de atilo. Lavou-se a

Exemplo 28 de Referência Fez-se a hidrólise de 4-í2-cloro_fenil^ íaesmo método do Exemplo 28 de Referência para proporcionar α «eido 4-(2-cloro-fenil)-2,6,8-trimeti1-3-quinolina-carboxílíCq Rendimento de 89,17.; p.f. 278~2793C (a partir nol/clorofórmio) Análise elementar para CJ9H15CINO2 Calculados C 70.05; H 4.95; N 4.30 Encontrados C 69.88; H 4.94; N 4.25

'2,6,8“trimetil-3'-quinalina-carboxilato de metila psÍQ eta-

Exsjnplo 29 ds Rsísrêncis JBota a gota adicionou-se tri»-Mi * ietll~amina Í0,7 ml) a uma mistura de ácido 4-(2-cloro-fsni1)-1 ^ 11 ·*—di — hidro-1,6,7-trimetil-2-oxo-3-quinolina-carboxílico f1 ή * * » t 1 g ) de difeni1-fósfori1-azida (1,65 g> e de benzeno ¢2^ , ml) «ob agitação. Agitou-se ainda a mistura durante 15 minutos á temperatura ambiente e durante 30 minutos ao refiUxo e depoi destilou-se para remoção do solvente. Dissolveu-se n , , u rsSa.duo numa mistura de dioxano (20 ml) e de hidróxido de «=α^ι· w sodio 1M (7,5 ml) e depois manteve-se ao refluxo durante 3.5 minuto«=

Acidificou-se a solução resultante com ácido clorídr *co 2N e depois agitou-se durante 20 minutos à temperatura ambi«nto Alcal inizou-se a mistura com uma solução de hid<"A*'-i^ * u'‘ido de sódio 2IM. Recolheu-se por filtração os cristais resultante- para proporcionar 3~amino~4— (2-cloro-f eni 1 )-l ,6,7-tr ir et· * ^ ^ 1 —2 44

(1Η)-quinoiona ¢1,08 g; 69,2%), tendo ests composto recris-talizado a partir de uma mistura de clorofórmio e de etanol para proporcionar agulhas incolores; p.f. 242~243*C.

Análise elementar para CigHjyClf^O Calculados C 69.12; H 5.48; N 8.96 Encontrados C 69.09; H 5.40; N 8.82

Exemplo 30 de Referência

Obteve-se 4-Í2~cloro-feni1)-1,2-di-hidro-~6-etil~2-axo-3'-quinolina-carboxilata de etilo por um processo idêntico ao do Exempla 21 de Referência. Rendimento de 95,0%; p.f. 199-200*0 (a partir de etanol).

Análise elementar para C20H18CINO3 Calculadas 0 67.51; H 5.10; N 3.98 Encontradas C 67.25; H 5.20; N 3.92

Pvamp 1 n 3i dE arSnCí a

Por um processo idêntica ao do Exemplo 2 de Referência fez-se a metilação de 4-C2~clora—feni1)-1,2-di--hidro-6-etil™2-oxo-3-quinalina-carboxilato de etilo para proporcionar 4-(2-cloro-feni1)-1,2-di~hidro-ó~etil“l-meti1-2--oxo-3-quinol ina-carboxi lato de etilo. Rendimento de 96,2“/.; p.f. 125-126°C (a partir de etanol/hexano).

J

Análise elementar para C21H20CINO3 Calculados C 68.20; H 5.45; N 3.79 Encontrados 0 68.20; H 5.42; N 3.78

Exemplo 32 de Referência

Fez-se a hidrólise de 4—Í2—cloro—feni1)~ -1,2-di-hi dro-6-eti1-i-meti1-2-oxo-3-quinoli na-carboxi1ato de etilo de acorda com o método da Exempla 3 de Referência 3 para proporcionar o ácido 4-C2-cloro~feni1)-1,2-di-hidro-ò-~etil-l-metil-2-oxG~3-quinolina-carboxilico . Rendimento de 94,4%; p.f. 200-201°C (a partir de etanol).

Análise elementar para C19H1&CINO3 Calculados C 66.77; H 4.72; N 4.10

Encontradas C 66.84; ã N 4.07 45

Exemplo 33 de Referência

Obteve-se 4™ (2-cloro-f e.ni 1) -Ί,2-di-hidro-“6-isapropil-~2-axa-3-quinalina-carbaxilata de etila utilizando o mesmo método do Exemplo 21 de Referência» Rendimento de p„í» 173-174*C (a partir ds etanol/hexano)» Análise elementar para C21H20CINO3 Calculada: C 68»20? H 5.45; N 3.79 Encontrado: C 68.37; H 5.51; N 3.82

Exemplo 34 de Referência

Fez-se a meti 1ação de 4-(2-cloro—feni1)--1,2~~di -h i dro-6-i si prop i 1 “2-oxa™3-qui nol i na-earbox i 1 ato de atilo por um processa igual ao do Exempla 2 de Referência para prop ore i onar 4-(2-c1oro-f en i1>-1,2™d i-h idrο-6-i soprop i 1 --l-metil“2-axo-3~quinolina-carboxilato de etilo. Rendimento de 65,7%; p.f. 140-142*0 (a partir de etanol).

Análise elementar para 022^22^1NO3 Calculada: C 68.84; H 5.78; N 3.65 Encontrado: C 68.96; H 5.78; N 3.65

Exemplo 35 de Referência

Efectuou-se a hidrólise do composto 4-C2--cloro-feni1)-1,2-di-hidro-6-isoprapi1-1-metil-2-oxo-3-qui-nalina-carboxilato de etilo recorrendo a um processo igual ao do Exemplo 3 de Referência para proporcionar o ácido 4-C2--cloro-feni1)-1,2-di-hidro-6“isoprapi1-1-mstil-2-axo“3-quino“ 1ina-carboxí1ico . Rendimento 88,5%; p.f» 184-185*8 Ca partir de etanol>„

Análise elementar para C20R 18^^3 Calculado: C 67.51; H 5.10; N 3.94 Encontrado: C 67.49; H 5.07; N 3.94

Exemplo 36 de Referência

Obteve-se o composto 6-cloro-l,2-di-hi-dro-4-(2-meti1™feni1)-2-axo-3-quinolina-carboxi1 ato de sti1o por um processo igual ao do Exemplo 21 de Referência» Rendimento de 84,2%; p.f» 215™216*C Ca partir ds etanol)» Análise elementar para CiqHí&CINOt 46

Calculados C 66.77; H 4.72; N 4.10 Encontradas C 66.84; H 4.47; N 4.14

Exemple 37 de Referência

Efectuou-se a metilação da composta 6-—clora—1,2—di-hidra—4—(2-meti1—fenx1)-2-axa~3—quinoli na-car-boxilato de etilo por um processo igual ao do Exemplo 2 de Referência para proporcionar 6-cloro-l,2-di-hidro-l-meti1-4--(2-meti1-feni1)-2“axa-3~quinalina-carboxilato de etilo. Rendimento de 88,5%; p.f. 113-114°C (a partir de etanol).

Análise elementar para ComH-r qClNQ-ç Calculadas C 67.51; H 5.10; N 3.94 Encontrada; C 67.60; H 5.17; N 3.90

Exemplo 38 de Referência

Fez-se a hidrólise do composto 6-cloro--1,2-d i-h i dro-1-meti1-4-(2-meti1 —f eni1)-2-ox ο-3-quinolina-—carboxilato de etilo utilizando um método igual ao do Exempla 3 de .Referência para proporcionar o ácido 6-cloro™ —1,2-di-hidro-l-meti1-4-<2~meti1-feni1)-2-oxo-quinolina-car-baxilico. Rendimento de 88,2%; p.f. 202-203°C (a partir de etanol).

Análise elementar para Ci gHji 4CINO3 Calculadas C 65.96; H 4.31; N 4.27 Encontrados C 65.91; H 4.38; N 4.24

Exemplo 39 de Referência

Obteve-se o composto 6-clora-l,2-di- -h i dr0-4-(3,4-d i metox i-fen i1)-2-ox ο-3-qui nolina-carboxi1ato de etilo utilizando um método igual ao do Exemplo 21 de Referência. Rendimento 76,8%; p.f. 209-2Í0°C (a partir de etanol).

Análise elementar para C20H18CINO5 Calculadas C 61.94; H 4.68; N 3.61 Encontrados C 61.77; H 4.65; N 3.58 -- ΛΎ .· 4

Exemplo 43 de Referência

Efectuou-SB a meti 1 ação do composto 6~ “d aro-1,2-di-hi dra-4-Í3,4-di metaxi ~feni1)-2-axa-3~qui nolina~ -carbaxilata de etila por um processo igual ao do Exemplo 2 de Referência para proporcionar 6-cloro-l,2-di-hidra-l-meti1-“4-(3,4-dimetiKi-feni1)-2“axo“3-quinalina-carboxi1 ato de eti-lo» Rendimento de 99,6%.; p.f. 104-106^8 (a partir da etanol). Análise elementar para C21H23CINO5 Calculado: C 62»77; H 5»02: N 3.49

Encontrado: C 62.08: H 5.01; N 3.43:

Exsísplo 41 de Rsísrêncis

Efectuou-se a hidrólise do composto 6-“Cloro-1,2-di-hidra-l-meti1-4-(3,4-dimetoxi-feni1)™2-ακο~3--quinai ina-carboxi lato de eti lo utilizando um método igual aedo Exemplo 3 de Referência para proporcionar a ácida 6-cloro-“1,2-di-hidro—1-meti1-4-(3,4-dimetoxi-feni1)-2—αχα-3-quino— 1ina-carboxχ1ico » Rendimento de 93,0%; p.f. 230~232«C (a partir de etanol/clorofórmio)»

Análise elementar para C19H1&CINO5 Calculado: C 61.05? H 4.31; N 3.75 Encontrado: C 61.00; H 4.24; N 3.79

Exemplo 42 de Referência

J

Obteve-se o composto 7-cloro-l,2-di-hi-dro-6-meti1-4-(2-meti1-feni1)“2-oxO“3-quinoli na-carbox ilato de etilo por um processo igual ao do Exemplo 21 de Referência. Rendimento de 93,8%; p.f. 290-291°C (a partir de etanol/clorofórmio).

Análise elementar para C20H1QCINO3 Calculado: C 67.51; H 5.10; N 3.94 Encontrado: C 67.82; H 5.17; N 3.92

Exsinplo 43 ds RsfsrOnci 3

Efectuou-se a metilação do composto 7--cloro-1,2-di-hidro-6-meti1-4-(2-meti1-feni1)-2-oxo-3-quino-' 1ina-carboxilata de etilo utilizando um método igual ao do . Exemplo 2 de Referência para proporcionar 7-clora-l,2-di-

4S

Claims (1)

1. -hidrο-1, 6~dimeti 1-4“ (2-meti1-feni 1) -2-oxo-3-quinol ina-carbo-xilata de etilo» Rendimento de 89,7%; p.f. I21-123°C (a partir de etanol /clarof ármia) . Análise elementar para C21H20CIMO3 Calculados C 68.20; H 5.45; N 3.79 Encontrados C 68.32; H 5.46; N 3.77 E<ísn>plo 44 dw Rg-fgrênciã Efectuou-se a hidrólise do composto 7-—cloro-1,2-di-hidro-l ,6-dimeti 1-4- C2-meti 1-f e.ni 1) -2-oxo-3--quinolina-carboxilato de etilo utilizando um método igual ao do Exemplo 3 de Referência para proporcionar o ácido 7-cloro-— i,2-di-hi dro-l,é-di meti 1-4-(2-meti1-feni1)-2-oxo—3-quinali-na-carbixilico. Rendimento 97,8%; p.f. 204-205°C ía partir de etanol). Análise elementar para 0χ9Η·££01Ν03 Calculadas C 66.77; H 4.72; N 4.10 Encontrados C 66.82; H 4.71; N 4.09 REIVINDICAÇÕES - li - J Processo para a preparação de um derivado de quinolina com a fórmula geral 1 J (I) N H C 0 fμ H ( C H ) η - ·<ζ· i”: ''> j4\ yí’ \ Γ „ í k i v na qual cada anel fenilo A, B e C pode apresentar 1 ou mais R1 í substituintes, X representa -N-CO- (em que R* representa um 49 J

   átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta) ou — O i l ~N=C“ (em que R2 representa um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo alcoxi de cadeia curta), e n representa 0 ou 1, ou um dos seus sais, caracterizado por se -fazer reagir um composto de -fórmula geral II w A. tf ^*1» ./ X %/ A J y\u j$su \ Jsr %V (II) jV r t 1 | Εί 1 'hih. I -¾. ^ -V ou um dos seus sais, com um composto da -fórmula geral (III) (1Π! & ’Η,'Χ í ΓΊ-4 .-. ‘in — Π \Wt I //I t V|* ou um dos seus sais, nas quais, Q* e G2 são diferentes entre si e representam -IMHo ou “NCQ, cada anel fenilo A, B e C pode apresentar um ou mais Ri I substituintes, X representa -N-CO— (em que R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta) ou ”-N=c— (em que R-^ representa um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo alcoxi de cadeia curta), e n representa 0 ou 1« 50

   - oa - hw «Μ Processo de acordo com a reivindicaçlo anterior caracterizado por se obter um composto da -fórmula I l 9ei~al I, na qual n representa 0 e X representa R* representa um grupo alquila de cadeia curta -N~CO- em que - 3a - Processo de acordo com a rei'/indicação 1 caí''acterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na r! I t na qual n representa 0 e X representa -N-CO-- em que RÍ repre-senta um grupo alquilo de cadeia curta, o anel B apresenta um substituinte que pode ser balogéneo ou um grupo alquilo de cadeia curta, ou dois substituintes que são grupos alcoxi de cadeia curta, e o anel C apresenta dois substituintes que podem ser halogáneo ou dois grupos alquilo de cadeia curta iguais ou diferentes. 4a - Processo de acordo com a reivindicação i caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na Rl ! I na qual n representa 0 e X representa --N-CO- em que R1 representa um grupo meti lo, o anel A apresenta um ou dois substituintes que podem ser meti lo ou etila, isaprapilo ou clara, a anel B apresenta um substituinte que pode ser cloro ou metilo, ou dois substituintes metoxi, e o anel C apresenta dois substituintes que podem ser flúor, ou isaprapilo e metilo. — 5ã — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado par se obterem nomeadamente os seguintes compostos! N-E4-(2-claro-feni1)-1,6,7-trimeti1-1,2~dihidro~2~oxo-3~qui-noli 1 í-isP - (2,4-dif luorf eni 1 > -ureia? 51

   |si— C4— {2—c 1 oraf eni 15 —1—eti 1 — 1,2—di hi dra—é>, 8—di meti 1--2—axa- ~qu i η a1i13-N7-C 2,4-di f1uar f en i1)~ur eia; N~ (2 „ 4-d i f 1 uorf en i 1) -N7 -Cl, 2-d ihidra-l,à, 7-t r i met i 1 -4- (2--meti 1 -~f eni 1) -2-oxa-3~qui nol i 1 3~urei a; N- (2,4-d i f 1 uor f en i 1) -N‘"-Cl, 2-di h i dro-4- (3,4-d i met αχ i f eni 1 > --1,ò-dimeti 1-2-axo-3-quinoli13-ureia; N-C4-(2-clorofeni1)-1,2-dihidro-é-eti1-1-meti1-2-OXO-3-—quinai i 1 3 —N* - (2,4—dif 1 uorf eni 1) -urei a ou W-C4- (2-clorofeni 1) -1,2-dihidra-6~eti1-1-metil~2-axo-3~ -quinaii13~N7-(2-isapropi1-6-metiIfeni1)-ureia; N-í&~c1 oro-1,2-d i h i drα-i-met i1-4-í 2-met i1f en i1>-2-ax a-3--quini 1 i 1 3-Ν’ - <2~i soprapi 1-6-msti If eni 1) -ureia; M-C7-c1 aro-1,2-di h idra-4-(2-metil —f en i1)-1,6-d i met i1-2-ax a-3--quinai i 1 3-N7 - (2,4-di f 1 uar-f eni 1) -ureia, e as seus sais. - 6ã - Processa para a preparação de uma composição farmacêutica inibidora da acil-CoAs colesterol-aci1transferase, caracterizado por se incorporar uma quantidade farmacológica activa de um derivado da quinolina da fórmula geral I quando preparada de acorda com a reivindicação 1, ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis, num excipiente au diluente farmacalagicamente toleráveis. - 7i - Processa de acorda cam a rei vindicação ò caracterizado por se incorporar como ingrediente activa um derivado da quinolina da fórmula I, quando preparado de acordo com a reivindicação 2, ou um dos seus sais. „ ga - Processo caracterizado por se i.ncor derivada da quinolina da acorda com a reivindicação de acordo com a rei vindicação é-porar como ingrediente activa um fórmula I, quando preparada de 3, au um das seus sais. 4 _ £?a. _ Processo de acordo com a rei vi ndi cação 6 caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado da quinolina da -fórmula 1, quando preparado de acordo com a reivindicação 4, ou um dos seus sais» - 101 -- Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado da quinolina da fórmula 1, quando preparado de acordo com a reivindicação 5, ou um dos seus sais» A requerente reivindica as prioridades dos pedidos japoneses apresentados em 06 de Outubro de 1989 e em 11 de Dezembro de 1989, sob os números 262782/1988 e 322290/1989, respectivamente» J Lisboa, 04 de Outubro de 1990 © AftEIffl OFICIAL· ®A ΡΚΟΡΜΕΟΑΒΕ HBUSTMAIi