PT95802A - Processo de preparacao de derivados de n-(imidazolil)alquil-alanina substituidos e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de n-(imidazolil)alquil-alanina substituidos e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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Description

-3- 71 711 SBC Case 14474
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados substituídos de N-(imidazolil)alquil - alani na que são antagonistas do receptor da angiotensina II e que são úteis na regulação da hipertensão induzida ou exacerbada pela angiotensina II e no tratamento da insuficiência cardíaca con gestiva, insuficiência renal e glaucoma. 0 presente invento re fere-se também ao processo de preparação de composições farma cêuticas contendo derivados substituídos da N-(imidazolil)alquil -alanina e a processos de utilização destes compostos como an tagonistas da angiotensina II, como agentes anti-hipertensivos e como agentes para o tratamento da insuficiência cardíaca con gestiva, insuficiência renal e glaucoma.
ANTECEDENTES DO INVENTO A classe de hormonas peptídicas pressoras conhecida co mo angiotensina é responsável por uma acção vasopressora que e£ tá implicada na etiologia da hipertensão no Homem. A activida-de inadequada dos sistemas renina-angiotensina parece ser um e lemento chave na hipertensão essencial, insuficiência cardíaca congestiva e nalgumas formas de doença renal. Em adição a uma acção directa sobre as artérias e arteríolas, a angiotensina II (A II), sendo um dos mais potentes vasoconstritores endógenos conhecidos, estimula a libertação de aldosterona pelo córtex a drenai. Assim, o sistema renina-angiotensina, em virtude da sua participação no controlo do processamento renal de sódio, de sempenha um papel importante na homeóstase cardiovascular. A interrupção do sistema renina-angiotensina com inibi dores dos enzimas de conversão, como captopril, demonstrou ser clinicamente útil no tratamento da hipertensão e da insuficiên cia cardíaca congestiva (Abrams, W.B., et al., (1984), Federa-tion Proc., 4ú 1314). A abordagem mais directa para a inibição do sistema renina-angiotensina seria bloquear a acção da A II no receptor. A evidência sugere que a A II também contribui pa
71 711 SBC Case 14474 ra a vasoconstrição renal e retenção de sódio que é caracte-rística de uma série de perturbações, como insuficiência cardíaca, cirrose e complicações da gravidez (Hollenberg N. K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6 S176). Adicionalmente, es^ tudos recentes em animais sugerem que a inibição do sistema re nina-angiotensina pode ser benéfico para a paragem ou abranda mento da progressão da insuficiência renal crónica (Andersen, S., et al., (1985), J. Clin. Invest., 76, 612). Da mesma forma, um pedido de patente recente (Pedido de Patente Sul Africana N2. 87/01653), reivindica que os antagonistas da AII são úteis como agentes para a redução e controlo da pressão intra -ocular elevada, especialmente glaucoma, em mamíferos.
Os compostos de acordo com o processo do presente invento bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII e são, portanto, úteis na regulação e moderação da hipertensão, insu ficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma, induzidos pela angiotensina e de outras perturbações atribuídas às acções da AII . Quando os compostos do presente invento são administrados a mamíferos, a tensão arterial elevada devi do à AII é reduzida e outras manifestações baseadas na media ção de AII são minimizadas e controladas. Espera-se também que os compostos de acordo com o presente invento exibam activida de diurética. 0 reconhecimento da importância do bloqueamento e ini bição das acções da AII , estimulou outros esforços para sinte tizar antagonistas de AII . As referências que se seguem reve laram derivados de imidazol que são descritos como possuindo ac tividade bloqueadora da AII e úteis como agentes hipotensivos. A Patente dos Estados Unidos Numero 4340598 descreve á eidos imidazol-5-il-alcanóicos substituídos e seus derivados a mido e éster alquílico inferior, de fórmula:
na qual R·^· é alquilo inferior ou fenilalquilo C^_2 substituído, opcionalmente, com halogéneo ou nitro; é alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo substituído opcionalmente; um de R^ e R^ é -(CH2)nC0R-*, em que R-* é amino, alcoxi inferior ou hidroxi e n é 0-2 e o outro de R^ e R^, é hidrogénio ou halogéneo.Exemplos in cluem l-benzil-2-n-butil-4-cloro-imidazol-5-acetamida e ácido l-benzil-2-n-butil-5-cloro-imidazol-4-acético. A Patente dos Estados Unidos numero 4 355 040 descreve derivados substituídos do ácido l-benzilimidazol-5-il-acético, possuindo a fórmula*.
na qual R^ é alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído; X*, e X^ são cada um hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi in ferior, benziloxi ou hidroxi; Y é halogéneo e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior. Um composto que é descrito especificamen te é o ácido 1-(2-clorobenzil)-2-n-butil-4-cloro-imidazol-5-a cético. 0 pedido de Patente Europeia 103 647 descreve derivados do ácido l-benzil-2-fenil-4-cloro-imidazol-5-il-acético subs tituídos, de fórmula: 71 711 SBC Case 14474
-6-
na qual R é alquilo inferior. Especificamente, a descrição in clui o ácido 4-cloro-l-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2-fenilimida-zol-5-acético. 0 pedido de Patente Europeia 245 637 descreve derivados substituídos da 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazol[4,5-c]-piridina de fórmula:
na qual---- é uma ligação simples ou dupla; um dos encontra -se presente e inclui grupos tais como (0¾)^_^-naftilo, (0¾) -heteroarilo ou (C^J^gPh opcionalmente substituído; R^ inclui grupos tais como CO-alquilo ou (Cl^i.gPh opcionalmente substituído; R^ inclui CC^R^ em que R^ é hidrogénio, alquilo in ferior ou benzilo; e n é 0-3. Um composto que é especificamente descrito i o ácido 5-[(4-nitrofenil)acetil]-1-(fenilmetil)--4,5,6,7 -tetra-Mdro-lH-imdazo [ 4,5-c]piridina-6-carboxílico. 0 pedido de Patente Europeia 253 310 descreve 1-aralquil imidazois substituídos possuindo a fórmula geral: -7- 71 711 ” SBC Case 14474
na qual R·*· inclui grupos tais como fenilo opcionalmente substjL tuído ou adamantilmetilo; R^ inclui grupos tais como hidrogénio, halo, NO2, alquilo C^_^ ou alcoxi C]^; R^ é hidrogénio, halo, alquilo C]__^ ou alcoxi R^ inclui grupos tais como alquilo ^2-10» alcenilo cicloalquilo Cg.g, benzilo opcionalmente substituído ou Z(CHl·));l_5R"*, em que Z é O ou S e R-* é hidrogénio, alquilo C^_g, cicloalquilo Cg.g ou alcenilo; R^ é hidrogénio,halo, O ^ NO2, CF3, ou CN e R° inclui grupos tais como ácidos alcanoicos Ci_io> ésteres e amidas e N-alquil carbonatos de alquilo. Exem pios incluem o ácido 2-n-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)imida-zol-4-acético e o 1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-n-butil-4--cloro-imidazol-5-carboxilato de metilo. A patente da Grã-Bretanha 1 341 375 descreve uma série de imidazóis substituídos que são úteis devido à sua actividade nos receptores H-l, H-2 e/ou outros receptores de histamina. Os compostos aminoalquilimidazol substituídos, aí descritos possuem a fórmula: (R) A-NR1R2o
N na qual A é alquilo C^_g, opcionalmente substituído por alquilo ou aralquilo; R é um grupo alquilo, arilo ou aralquilo substitu ído ou não substituído; R*é hidrogénio, alquilo, fenilo, fenil-
alquilo ou imidazolilalquilo. R20 é hidrogénio, alquilo opcional mente substituído com halo, OH, CN, CO2H, NH2 ou CONH2; ou COY em que Y é R^O ou R-^NH e R]^ é um grupo alquilo, arilo, ara_l quilo ou amidino substituído ou não substituído; e X é 0-3. E xemplos incluem a N-(2-(4(5)-imidazolil)etil)glicina e 0 1-ben zil-5-(2-aminoetil)imidazol.
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Os compostos do presente invento que são bloqueadores dos receptores da angiotensina II são representados pela seguin te fórmula (I): R-(CH2)n R3 R4 I I N .(CH2)n — N-CR5 (I) 2 Rz 1 (CH2)nR6 na qual: R é adamantilmetilo ou fenilo, bifenilo ou naftilo, en contrando-se cada grupo arilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, al quilo C],-Cg, nitro, CC^R7, alcoxi C^-Cg, hidroxi, S-alquilo C-^-Cg^ S02-alquilo C1-Cg, tetrazol-5-ilo, S02NHR7, NHS02R7, SO3H, PO(OR7)2, CONR7R7, CN, NR7R7, NR7C0H, NRyCO-alquilo C1-Cg, NR7CON(R7)2, NR7C0W, S02W ou W; R·*· é alquilo C2-C^q, alcenilo C^-C-^q, (CH2)Q_gcicloal-quilo Cg.g ou (CH2)Q_g-fenilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C^-Cg, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C^-Cg, NR7R7, C02R7, CN, CONR7R7, W, NR7C0H, NR7C0-alquilo C1-Cg, NR7C0W, S-alquilo q-Cg, S02W ou SO^lquilo C^-Cg. R^ é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, alqui
V 71 711 SBC Case 14474 -9- ^ ξ, * lo c1-c6, NR7R7, C02R7, CONR7R7, N02, CN, fenilo ou Wj X é uma ligação simples, S ou 0; R^ é H, alquilo C^-Cg, alcenilo C3_g ,co-alquilo ou (CH2)q_3-fenilo; R^ é H, alquilo C^.g, alcenilo C3_g ou (CH2)Q_3-fenilo; R-* é C02R7, CONR7R7 ou tetrazol-5-ilo; cada n é, independentemente, 0-4; é fenilo, naftilo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-furilo, 2, 3 ou 4-piridilo, pirimidilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo ou isoxazolilo, en contrando-se cada grupo arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com alquilo C^.g, alcoxi C^_g, Cl, Br, F, I, NR7R7, C02R7, CONR7R7, SO3H, S02NHR7, OH, N02, W, S02-alquilo C^Cg, S02W, S-alquilo q-Cg, NR7C0H, NR7C0W ou NR7CO-alquilo C^Cg; W é CmF2m+l} em Que m ® í-4; e cada R7 é, independentemente dos outrs, H ou alquilo C^_g ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preferidos, de acordo com o invento, são re presentados pela Fórmula (I), na qual: R é fenilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, nitro, meti lo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, sulfamilo, car boxi, carboalcoxi carbamoílo, ciano ou tetrazol-5-ilo; r! é alquilo C2_g; X é uma ligação simples ou S; O ^ ... R^· e hidrogénio, cloro, fluoro ou trif luorometilo; R^ ê hidrogénio, metilo ou CO-alquilo R^ é hidrogénio ou alquilo C^_3; R-* é C02H ou tetrazol-5-ilo; R^ é fenilo ou 2-tienilo; e
71 711 SBC Case 14474 -10- cada n, independentemente, e um ou dois; ou um seu sal ou hidrato, farmaceuticamente aceitável.
Tal como são aqui utilizados, os termos alquilo, alceni lo, alcoxi e alcinilo, referem-se a cadeias de carbono ramifica das ou lineares, sendo o comprimento da cadeia determinado pelo descritor que precede o termo. Incluídas no âmbito dos compostos de Fórmula (I) encontram-se as misturas racémicas, bem como os enantiómeros simples abrangidos pelo género da Fórmula (I). Os e enantiómeros D são geralmente mais activos e portanto são preferidos relativamente aos enantiómeros L.
Compostos particulares do invento incluem, mas não se limitam, os seguintes: N-[jl-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj metil ] -°<-met ilf enilalanina, N-[{l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj-metillmetil-^-(2-tienil)alanina, N-[|l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj metil]-β- (2-tienil)alanina, N- [(JL-[ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj me til] fenilalanina, N- [|^1- [ (2-clorofenil)metil] -2-tiopropil-lH-imidazol--5-il]metil]fenilalanina, N-[{l-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imidazol--5 - il} me t il ]-N-butirilfenilalanina, N-[2—^1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-il]· metil] fenilalanina, N-[2-^1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj metil]-p-(2-tienil)alanina, N-[2-^1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj-metil] -β-(2-tienil)alanina, N-[|l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lB-imidazol-- 5 - il^· me til ] -**-et ilf enilalanina, N-[[1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-il^ metil] -oC-propilf enilalanina, N- [^1- [ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol- -11- 71 711 * SBC Case 14474
------T>"n 3FT -5-ilj metil]-N-acetilfenilalanina, N-[|l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-~5-il|metil]homofenilalanina, N-[-^l-[ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-- 5-il^metil]-<*-metilfenilalanina,
N- [|jL-[ (4-carboxifenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-metil]fenilalanina, N-[£l-[(4-carboxifenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-iÍj.metil]-β-(2-tienil)alanina, e N-[|l-I(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imizadol--5-iljmetil]-N-metilfenilalanina; ou um seu sal ou hidrato far-maceuticamente aceitável. 0 invento refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Também se incluem no presente invento os processos de antagonizaçao dos receptores da angiotensina II, processos e£ ses que compreendem a administração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Os procejs sos de produção de actividade anti-hipertensiva e os processos de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficien cia renal e glaucoma por administração destes compostos encontram-se também incluídos no invento.
Os compostos do presente invento bem como as composições farmacêuticas do presente invento são preparados por procedimen tos aqui descritos e ilustrados pelos exemplos. Os reagentes, grupos protectores e funcionalidade no grupo imidazol e outros fragmentos da molécula, devem ser consistentes com as transfor mações químicas pretendidas. Os passos na síntese devem ser com patíveis com os grupos funcionais e com os grupos protectores no grupo imidazol e outras partes da molécula.
Os procedimentos que se seguem são úteis para a prepara ção de compostos de Fórmula (I), particularmente para aqueles em que R é 2-clorofenilo ou 4-carboxifenilo, R^- é n-propilo ou n-bu tilo, X é uma ligação simples ou S, R^ é hidrogénio, cloro ou flu
71 711 ' SBC Case 14474 oro, R.3 é hidrogénio, metilo ou CO-alquilo 0^.5, é hidrogénio ou alquilo C^_3, R^ é CO2H ou tetrazol-5-ilo, R^ ê fenilo ou 2-tienilo e cada n é, independentemente, um ou dois.
Os materiais de partida, 2-R^X-imidazol, são conhecidos na arte (J. Org. Chem. 45:4038, 1980) ou são sintetizados por processos conhecidos. Por exemplo, o imidazol é convertido em 2--n-butilimidazol por reacção de imidazol com ortoformato de tri-etilo e ácido p-toluenossulfónico para originar 1-dietoxiortoami da-imidazol, seguida de tratamento com n-butil-lítio, para originar o derivado 2-lítio da ortoamida e de alquilação com iode-to de n-butilo num solvente adequado, como tetra-hidrofurano (THF). 0 grupo 1-R(CH2)]__4 é incorporado no 2-R^X-imidazol por processos conhecidos, por exemplo por reacção com um haleto, me silato ou acetato de R-(0^)^.4, tal como brometo de 2-cloroben zilo, num solvente adequado, como dimetilformamida (DMF), na pre sença de um aceitador de ácido adequado, tal como alquilato de sódio, carbonato de-potássio ou sódio, ou um hidreto de metal, preferivelmente hidreto de sódio, a uma temperatura reaccional de 25°C a 100°C, preferivelmente 50°C. 0 l-R(CH2)^_4-2-R^X-imidazol resultante é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacção com formaldeído na presença de acetato de sódio em ácido acético, para originar os intermediários 1-R(CH2>]__4-2-R^X-5-hi droximetilimidazol.
Alternativamente, os intermediários 1-R(CH2>i_4-2-R^-5--hidroximetilimidazol são preparados por reacção de um imidoéter, R^-C(=NH)-0-alquilo, tal como éter valeramidinametílico, com di--hidroxiacetona em amoníaco líquido sob pressão para originar 2-R^--5-hidroximetilimidazol. Este intermediário diacetato é alquila do em N, usando por exemplo triflato de 2-clorobenzilo e o 1--R(CH2)i_4-2-R^-5-acetoximetilimidazol resultante é tratado com base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio a 10%, para originar 0 intermediário l-RÍCl·^)]__4-2-R-*--5-hidroximetilimidazol.
Os compostos em que 0 grupo R está ligado directamente ao átomo de azoto do anel imidazol, são preparados seguindo os processos descritos na Patente E.U.A. N°. 4 194 049. Por exem
71 711 • SBC Case 14474 pio, faz-se reagir uma benzilamina adequadamente substituída, com um R^-nitrilo, tal como valeronitrilo, na presença de um Ãcido de Lewis, tal como ácido clorídrico, cloreto de zinco ou cloreto de alumínio, num solvente orgânico inerte, como tetra--hidrofurano, cloreto de metileno ou tolueno, a uma temperatura de 25°C a 150°C. A amidina resultante é convertida no derivado l-R-2-R^-imidazol-5-carboxaldeídò numa reacção com um halomalo naldeído, tal como bromomalonaldeído, num solvente apropriado, como álcool alquílico C^-C^. 0 5-hidroximetilimidazol é preparado por reacção do composto 5-carboxaldeído com um agente redutor de hidreto de metal, tal como boro-hidreto de sódio, num solvente orgânico, tal como álcool alquílico C^-C^.
Alternativamente, os compostos 2-R^S-imidazol são prepa rados pelo processo que se segue. As benzilaminas, substituídas com um a três substituintes seleccionados de entre halo, alquilo C^_g, alcoxi C^_g, NC>2 S-alquilo SC^-alquilo C-^_g ou CmF2m+^ em que m é 1-4, são alquiladas com um cloroacetato de alquilo Cl-6» Por exemplo cloroacetato de metilo na presença de uma base, tal como a trietilamina, num solvente adequado tal como dimetil formamida. Os compostos éster alquilaminoalquílico resultantes são formilados em N com ãcido fórmico, na presença de um solven te adequado, tal como xilenos, seguida de formilação em C do car bono alfa relativamente a ambos os grupos éster e amino. A reac ção deste intermediário com tiocianato ácido, preferivelmente tiocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como álcool alquílico C]^, produz compostos éster l-RCH2-2-mercapto--5-alcanoato de imidazol. 0 grupo tio livre do éster imidazol é feito reagir com um composto halo-R®, em que R^ é alquilo C2_^q» alcenilo (CB^) 0_g-cicloalquilo Cg.g ou um ((3¾) 0_g-fenilo, opcionalmente substituído, preferivelmente brometo de n-propilo, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, num solvente apropriado, como acetato de etilo. 0 éster é reduzido ao intermediário 5-hidroximetilimidazol, por redução com um reagente adequado, preferivelmente hidreto de diisobutilalumínio, num solvente adequado, como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -78°C a 25°C, preferivelmente a menos de -10°C.
71 711 * SBC Case 14474 -14
Faz-se reagir o grupo 5-hidroximetilo dos intermediários anteriormente descritos, com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo, para originar um imidazol substituído com clorometilo nas posições 5, o qual é feito reagir com uma amína de fórmula (II): H(R4)N-CR4-C02C1_6alquilo (II) (CH2)n-R6 na qual R^ , R^ e n são como definidcs para os compostos de For mula (I). A amina é um éster de D, L, D, ou L- /3-aril- ou (ò-he-teroarilalanina, que ê feito reagir com o composto 5-clorometilo na presença de uma base como trietilamino, num solvente adequa do, preferivelmente dimetilformamida, a uma temperatura de 0°C a 110°C, preferivelmente a 90°C. Opcionalmente, quando o substi tuinte R^ ligado ao átomo de azoto é H, a amina do produto aci ma pode ser feita reagir com um haleto de C^.^CÍO) tal como cio reto de butirilo, na presença de uma base, tal como trietilami na, num solvente inerte, preferivelmente cloreto de metileno,pa ra originar uma amida. Os compostos éster de Fórmula (I) substi tuídos, resultantes são hidrolisadores nos ácidos carboxilícos de Fórmula (I) correspondentes, com base aquosa, como hidróxido de potássio ou sódio aquoso, num solvente adequado, preferivelmente um álcool alquílico C-^-C^
Alternativamente, o grupo hidroximetilo do intermediário l-R(CH2)n~2-R1X-5-hidroximetilimidazol é oxidado a um aldeído por tratamento com um reagente adequado tal como ácido crómico ani dro-sílica gel em tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, com di óxido de manganês activado, num solvente adequado tal como ben zeno, cloreto de metileno, xilenos ou preferivelmente tolueno, a uma temperatura de 25°C a 140°C, preferivelmente cerca de 100°C. Os l-R(CH2)n-2-R^X-imidazol-5-carboxaldeídos são feitos reagir com um composto amina de fórmula (II), como definido anteriormen te, para originar um composto imina, o qual ê submetido a redu -15- -15- 71 711 * SBC Case 14474
A çao usando um reagente adequado, tal como um boro-hidreto alca lino, preferivelmente cianoboro-hidreto de sódio num solvente apropriado, tal como um álcool alquílico C^-C^, para originar compostos éster de Fórmula (I). Os compostos acilados em N e á eido carboxílico de Fórmula (I) são preparados como descrito an teriormente.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais a ponte alquileno na posição 5 do anel imidazol é definida com n igual a 2 ou 3, sao preparados a partir dos ésteres alcanóicos correspondentes, que sao descritos na Patente dos E.U.A. Numero 4 340 598, empre gando os processos aqui anteriormente descritos.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte R está substituído com hidroxi são formados a partir dos compostos de Fórmula (I) em que o grupo R está substituído com alcoxi C^-Cg, usando um reagente de clivagem de éter, tal como tribro meto de boro ou ácido bromídrico.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte R está substituído com carboxi, são formados a partir dos compo^ tos de Fórmula (I) em que o grupo R está substituído com CC^al. quilo C^-Cg, usando hidrólise básica, tal como hidróxido de só dio ou de potássio aquoso em metanol ou etanol, ou usando hidró lise ácida, tal como ácido clorídrico aquoso.
Os compostos tetrazol de Fórmula (I) são preparados pelo processo que se segue. Os compostos ácidos de Fórmula (I) anteriormente descritos, são feitos reagir com um agente de halogé-neo tal como cloreto de tionilo, num solvente adequado, por e-xemplo, benzeno, para originar os compostos haleto de ácido cor respondentes. Os haletos de ácido são então, convertidos em com postos amida primária por meio de uma reacção com amoníaco concentrado. A desidratação subsequente das amidas com cloreto de oxalilo/dimetilformamida, em acetonitrilo/dimetilformamida, ori gina os compostos nitrilo que são os precursores imediatos dos compostos tetrazol de Fórmula (I). A formação de tetrazol e efec tuada por reacção dos nitrilos com azida, preferivelmente azida de alumínio, preparada in situ pela reacção de azida de sódio com •16- 71 711 v SBC Case 14474 cloreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo tetra--hidrofurano.
Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula (I), são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados, por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, a base é feita reagir com um ácido inorgânico ou orgâ nico adequado, num solvente miscível com água, tal como etanol, ocorrendo o isolamento do sal por remoção do solvente, ou num solvente imiscivel com água, quando o ácido é aí solúvel, tal co mo éter etílico ou clorofórmio, separando-se o sal desejado di-rectamente ou isolando-se por remoção do solvente. Exemplos representativos de ácidos adequados são os ácidos maleíco, fumári co, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bis-metilenossali-cílico, metanossulfónico, etanodisssulfónico, acético, propióni co, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, este árico, palmítico, itacónico, glicónico, p-aminobenzóico, glutã mico, benzenossulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ci clo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) que possuem um grupo carboxi, são preparados por processos conhecidos, a partir de bases orgânicas e inorgânicas incluindo bases nao tóxicas de metais alcalinos e alcalino-ter rosos, por exemplo hidróxido de cálcio, lítio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tal como trie tilamina, diciclo-metilamina,' butilamina, piperazina, meglumina, colina, dietanolamina e trometamina. A actividade antagonista da angiotensina II, dos compojs tos de Fórmula (I) é estabelecida por métodos in vitro e in vivo. A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos para competir com -*-^I-angiotensina n na ligação a receptores vasculares da angiotensina II e pela sua capacidade para antagonizar a resposta contráctil à angiotensina II, na a-orta isolada de coelhos. A actividade in vivo é avaliada pela e ficácia dos compostos para inibir a resposta pressora à angioten sina II exógena, em ratos conscientes e para baixar a tensão ar-
, 71 711 SBC Case 14474 -17- terial num modelo em ratazana da hipertensão dependente da reni. na.
Ligação 0 ensaio de ligação de radioligandos é uma modificação de um método previamente descrito em detalhe (Gunther et al., Circ.Res. .47:278, 1980). Uma fracção particular de artérias me sentéricas de ratazana é incubada em tampão Tris com 80 pM de
ÍOC ‘^I-angiotensina II. com ou sem antagonistas da angiotensina II durante 1 hora a 25°C. A incubação é terminada por filtração rá pida e a •^I-angiotensina n ligada ao receptor retida no filtro é quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas da angiotensina II é expressa como o IC5Q, que é a concen tração de antagonista necessária para deslocar 50% da angiotensina II total, ligada de forma específica. 0 IC5Q típico dos com postos do presente invento está compreendido entre cerca de 0,6 e cerca de 30 pM.
Aorta A capacidade dos compostos para antagonizar a vasocons trição induzida pela angiotensina II, é examinada na aorta de coelhos. Cortam-se segmentos anelares da aorta toráxica de coe lhos, que são suspendidos em banhos de orgãos contendo solução salina fisiológica. Os segmentos anelares são colocados sobre suportes metálicos e ligados a transductores de força-desloca-mento que estão ligados a um registador. As curvas de concentra ção cumulativa de resposta ã angiotensina II, são realizadas na ausência de antagonista ou após uma incubação de 30 minutos com antagonista. As constantes de dissociação dos antagonistas (Kg) são calculadas pelo método da razão de dose, usando as concentrações eficazes médias. 0 Kg típico dos compostos do presente invento é de cerca de 0,15 a cerca de 15 pM. 71 711
Inibição da resposta pressora à angiotensina II em ratazanas conscientes
As ratazanas são preparadas com cateteres internos femo rais, arteriais e venosos e um tubo estomacal (Gellai et al., Kidneylnt. 15:419, 1979). Dois a três dias após a cirurgia as ra tazanas são colocadas num restritor e a tensão arterial i monitorizada continuamente a partir do cateter arterial, como um transductor de pressão e registada num polígrafo. A variação na tensão arterial média, em resposta a injécções intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II, i comparada a vários pontos no tem po antes e após a administração intravenosa ou oral dos compostos, em dodes de 3 a 300 mg/kg. A dose de composto necessária pa ra produzir 50% de inibição da resposta controlo â angiotensina II (IC50) é utilizada para estimar a potência dos compostos. O IC^q de N-[^l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ilp -metil-í>(-metil-^-(2-tienil)alanina é de llmg/kg i.v. e de 45 mg/kg oralmente.
Actividade anti-hipertensiva A actividade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a tensão arterial média em ra tazanas conscientes, tornadas hipertensas dependentes de reni-na por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208:310, 1979). As ratazanas com a arte ria renal ligada são preparadas com cateteres internos como dejs crito acima. Sete a oito dias após a ligação da artéria renal, tempo ao qual os nveis de renina no plasma são máximos, as ratazanas conscientes são colocadas em restritores e a tensão ar terial média é registada continuamente antes e após a administra ção intravenosa ou oral dos compostos. A dose de composto nece£ sária para reduzir a tensão arterial média em 30 mm Hg (IC3Q) é utilizada como uma estimativa da potência. 0 IC3Q de N-1-[(2--clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il|-metil-e/-metil-jS--(2-tienil)alanina é de 15 mg/kg i.v. e de 70 mg/kg oralmente.
Os efeitos de abaixamento da pressão intra-ocular, em -19- 71 711 ’ SBC Case 14474 pregues no presente invento, podem ser medidos pelo processo deis crito por Watkins et al., J.Ocular Pharmacol. 1 (2):161-168 (1985).
Os compostos de Fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem convenientes, tais como preparações injectáveis ou, para compostos activos por via oral, em cápsulas ou em comprimi dos. Empregam-se veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido,lactose, sulfato de cálcio di-hi dratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, esteareto de magnésio e ácido esteárico. Os veículos ljL quidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestearato de gli cerilo ou diestearato de glicerilo, isolado ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando se utiliza um veículo líquido, a preparação apresentar-se-á na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectãvel estéril, tal como uma ampola, ou uma suspen são líquida aquosa ou não aquosa.
Para administração oftalmológica tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e inserções sólidas. Os veículos típicos farmaceuticamente aceita veis são, por exemplo, água, misturas de água e de solventes mis eiveis com a água tais como óleos vegetais ou alcanóis inferiores e polímeros não tóxicos, solúveis em água, farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, derivados da celulose tais como me-tilcelulose. A composição farmacêutica pode também conter substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes emulsionantes, conservantes, molhantes e encorpantes como, por exemplo, polie-tilenoglicóis; componentes antibacterianos como compostos de a mónio quaternário; ingredientes tampão como cloreto de metal al calino; antioxidantes como metabissolfito de sódio e outros ingre dientes convencionais como monolaurato de sorbitano.
Adicionalmente, podem utilizar-se veículos oftálmicos a dequados como meio de transporte para o fim em causa, incluindo -20- * SBC Case 14474 sistemas veículo de tampão fosfato, convencionais. A preparação farmacêutica pode também apresentar-se na forma de inserção sólida. Por exemplo, pode utilizar-se um polímero sólido solúvel em água como veículo para o medicamento. As inserções sólidas insolúveis em água, tais como as preparadas a partir do copolímero-etileno acetato de vinilo, podem também ser utilizados.
As preparações farmacêuticas são preparadas seguindo as técnicas convencionais de química farmacêutica envolvendo mistu ra, granulação e compressão, quando necessário, para as formas de comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para originar os produtos orais, paren-téricos ou tópicos desejados.
As doses dos compostos de Fórmula (I) numa unidade de do sagem farmacêutica, como descrito acima, serão uma quantidade e-ficaz, não-tóxica, seleccionada no intervalo de 0,01-200 mg/kg de composto activo, preferivelmente 0,1 -lOOmg/kg. A dose selec cionada é administrada a um paciente humano necessitado de anta gonismo para o receptor da angiotensina, 1-6 vezes por dia, oral, rectal ou topicamente, por injecção ou, continuamente, por infu são. As unidades de dosagem oral para administração humana contêm, preferivelmente, de 10 a 500 mg de composto activo. Utilizam-se, geralmente, dosagens inferiores para administração paren térica. A administração oral é usada quando é segura, eficaz e conveniente para o paciente. As formulações tópicas contêm o com posto activo numa quantidade seleccionada entre 0,0001 a 0,1 (% p/v), preferivelmente 0,0001 a 0,01. Como forma unitária de dosagem tópica, aplica-se no olho humano uma quantidade de com posto activo compreendida entre 50 ng e 0,05 mg, preferivelmen te 50 ng a 5 /ig. 0 processo do presente invento para antagonizar os re-ceptores da angiotensina II em mamíferos, incluindo humanos, com preende a administração a um sujeito necessitado desse antagonLs mo, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). 0 pro cesso do presente invento para produção de actividade anti-hiper
71 711 ’ SBC Case 14474 tensiva e os processos de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, compreendem a admi nistração de um composto de Fórmula (I) a um sujeito necessitado da actividade indicada, numa quantidade eficaz para produzir es^ sa actividade.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos com postos e composições farmacêuticas do presente invento. Os exem pios não pretendem limitar o âmbito do presente invento tal como é definido na presente descrição e nas reivindicações em apêndi ce. EXEMPLO 1 N-[\l-[(2-clorofenil)metil·]-2-tiopropil--1H-imidazol-S-il^metillfenilalanina (i) 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tio-lH-imi- dazol
Tratou-se uma solução de 2-clorobenzilamina (14,2 g, 0,1 mol), em dimetilformamida (100 ml), com cloroacetato de me tilo (10,9 g, 0,1 mol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter, os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado foi submeti do a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano em acetato de etilo 6:5, para proporcionar 15,3 g (71%) de 2-[N-(2-cloro--fenil)metil]aminoacetato de metilo, homogéneo.Este produto (15,2 g, 0,071 mol) numa mistura de xilenos (100 ml), foi tratado com á eido fórmico a 98% (2,74 ml, 0,0711 mol) e a mistura foi manti da ao refluxo durante 2,5 horas com um separador de água Dean--Stark. A evaporação originou 17,1 g (99%) de 2-[N-(2-clorofe-nil)metil-N-formil)aminoacetato de metilo. Este produto formi-lado (17,0 g, 0,071 mol) foi dissolvido em formato de metilo (13,3 ml, 0,216 mol) e adicionado, gota a gota, a uma mistura de metoxido de sódio, preparada por adição de sódio metálico (1,79 g, 0,0778 átomo g) a tetrahidrofurano, seguida de adição lenta de metanol (3,15 ml, 0,0778 mol). A mistura combinada foi 71 711 ’ SBC Case 14474 -22-
agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, seguidamente evaporada até ã secura. Este produto bruto foi dissolvido em me tanol aquoso a 50% (200 ml), tratado com carvão vegetal, filtra do e a solução foi arrefecida em gelo. Adicionou-se ácido clorí drico concentrado (14,3 ml de solução 12N, 0,171 mol), lentamen te, a esta solução, seguindo-se a adição de uma solução de tioci anato de potássio (8,6 g, 0,0885 mol) em água (20 ml). A mistura foi aquecida num banho de óleo a 90°C durante 2,5 horas e, segui damente, arrefecida a -10°C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol-água fria e seco a 60°C para originar 14,7 g (74%) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tio-lH-imidazol; p.f. 72-74°C. (ii) 1-(2-clorofenil)metil-5-carboximetil-2-tiopropil--lH-imidazol
Aqueceu-se uma mistura de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)-metil-2-tio-lH-imidazol (2 g, 7,08 mmol), acetato de etilo (20 ml), solução de carbonato de sódio a 5% (40 ml) e brometo de propilo (4 ml, 44 mmol) a 60°C, durante 18 horas. A fase orgânica foi se parada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até 2,23 g de produto bruto. A trituração com éter originou 1,63 g (71%) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tiopropil-lH-imidazol; p.f. 68-71°C (de hexano). (iii) éster metilico da N-[^l-(2-clorofenil)metil]-2--tiopropil-lH-imidazol-5-il|metil]fenilalanina
Arrefeceu-se uma solução de 5-carboximetil-l-(2-clorofe nil)metil-2-tiopropil-lH-imídazol (3,74 g, 11,5 mmol) em tetra--hidrofurano seco (50 ml), a -78°C sob árgon e adicionou-se, go ta a gota, uma solução de hidreto de diisobutilaluminio em to-lueno (30 ml de solução 1M). A mistura foi agitada a -78°C duran te 1,5 horas e, seguidamente, deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A reacção foi terminada vertendo a mistura sobre ácido acético diluído com gelo, o produto foi extractado com cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram lavados com água, solução de carbonato de sódio a 5% e salmoura. 0 pro -23- -23- 71 711 SBC Case 14474 fjmfí ΊΤΤ $yr duto concentrado, seco era um sólido de cor bronze claro (3,32 g). A cristalização em etanol/água originou 1-(2-clorofenil)metil--5-hidroximetil-2-tiopropil-lH-imidazol; p.f. 98-101°C.
Manteve-se ao refluxo durante uma hora uma mistura de 1--(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-2-tiopropil-lH-imidazol (10 g, 0,0337 mol) em cloreto de tionilo (75 ml), evaporou-se in vacuo e o resíduo foi submetido a destilação azeotrõpica por três vezes, com tolueno. O sólido foi triturado com éter etílico e recolhido para proporcionar 10,4 g (88%) do sal hidrocloreto de 1--(2-clorofenil)metil-5-clorometil-2-tiopropil-lH-imidazol.
Tratou-se uma solução do hidrocloreto do éster metilico da fenilalanina (0,863 g, 4 mmol) em dimetilformamida seca (20 ml), com trietilamina (1,04 g, 10,2 mmol) e, seguidamente, com uma solução do hidrocloreto de 1-(2-clorofenil)metil-5-clorometil--2-tiopropil-lH-imidazol (1 g, 2,8 mmol) em dimetilformamida (10 ml). A mistura foi aquecida em banho de vapor durante 3 horas sob ár gon, vertida em água e o produto foi extractado com acetato de etilo. 0 produto lavado com água, seco e concentrado foi subme tido a cromatografia flash sobre sílica gel com acetato de eti lo a 15% em cloreto de metileno para originar 0,78 g (61%) do éjs ter metilico de N-[j1-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imi dazol-5-ilj-metil]fenilalanina, como um óleo, cujo espectro de RMN era totalmente consistente com a estrutura. (iv) N-[j1- [(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imida zol-5-iljmetil]fenilalanina
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,29 g, 5,1 mmol) em água (4 ml) a uma solução do éster metilico da N--[jl-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imidazol-5-ilJ metil] fenilalanina (0,78 g, 1,7 mmol) em etanol (10 ml). A mistura foi brevemente aquecida ao refluxo, agitada â temperatura ambiente durante uma hora e o etanol foi evaporado. A fase aquosa foi ex tractada com éter e, seguidamente, acidificada até pH 4 com so lução de ácido clorídrico a 10%. 0 produto precipitado foi reco lhido e seco para originar 0,4 g (51%) de hemi-hidrocloreto de -24- 71 711 SBC Case 14474 L-N-[j 1- [(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imidazol-5-il^me-til]fenilalanina; p.f. 130-132°C. EXEMPLO 2 N-Butiril-N-[j1-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil- 71 711 ' SBC Case 14474 tamente da mistura reaccional, antes da neutralização. A solu çio reaccional básica bruta é aplicada a uma coluna de crornato grafia flash, de fase inversa, equilibrada com água. As fracções inorgânicas são removidas por lavagem da coluna com água (3 vo lumes vazios) e, seguidamente, o produto é eluído com uma mistura 50:50 de acetonitrilo em água. 0 acetonitrilo é removido in vacuo e, seguidamente, o sal de sódio desejado é obtido após liofilização. EXEMPLO 3 N- [\l-[ ^-clorofeniDmetil·] -2-n-butil-lH--imidazol-5-ilfmetil]fenilalanina (i) éster metílico da N-[jl-[(2-clorofenil)metil]-2-n--butil-1H-imidazol-5- il j metil]fenilalanina
Processo A. Converteu-se imidazol no derivado 1-dietoxi ortoamida pelo método de Curtis e Brown, J. Org. Chem.,(1980, 45, 20. Fez-se reagir imidazol (12, 8 g, 0,19 mol) e118,4 g (0,8 mol) de ortoformato de trietilo na presença de 1 g de ácido p-tolue-nossulfónico, para originar 20,6 g (61%), p.e. 65-70°C (0,1 mm) de 1-dietoxiortoamida-imidazol. Este produto (17,0 g, 0,1 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 ml), arrefecido a -40°C e adicionou-se n-butil-litio (0,1 mol, 40 ml de solução 2,5 M em hexano) de -40°C a -35°C. Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de n-butilo (22,1 g, 0,12 mol a -40°C e a mistura reacci onal foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. A mistura reaccional sofreu partição entre éter e ácido clorídrico 0,3N e a fase orgânica foi extractada repetidamente com ácido cio rídrico diluído. Os extractos aquosos combinados foram neutralizados com a solução de bicarbonato de sódio, extractados com cio reto de metileno, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Uma destilação flash num dispositivo de Kugelrohr originou 14,8 g (85%) de 2-n-butilimidazol.
Dissolveu-se 2-n-butilimidazol (9,7 g, 0,078 mol) em me 71 711 * SBC Case 14474 -26-
tanol (50 ml) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução de me tóxido de sódio (a partir de hidreto de sódio (2,31 g, 0,0934 mol) em metanol (250 ml)). Após uma hora, a solução foi evaporada até à secura e o sal de sódio foi tomado em dimetilformamida seca (150 ml) e adicionou-se brometo de 2-clorobenzilo (16,3 g, 0,079 mol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 17 horas sob árgon, verti da em água gelada e o produto foi extractado com acetato de eti lo. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado para originar 18,5 g de produto bruto que foi cromatografado sobre sílica gel com ace tato de etilo/hexano 2:1, para proporcionar 11,9 g (61%) de 2-n--butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol como um óleo. A cromato garfia em camada fina sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 4:1, originou um valor de Rf de 0,59.
Aqueceu-se uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil--lH-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), formaldeído a 37% (500 ml), ace tato de sódio (80 g) e ácido acético (60 ml), ao refluxo, durante 40 horas, sob árgon. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado com 500 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% durante 4 horas, diluído com água e extractado com clore to de metileno. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado. O produto bruto (117 g) foi submetido a cromatografia flash sobre 600 g de sí lica gel, com um gradiente de acetato de etilo até 10% de metanol em acetato de etilo, para originar 8,3 g de material de partida, 24,5 g de uma mistura do material de partida e do produto e 44 g (41%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)-metil-5-hidroximetil-lH-imi-dazol p.f. 86-88°C (de acetato de etilo). A eluição adicional pro porcionou o derivado bis(4,5-hidroximetilo) p.f. 138-140°C (de a cetato de etilo).
Fez-se reagir uma solução do hidrocloreto de 2-n-butil-l--(2-clorofenil)metil-5-clorometil-lH-imidazol (0,6 g, 1,18 mmol), obtida a partir de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil--ΙΗ-imidazol pelo processo descrito no Exemplo 1 (iii), com o hi drocloreto do éster metílico da fenilalanina pelo processo descri to no Exemplo 1 (iii), para originar após cromatografia sobre sí^ lica gel com cloreto de metileno/acetato de etilo 2:1, 0,244 g (31%)doéster metílico da N-1-[ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH- 71 711 * SBC Case 14474 -27-
como um óleo. -imidazol-5-il^metil]fenilalanina,
Processo B. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l--(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol, preparada co mo no Processo A (5,4 g, 0,0194 mol) em tolueno (25 ml), a uma suspensão de dióxido de manganês activado, (27 g) em tolueno (325 ml) e a mistura foi aquecida num separador de água Dean Stark, ao re fluxo durante uma hora e, seguidamente, continuou-se o aquecimen to a 100°C, durante 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado. 0 produto bruto foi submetido a cromato-grafia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4, para originar 4,16 g (78%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil--lH-imidazol-5-carboxaldeído, como um óleo.
Manteve-se ao refluxo uma mistura de 2-n-butil-l-(2-cloro fenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (6,03 g, 22 mmol), hidro cloreto do éster metílico da fenilalanina (4,93 g, 23 mmol), dii sopropiletilamina (2,97 g, 23 mmol) e tolueno (300 ml), com um separador de água Dean Stark sob uma atmosfera de árgon, durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado, adicionou-se éter ao resíduo e removeu-se o hidrocloreto de diisopropiletilamina por filtração. A evaporação do éter proporcionou 9,81 g da imina bruta, éster me tílico de N-[{2-n-butil-l-[(2-clorofenil)metil]-lH-imidazol-5-il}" metileno]fenilalanina.
Esta imina (3,2 g, 7,31 mmol) foi dissolvida em metanol (50 ml), inicialmente arrefecido em água gelada e adicionou-se ci anoboro-hidreto de sódio em porções durante várias horas, a 25°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbona to de sódio a 5% e água, seca e concentrada até 3,24 g de produto cujos resultados RMN e CCF eram idênticos aos do produto obtido pelo Processo A.
Processo C. Tratou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-cl£ rofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído, preparado como no Pro cesso B (10 mmol) em metanol (50 ml), com a base livre do éster metílico da fenilalanina (10 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio
71 711 ' SBC Case 14474 -28- (20 mmol) e ácido clorídrico gasoso em éter, até pH 6,5 e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 3 dias. 0 procedimento foi idêntico ao descrito no Processo B. (ii) N-[j1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-ilj metil]fenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 2(ii), usando 0,232 g (0,53 mmol) do éster metílico da N-[i|l-[(2-clorofenil)metil]-2--n-butil-lH-imidazol-5-ilj-metil] fenilalanina, para originar após processamento e secagem, 0,185 g (82%) do composto do título co mo um sólido branco; p.f. 141-143°C. EXEMPLO 4 N- [{ 1- [ ^-clorofeniDmetil] -2-n-butil-lH-- imidazol-5-il } metil]-^ -metilfenilalanina (i) éster metílico da N-[^l-(2-clorofenil)metil]-2-n--butil-lH-imidazol-5-il|metil] -o(-metilfenilalanina
Processo A. Adicionou-se n-butil-lítio (5 ml a 2,5M em hexano, 12,6 mmol), a 0°C a uma solução de diisopropilamina (1,27 g, 12,6 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml). Após ser agitada a 0°C durante 15 minutos, a solução foi arrefecida a -78°C e adicionou -se, gota a gota, uma solução da imina, éster metílico de N-[{1-- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-ií)metileno]feni]. alanina (Exemplo 3(i) Processo B) (5,51 g, 12,6 mmol) em tetra-hi drofurano (35 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C sob árgon e adicionou-se iodeto de metilo (2,06 g, 14,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) a -78°C. A mistura foi deixada aquecer lentamente, até à temperatura ambiente e, seguidamente, agitada durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato de etilo, os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o produto concentrado foi usado sem purificação para originar 8,18 g do éster metílico da N-[^l-[(2-clorofenil)metil]--2-n-butil-lH-imidazol-5-il|,metileno] -^-metilfenilalanina.
71 711 ’ SBC Case 14474
Este produto (8,18 g) foi dissolvido em metanol (75 ml), arrefecido a 0°C e adicionou-se, em porções, cianoboro-hidreto de sódio (1,4 g, 2,2 mmol). Esta mistura foi agitada durante 48 horas, ã temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi dis solvido em acetato de etilo, lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e água, seco e concentrado a 5,5 g de produto bru to. A cromatografia flash sobre sílica gel com acetato de etilo/ /hexano 9:1, proporcionou 1,4 g do éster metílico da N-[^l-[(2--clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-ilj-metil] -oC-metilfe nilalanina.
Processo B. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2--clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (0,264 g, 0,955 mmol) em metanol (5 ml), a uma mistura de hidrocloreto do éster metíli co da oí-metilfenilalanina (0,44 g, 1,91 mmol), trietlamina (97 mg, 0,955 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (252 mg, 4 mmol) e metanol (10 ml) a -10°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C du rante 4 dias. O processamento usual em acetato de etilo originou um rendimento de 30% de produto bruto que era idêntico (CCF e RMN) ao material do Processo A. (ii) N- [·| 1- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH--imidazol-S-ilfmetil] -0(-metilfenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 3(iii), usando éster metílico da N- [ <{l- [ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5--il^metil]-0(-metilfenilalanina, em vez do éster metílico da N-- [·| 1- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-il^metil] fe nilalanina. O composto do título era um sólido branco; p.f. 157--159°C. -30- 71 711 ‘ SBC Case 14474 EXEMPLO 5 N-[{ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-iiymetil]-fc- (2-tienil)alanina (i) éster metílico da N-[^l-[(2-clorofenil)metil]-2-n--butil-lH-imidazol-5-ilj· metileno] -]B- (2-tienil) alanina
Manteve-se ao refluxo uma solução de 2-n-butil-l-[(2--clorofenil)metil]-lH-imidazol-5-carboxaldeído (0,6 g, 2,12 mmol), éster metílico da jB-(2-tienil)alanina (0,4 g, 2,16 mmol) e tolu eno (25 ml), sob árgon, com um separador de água Dean Stark, du rante 8 horas. 0 solvente foi evaporado até um óleo vermelho -a laranjado (1,1 g) da imina do título, cujo espectro RMN era con sistente com a estrutura. (ii) éster metílico da N-[^l-[(2-clorofenil)metil]-2--n-butil-lH-imidazol-5-ilj*metil] -p-( 2-tienil) alanina
Arrefeceu-se uma solução de éster metílico da N-£l-[(2--clorofeniDmetil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il}metileno]-p-(2-ti enil)-alanina (1,1 g) em metanol (15 ml), a 0°C e adicionou-se, em porções, cianoboro-hidreto de sódio (0,55 g). A mistura foi levada â temperatura ambiente, agitada durante 18 horas e, segui damente, a reacção foi terminada com água. O produto foi extra£ tado com cloreto de metileno, lavado com água, .seco e concentra do até 0,84 g de material bruto. Este foi cromatografado sobre sílica gel, com cloreto de metileno para proporcionar 0,46 g (49% calculado a partir do carboxaldeído) do éster metílico da N-[{1--[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il$metil]-β-(2-tie nil)alanina, como um óleo. (iii) N-[{l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il} metil]-B-(2-tienil)alanina
Agitou-se uma mistura do éster metílico (Exemplo 5 (ii)) (0,46 g), hidróxido de potássio (0,18 g), água (2 ml) e etanol (3 ml), a 25°C, durante 2 dias, evaporou-se o etanol, adicionou-se -31- 71 711 SBC Case 14474 água (6 ml) e adicionou-se lentamente, gota a gota, solução di luída de ácido clorídrico até aparecer um precipitado. A suspen são foi arrefecida, filtrada e o produto foi lavado com água e seco com ar, para proporcionar 0,34 g do composto em título co mo um sólido branco; p.f. 89-91°C. EXEMPLO 6 N-[)1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il·? metil] -c*-metil-p- (2-tienil)alanina (i) éster metílico da N-[[l-[(2-clorofenil)metil]-2-n--butil-lH-imidazol-5-ilj metil] -<*-metil-]3-(2-tienil) alanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 4(i) (Processo A). A partir de 6,45 g (14,5 mmol) do éster metílico da N-[^1-[(2-clo rofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ilJmetileno]-β-(2-tienil)-alanina (Exemplo 5(i)), obtiveram-se 6 g do éster metílico da N--[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-iljmetileno]--oc-metil-jB-(2-tienil) alanina bruto. Esta imina foi reduzida de acordo com este procedimento mas usando boro-hidreto de sódio (1,1 g), em vez de cianoboro-hidreto de sódio, para originar, a pós cromatografia, sobre sílica gel, com acetato de etilo, 2,8 g (34% calculado a partir dos dois passos). O produto é um óleo, cujo espectro RMN era consistente com a estrutura para N-[|l-- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-il] -metil] -<*-me til-p-(2-tienil)alanina (ii) N-[(1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-il]metil] -t?c-metil-p- (2-tienil) alanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 (iii), usando o és ter metílico da N-[£l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-il^metil]-o^-metil-p-(2-tienil)-alanina, em vez de éster metíli co da N- [ [ 1- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-il]rmetil] --jB-(2-tienil)alanina. O composto do título é um sólido branco; p.f. 109-112°C (em acetonitrilo). 71 711 SBC Case 14474 -32-
EXEMPLO 7 N-[2-j1-[(2-clorofenil)metil·]-2-n-butil-'lH-imidazol-5-il| etil]fenilalanina (i) 2-n-butil-l-[(2-clorofenil)metil]-5-(2-hidroxi-etil)-lH-íinidazol
Arrefeceu-se a -78°C uma solução do éster metílico do ácido [2-n-butil-l-(2-clorofenil)metilo-lH-imidazol-5-il]-acé tico (preparado pelo processo da Patente dos E.U.A. 4 340 598) (1,06 g, 3,3 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml), e adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em te tra-hidrofurano (9,24 mmol). A mistura foi agitada sob árgon du rante 2 horas, a -78°C e, seguidamente, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Adicionou-se metanol, com arrefecimento e, se guidamente, ácido acético (5 ml) e água (20 ml). A mistura foi concentrada e o produto foi extractado com cloreto de metileno.
Os extractos foram lavados com solução de bicarbonato de sódio a 5% e água. A solução concentrada, seca foi cromatografada so bre sílica gel, num gradiente de acetato de etilo/hexano para originar 0,657 g (68%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-(2-hidroxi)etil-lH-imidazol como um óleo. (ii) éster metílico da N-[2-^1-[(2-clorofenil)metil]-2--n-butil-lH-imidazol-5-il^ etil]fenilalanina
Arrefeceu-se a -78°C sob azoto, uma solução de anidrido trifluorometanossulfónico (0,954 g, 3,38 mmol) em cloreto de me tileno (5 ml), e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-n--butil-l-(2-clorofenil)-metil-5-(2-hidroxietil)-IH-imidazol (0,9 g, 3,07 mmol), diisopropiletilamina (0,44 g, 3,38 mmol) e cloreto de metileno (10 ml). A mistura foi agitada a -78°C durante um pe ríodo adicional de 15 minutos e, seguidamente, adicionou-se uma solução da base livre do éster metílico da fenilalanina (prepa rada a partir de 1,33 g (6,15 mmol) do sal hidrocloreto em clore to de metileno (10 ml). Esta mistura foi agitada durante 2 horas a -78°C e mais 18 horas â temperatura ambiente. A mistura reacci 71 711 ’ SBC Case 14474
-33- onal foi lavada com água, seca e concentrada e o produto bruto foi submetido a cromatografia flash com metanol a 5% em acetato de e tilo, para originar 0,9 g (65%) de éster metllico da N-[2-jl-[(2--clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il)etil]fenilalanina. (iii) N-[2-[l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il] etil]fenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 2 (ii) usando 0,9 g (1,99 mmol) do éster metilico da N-[2-[l-[(2-clorofenil)metil]-2--n-butil-lH-imidazol-5-il]etil]-fenilalanina, 0,33 g de hidróxido de potássio, 15 ml de água e 25 ml de etanol, para originar após processamento, 0,54 g do produto. A trituração com éter proporcio nou o composto do título; p.f. 78-80°C (base livre) e p.f. 232--233°C (para o sal di-hidrocloreto). EXEMPLO 8 N-[f1-[(2-clorofenil)metil3-2-n-butil-4--cloro-lH-imidazol-5-il'? metil] fenilalanina (i) 2-n-butil-4-cloro-l-(2-clorofenil)metil-5--hidroximetil-1H-imidazol
Tratou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil--5-hidroximetil-lH-imidazol (Exemplo 3(i) Processo A) (10,2 g, 0,0368 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), em porções, com N-clo rossuccinímida (NCS) (4,92 g, 0,0368 mol) e agitou-se a 45°C, du rante um período total de 3 horas, após a adição da NCS. 0 tetra--hidrofurano foi evaporado e o resíduo sofreu partição entre água e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, secos e concentrados até ao produto residual que cristalizou quan do agitado com éter, para originar 5,1 g (44%) de 2-n-butil-4-clo ro-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 134--135°C (de acetonitrilo). -34- 71 711 ' SBC Case 14474 (ii) N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-4--cloro-lH-imidazol-5-il] metil]fenilalanina
Segue-se o procedimento do Exemplo 3(i) Processo A, pa ra preparar o éster metílico intermediário, usando o hidroclore to de 2-n-butil-4-cloro-l-[(2-clorofenil)metil]-5-clorometil-lH--imidazol, em vez do hidrocloreto de 2-n-butil-l-[(2-clorofenil)--metil]-5-clorometil-lH-imidazol, para originar o éster metílico da N_[£l_[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-4-cloro-lH-imidazol-5-il}--metil]fenilalanina. 0 grupo éster é hidrolisado de acordo com o procedimento do Exemplo 3 (ii), usando éster metílico da N--[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-4-cloro-lH-imidazol-5-il·}-metil]fenilalanina em lugar do éster metílico da N-[$1-[(2-clo rofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ilj metil]fenilalanina pa ra originar o composto do título. EXEMPLO 9 N-[$ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il{ metil]-/}-(3-tienil)alanina
Segue-se o procedimento do Exemplo 5, usando éster meti lico da β-(3-tienil)alanina em vez do éster metílico da -(2-tie nil)alanina, para originar o composto do título. EXEMPLO 10 N-[í1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il{ metil]-β-(2-furil)alanina
Segue-se o procedimento do Exemplo 5, usando o éster me tílico da /3-(2-furil)alanina, em vez do éster metílico da y3-(2--tienil)alanina, para originar o composto do título. 71 711 * SBC Case 14474 -35-EXEMPLO 11
N-[S1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il? metil]tirosina
Segue-se o procedimento do Exemplo 5, usando o éster me tílico da tirosina, em vez do éster metílico da p-(2-tienil)ala nina, para originar o composto do título. EXEMPLO 12
L N-[11-[(2-cloro-6-fluorofenil)metilj-2-n-butil--lH-imidazol-5-il] metil] fenilalanina
Adicionou-se uma solução de 2-n-butilimidazol (3,75 g, 0,03 mol) em dimetilformamida seca (4 ml), a hidreto de sódio (0,95 g) em dimetilformamida (18 ml). Após cessar a libertação de gás, a mistura foi agitada durante uma hora sob árgon e adi cionou-se, lentamente, cloreto de 2-cloro-6-fluoro-benzilo (5,5 g, 0,031 mol) em dimetilformamida (7 ml). A mistura foi agitada du rante 17 horas â temperatura ambiente, diluída com água gelada e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica lavada, seca e concentrada proporcionou 7,63 g (94%) de 2-n-butil-l-(2-cloro--6-fluorofenil)metil-lH-imidazol cujo espectro de RMN era consÍ£ tente com a estrutura. Este material foi utilizado sem purifica ção adicional.
Utilizaram-se os procedimentos do Exemplo 1 (ii-iii). A partir de 7,63 g de 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH--imidazol bruto, obtiveram-se 2,8 g de 2-n-butil-l-(2-cloro-6--fluorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 106-108°C (de acetato de etilo). Este material foi oxidado com dióxido de manganês e processado como descrito para originar 0,88 g (63%) de 2-n-butil-2-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5-car-boxaldeído; p.f. 88-90°C (em acetato de etilo). 0 composto em título é preparado de acordo com o Exemplo 3 usando 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5- SBC Case 14474 -36- JEL. -carboxaldeído em lugar de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído. EXEMPLO 13 N-[2-ll-[(2Tclorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-ilj etil] -1¾ - (2-tienil)alanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 7, usando o éster metílico da j>-(2-tienil)alanina em vez do éster metílico da fe nilalanina, para originar o composto em título como o sal di-hi drocloreto; p.f. 227-228°C. EXEMPLO 14 N-[2-j1-[(2-clorofenil)metilj-2-n-butil-lH-imidazol--5-il? etil] -o^-metil-ft- (2-tienil) alanina
Segue-se o procedimento do Exemplo 7, usando o éster me tílico da oC-metil·-^-(2-tienil)-alanina em vez do éster metílico da fenilalanina, para originar o composto do título. EXEMPLO 15 N-[2- \l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-~imidazol-5-il( etil],-çxf-etilfenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 4 (i), Processo A, usando o éster metílico da <*-etilfenilalanina em vez do éster metílico da <x-metilfenilalanina, para originar o éster metili co da N-[(l-(2-clorofenil)metil-2-n-butil-lH-imidazol-5-il]me til-o<-etilfenilalanina. A hidrólise do éster usando o procedi mento do Exemplo 2 (ii), seguida por tratamento com ácido cio rídrico, originou o composto do título, como o sal di-hidroclo reto; p.f. 209-211°C. -37- 71 711 SBC Case 14474 EXEMPLO 16 N-[2-(l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH- - imidazol-5-lli etil] -(X-propilfenilalanina
Seguiram-se os procedimentos do Exemplo 15, usando o éjs ter metílico da *-propilfenilalanina, em vez do éster metílico da o«!-etilfenilalanina, para originar o sal di-hidrocloreto do composto do título; p.f. 208-210°C. EXEMPLO 17 N-[2-[l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il|etill-N-acetilfenilalanina
Tratou-se o éster metílico da N-[(l-[(2-clorofenil)metil]--2-n-butil-lH-imidazol-5-il]metil]fenilalanina (preparado no Exem pio 3 (i), Processo A), com anidrido acético â temperatura ambien te para originar o éster metílico da N-acetilfenilalanina do composto do titulo. A hidrólise do éster seguindo o processo do Exem pio 2 (ii), originou o composto do título como um sólido amorfo. EXEMPLO 18 N-[í1-[(2-clorofenil)metil3-2-n-butil-lH-- imidazol-5-il·^ etil]homofenilalanina
Seguiram-se os processos dos Exemplos 3 (i), Processo B, e 2 (ii), usando o hidrocloreto do éster metílico da homofenil-alanina em vez do hidrocloreto do éster metílico da fenilalanina, para originar o composto do título como um mono-hidrato, p.f. 123°C (amolece). -38- SBC Case 14474 EXEMPLO 19 N- [ (1- [ ^-clorofeni^metill^-n-butil-lH--imidazol-5-ili etllj-^-metllfenilalanina
Seguiu-se o processo do Exemplo 7, usando o éster meti lico da °<-metilfenilalanina em vez do éster metílico da fenila lanina, para originar o composto do título como o sal di-hidro cloreto; 253,5- 255°C. EXEMPLO 20 N-[(1-[(2-clorofenil)metil·]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il|etil]-N-metilfenilalanina
Aqueceu-se éster metílico da N-[f1-[(2-clorofenil)metil]--2-n-butil-lH-imidazol-5-il\metil]fenilalanina (preparado no Exem pio 3 (i), Processo B) (0,52 g, 1,18 mmol), ácido fórmico a 88%, (0,31 g)e formaldeído aquoso a 37% (0,44 g), sobre um banho de va por durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre solu ção de ácido clorídrico a 10% e, seguidamente, extractada com éter dietílico. A fase aquosa foi basifiçada até pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 10% e, seguidamente, o produto foi extracta do com acetato de etilo. O extracto orgânico foi seco com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel com acetato de etilo a 50% em hexano, para originar 0,377 g (70%) do éster metílico da N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il}metil]-N--metilfenilalanina. A hidrólise do éster seguindo o processo do Exemplo 2 (ii) originou o composto do título como uma espuma (0,265 g) 77%); p.f. 59-61°C. -39- 71 711 SBC Case 14474 EXEMPLO 21 N- [[ 1- [ (2-Metilfenil)metil] -2-n-butil-lH--imidazol-5-il·} metil]fenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-metilbenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 22 N-[j1-[(2-Metilfenil)metil3-2-n-butil-lH--imidazol-5-il| metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 3-metoxibenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 23 N-[|l-[(4-Fenilfenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il? metil] fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 4-fenilbenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 24 N-[|l-[(4-Metoxi-3-metilfenil)metilj-2-n-butil-lH-- imidazol-5-il?metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 4-metoxi-3-metilbenzilo, em vez de brometo de 2-clorobenzilo. 71 711 SBC Case 14474 -40-EXEMPLO 25
N-[^ 1-[(2-(l-Àdamantil)etil]-2-n-butil-lH- 'imidazol-5-ilj metil] fenilalanina -—_-
Adicionou-se uma mistura de 2-(l-adamantil)etanol (10,7 g) e diisopropiletilamina (11 ml) em cloreto de metileno (70 ml), a anidrido tríflico (16,75 g) em 70 ml de cloreto de metileno a -78°C durante 45 minutos, adicionou-se então l-acetil-2-n-butil-5-acet£ ximetilimidazol em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura foi deixada em repouso â temperatura ambiente durante 4 dias, segui, damente, concentrada e aquecida num banho de vapor com hidróxido de sódio a 10% (250 ml) diluído com 300 ml de água, extractada com cloreto de metileno, seca, filtrada e concentrada para originar um óleo. A cromatografia sobre sílica gel em metanol/clorofórmio, ori ginou 5-acetoximetil-l-[2-(l-adamantil)etil]-2-n-butilimidazol. E£ te composto acetoxi (5,4 g) foi agitado â temperatura ambiente com hidróxido de potássio (5,2 g) em etanol (200 ml) durante uma hora a mistura foi concentrada, vertida em água, agitada e filtrada pa ra originar 1-[2-(l-adamantil)etil]-2-n-butil-5-hidroximetil-lH--imidazol. 0 composto do título foi preparado seguindo os processos do Exemplo 3 (i), Processo A, e 3 (ii), usando 1-[2-(1-adaman-til)etil]-2-n-butil-5-hidroximetil-lH-imidazol em lugar de 2-n--butil-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol. EXEMPLO 26 N-[[1-[(3-Clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il·} metil] fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 3-clorobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. 71 711 * SBC Case 14474 -41-EXEMPLO 27
N-[(l-[(2-Bromofenil)metil]-2-n-butil-lH-~imidazol-5-il]metil] fenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-bromobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenz ilo. EXEMPLO 28 N-[jl-[(2-Cianofenil)metil3-2-n-butil-lH--imidazol-5-il]metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando 2-bromo-o-toluenonitrilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 29 N-[I1-[(4-Cianofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il meti!]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando c<-bromo-p-toluenonitrilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 30 N-[^1-[(2-Nitrofenil)metil]-2-n-butil-lH-- imidazol-5-il|metil ] fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. -42- SBC Case 14474 EXEMPLO 31 N- [) 1- [ (3-Trifluorometilfenil)metil·j-2-n--butil-lH-imidazol-5-ill metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo .3, usando <*-bromo-<A,«.,oc-trifluoro-m-xileno em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 32 N-[$1-[(2-Clorofenil)metilj-2-tiopropenil-lH-- imidazol-5-il^ metil]-2-fenilalanina 0 composto do ttulo i preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando brometo de alilo em vez de brometo de propilo. EXEMPLO 33 N-[{1-[(2-Clorofenil)metil]-2-propenil-lH--imidazol-il·^ metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando iodeto de alilo em vez de iodeto de n-butilo. EXEMPLO 34 N- [f1-[(2-Clorofenil)metil]-2-tiopentil-lH--imidazol-5-il} metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando 1-bromopentano em vez de brometo de propilo. 71 711 SBC Case 14474
-43- EXEMPLO 35 M-[(l-[(2-Clorofenil)metil3-2-tiobenzil-lH-- imidazol-5-ill metll]fenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando brometo de benzilo em vez de brometo de propilo. EXEMPLO 36 N-[}1-[(2-Clorofenil)metil]-2-tiociclo4iexil-lH-imidazol-5-illmetil3 fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando brometo de ciclo-hexilo, em vez de brometo de propilo. EXEMPLO 37 N-[j1-[(2-Clorofenil)metil]-2-n-butil-4-fenil-lH--imidazol-5-ill etil]fenilalanina 0 composto do tituloé preparado seguindo o processo do Exemplo 7, usando o éster metílico do ácido [2-n-butil-l-(2-clo rofenil)metil-4-fenil-lH-imidazol-5-il]-acético (preparado pelo processada Patente dos E.U.A. 4 340 598) em vez de éster metílico do ácido[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]acético. EXEMPLO 38 N [ {1 - [ (2-Clorofenil)metil3 -2-tio-heptil-lH--imidazol-5-il·^metil3 fenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando 1-bromo-heptano em vez de brometo de propilo. -44- SBC Case 14474 — EXEMPLO 39 H- [ {1- [ (2-Clorofenil)metil] -2-tio-heptil-lH--imidazol-5-il1i metil] fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando 6-bromo-l-hexeno em vez de brometo de propilo. EXEMPLO 40 N- [{1- [ (2-Clorofenil)metilj ^-tiociclopropil-lH--imidazol-5-ill metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 1, usando brometo de ciclopropilo em vez de brometo de propilo. EXEMPLO 41 N-[{1-[(2-Nitrofenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il) metil] fenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 42 N- [/1- (2-Trif luorometilfeniDmetil] -2-n-.butil-lH-imidazol-õ-il} metilfenilalanina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-trifluorometilbenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. -45- SBC Case 14474 - EXEMPLO 43 N-[|! l-[(2,3-Diclorofenll)metil3-2-n--butil-lH-imidazol-5-ilj metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2,3-diclorobenzilo em vez de brome to de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 44 N-[j1-[(2-Metoxifenil)metil]-2-n--butil-lH-imidazol-5-il·^ metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 2-metoxibenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 45 N-[f1-[(3-Metoxifenil)metil3-2-n-butil - lH-imidazol-5-iíi metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3, usando brometo de 3-metoxibenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo. EXEMPLO 46 N-[^1-[(2-Clorofenil)metil]-2-n-butil-1H-- imidazol-5-il{metil] 2- (tienil)metil-c*--(lH-tetrazol-5-il)metanamina A uma suspensão de N-[(l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il)metil-JS-(2-tienil)alanina, preparada como no Exemplo 5, (4,3 mmol), em benzeno (20ml), adiciona-se cloreto de tionilo (12,9 mmol). A mistura resultante é aquecida a 50°C duran -46- SBC Case 14474 te 90 minutos e, seguidamente, evaporada até um resíduo oleoso. 0 resíduo é tomado em hexano e novamente evaporado. O cloreto de ácido é tratado com hidróxido de amónio concentrado (40ml) e, seguidamente, a mistura reaccional é agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. 0 sólido i filtrado, lavado com água e se co a 50°C sob vácuo, para originar a amida primária. A uma solução de dimetilformamida (14,2 mmol) em acetonjL trilo (50 ml), adiciona-se cloreto de oxalilo (98%, 13,5 mmol) a 0°C, sob árgon. Após 3 minutos, adiciona-se por meio de uma canu la, uma solução da amida preparada acima, em dimetilformamida (20 ml). Cinco minutos mais tarde adiciona-se piridina (27,2 mmol) a mistura reaccional é agitada durante mais 5 minutos a 0°C e, se guidamente, sofre partição entre acetato de etilo e cloreto de a mónio aquoso a 50%. A fase de acetato de etilo é lavada com água e salmoura. 0 extracto acetato de etilo é seco com sulfato de s£ dio anidro e evaporado para originar o derivado nitrilo correspon dente.
Adiciona-se tetra-hidrofurano (16 ml) sob árgon com agita ção, a uma mistura do nitrilo preparado acima (6,44 mmol) e clore to de alumínio (13,0 mmol). Adiciona-se de uma só vez azida de só dio (58,3 mmol), seguindo-se uma lavagem com 2ml de tetra-hidrofu rano e a mistura reaccional é aquecida a 65°C, durante 22 horas e, seguidamente, arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura re accional é diluída com acetato de etilo (20 ml) e tratada com so lução de ácido clorídrico a 10% (20 ml), com agitação vigorosa du rante 5 minutos. A fase acetato de etilo é seca com sulfato de só dio anidro e evaporada para originar N-[,(l-[(2-clorofenil)metil]--2-n-butil-lH-imidazol-5-il j;metil] -ô(- (2-tienil)metil-o(“ (lH-tetra zol-5-il)metanamina. 71 711 * SBC Case 14474 -47-EXEMPLO 47
N-[f1-[(2,3-Diclorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il} metil-o^- (fenil)metil-q<·-- (lH-tetrazol-5-il)metaiiamina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N- [(l-[(2,3-diclorofenil)metil>2-n-butil-lH--imidazol-5-il)metil]fenilalanina, preparada como no Exemplo 41, em vez de N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5--il} metil-p-(2-tienil)alanina. EXEMPLO 48 N-[/1-[(2-Nitrofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazól-5-il} metil-*- (feniDmetil-**-- (lH-tetrazol-5-il)metanamina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N-[(.1-[ (2-nitrofenil)metil]-2-n-butil-lH-imi. dazol-5-il} metil]-fenilalamina, preparada como no Exemplo 41, em vez de N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-iljme til-β-(2-tienil)alanina. EXEMPLO 49 N- [ /1- [ ^-ClorofeniPmetil] -2-n-butil-lH--imidazol-5-il}etil-of- (fenil)metil-*-- (lH-tetrazol-5-il)metanamina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N-[2-(l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il} etil]fenilalanina, preparada como no Exemplo 7, em vez de N-[ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il me til-B-(2-tienil)alanina. 71 711 * SBC 14474 -48-EXEMPLO 50
N- [{1-[(2-Clorofenil)metil3-2-n-butil-lH--imidazol-5-il}metil-^- O-tieniDmetil-0^-- (l·H-tetrazol·-5-il·)metanamina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N-[·( 1-[ ^-clorofeniDmetil^-n-butil-lH-imi-dazol-S-il} metil-p-(3-tienil)alanina, preparada como no Exemplo 9, em vez de N-[{1-[(2-clorofenil)metil-2-n-butil-lH-imidazol--5-il)metil-jB- (2-tienil)alanina. EXEMPLO 51 N-[{1-[(2-Clorofenil)metil]-2-n-butil-lH--imidazol-5-il^metil-o<f- (feniDmetil·^-- (lH-tetrazol^-iDmetanamina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imi dazol-5-il} metil]fenilalanina, preparada como no Exemplo 3, em vez de N-[ (1-[2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il metil--B-(2-tienil)alanina. EXEMPLO 52 N-[{1-[(2-Clorofenil)metil3-2-n-butil-lH--imidazol-S-ilImetil-^-^-furi^metil-ac'-- (lH-tetrazol-5-il)metanamina O composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 46, usando N-[{l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imi dazol-5-il}-β-(2-furil)alanina, preparada como no Exemplo 10, em vez de N-[{l-[(l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol--5-il}metil-p-(2-tienil)alanina. 71 711 * SBC Case 14474 -49-EXEMPLO 53
N- [{1-[(4-Carboxifenil)metil]-2-n-butil-lH--intidazol-5-il] metil]-3-(2-tienil)alanina O composto do título foi preparado seguindo o processo do Exemplo 3 [(i) Processo B e (ii)], substituindo o brometo de 2-clo robenzilo por brometo de 4-carbometoxibenzilo, o éster metílico da fenilalanina pelo éster metílico da β-(2-tienil)alanina e o ciano boro-hidreto de sódio por boro-hidreto de sódio; p.f. 151-152°C. EXEMPLO 54 L-N-[f1-[(4-Carboxifenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il}]fenilalanina 0 composto do título foi preparado seguindo o processo do Exemplo 3 [ (1) Processo A e (ii)] substituindo o brometo de 2--clorobenzilo por brometo de 4-carbometoxibenzilo e o éster metílico da fenilalanina pelo éster metílico da L-fenilalanina; [=+32,5 (metanol); p.f. 231-232°C (sal de ácido clorídrico). EXEMPLO 55 D-N-[{1- [(4-Carboxifenil)metil]-2-n-butil--lH-imidazol-5-il} metil]fenilalanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 3 [ (i) Processo A e (ii)], substituindo o brometo de 2-clorobenzilo por brometo de 4-carbometoxibenzilo e o éster me tílico da fenilalanina pelo éster metílico da D-fenilalanina; [oí] 2^=-28,9 (metanol); p.f. 232-233°C (sal de ácido cloridrico). -50- 71 711 ‘ SBC Case 14474 fí ? r- EXEMPLO 56 N-[2-í1-[(4-carboxifenil)metilj-2-n-butil--lH-imidazol-5-il] etil]-jB-(2- tienil)alanina 0 composto do título é preparado seguindo o processo do Exemplo 7, substituindo o éster metilico do ácido [2-n-butil-l--(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-acético por éster metíli co do ácido [2-n-butil-l-(4-carbometoxifenil)metil-lH-imidazol--5-il]-acético. EXEMPLO 57
Uma forma de dosagem oral para administração dos compoj; tos de Fórmula (I) oralmente activos, é produzida por peneiração mistura e enchimento em cápsulas de gelatina dura, dos ingredien tes em proporções, por exemplo, como as indicadas abaixo.
Quantidades 100 mg 10 mg 100 mg
Ingredientes N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2--n-butil-lH-imidazol-5-il}metil] - a-metil-B-(2-tienil)alanina estearato de magnésio lactose EXEMPLO 58 A sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e os compostos de Fórmula (I), oralmente activos são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos misturados com o amido, o talco e o ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido. -51- • SBC Case 14474 M----
Ingredientes Quantidades N-[{1-t(2-clorofenil)metil]--2-n-butil-lH-imidazol-5-ilj- metil]-$-(2-tienil)alaiiina 75 mg sulfato de cálcio di-hidratado 100 mg sacarosa 15 mg amido 8 mg talco 4 mg ácido esteárico 2 mg EXEMPLO '59
Dispersa-se N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imi dazol-5-iÍ)metil]-rt-metilfenilalanina, 50 mg, em 25 ml de solução salina normal, para preparar uma solução injectãvel.EXEMPLO 60
Uma solução oftálmica tópica para administração dos compojs tos de Fórmula (I), e produzida por mistura; sob condições estéreis dos ingredientes em proporções, por exemplo, como as indicadas abai xo.
Ingredientes
Quantidades (mg/ml)
N-[{1-[(2-clorofenil)metil]-2-n--butil-lH-imidazol-5-il}metil] --fenilalanina fosfato de sódio dibásico fosfato de sódio monobásico clorobutanol hidroxipropanolmetilcelulose água esterilizada hidróxido de sódio 1,0 N 1,0· 10,4 2,4 5.0 5.0 q.b. para 1,0 ml q.b. para pH 7,4
Deverá entender-se que o invento não se limita às concreti zações acima ilustradas e que se reserva o direito das concreti 71 711 SBC Case 14474 -52- zações ilustradas e de todas as modificações possíveis dentro do âmbito das reivindicações em apêndice

Claims (8)

  1. -53- 71 711 SBC Case 14474 z REIVINDICAÇÕES 1-Processo de preparação de um composto de fórmula (I): R— [<*2>η f R4 I N^<CH2)n N - CR5 R-^X— <T 1 (CH2)nR' na qual R Ó adamantilmetilo, ou fenilo, bifenilo ou naftilo, em que cada grupo arilo se encontra não substituído ou substituído com um a tres substituintes seleccionados entre Cl, Br, F, I, alquilo C^--Cg, nitro, C02R7, alcoxi C-^-Cg, hidroxi, S-alquilo C^Cg, S02al-quilo C-pCg, tetrazol-5-ilo, SQ2NHR7, NHS02R^, SO3H, PO(OR7)2, CONR7R7, CN, RR7R7, NR7 COH, NR7CO-alquilo Cj-Cg, NR7 CON (R7) 2, NR7 COW, S02W, ou W; R1 é alquilo C2-C10, alcenilo ¢3-^0, (CH2)Q_g-cicloaqlqui lo Cg_g, ou (CH2)Q_gfenilo não substituído ou substituído com um a três sbstituintes seleccionados entre alquilo C^-Cg, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-Cg, NR7R7, C02R7, CN, CONR7R7, W, NR7COH, NR7CO-alquilo C^-Cg, NR7COW, S-alquilo C^-Cg, S02-alquilo C^-Cg ou S02¥; R e hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, alquilo C^Cg, NR7R7, C02R7, CONR7R7, N02, CN, fenilo ou Wj X ê uma ligação simples, S ou 0; R^ ê H, alquilo C^-Cg, alcenilo C3_g, CO-alquilo C^_5, ou (CH2)Q.g-fenilo; R^ é H, alquilo C^_g, alcenilo Cg.g, ou (CH2)Q_3-fenilo; R-* ê C02R7, CONR7R7, ou tetrazol-5-ilo; cada n ê, independentemente dos outros, 0-4; R° e fenilo, naftilo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-furilo, 2 , 3 ou 4-piridilo, pirimidilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, ou isoxazolilo, em
    que cada grupo arilo ou heteroarilo se encontra não substituído ou substituído por alquilo C^_g, alcoxi C]__g, Cl, Br, F, I, NR7R7 C02R7, CONR7R7, SO3H, S02NHR7, OH, N02W, S02-alquilo C^Cfc, S02W, S-alquilo (^-¾, NR7C0H, NR7COW, ou NR7CO-alquilo C1-C6 ; W i CmF2m+i, em que m é 1-4; e cada R e independente dos outros, H ou alquilo C^_g; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por com preender a reacção de um composto de fórmula (II): H(R4)N-CR4-C02-alquiloC1_6 (II) com um compos_ (III) <CH2Vr6 4 6 na qual R , R e n sao definidos como anteriormente, to de fórmula (III): R ÍCH2V λ ^Xc2CH2>nC1 na qual R , R , X e n são definidos como anteriormente e R' é definido como anteriormente, com a excepção de os substituintes no grupo R' não incluírem tetrazol-5-ilo, OH ou C02H, na presença de uma base; e de seguida, se necessário: (i) para os compostos de fórmula (I) em que o substituinte RJ no átomo de azoto é CO-alquilo C, a reacção do “ ^ j composto de fórmula (I) em que o substituinte R4 no áto mo de azoto e H, com um haleto C-j^C(O), na presença de uma base; (ii) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo R está substituído com hidroxi, a desprotecção dos compostos de fórmula (I) em que o grupo R está substituído com al- para os compostos de formula (I) em que o grupo R esta substituído com carboxi, a hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que o grupo R está substituído com C02--alquiloC^-C^; (iii) -55- ^ * SBC Case 14474 (iv) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo R está substituído com tetrazol-5-ilo, a reacção dos compostos de fórmula (I) em que o grupo R está substituído com ciano, com azida; (v) para os compostos de fórmula (I) em que R^ é carboxi, a hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que R^ é CC^-alquilo C^-C^; (vi) para os compostos de fórmula (I) em que R^ á CONR^R^, em que R^ é hidrogénio ou alquilo C^-C^, ° tratamento de compostos de fórmula (I) em que R^ é C02H com um agente de halogenação, seguido de reacção com uma ami-na adequadamente substituída; ou (vii) para os compostos de fórmula (I) em que R^ é tetrazol--5-ilo, o tratamento dos compostos de fórmula (I) em que é CONH2 com cloreto de oxàlilo/dimetilformami-da, seguido de reacção com azida; e em seguida, opcionalmente, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que: R é fenilo não substituído ou substituído com um a três subs-tituintes seleccionados entre cloro, fluoro, nitro, metilo, trifluo-rometilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, sulfamilo, ciano, carboxi, carbo(alcoxi C^_g), carbamoílo ou tetrazol-5-ilo; R^· é alquilo C2_g; X é uma ligação simples ou S; R é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilo; 3 „ R e hidrogénio, metilo ou CO-alquilo C·^; R^ é hidrogénio ou alquilo C-^_g; R^ é C0oH ou tetrazol-5-ilo; R é fenilo ou 2-tienilo; e cada n é, independentemente dos outros, um ou dois; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser N-[(1-[(4-carboxifenil)metil]-2-n-me-til-lH-imidazol-5-il} metil]fenilalanina ou um seu sal farmacêutica- -56- 71 711 T SBC Case 14474 mente aceitável.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser N-[{.l-[(4-carboxifenil)metil]-2-n-bu-til-lH-imidazol-5-ili metil]- (2-tienil)alanina ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser: N-[{ l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ili metil]-^- (2-tienil)alanina; N-[(, 1-[ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ilJ me-til]- -metilfenilalanina; N-[ { 1- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-il} metil]-/* -metil- β - (2-tienil)alanina; N-[ { 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il} metil] fenilalanina; N-[ { 1-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imidazol-5-il} -metil ] fenilalanina; N-[ { 1-[(2-clorofenil)metil]-2-tiopropil-lH-imidazol-5-il } -metil]-N-butirilfenilalanina; N-[2- { 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il3 - etil]fenilalanina; N-[2-{ 1-[ (2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il etil]- $ -(2-tienil)alanina; N-[2-( 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il }-metil]-f> - (2-tienil)alanina; N-[ { 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-ilJ metil] - d-etilfenilalanina; N-[£ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il }me-til] - 0(. -propilfenilalanina; N-[ £ 1- [ (2-clorofenil)metil] -2-n-butil-lH-imidazol-5-il }metil] -N-acetilfenilalanina; N-[£ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il) metil ]homofenilalanina ,* N-[{ 1-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il }-etil] - CU -metilfenilalanina; -57- 71 711 SBC Case 14474 N-[£ l-[(2-clorofenil)metil]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il] metil] -N-metilfenilalanina; ou um seu sal, farmaceuticamente aceitável.
  6. 6 - Processo para a preparação de N-[{ 1-[(2-clorofenil)me-til]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il} metil]fenilalanina, caracterizado por compreender a reacção de 2-n-butil-l-(4-carbometoxifenil)metil--5-clorometil-lH-imidazol com éster metílico da fenilalanina seguida por hidrólise do éster.
  7. 7 - Processo para a preparação de N-[{ 1-[(4-clorofenil)me-til]-2-n-butil-lH-imidazol-5-il} metil] - (i - (2-tienil)alanina, caracterizado por compreender a reacção de 2-n-butil-l-(4-carbometo-xifenil)metil-5-clorometil-lH-imidazol com éster metílico de β- -(2-tienil)alanina seguida por hidrólise do éster.
  8. 8 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, jjQ.f Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION 0 Έ OFICIAL =
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