PT95844B

PT95844B - Processo para a preparacao de novas fluoronaftacenodionas, e seus derivados glicosados

Info

Publication number: PT95844B
Application number: PT95844A
Authority: PT
Inventors: Giolitti Alessandro; Guidi Antonio; Pasqui Franco; Pestellini Vittorio; Arcamone Federico
Original assignee: Menarini Farma Ind
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1990-11-09
Publication date: 1997-11-28
Also published as: NO175101B; PL287728A1; YU47695B; NO175101C; RU2015958C1; DE69010874D1; CU22303A3; NO904907D0; ATE108760T1; KR940002983B1; EP0436474B1; CN1025608C; PT95844A; MA21995A1; AU641702B2; BR9005743A; PL164019B1; IE904002A1; LV10422A; TNSN90131A1

Description

presenxe invenção rerere-se a novas zoers-sceΛ iil-2alfa,4alfa,5,12-tetra-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-5,11· --•sftsceno-dionas substituídas na posição 7, que tem um ato· c^!5 fluor na posição 1 ou na posição 3, que rem a Tormu

X e ur. ato.no de hidrogénio ou um grupo hidroxilc ncrncí ;us nao podem ser iguais, representam um átomo dc .c ou um atcmo de fluor; s

3_ noie ser um átomo de hidroqenio ou um qruno hidroxilo c.

J A I

c.

um 'I.cc alcoxi.

ô introdução ds um •J idroqenio ng posição orno de fluor em v?

cu n;

josicao j cesra:

! r~t · , ,— Π pocem mociTicar a rescnviaa

62.810

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

-2^.1920^, /

sos em que pode ser util uma reactividade diferente deste grupo hidroxilo, em particular, quando se utilizam as 2betaacetil-2alfa,4alfa,5,12-tetra-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftaceno-dionas substituídas na posição 7 como aglicanas de antraciclinas que têm a fórmula geral II

na qual zw r

X, R, R^ e R2 sao como se definiu acima na presente memória descritiva e R3 e um residuo glicosidico.

Z *

Estas antraciclinas de formula geral II sao uteis

Λ Λ como compostos quimoterapeuticos, com particular referencia para a actividade antitumoral e antiviral. A invenção, portanto, refere-se também a utilização dos referidos compostos

ZV Λ Λι para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas que tem actiz vidade antitumoral e antivirica.

Outros compostos particulares de acorde com a zv z\z presente invenção sao descritos mais adiante na presente memória descritiva e nas reivindicações anexas.

ΛΖ Z Z

A invenção também se refere a um processa de sin tsse para utilização na obtenção dos compostos ds formula;

-2Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

62.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

A invenção lambem se refere aos

Z z mediarios acima mencionados de formulas V a produtos interXI.

ζ z z composto de formula III e obtido como e descri, to por F. A. J. Kerdesky, R. D. Ardecky, Μ. V. Lakshmikantham e Μ. P. Cava, em J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1992-1996; ou por R. J. Ardecky, D. Dominguer e Μ. P. Cava em J. Org. Chem. 1982, 47, 409-412.

Para se obter o composto intermediário de formula V, utiliza-se uma variante de Kerdesky e col. (F. A. J. Kerdesky, R. D. Ardecky, Μ. V. Lakshmikantham e Μ. P. Cava,

J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 1992-1996) : a ciclizaçao realiza-se por reacçao de 3-butino-2-ona com 1,4-dimetoxi-2,3-bis-(bromometil)-antraquinona que, nas condiçoes partículaZ res de reacçao, actua como dieno.A naftacenodiona e em seguida oxidada na ligaçao dupla 2,3 (composto intermediário z . z z de formula VI) com um peroxi-acido no seio de um dissolvente apropriado.

z z

Para se obter o composto intermediário de formuz z la VII, abre-se o anel de oxirano com um atomo de fluor nuclsofilico, como, por exemplo, reagente de Olah.

ÍW z

A desmetilaçao dos grupos hidroxilo fenolicos com a finalidade de se obter o composto intermediário de z

formula VIII realiza-se, com um rendimento quase quantitativo, utilizando um acido de Lewis apropriado, como, por exemplo, tricloreto de boro.

Antes de realizar a bromaçao na posição 4, e pre. ferivel proteger a cadeia de acetilo, por exemplo, com etileno-glicol (composto intermediário ds formula IX). A subse-462.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

-9. {{PV 199 r / í

UA.

quente bromaçao na posição 4 realiza-se com um agente broman te apropriado, por exemplo, bromo ou N-bromo-succinimida, no seio de um dissolvente apropriado, com ou sem a presença de iniciadores por radicais, tais como luz ou azo-bis-isobutirónitrilo. 0 derivado de bromo obtido pode facilmente sofrer a substituição por um radical hidroxilo, para se obter o pro z z ^x duto intermediário de formula X. Este composto e desprotegido em meio acido, obtendo-se assim 2beta-acetil-2alfa,4alfa,5,12-tetra-hidroxi-3beta-fluor-1,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodiona substituída na posição 7 (composto intermeΛ S diário de formula XI).

Ds compostos de formula geral I, em que R₃ = F ^eR4=H, podem obter-se a partir de uma antraciclina que tem a z

formula geral

çucar que e oxidada para se obter o composto de formula XII, por exemplo, como se descreve em Heterocycles, 13 , 281-288 (1979 ), e se continuar o processo de acordo com o seguinte diagrama reaccional

-562.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

-?.?ίθν.1990 f, '

Para se obter a naftacenodiona de formula XIII, abre-se o anel de oxirano do composto intermediário de fórmula XII, obtido, por exemplo, como se descreve em S. Penco,

F. Gozzi, A. Vigevani, M. Ballabio, F. Arcamone,

HETER0CYCLE5 13, 1979, 281-288, com um atomo de fluor núcleo, filicc. Λ reacçao provoca simultaneamente a eliminação do resíduo de glicosido, deixando o grupo hidroxilo da naftacenodiona disponível para a condensação com hidratos de carbono apropriados.

A glicosidaçao do composto de formula XI ou do composto de formula XII para se obterem os compostos que ps.r tencem a formula geral II, realiza-se de acorda com métodos descritos na literatura mediante reacçao dos mencionados pro. dutos intermediários com um derivado de hidrato de carbono apropriadamente protegido que possui uma função química na posição I capaz de, em condiçoes apropriadas, originar uma carboxilaçao suficientemente estabilizada para provocar a

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

condensação com α grupo hidroxilo do benzilo da naftacenodio na e g formgçao de uma ligaçao de gluccsido.

Os exemplos tipicos dos reagentes de hidrato de carbono sao 3-M-trifluor-acetil-l,4-bis-(O-p-nitrobenzoil)-daunosatnina, 3-N- [jaliloxi )-carboniljj-amino-1- (0-p-nitribenzoil)-4-0- ^(aliloxi )-carbonil|-daunosamina, 3-N-trifluor-acetil-1,4-bis-(O-p-trinitrobenzoil )-acosamina, 3-N- [jaliloxi )—c d -amino-1-(0-p-nitrobenzoil)-4-0- £(aliloxi)-carbonilj-acosamina, 3-N-trifluor-acetil-l-O-p-nitrobenzoil -4-desoxi-daunosamina, 3-N- [\aliloxi J-carbonil^-smino-l-( 0-p-nitrobsnzoil)-4-desoxi-daunosamina ou 3,4-di-trif luor-ace. til-l-cloro-daunosamina, 3,4-di-trifluor-acetil-l-cloro-acosamins, 3-N- [jaliloxi )-carbonil2~4-0-jjaliloxi )-carbonilJ-l-cloro-daunosamina, 3-N-Qaliloxi )-carbonil]-4-0- £(aliloxi5-carbonilj-l-cloro-acosamina ou o correspondente derivado ds 4-desoxi.

Como grupo de protecção da função alcoolica do

Λ X açúcar, pode também utilizar-se o derivado de trimetil-sili«V z lo, enquanto □ sua posição 1 pode também ser activada como 1-bromo-, 1-fluor-, 1-trimetil-sililoxi, 1-acetoxi ou 1,2-glical.

Os agentes de condensação na reacçao entre o rea gente de hidrato de carbono e os produtos intermediários de formula XI ou XII podem ser sais tais como triflato de prata ou perclorato de prata, misturas de oxido e brometo mercurico, triflato de trimetil-sililo, ou ácidos tais como acido z z p-tolueno-sulfonico ou ácidos de Lewis, tais como tri-haloz geneto de boro, tetracloreto de estanha ou compostos quimic ·-. com propriedades equivalentes.

0s dissolvantes utilizados sao geralmsnts dissol.

-762.818

Csse: 44.506 + 44.616 -ί· 44.578

ventas cloradas, tais corno cloreto de metileno, hidrocarbonetos tais como benzeno ou tolueno, eteres, como, por exemplo, tetrs-hicrofurano ou misturas destes dissolventes com outro s/ou com outros dissolventes, como, por exemplo, dimeΛ til-formamida, com ou sem a presença de bases organicas, tais como piridina, colidina ou equivalentes.

Ds grupos de protecção do residuo de hidrato de carbono sao eliminados por meio de reagentes básicas apropriadas, empregando maneiras de proceder conhecidas da literatura. No caso de derivadas de aliloxi-carboniio, este grupo e eliminado pelo modo operatório indicado por P.D.Jsffrey e 3.'J.McCombie em J. Org. Chem. 47 (3), 587 - 590 (1982) ou como se descreve em J. Org. Chem. 38, 3233 (1973 ) ou em Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989).

Λ

Obtem-se compostos em que X = 0H a partir de cio. ridratos ou de outos sais apropriados dos correspondentes compostas com X = H por tratamento com bromo no seio de uma mistura de dissolventes, preferivelmente álcool metílico e dioxano, muito embora, no entanto, a natureza dos dissolventes, desde que sejam compatíveis com as condiçoes de realizaçeo da reacçao e nao possam limitar a significancia da pre. sente invenção.

derivado de bromo-acetilo assim obtido e, em seguida, substituido pelo hidroxilo mediante uma reacçao com ru Λ y» soluçoes aquosas de uma base inorgânica, como de um hidróxido de metal alcalino, ou de uma base organica como uma amina, ou com um sal tal como um sal de metal alcalino de um

Λ Λ Z ** acido inorgânico fraco ou de um acido orgânico, por exemplo, z z bicarbonato de sodio ou formiato de sodio.

Os seguintes Exemplos descrevem a invenção sem,

-862.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578 .10.1990 no entanto, limitarem o seu âmbito.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Vs (2-Acetil-5-12-dimetoxi-l,4-di-hidro-6,11-naftacenodiona }

Dissolvem-se 29gramas (193 milimoles) de Nal, sob atmosfera de azoto, numa mistura constituída por 50 ml de dimetil-acetamida e 10 ml de dioxano. A dissolução e exotermica; quando a temperatura tiver descido para 40^aC, adicionam-se 6,6 gramas (97 milimoles) da butinona de formula IV de uma única vez. Regula-se a temperatura da mistura para 652C s, durante o intervalo de urna hora, adiciona-se gota a gota uma solução que consiste em 5 gramas (11 milimoles) de composto de formula IHa e lOOml de dimetil-acetamida, conservando a temperatura próxima do valor inicial.

Depois de terminada a adiçao, continua-se a agitar a 65 - 702C durante mais uma hora; depois, arrefece-se a mistura e despeja-se em 600 ml de agua. Separa-se por filtra, zv z Z çao o solido assim obtido, lava-se com agua e seca-se sob vacuo sobre P2O5, P^{ara SB} obterem 3,85 gramas do composto Va.

Ponto de fusão: 209 - 21320.

Λ Ζ A

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica,

2,40(s, 3H); 3,60 - 3,80 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 7,00 - 7,10 (m, 1H);

962.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

7,64 - 7,76 (m, 2H); 8,10 - 8,22 (m, 2H);

Espectro de massa, m/z (%} ί 362 (M⁺, 100); 360 (91);

347 (27); 344 (14); 331 (49); 320 (30); 319 (60). Cromatografia em camada fina : n-hexano/THF, 2 : 1 R =0,33

Exemplo 2

Vc_(2-Acetil-5,7,12-trimetoxi-l ,4-di-hidro-6,11-naftacenodions)

Sob atmosfera de azoto, dissolvem-se 29 gramas (193 milimoles) de Nal numa mistura de 50 ml de dimetil-acetamida e 10 ml ds dioxano. A dissolução e exotermica; depois de a temperatura ter descido ate 40²C, adicionam-se de uma unica vez 6,6 gramas (97 milimoles) de butinona de formula IV. Regula-se a temperatura da mistura ds maneira a ser / igual a 65²C e, durante o intervalo de uma hora, adiciona-se gota a gota uma solução que consiste em 5,3 gramas (11 milimoles) de IIIc e 100 ml de dimetil-acetamida, conservando a temperatura próxima do seu valor inicial.

No fim da adiçao, continua-se a agitaçao a 65 - 70²C durante mais uma hora e, em seguida, arrefece-se a mistura reaccional e despeja-se em 60D ml de agua. Sepa<v f ra-se por filtraçao o solido assim obtido, lava-se bem com agua a seca-se sob vacuo sobre P2O5, para se obterem 3,9 gramas de produto bruto. Separa-se o produto Vc por cromatografia numa coluna .de silica eluindo com n-hexano/THF 2 : 1;

Λ obtem-se 1,9 gramas de produto puro.

-1062.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

Espectro de massa, m/z (¾) : 392 (Μ¹ , 100).

Cromatografia em camada fina : n-hexano/THF 2 :1^= 0,3.

Exemplo 3

Via (2-acetll-2,3-epoxi-5,12-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodiona)

Mod. 71 - 20.000 βχ.

Sob uma atmosfera de azoto, aquecem-se a refluxo 3,0 gramas (8,3 milimoles) de Va e 18 gramas de mCPBA (57 milimoles) a 55% no seio de 400 ml de cloroformio durante sete horas. Trata-se a mistura reaccional, depois de arrefecida ate a temperatura ambiente, com solução a 10¾ de bissulfito de sodio (2 vezes 100 ml), em seguida, com solução a 5% de bicarbonato de sodio (3 vezes 100 ml) e por fim com agua.

Λ X

Seca-se a fase organica sobre sulfato de sodio e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o material reaccional bruto suspendendo-o em tetracloreto de carbono aquecido > ru rw a ebulição, arrefece-se e separa-se por filtraçao e lava-se o solido com □ mesmo dissolvente para se obterem 850 miligramas de Via com 90¾ de pureza (rendimento 30/).

Ponto de fusão : 241 - 245²C ( decomposição ).

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica, ,Ç :

2,16 (s, 3H); 3,00 - 3,09, 3,55 - 4,10 (m, 5H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,65- 7,80 (m,2H); 8,10 - 8,20 (m, 2H).

-1162.818

Case: 44.506 + 44.616 -ϊ- 44.578

-9.NCV. 1990

Espectro de massa, m/z (/) : 378 (M ⁺ , 70); 347 (26 );

346 (41); 335 (61); 291 (50); 189 (59); 176 (68); 165 (100).

Exemplo 4

VIc_(2—Acet11—2,3-epoxi-5,7,12-trimetoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-6,ll-naftacenodiona)

Sob uma atmosfera de azoto, aquecem-se a refluxo 1,9 gramas (4 milimoles) ds Vc e 8,7 gramas de mCPBA a 55/ (27,5 milimoles) no seio de 250 ml de cloroformio durante sete horas. Trata-se a mistura reaccional, depois de arrefecida ate a temperatura ambiente, com solução a 10% de bissulfito de sadio (2 vezes 100 ml), em seguida com solução a 5/ de bicarbonato de sódio (3 vezes 100 ml) e, por fim,

Λ f com agua. Saca-se a fase organica sobre sulfato de sodio e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o material reaccional bruto suspendendo-o em tetracloreto de carbono aquecido à ebulição, arrefece-se, filtra-se e lava-se bem o solido com o mesmo dissolvente, para se obterem 600 mg de VIc com 90/ de pureza.

Espectro de massa, m/z (/) : 408 (M^T, 80).

Exemplo 5

VIIa (2beta-Acetil-2alfa-hidroxi-3beta-fluor-5,12-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodiona)

-1262.818

Case: 44.506 + 44.616 -5- 44.578

-9.NCV.1990

Num balao de polietileno, introduzem-se 1,4 gramas (3,7 milimoles) de Via e 50 ml de solução a 70,” de HF/pi. ridins e deixa-se reagir durante vinte e quatro horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto.

Despeja-se a mistura reaccional em 600 gramas ds gelo, sob vigorosa agitaçao, filtra-se o sólido assim obtido e lava-se repetidamente com água. Seca-se ests matsrial bruto sob vacuo sobre P2O5 e suspende-ss em 100 ml de acs tona aquecida a ebulição. Deixa-se arrefecer a suspensão e, em seguida, filtra-se, lavando-se o sólido com uma pequena quantidade ds acetona a fim de se obterem 880 mg de Vila.

Ponto ds fusão : 241 - 245^0 decomposição; (rendimento : 6CF/S).

Λ Z p

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica, Γ :

2,49 (d, JHF = 2,6 Hz, 3H); 2,90 - 3,45 (m, 4H); 3,90 (3, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (s, 1H, 0H); 4,76 (dt, ^2jHF = 49,6 Hz, ^JHH ap. = 2,6 Hz); 7,65 - 7,80 (m, 2H);

8,10 - 8,25 (m, 2H).

Espectro de massa, m/z (/>) : 398 (M^T, 100); 380 (12); 355 (36); 335 (30); 291 (47).

Exemplo 6

VI Ic_( 2beta-Açetil-2alfa-hidroxi-3beta-flúor-5,7,12-trlmetoxi-1,2,3,4-tetra-hidr0-6,11-naftacenodiona )

Num balao de polietileno, introduz-se 1 grama

-1362.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.573

UOVJ990 Π ^{í 1} (2,5 milimoles) de VIc e 30 ml de 70$ de HF/piridina e deixa-se reagir a temperatura ambiente durante vinte s quatro Horas, sob uma atmosfera de azoto. Despeja-se a mistura reaccional em 300 gramas de gelo, com agitaçao vigorosa, depcrs separa-se por filtração o solido assim obtido e lava-se repetidamente com água. Seca-se este material bruto sob vácuo sobre P2O5 e suspende-se em 50 ml de acetona aquecida a ebulição; deixa-se arrefecer a suspensão e em seguida filtra-se, lavando-se □ solido com uma pequena quantidade de acetona para se obterem 600 miligramas de VIIc.

Espectro de massa, m/z ($) : 428 (M‘, 100).

Exemplo 7

V111a_(2beta-Acetil-2slfa,5,12-tri-hidroxi-3beta-fluqr-1,2,3,4-tetra-hidro-6,ll-naftacenodiona) □ob uma atmosfera de azoto, suspendem-se 32 mg (0,21 milimole) de Vila em 15 ml de cloreto de metileno anidro e, depois de se fazer descer a temperatura para -65~C com um banho de acetona e gelo seco, adicionam-se 3 ml ds uma solução 1 M ds tricloreto de boro (3 milimoles) em cloreto de metileno durante um intervalo de cinco minutos. Agita-se a mistura durante mais trinta minutos a -65^eC antes de ss adicionar lentamente 4 ml de metanol e deixa-se que a mistura reaccional aqueça atá a temperatura ambiente. Evaporando o dissolvente, obtem-se 79 mg (100$) de VlIIa.

Ponto de fusão : 247 - 253^aC.

-1462.818

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

-9 NOV. 1990 %

fi

Espectro de (DXSO) ressonância magnética nuclear protonica,

Λ : 2,35 (s, 3H); 2,85 - 3,25 (m, 4H); 5,26 2 (d, br, ^HF = 47,6 Hz); 6,34 (s, br, 1H,

OH); 7,85 - 8,00 (m, 2H); 8,15 - 8,30 (m, 2H); 13,24 (s, 1H); 13,28 (s, 1H).

Espectro de massa, m/z(ç';_;370 332 (63); 327 (M⁺, 24); 352 (55);

(33); 307 (100); 187 (80).

cxempxo

VIIIc (2beta-Acetil-2alfs,5,12-tri-hidroxi-3beta-fluor-7-rnstoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-6.11-nsftacenodio n a)

Scb urna rosfera de azoto, suspender-se 90 mg (0,21 milimole) de VIIc em 15 ml de clorato cs merneno an;

dro s, depois de se fazer descer a temperatura ate -65^SC com um banhe de acetona e gelo seco, adicionam-se 3 ml de uma solução 1 M de tricloreto de boro (3 milimcles) em cloreto de metileno durante o intervalo de tempo ds cinco minutes. Agite-se a mistura reaccional durante mais trinta minutos s -65^3 antes ds se adicionar lentamente 4 raL de metanol e deixa-se que a mistura reaccional aqueça ate à temperatura amΛ bients. Evaporando o dissolvente, obtem-se finalmente 84 miligramas (1OO£) de composto VIIIc.

Espectro ds massa, m/z (/) : 400 (M¹, 35).

Exemplo 9

62.813

9JÍCV.1990

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578

IXa_(2bsta- 2-Fietil-l, 3-dioxolanil-2-il -2alfa,5,12-tri-hidróxi-3beta-flúor-l.2,3,4-tetr5-hidro-6,11-naftacenodiona)

Sob uma atmosfera de azoto, introduzem-se os se· «V guintes reagentes num balao de 250 ml com um equipamento de ark para realizaçao de uma reacçao a refluxo:

Mod. 71 - 20.000 ex.

320 mg (0,86 milimole) de VIIIa e 7,77 gramas (7 ml, 124 milimoles) de etileno-glicol no seio de 100 ml de benzeno, na presença de 70 mg (0,4 milimole) de ácido p-tolueno-sulfónico, separando-se a mistura azeotronica do meio reaccional por destilação.

No fim, concentra-se a mistura reaccional ate um pequena volume por vaporizaçao do dissolvente e separa-35 por filtraçao o solido assim obtido, lavando-se sucessivamente com pequenos volumes de benzeno, etanol, agua, solução aquosa a 5/a de bicarbonato de sodio e novamente agua. Finalmente seca-se sob vacuo a 80⁹C, para se obterem 283 miligramas (0,68 milimole) de IXa.

Ponto de fusão : 237 - 240²C (rendimento : 79,1/)·

Ponte tsao : 239 - 241^SC (tolueno).

Cromatografia em camada fina : CCl^/AcOEt 2 : 1 R = 0,54

Exem □ L G 10

-1662.818

Case: 44.506 -ί- 44.616 + 44.578

-2^1920

(2beta- E2-Metil-1,3-dloxolanil-2-ií] -2alfa,

5,12-trl-hldroxl-3beta-f luor-7-metox.l·!, 2,3,4-tetra-hldro-6,11-naftacenodiona)

5ob uma atmosfera de azoto, introduzem-se os seguintes reagentes num balao de 250 ml com equipamento de Dean Stark para reacçao sob refluxo :

350 mg (0,88 milimole) de VIIIc e 7,77 gramas (7 rnl, 124 milimolss) de etileno-glicol em 100 ml de henzeno, na presença de 70 mg (0,4 milimole) de ácido p-toluenoz z

-sulfonico, separando-se a mistura azeotropica do meia resccional por destilação. No fim da reacçao, concentra-se a mis. tura reaccional ate pequeno volume por vaporizaçao do dissol. vente e separa-se por filtraçao o solido assim obtida, lavando-se sucessivamente com um pequena volume de benzeno, etanol, agua, solução aquosa e 5% de bicarbonato de sodio e novamente com agua. Finalmente, seca-se sob vacuo a 80^sC para se obterem 310 mg (0,68 milimole) de IXc.

Cromatografia em camada fina : CCl^/AcOEt 2 = 1 R^ = 0,5

Exemplo 11

Xa_(2beta- 2-Metil-l,3-dioxolanil-2-il -2alfa,

4alfa.5.12-teira-hidroxi-3beta-fluor-l,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodiona)

Sob urna atmosfera de azoto, suspendem-se 880 mg de VlIIa em 200 ml de tetracloreto de carbono, em conjunto

62.813

Case: 44.506 + 44.616 + 44.578 // com 880 mg de carbonato de potássio. Adicions-se uma solução de 500 mg de bromo ern 20 ml de tetracloreto de carbono.

Λ

Irradiando com uma lampada de 500W, aquece-se a mistura até ligeiro refluxo. Depois de cerca ds cinco minutes, o produto dissolve-se. Interrompe-se a reacçao depois de urna hora. Dilui-se a mistura reaccional com 200 ml de cio. rofórmio e lava-se primeiramente com solução de bicarbonato e, em seguida, com agua. Torna-se anidra sobre sulfata de sodio e evapora-se o dissolvente. Cromatografa-se o residuo em gel de silica, eluindo primeiramente com tetracloreto de carbono/acetato de etilo 3 : 1, para eliminar o produto de partida residual e os subprodutos. Em seguida, elui-se com acetato de etilo até se obterem 300 mg de Xa.

Λ» Z Z

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica,$ :

1,53 (d, °^JHF = 2,2 Hz, 3H); 2,95 (d, ⁴J,_JC. = π r

2,2, 1H, 0H_); 3,02 (H. , parte B do espectro ^lsX &

ds ABMX, J_LIU = 18,8 Hz, = 2,6 Hz); 3,26 hH rir £ (H. , parte A do espectro de ABMX, J_ULJ = 18,8 leq , HH

Hz, J_L)1, = 0,6 Hz, 'J_ut- = 2,7 Hz); 4,02 - 4,18

Π Γί ο Π F (m, 4H); 3,70 (d, = 10,3 Hz, 1H, 0H.);

o nn - 4

5,17 (ddd, °J_HH = 10,3 Hz, = J_HH = 2,3, ^JJ_HF =

- 14,1 Hz, 1H); 5,18 (ddd, ²J_U!_ = 45,6 Hz,

4 r

J.,_L, = 2,3 Hz, J..., = 0,6 Hz, 1H); 7,80 - 7,90 hH HH (m, 2H); 8,30 - 8,43 (m, 2H); 13,41 (s, 1H);

13,63 (s, 1H).

Exemplo 12

Xc_(2beta- 2-Hetil-l,3-dioxolanil-2-il -2alfa,4alfa, z z z

5,12-tstra-hidroxi-3beta-fluor-7-metoxr-l,2,3,4-t5tra-hidro-6,ll-naftacenodiona)

niliqrame

Sob uma atmosfera de azoto, suspendem-se 900 Ss VIIIc em 200 ml de tetracloreto de carbono, em conjunta com 880 mg de carboneto ds potássio.

-ss urra solução de 500 mg de bromo em 20 ml de tetrac de carbono.

Irradiando com uma lampada ds 500 W, squece-se

X jte ligeiro refluxo. Depois de cerca de cinco minutos, o produto dissolve-se. Interrompe-se a reacçao depois ds decorrida uma hora. Dilui-se a mistura reaccional com 200 ml de cloroformio e lava-se primeiramente con solução de bicarbonato e depois com agua. Elimina-se

Hsagua cis solvida sobre sulfato de sodio e evapora-se o dissolvente. Cromatografa-se o residuo em silica, eluindo em primeiro lugar com tetracloreto de carbono/acetato de etilo 3 : 1, para se eliminar o produto de partida residual e os subprodutos. Elui-se então ccm acetato de etilo até se obterem 330

Exemplo 13

Xla (2beta-Acetll-2alfa,4alf a,5,12-tetra-hidroxi-3beta-fluor-l,2,3.4-tetra-hidro-6,11-naftacenodiona )

Sob urna atmosfera de azoto, dissolvem-se 82 mg (0,19 milimole) de Xa sm 5 ml de CH„C1^ anidro e arrafeca2 z

-ss a solução assim obtida ate 0²C. Em seguida, adicionsm-35 5 ml (5 milimoles) de uma solução 1 R de 3C1_O em CH^C^ e retira-se o banho de gelo. Agita-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante mais dois dias e depois adi-19-

/ cionsm-se 15 ml de agua e, depois de se diluir com 20 mi ce

2H_?Ci₉, lava-se a mistura com agua (3 vezes 20 ml). Seca-ss a fase organica sobre sulfato de sodio, evapora-se o dis solvente e purifica-se o material bruto por cromatografia sri coluna de sílica (eluente : CHCl_n/acetona 4:1). Obtereó

-se 40 mg de Xla (rendimento = 50/).

.is ressonância reagnexxca nuclear protonica, £: 2,54 (d, = 2,2 Hz, 3H); 3,13 (H^,, ²J

Hz =18,5 Hz = 2,9, (dd, =

HF.

2,4 Hz); 3,3 (H_leq,/J_KH ^;JHF = 3,1 Hz); 3,65 (bd, ⁴JHF . !H₂); 4,6 (bs, 1H, OK J ; 4,98 = 46,2 Hz, J ap. = 2,2 Hz, ÍH);

^JHF

5,18 (bd, °J,._ HF (m, 2H); 8,20 13,53 (s, 1H).

HH = 13 Hz, ÍH); 7,80 - 7,90 8,43 (m, 2H); 13,29 (s, 1H exemplo

Xis (2bgta-Acstil-2alfa,4alf a,5,12-tetra-hic

-3beta-fluor-7-metoxi-l,2,3,4-tstra-hldr;

naftacenodiona)

5ob uma atmosfera de azoto, dissolvem-se 88 mg (0,19 milimole) de Xc em 5 ml de CH^Cl? anidro e arrefece-ss a 0²C ε solução assim obtida. Em seguida, adicionam-se rei (5 milimoles) de uma solução 1 molar de BCl_n em CH_C1„ e retira-se do banho de gelo. Agita-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante mais dois dias e, em seguida, adicionam-se cuidadosamente 15 ml de agua s, depois de se diluir com 20 ml de CH„C1 , lava-se a mistura reaccional com 2 2

-20se: 44.506 t 44.616 )4.578 (3 X 20 ml). Secs-se a fase organica sobre sulfato de sadio, evapora-se o dissolvente e purifica-se o material faru to per cromatografia em coluna de silica (eluente : CHCi^Z /acetona 4 : 1). Cbtem-se 50 mg de XIc.

espectro de massa, m/z (£) : 462 (N^T, 100).

1-Dssrsioxi-S-fluor-daunomicina

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Sob uma atmosfera de azoto, suspendem-se 142 ir.g )-3-0-triflucr-acetil-1,4-bis-(0-p-nitrobenzcil)-lcsanins numa solução de 45 mg ds Xla era 8,3 ml ds clo;ileno anidro e 7 ml de eter anidro, na preser ng de peneiro molecular 4 A granular. Arrefece-se í mistura ate CSC e adiciona-se 0,08 nl de triflato de trims til—silila.

n c .Depois de tres horas, trata-se a mistura reaccio '50 ml de acetato de etilo e 100 nl de soluçao setubicarbonato de sodio e, em seguida, lava-se a fase ; cós¹, solução de cloreto de sodio. Depois ds ss secar, o dissolvente e purifica-se o resíduo por crer;

a.a em silica, eluindo cora cloroformio/acetona, 4 : 1. >e 60 mg de produto que se dissolvem sm 0,6 ml ds cie mstileno e 37 ml de metanol.

re τ ece·

SOrupao □cb atmosfera de azoto, adicionam-se 1,2 ml de 0,1 molar de hidroxido de sodio.

ce xrirrca minu-co;

— £_ J_“

2.BIS

Case: 44.506 + 44.616 -h 44.578

z x z seguida, adiciona-se acido acético glacial ate e cor da soAJ Z luçao se tornar laranja palida. Trata-se com 60 ml de acetato ds etilo e com 60 ml de solução de cloreto de sodio, La va-se 3 fase organica mais duas vezes com solução de cloreZ χ to de sodio e depois seca-se e evapora-se ate a secura. Disz Arf Z solve-se o residuo em 15 ml de solução 0,1 molar de hidroz xido de sodio a 0-C e agita-se durante vinte minutos sob atmosfera de azoto. Regula-se o pH da solução de modo a ser fM igual a 8 com solução 5 molar de HCl e extrai-se em seguida

Z ^solução, repetidamente, com cloroformio. Lava-se a fase

Λ x X organica com agua, torna-se anidra e concentra-se sob vacuc. Dissolve-se o resíduo num pequeno volume de clorofórmio e metanol (9 : l), adiciona-se solução 0,25 M de HCl em metaX X nol, ate o pH ser igual a 3,5 e em seguida adiciona-se etsr ate o cioridrato do produto pretendido precipitar.

Cromatografia em camada fina : (base livre) rL· = 0,52 (CKCi„/KeOH/H-0, 13 : 6 : I).

exemplo 16

8-Flucr-daunomicina

Sao uma atmosfera de azoto, suspendem-se 142 mg de (-)-3-N-trifluor-acetil~l,4-bis-(O-p-nitrobenzoil)-!-dsunosamina numa solução de 48 mg de XIc em 8,3 ml de cloreto ds metileno anidro e 7 ml de éter anidro, na presença o

de 600 mg de peneiras moleculares 4 A granulares. Arrefece-se a mistura até 0²C e adiciona-se 0,08 ml de triflato de t r me z z 1—s i ri lo ·

-2262.810 ss: 44.506 -,- 44.616 t 44.578

-9JÍCV. 1990

Depois de decorridas tres horas, trata-se a mistura reaccional ccm 50 ml de acetato de etilo e com 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, lava-ss a fase orgânica com solução de cloreto de sódio. Depois de se tornar anidra a solução, evapora-se o dissolven, te e purifica-se o resíduo por cromatografia em silica, eluindo ccs clorofcrmio/acetona 4 : 1. Obtem-se 85 mg de produto, qus se dissolvem em 0,6 ml de cloreto de metileno e 37 ml de metanol.

zv

Arrefece-se a solução a O⁰C e, sob uma atmosfera ds azoto, adicionam-se 1,2 ml de solução 0,1 M aquosa de hidroxido de sodio. Agita-se a solução durante trinta minutos s, em seguida, adiciona-se acido acético glacial ate a cor da solução se tornar laranja palida. Trata-se com 60 ml ds acetato de etilo s 60 ml de solução de cloreto de sódio. Lave-se a fase organica mais duas vezes com solução de cloreto de sodio ε dEpois seca-se e evapora-se ate a secura.

Dissolve-se o resíduo em solução aquosa 0,1 malar de hidroxido de sodio (15 ml) a 0Ξ0 e sgita-se durante

vinte	minutos	sob	atmosfera	de	azoto.	Regula-
zw 1 u ç a o	a 3 com	HC1	5 molar e	em	seguida	extrai
repeti	.damente	com	cloroformio.	Lava-se	a fase

soluí agua, torna-se anidra e concentra-se sob vacuo. Dissolve-se z z o resíduo num pequeno volume de cloroformio e metanol (9 : I), adiciona-se uma solução 0,25 molar de HC1 am metaz nal ate α valor do pH ser igual a 3,5 e, em seguida, adicicz z ns-se etsr ate prscipitar o cloridrato do produto pretendi'OKCI./Meuí· ia em camada fina (base livr; ,0, 13 : 6 : 1).

-23ζ '-ί ο π η

4. · U .ί. U

:χΞΗ3ΐη 17 /III ίl-Fluor-Sbstã-acst11-23173^4arra ;trahidróxi-l,2,3,4-tetra-hidra-6,ll-PaftacenoΊο η

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

Trata-se 1 grama de XIIc a temperatura ambisnt cdiíi 15 ml ds HF com a concentração de 70/ em piridina (rea gente de Olah) sob agitaçao. Depois de uma hora despeja-se a mistura reaccional em gelo, extrai-se o produto com cioreto de metileno e lava-se bem com agua a fase organica. 5eca-ss, svapora-se o dissolvente ate a secura e purifica--· o produto por cromatografia em silica, eluindo com cio roformio/acetona 4 : 1.

tografia em camada fina (cloroformio/acetona, f

: 1) : R = 0,47.

Λ >· r spectro de ressonância magnética nuclear protonica, & :

.,53 (d,

HF

2,2 Hz, 3Hj; 2,95 (d, J_ur = 2,2,

Π Γ

IH, 0H_); 3,02 (Η , parte do espectro de ABMX, lax = 18,3 Hz, ⁴J,_ie- = 2,6 Hz); 3,26 (Η. , parte í*íK HF leq ispectro de ABMX, ²J_UU = 18,8 Hz, 'J

Hz ^JHF ^jHH

HH ^_ HH

2,7 Hz); 4,02 - 4,18 (m, 4H); 3,70

10,3 Hz, 1H, 0H_d); 5,17 (ddd,

0,6

11 ι nrl

10,3 Hz, °J_HH = 2,3, J_HF = 14,1 Hz, 1H) ;

HF

5,18 (ddd, \J_HF = 45,6 Hz, ^JJ_HH = 2,3 Hz, ⁴ΰ^_Η = 0,6 Hz, 1H)5 7,80 - 7,90 (m, 2H);

3,30 - 8,43 (m, 2H); 13,41 (s, 1H}; 13,63 (s, IH).

2462.818

Case: 44.506 * 44.616 * 44.578

-9.1iCV.1990 f/ / '9?

‘ 'U.

“{?/ '/ ’χ.ΒΠΊΡίο 18

10-Fiuor-4’-epi-daunomicina

Mod. 71 - 20.000 βχ.

Sob urna atmosfera de azoto, dissolvem-ss 28C mg '0,60 milimole) de {-)-3-N- (aliloxiy-carbonil -amino-1_(O-n-nitrobenzoil)-4-0- (aliloxi/-carbonil -l-acosamina e 110 r,g ds XIIIc em 24 ml ds cloreto de metileno snidro e 20 ml ds etsr anidro, na presença de peneiros moleculares 4 ·’ granulares. Arrefece-se a mistura reaccional a 0²C s adi sob /imetil.-=3 Π Ί V. A .·=

0,22 ml de triflu □rmerano-survonaxc

Depois de duas bares, dilui-se cicnal ccm cloreto de metileno e lava-se a fase /v Z¹ soiuçso aquosa saturada de bicarbonato de sodio 2 depois co; agua. Torna-se anidra a solução e elimina-se o dissolvente por evaporaçac.

Dissolve-se o residuo em 30 ml de acetato de etilo s, sm seguida, sob atmosfera de azoto e a temperatura mstura reacorgsnica com adicionam-se 40 mg de paladio-tetra-quis(trifenile 35C mg de acido 2-etil-hexanoico. Agita-se a solução reaccional durante vinte s quatro horas, depois dilui-se com cloreto de metileno e, em seguida, lava-se com soluΓΜ Z çao aquosa saturada da bicarbonato de sodio e, err seguida, com agua. Torna-se anidra e evapora-se o dissolvente. Dissolve-se o residuo numa pequena quantidade de clorofórmio ε metanol (9 : 1), adiciona-se HC1 0,25 molar ate o pH ser igual a 3,5 e, ern seguida, eter ate se precipitar o cloridra to do produto pretendido.

= Γ3Η'· ente

7?^,^ .Γ 4 — í Oo ι _u

-2562.315

Case: 41.506 + 44.616 + 44.578

Cromatografia em camada fina (cloroformio/acetona, 6:1): = 0,2 espectro de ultravioleta esta representado na figura r.

Exemplo 19

10-Fluor-4 *-epi-doxorrubicina

Transforma-se o composto obtido procedendo de acordo com o Exemplo 18 pelo processo indicado na referencia citada (Arcamone, 1981, pagina 22), obtendo-se, com rendimen to aproximado de 60%, 10-fluor-4’-epi-doxorrubicirta, que se isola sob a forma de cloridrato.

Os compostos que constituem o objecto da presen<v z ts invenção foram avaliados in vitro em culturas de células de tumores humanos e in vivo contra tumores transplantáveis do rato, de acordo com os métodos descritos em Câncer Cheniotherapy Reports, parte 3, Volume 3, pagina 9 (1972).

Ds compostos ensaiados apresentaram uma maior actividade do que os de daunorrubicina e doxorrubicína usaΛ dos como produtos de referencia.

Claims

ι~ - rrocesso para a pre 2/⁵-scetil-20Í, 4)Χ, 5,12-tetra-hidroxi

-9..Μ9

3530 ce novas rruo,2,3,4-tetra-hidroderivados dE aciclina para utilização como compostos qúimioterap cor? reverencia a actividade antitumoral ε antivirica, tituidas na posição 7, tendo a formula geral I • 6,11-naítacencdionas, uteis para obter novo

CO >

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 e um aíomo ds hidrogénio ou um grupo hidroxilo;

Λ/ Λ/ f que nac podem ser iguais, sao um átomo de hi· drogenío, ou um atamo de fluor; ε pode ser um atomo de hidrogénio ou um grupo hidrod.

X xilo ou um grupo alcoxi, caracterizado peio facto de compreender

i) a ciclizaçao de 1,4-dimetoxi-2,3-bis-(broromstil)-antraquinona apropriadamente substituída por

3-butin-2-ona com ou sem a presença ds um catalizador apropriado;

ii} a spoxidaçao com urn composto de peroxi;

, XX .iij a abertura do anel de oxirano com fluor nucleofiiico;

<9 αία U £ · ^:~ί X U

Cass : 44 ·

506 ν 44.616 + 44.578 iv) a desmetilaçao dos hidroxilos fenólicos e a proteç çao da cadeia de acetilo;

y) a bromaçao da naftacerodiona na posição 4 com brcmo ou outro agente bromante apropriado, tal corno N-bromo-succinimida ou 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina ou poli-(perbromsto de bromidrsto de

4-vinil-piridina) veiculada por um polimero; subsequente substituição por um grupo hidroxilo; e ru finalmsnte desprotecção oo grupo acetilo, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinaçao com um diluente ou com um veiculo farmaceu

Λ ticamente aceitavel.
2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X = OH, caracterizado pelo facto de se introduzir um atomo de bromo no grupo acetilo da fluoro-2^-acetil-l,2-epoxi-4o(, 5,12-tri-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodio na substituída na posição 7 e subsequsntemente se substituir por um grupo hidroxilo ou por meio de hidrólise directa do derivado de bromo ou por hidrólise de um éster apropriado, tal como formiato obtido do mesmo por reacçao de permuta; ou se manter o hidroxilo sob urna forma adequadamente protegida.
3- - Processo de acordo com a reivindicação 1, em qus 3 = F e R = H, caracterizado pelo facto de se abrir c ansl ds oxirano da correspondente 2^-acetil-l,2-spoxi-4<X, 5,12-tri-hidroxi-l ,2,3,4-tetra-hidro-6,11-naftacenodioΛ rtj f /> f na substituída na posição 7 com um atomo de fluor nucleofilico.
4- - Processa de acorda com a reivindicação 1 possuindo o derivado a formula geral

-2862.818 caracter! do Π£ rei possuindo serem como definiglicosidico.

rsivindicaçao 4, zado pelo facto de X, R, R^ e R^

A/ Z vindicaçao 1, e ser um resíduo 53 _ Processo ds acordo com a o derivado a formula geral . 506 + 44.616 44.573

9!iCV.199O

7 4 terizado pelo facto de z Z

X ser um atcmo de hidrogénio ou om grupo hidroxilo; 2 Η,, que nao podem ser iguais, serem um aiomo de nrcrooenio ou átomo de fluor;

z z poder ser um atomo de hidrogénio ou um grupo hidr xilo ou urn grupo alcoxi;

xc um gru s R poderem ser um atomo de hidrooenin o ' po hidroxilo mas nao poderem ser simultaneamente um grupo hidroxilo.

gs _ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o derivado ser escolhida de s^~ tre cs secuintes:

A

3-fluaro-4-demetoxi-daunarrubicina au um seu sal farmaceutiz camente aceitavel;

8-flucro-4-demetoxi-doxorrubicina ou um seu sal farmaceutiz

C3T5”te aceitavel;

S-fluoro-4-demetcxi-4’-epi-daunorrubicina ou um seu sal farracouticamente aceitavel;

8-f!·_.orn-4-demetoxi-4*-epi-doxorrubicina ou um seu sal far“.acsutzcamente aceitavel;

8-fluoro-4-demetoxi-4’-descxi-daunorrubicina ou ura seu sei farmaceuticamente aceitável;

8-f luoro-4-detnetoxi-4 ’-dssoxi-doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel;

8-fluoro-carminomicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ;

8-fiuorc-14-’nidroxi-carminomicina ou um seu sal farmaceuticaments aceitavel;

8-fluorc-4’-epi-carminomicina ou um seu sal farmaceuticsmen· ’ z te aceitavel;
5-fluoro-14-hidroxi-4’-epi-carminomicina ou um seu sal fsrz maceuticamente aceitavel;

8-fluoro-4’-desoxi-carminomicina ou um seu sal farmacêutica30

-9.50.1990 ζ η ο *! η , U Λ U

Cass: 44.506 + 44.616

44.578

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 50/08 mente acsitevel;

8-fluoro-14-hidroxi-4’-desoxi-carminomicina ou um seu sal fsrmscsuticamsnte aceitável;

8-fluoro-daunorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente acai tável;

8-fluoro-dcxorrubicina cu um seu sal farmaceuticamente aceiX

Λ. -¹ * » α v >

2- flu3ra-4’-epi-daunorrubicina ou um seu sal farmacêuticaX mente aceitavel;

8-flusro-4’-epi-doxorrubicina ou um seu sal fsrmaceuticamsn·

X

Cr S C 51 Ó d V £ Λ j

8-flucro-4*-desoxi-daunorrubicina ou um seu sal farmaceutiC2Krts aceitavel;

3- ‘^pluoro-4’-dssoxi-doxorrubicina ou um seu sal farmacêuticaX .ante aceitavel;

lO-fIucro-4-denietoxi-daunorrubicina ou um seu sal farmaceut:

IC-fIuoro-4-demstoxi-doxorrubicina ou um seu sal farmaceuti

X camente aceitavel;

υ

IC-fluorc—4-dsmstoxi-4’-epi-daunorrubicina ou um seu sei fa vaceuticamente aceitavel;

lC-flucro-4-demetoxi-4’-epi-doxorrubicina ou um seu sal far

X mecsuticaments aceitavel;

10-fluoro-4-dametoxi-4’-dssoxi-dauncrrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel;

10-fluorc-4-demetoxi-4*-desoxi-doxorrubicina ou um seu sal

X farmaceuticamente aceitavel;

IC-fluoro-carminomicina ou um seu sal farmaceuticamente acei tável;

10-fluero-14-hidroxi-carminomicina ou um seu sal farmacsuiicsmente aceitavel;

lO-fluoro-4’-epi-carminomicina ou um seu sal farmaceuticamen.

te aceitavel;

3144.506 -γ 44.616 + 44.578

C-fluoro-I4-hidroxi-4’-epi-carminomicina ou un

-9 hU 1990 seu sa maceuticamente aceitavel;

10-fluoro-4’-dssoxi-carminomicina ou um seu sal farmaceuti· carente aceitavel;

10-fIuoro-14-hidroxi-4’-desoxi-carminomicina ou um seu sal narmaceutrcamente aceitavel;

10-fluoro-daunorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavEl;

10-fluoro-doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente acei.

lavei;

lO-fIuoro-4’-epi-daunorrubicina ou um seu sal farmacêuticaz mente aceitavel;

10-fluoro-4’-epi-doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamen. te aceitavel;

10-fluoro-4’-desoxi-daunorrubicina ou um seu sal farmaceuticaronte aceitavel;

lC-fiuora-4’-desoxi-doxorrubicina ou um ssu sal farmaceutiz camente aceitavel;
7- - Processe de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de as naftacenodionas terem a formula

-32- ? ÍÍCV. 1990

4 ⁷.818

Csse: 44.505 + 44.616 + 44.578 s um atomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo axilo z

ou a formula

Mod. 71 -20.000 βχ.

um grupo alcoxi;

ou a formula

- J J- ζ S * ε um stnmo de hidrogénio ou um grupo um grupo alcoxi;

ou a formula hidroxilo ou e um afamo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi;

cu a formula ξ ur atomo de hidrogénio ou um um grupo alcoxi;

z ou a formula rupo hidroxilo e um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi;

Processo de acorda com qualquer das reivi.ndicgçoes de 1 a 5, caracterizado pelo facto de se efectuar

Aí Z a glicosidaçao com um derivado glucidico apropriadamente pro

-35:.31(

44.616 + 44.578

Mod. 71 -20.000 βχ. - 90/08 tegido na presença de agentes de condensação tais como triflato de prata ou perclorato de prata, misturas de oxido e z z brometo mercuricos, triflato de trimetil-sililo ou acidas tais coro acido p-ioluenossulfonico ou ácidos de Lewis corno tri-halogenstc de boro, tetracloreto de estanho ou compostos z

químicos con propriedades equivalentes, corr ou sem a presença de ur. agente desidratante apropriado.

3- - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a desprctecçao do composto obtido ss realizar com reagentes básicos se o grupo de protecção for trifluoroacetilo, ou com complexos de niquel ou de paladio se o grupo de protecção for aliloxicarbonilo.
10- _ Processe de accrdo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o mesmo ssr obtido a partir de 2-$-£ceíí1-2^, 4/, 5,12-tetra-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidrc-6,11 <%r z

-nsftacenodionas glicosiladas na posição 4 e substituídas ne posição 7, mediante a introdução de um atomo de bramo no grupe acetilo na posição 2 e substituição por un grupo hidro.

z xiio por meio de hidrólise directa do derivado de bromo cu 'ise de um ester apropriado, tal como formiato, obmenos por reacçao de permuta.