JPH03209343A - 新規フルオロ―ナフタセンジオン類、それらのグリコシル化誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１）： Ｃ式中，Ｘは水ｌＩ４Ｈ子又は水駿基であり、Ｒ及びＲ
，は同一であることはなく，それぞれ水１４Ｍ子又は弗
素原子であり；Ｒ８は水ｉ／Ｈ子，水酸基又はアルコキ
シ基である）を有する１位又は３位に弗素原子を有する
新規な７−置換された２β−７セチルー２α，４ａ，５
．１２−テトラヒドロキシ−１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−６，１１−ナフタンジオン類に関する．前記のナ
フタセンジオン類の１位又は３位に水素原子の代わりに
弗ｆｉ原子を導入すると，２α位の水酸基の反応性を加
減又は修飾できる．このことは２α位の水酸基の異なっ
た反応性が有効である場合のナフタセンジオン類に好都
合であり，特に次の一般式（！Ｉ）： （式中．Ｘ，Ｒ，Ｒ，及びＲ，は前記と同一の意義を有
し，Ｒ，はグリコシド残基である）を有するアントラサ
イクリン票のアグリコンとして前記の７−Ｗｌ換された
２β−７セチルー２α，４α，５．１２−テトラヒドロ
キシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−６．１１−ナフ
タセンジオン原を使用する場合に好都合である，一般式
（Ｕ）で示される上記アントラサイクリン類は、特に抗
腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有する化学療法化合物と
して有月である．従って．本発明はまた抗腫瘍活性及び
抗ウイルス活性を有する医薬組成物の履造に前記化合物
を使用する方法にも関する． 本発明の具体的化合物は後記に拳げてあり、前記請求項
に挙げてある． 本発明はまた，次式： （式中，Ｒ，は前記と同一の怠義を有する）を有するナ
フタセンジオンの製造に使用する製造法に関する． 前記の置換ナフタセンジオン類の裏造に使用される製造
法は次の反応工程図により説明される．本発明はまた前
記の中間体（Ｖ）〜（ＸＩ）に関する．化合物（Ｉ［Ｉ
）は，Ｆ．Ａ．Ｊ．　　Ｋｅｒｄｅｓｋｙ，Ｒ．Ｄ．Ａ
ｒｄｅｃｋｙ，Ｍ．Ｖ．　　Ｌａｋｓｈｍｉｋａｎｔｈ
ａｍ及びＭ．Ｐ．　　Ｃａｖａの論文ｒＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ，　１０３．　１９９２−１９９６　
（１９８１）又はＲ．Ｊ．　　▲ｒｄｅｃｋｙ，　Ｄ．
　　Ｄｏｍｉｎｇｕｅｒ及びＭ．Ｐ．　　Ｃａｖａの論
文ｒＪ．ｏｒｇ．ｃｈｅｗ．Ｊ，　４７，　４０９−４
１２（１９８２）の記載に従って製造される． 中間体（Ｖ）を製造するのには、Ｋｅｒｄｅｓｋｙらの
方ｉ５ａ　［Ｆ．Ａ．Ｊ．　　Ｋｅｒｄｅｓｋｙ，　Ｒ
．Ｄ．Ａｒｄｅｃｋｙ，　Ｍ，Ｖ，Ｌａｋｓｈｍｉｋａ
ｎｔｈａｍ及び阿，ｐ，　　Ｃａｖａの論文，　ｒＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅ＊．Ｓｏｃ．Ｊ．　１０３，　１９９２−
１９９６（１９８１））に基づく変法を使月し，特定の
反応条件においてジエンのように作用する１．４−ジメ
トキシー２．３−ビス（プロモメチル）一アントラキノ
ンと３−ブチンー２−オンとの反２により環化を行なう
．次いで得られたナフタセンジオンを、適当な溶媒中で
ペルオキシ酸を用し１て該ナフタセンジオンの２，３−
二重結合を瞭化する〔中間体（ＶＩ）が得られる〕． 中間体（■）髪製造するのには，得られた中間体（■）
のオキシラン環を，例えばＯｌａｈ試薬の如き求核性弗
素で開環する． 中間体（■）を製造するための中間体（■）の２４１の
フェノール性水酸基の脱メチル化は，例えば三塩化ホウ
素の如き適当なルイス謙を使用することにより，ほとん
ど定量的収率で行われる．得られた中間体（１）の４位
を臭素化する前に，そのアセチル献を例えばエチレング
リコールを用いて保護することが好ましい〔中間体（Ｉ
Ｋ）が得られる〕．次いで得られた中間体（ＩＩ）の４
位の臭素化は、適当な溶媒中でラジカル開始剤例えば光
又はアゾビスーイソブチロニトリルの存在下又は不存在
下で，適当な臭素化剤例えば臭素又はＮ−プロモコハク
駿イミドを用いて行なう．得られた臭素誘導体は，中間
体（Ｘ）を与えるために、水酸基による置換を容易に行
ない得る．この中間体（Ｘ）を識媒体中で脱保護し，こ
のようにして７−［換された２β−アセチルー２α，４
α，５．１２−テトラヒドロキシ−３β−フルオロー１
．２，３．４−テトラヒドロー．６．１１−ナフタセン
ジオン〔中間体（ＸＩ））を製造する．Ｒ＝Ｆ及びＲ，
　＝　Ｈである場合の前記一般式（１）で示される化合
物は， 次の一般式： 婁 を有するアントラサイクリンから出発して，例えばｒＨ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」，　１３，２８１−２８８（
１９７９）の記載のようにして上記アントラサイクリン
を酸化して次式の化合物（ＸＩ）を得、次の反応工程図
に従って反応を続けることによって得ることができる．
上記ナフタセンジオン（ＸＩＩＩ）を製造するには，例
えばＳ．Ｐｅｎｃｏ，Ｆ．Ｇｏｚｚｉ．Ａ．Ｖｉｇｅｖ
ａｎｉ．ｌ’ｌ．Ｂａｌｌａｂｉｏ，Ｆ．Ａｒｅａｓｏ
ｎｓの論文ｒＨａｔｅｒｏｅｙｃｌｅｓＪ，　１３，　
２８１−２８８（１９７９）の記録に従って得られた中
間体（ＸＩ）のオキシラン環を求核性弗素でＲ環する．
この反応は同時に中間体（ＸＩ）のグリコシド残基の説
離を生起して適当な糖質（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｌｅ）
との縮合に利用されるナフタセンジオンの水駿基を残す
． 化合物（Ｘ［）又は化合物（ＨＩＩ）をグリコシド化し
て前記一般式（ＩＩ）の化合物を製造するには，文献に
記載の方法に従って，適当に保護された糖質誘導体であ
って適当な条件で上記ナフタｔンジオンのペンジルヒド
ロキシル基との縮合と，グルコシド結合の形威とを生起
し得る十分に安定化されたカルボカチオン（ｃａｒｂｏ
ｃａｔｉｏｎ）を発生できる化学官能性（ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を１位で示す適当に保護され
た糖質誘導体と前記中間体（ＸＩ）又は（ＸＩＩＩ）と
を反応させることにより行なう．糖質試薬の代表例は、
３Ｎ−トリフルオロアセチル−１．４−ビス（０−ｐ−
二トロベンゾイル）一ダウノサミン，３−Ｎ−〔（アリ
ルオキシ）カルボニル〕アミノー１−　（０−ｐ−ニト
ロベンゾイル）−４−０−［（アリルオキシ）カルボニ
ル〕ーダウノサミン、３−Ｎ−　トリフルオロアセチル
ー１．４一ビス（０−ｐ−ニトロベンゾイル）−７フサ
ミン（ａｃｏｓａｍｉｎｓ）、３−Ｎ−　（（アリルオ
キシ）カルボニル〕アミノー１−　（０−ｐ−二トロベ
ンゾイル）−４−０−（（アリルオキシ）カルボニル〕
−７コサミン，３−Ｎ一トリフルオロアｔチルー１−０
−ｐ−ニトロベンゾイル−４−デオキシーダウノサミン
．　３−Ｎ−（（アリルオキシ）カルボニル〕アミノー
１−（０−ｐ−ニトロベンゾイル）−４−デオキシーダ
ウノサミン又は３，４−ジートリフルオロアセチル−１
−クロロダウノサミン，３．４−ジートリフルオロアセ
チル−１−クロロアコサミン，　３−Ｎ−　（（アリル
オキシ）カルボニル）−４−０−（（アリルオキシ）カ
ルボニル〕−１−クロロダウノサミン．　３−Ｎ−（（
アリルオキシ）カルボニル）−４−０−［（アリルオキ
シ）カルボニル〕−１−クロロアコサミン又はその対応
する４−デオキシ誘導体である． 糖アルコール官能保護基としては，トリメチルシリル誘
導体も使用し得，同時にその１位も１−ブロモー，１−
フルオロー，１−トリメチルシリルオキシ，ｌ−アセト
キシ又は１，２−グリカールとして活性化され得る． 糖質試薬と前記中間体（Ｘ［）又は（ＸＩＩＩ）との間
の反応の縮合剤は，塩類例えばトリフルオロメタンスル
ホン１１１１（ｓｉｌｖｅｒ　ｔｒｉｆｌａｔｅ）又は
過塩素酸銀，酸化水銀と臭化水銀の混合物、トリメチル
シリルトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ），あるいは酸
原例えばＰ−トルエンスルホン酸，あるいはルイスａｕ
ｔｔ例えば三ハロゲン化ホウ素、四塩化錫又は同等の性
質をもつ化合験であってもよい．使用する溶媒は、一般
的に，塩素化ｇ媒例えば塩化メチレン；炭化水素類例え
はベンゼン又はトルエン：エーテル類例えばテトラヒド
ロフラン；あるいは上記溶媒と，別の上記簿媒と及び／
又は他の溶媒例えばジメチルホルムアミドとの混合物で
あり、有機塩基例えばビリジン、コリン又はその均等物
を伴なってもよいし惇なわなくともよい． ｗｌ１基の保護基、文献表知の方法で適当な塩基性反応
剤により除去される．アリルオキシ力ルボ二ル誘導体の
場合には，上記残基の保護基は、Ｐ．Ｄ．Ｊｅｆｆｅｒ
ｙ及びＳＪ．ＭｃＣｏｍｂｉｅの論文．　ｒＪ．ｏｒｇ
，Ｃｈｅｍ．Ｊ，４７（３），５８７−５９０（１９８
２）に記載の方法によって、あるいはｒＪ．ｏｒ（．Ｃ
ｈｅｍ．Ｊ，３Ｂ，　３２３３（１９７３）又はｒＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．」，３０．　３７７３
（１９８９）に記載のようにして除去される． Ｘ＝ＯＲである化合物は、対応するＸ＝Ｈである化合物
の塩験塩又は他の適当な塩から出発して，溶媒の混合物
好ましくはメチルアルコール及びジオ＝；サンの混合物
中で臭素で処理することによって得られる．上記溶媒の
性質は．それらが反応掬（ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｃｏｎｄ
ｉｔｉｏｎｓ）と相溶性であるという条件で，本発明の
有意性（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）を制限し得ないも
のである．次いで得られたプロモアセチル誘導体を，無
機塩基例えばアルカリ金属水酸化掬の水溶液，あるいは
有機塩基例えばアミンの水溶液．あるいは塩例えば無機
弱酸又は有機弱酸のアルカリ金属塩例えば炭酸水素ナト
リウム又はギ酸ナトリウムの水溶液を，用いた反応によ
って水酸基に置換する． 本発明を以下の実施例により説明するが、本発明の範囲
を限定するものではない． 失夏量上± ジメチルアセトアミド５０―立とジオキサン１０一の混
合物に、窒素雰囲気下でＮａＩ　２９　ｇ　（１９３ミ
リモル）を溶解した．溶解中に発熱した．温度が４０℃
まで下がったときに、ブチノン（ｍＶ）６，６　．　（
９７ミリモル）を一度に加えた．得られた混合物の温度
を１時間かかって６５℃まで昇温し、次いで１，４−ジ
メトキシー２，３−ビス（プロモメチル）一アントラキ
ノン（ｍ８）Ｓｇ（１１ミリモル）とジメチルアセトア
ミド１００ｍｆｆとからなる溶液を、濱加開始時の温度
近くの温度を保持しながら１時間かかって滴加した．？
１加終了後，撹拌を６５〜７０℃で更に１時間続け、次
いで得られた混合物を冷却し、水６００一に注加した．
生威した固体を濾過し，十分に水洗し、次いで減圧下に
ｐ，　ｏｓで乾燥して２−アセチル−５，１２−ジメト
キシー１，４−ジヒドロ−６，１】−ナフタセンジオン
（Ｖａ）３．８５　ｇを得た．Ｗｍ点２０９　〜２１３
℃．’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　２．４０（ｓ，　　３Ｈ）
　：　３．６０−３．８０（ｉＩ，　４Ｈ）　：３，９
１（ｓ，　　３Ｍ）；　３．９２（＊，　　３Ｈ）；　
フ．００−７．１０（ｓ，　　１｝１）：７．６４−７
．７６（■，　　２｝１）：　　８．１０−８．２２（
日，　　２Ｈ）．Ｎｓ，ｓ／ｚ（％）　：　３６２（Ｉ
ＩＩ”，　　１００）　：　３６０（９１）　；　３４
７（２７）　；３３４（１４）　：　３３１（４９）　
；　３２０（３０）　：　３１９（６０），丁ＬＣ：ｊ
ｌ開溶媒ｎ−ヘキサンバＨＦ　２：ｌ，　Ｒ，＝０．３
３．ジメチルアセトアミド５０ｍＪｌとジオキサン１０
１息の混合物に、窒素雰囲気下でＮａＩ　２９　ｇ　（
１９３ミリモル）を溶解した．溶解中に発熱した．＠度
が４０℃まで下がったときに、ブチノン（ＩＶ）６．６
ｇ　（９７ミリモル）を一度に加えた．得られた混合物
の温度を１時間かかって６５℃まで昇温し，次いで１，
４．６１−リメトキシー２，３−ビス（プロモメチル）
一アントラキノン（ｍｃ）５．３ｇ（１１ミリモル）と
ジメチルアセトアミド１００ｍＡとからなる溶液を．？
＋Ｉ加開始時の温度近くの温度を保持しながら１時間か
かつて滴加した．滴加終了後、撹拌を６５〜７０℃で更
に１時間続け、次いで得られた混合物を冷却し，水６０
０ｍｊｌに注加した．生成した固体を濾過し，十分に水
洗し，次いで減圧下にＰ．０．で乾饅して粗生成物３．
９ｇを得た．Ｉ！｝られた粗生威物（Ｖｃ）をクロマト
グラフィーによりシリカゲル力ラム上をｎ−ヘキサン／
丁ＨＦの２＝１の混合溶媒で溶竃させて分誰した．生威
物純品１．９．を得た． Ｍａ，ｍ／ｚ（％）　：　３９２（Ｍ”，　１００）．
ＴＬＣ　：展開溶媒ｎ−ヘキサンバＨＦ　２：１，　ｌ
’ｌ，＝０．３．２−７セチルー５，１２−ジメトキシ
ー１，４−ジヒドＯ−６．１１−ナフタセンジオン（Ｖ
ａ）３．０ｇ　（ｊｌ．３ミリモル）と５５％ｍ−クロ
ロ過安息香酸（ｍｃＰＢ▲と１＆記する）１８ｇ（５７
ミリモル）とを，クロロホルム４００１ｋ中で窒素雰囲
気下で７時間還流した．得られた反応混合物を室温に冷
却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（　２　Ｘ　
１００ｍＮ）で洗浄し、次いで５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（　３　ｘ　１００ｍｊｌ）で洗浄し、最後に水
で洗浄した．得られた有機層を碕酸ナトリウムで乾燥し
，次いで溶媒を留去した．得られた粗反応生成物を，沸
騰四塩化炭秦中に態濁させることによって精製し，冷却
し，次いで濾過し、得られた固体を前記溶媒で十分に洗
浄して２−アセチルー２，３ーエポキシ−５，ｌ２−ジ
メトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−６．１１−
ナフタセンジオン（ＶＩａ）８５０＠を純度９０％で得
た（収率９０％）．融点２４１〜２４５ｗ″．（分解）
．”Ｈ−ＮＭＲ，δ：　２．１６（ｓ，　３Ｈ）　；　
３，０Ｇ−３．０９，３．５５−４．１０（ｍ，　５Ｈ
）　；　３．８８（ｓ，　３Ｈ）　：　３．８９（ｓ．
　３Ｈ）　；フ，６５−７．８０（ｍ，　　２Ｈ）；８
．１０−８．２０（ｍ．　　２Ｈ）．Ｍｓ，ｍ／ｚ（％
）：　３７８ＣＭ”，　　７Ｇ）；　３４７（２６）；
　　３４６（４１）；３３５（６１）　；　２９１（５
０）　：　１８９（５９）　：　１７６（６８）　；１
６５（１００）． ンジオンＶＩｃの　′ ２−アセチルー５，７．１２−　トリメトキシー１，４
−ジヒドロ−６，１１−ナフタセンジオン（Ｖｃ）１．
９ｇ　（４ミリモノレ）と５５％一ＣＰＢ▲８，７　，
　（２７．５ミリモル）とを，クロロホルム２５０一中
で窒濠雰！ｌｌｇＬ下で７時間還流した．得られた反応
ａ釜物を室温に冷却し．　１０％亜硫駿水素ナトリウム
水溶液（　２　Ｘ　１０Ｇｍｊｌ）で洗浄し，次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｊｌ）で洗
浄し，最後に水で洗浄した．得られた有機層を硫朧ナト
リウムで乾嚢し，次いで溶媒を留去した．得られた粗反
応生底物を，沸講四塩化炭素中に＃！！濁させることに
よって精製し，冷却し，次いで濾過し，得られた固体を
前記溶媒で十分に洗浄して２−７セチルー２，３−エポ
キシ−５，７．１２−　トリメトキシー１，２，３．４
−テトラヒド口−６，１ｌ−ナフタセンジオン（ＶＩｃ
）６００■を純度９０％で得た．［ｓ，ｍ／ｚ（％）　
：　４０ｇ（１１”，　８０）．１１−　フタセンジオ
ン■ａの ２−アセチルー２．３−エポキシ−５，ｌ２−ジメトキ
シ−１，２，３．４−テトラヒドＯ−６．１１−ナフタ
センジオン（ＶＩａ）１．４　．　（３．７ミリモル）
と７０％ＨＦ／ビリジン溶液ＳＯｍｊｌとをポリエチレ
ン製フラスコに入れ，窒素雰囲気中で室温で２４時間反
応させた．得られた反応混合物を氷６００　，上に激し
く撹拌しながら注加し，次いで生威した固体を濾取し，
水洗を縁り返した．得られた粗生成物を減圧下にＰ，０
５でＩＩｔ量し、次いで沸讃アセトン１００ｍΩ中に懸
濁させた．得られた懸濁液を放冷し，次いで濾過し、得
られた固体を少，ｔのアセトンで洗浄して２β−アセチ
ルー２α−ヒドロキシ−３β−フルオロー５，１２−ジ
メトキシ−１．２．３．４−テトラヒドロ−６，１１−
ナフタセンジオン８８０■（収率：６０％）を得た．Ｗ
ｉ点２４１〜２４Ｓ”Ｃ（分解）．’Ｈ−ＮＭＲ，δ：
２．４９（ｄ，’ＪＨｐ＝２．６Ｈｚ，　３Ｈ）　；　
２．９０−３．４５（ｍ，　　４Ｍ）：　３．９０（ｓ
，　　３Ｈ）：　　３．９２（ｓ，　　３Ｈ）：４．２
５（ｓ，　１｝１，　ＯＨ）　：　４．７６（ｄｔ．　
”ＪＩＩＦ：４９．６ＨＺ，”ＪＨＨ　ａｐｐ．＝２．
６Ｈｚ）　：　７．６５−７．８０（ｍ＋　２８）　；
８．１０−８．２５（鵬．　２Ｈ）， Ｍｓ，ｍ／ｚ（％）　：　３９８（Ｍ”，　１００）　
：　３８０（１２）　：　３５５（３６）　：３３５（
３Ｇ）　；　２９１（４７），五ｍニ ２−７セチルー２，３−エポキシ−５．７．１２−｝リ
メトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−６．１１−
ナフタセンジオン（■ｃ）　ｌ　ｇ　（２．５ミリモル
）と７０％ＨＦ／ピリジン溶液３０ｍＮとをポリエチレ
ン製フラスコに入れ，窒素雰囲気中で室温で２４時間反
応させた．得られた反応混合物を氷３００　ｇ上に激し
く撹拌しながら注加し、次いで生成した固体を濾取し、
水洗を論り返した．得られた粗生成物を減圧下にｐ，　
ｏ，で乾燥し，次いで沸鳳アセトンｓｏｏ中にｌｔＩ１
？１させた．得られた懸濁液を放置した状態で冷却し，
次いで濾過し、得られた固体を少量の７セトンで洗浄し
て２β−７セチルー２α−ヒドロキシー３β−フルオロ
ー５．７．１２−トリメトキシー１，２，３．４−テト
ラヒドロ−６，１１−ナフタセンジオン６００■を得た
． Ｍｓ，ｍ／ｚ（％’）　：　４２８（Ｍ”，　１００）
去ｊＭＪＬＬよ ２β−７セチルー２ａ−ヒドロキシ−３β−フルオロー
５，ｌ２−ジメトキシ−１．２，３，４，−テトラヒド
ロ−６，１ｌ−ナフタセンジオン（■ａ）８２■（０．
２１ミリモル）を無水塩メチレン１５一中に窒素雰囲気
下で懸濁し，次いでアセトンードライアイス浴を用いて
，該懸濁液の温度を−６５℃まで冷却した後に，塩化メ
チレンに三塩化ホウｉ（３ミリモル）を溶解したｌＭ溶
液３−を　５分間にわたって加えた．この混合物を−６
５℃で更に３０分間撹拌した後に、メタノール４０をゆ
っくり加え，次いでこの反応混合物を放雪した状態で室
温に戻した．得られた反応混合物から溶媒を蒸発させて
，最終的に２β−７セチルー２α，Ｓ，１２−トリヒド
ロキシ−３β−フルオロー１．２，３，４．−テトラヒ
ドロ−６，１１−ナフタセンジオン（■ａ）７９■（収
率１００％）を得たｌ１１ｋ点２４７〜２５３℃．”Ｈ
−ＮＭＲ，ＣＤＭＳＯ）δ：　２．３５（ｓ，　３Ｈ）
　：　２．８５−３．２５（ａｔ　４｝１）　；　５．
２６（ｄ，　ｂｒ，　”ＪＨＨ＝４．７６｝１ｚ）　；
６．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｂ，　ＯＨ）　；　７．８５−
８．００（ｍ，　２｝１；；ａ．１５４．３０（ｍ，　
２Ｈ），１３．２４（ｓ，　ＩＨ）　；　１３，２８（
ｓ，　　ＩＨ）． Ｍｉ，ｍ／ｚ（％＞　：　３７ｏｏｒ，　ｚ′４＞　；
　３５２（５５）　；　３３２（６３）　；３２７（３
３）　；　３０７（１００）　：　ＩＪｌ７（８０），
２β−アセチルー２α−ヒドロキシ−３β−フルオロー
５．７．１２−トリメトキシー１，２．３，４，−テト
ラヒドロ−６，ｌ１−ナフタセンジオン（■ｃ）９０ｍ
（０．２１ミリモル）を無水塩化メチレンＩＳｍＱ中に
窒素雰議気下で憩濁し，次いでアセトンードライアイス
浴を用いて，該懸濁液の温度を−６５℃まで冷却した後
に，塩化メチレンに三塩化ホウ素（３ミリモル）を溶解
したＩＭ溶液３ｍｍを５分間にわたって加えた．この混
合物を−６５℃で更に３０分間撹拌した後に、メタノー
ル４−をゆっくり加え，次いでこの反応混合物を放置し
た状態で室温に戻した．得られた反応混合物から溶媒を
蒸発させて，最終的に２β−アセチルー２α，５．１２
−トリヒドロキシー３β−フルオロー７−メトキシ−１
．２，３，４．−テトラヒドロ−６．１１−ナフタセン
ジオン（■ｃ）８４ｍｇ（収率１００％）を得た．Ｍｓ
，ｍ／ｚ（％”）：　４００（Ｍ”，　　３５）還流反
応用ディーンスターク装置を備えた２５〇一フラスコに
，ベンゼン１００ｓ＋ｆｉに溶解した２β−アセチルー
２α，５．１２−トリヒドロキシー３β−フルオロー１
，２，３，４，−テトラヒドロー６．１１−ナフタセン
ジオン（■ａ）３２０■（０．８６ミリモル）及びエチ
レングリコール７．７７ｇ（７ｍｌ２，１２４ミリモル
）を入れ，Ｐ一トルエンスルホン酸７０■（０．４ミリ
モル）の春在下で蒸留しながら反応混合物から共沸混合
物を除去した．溶媒を濃縮して小容量にした後に，生成
した固体を濾取し、それを少量のベンゼン、エタノール
、水，５％炭醜水素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し
、次いで再度水洗した．最後に上記固体を減圧下に８０
℃で乾燥して２β−（２−メチル−１．３−ジオキソラ
ニル−２−イル）−２ａ．５．１２−ｈリヒドロキシー
３β−フルオロー１．２，３，４，−テトラヒド口−６
．１１−ナフタセンジオン（ＩＫａ）２８３■（０．６
８ミリモル）（収率７９．１％）を得た．融点２３７〜
２４０℃． 融点２３９〜２４１℃（トルエン再結晶）ＴＬＣ　：展
Ｒ堵媒ＣＣＩ，／＾ｅＯＥｔ　２：１，Ｒ，−０．５４
還流反応用ディーンスターク装置を備えた２５〇一フラ
スコにベンゼン１００１（に溶厚した２β−アセチル−
２α，５．１２−トリヒド＝キシ−３β−フルオロー７
−メトキシ−１．２，３．４−テトラヒド口−６．１１
−ナフタセンジオン（■ｃ）３５０ｇ（０．８８ミリモ
ル）及びエチレングリコール１．１１ＫＣ７一息，１２
４ミリモル）を入れ、Ｐ−トルエンスルホン酸フ０．（
０．４ミリモル）の存在下で蒸留しながら反応混合物か
ら共＃ｌ混合物を除去した．＊媒を濃縮して小容量にし
た後に，生威した国体を濾取し、それを少量のベンゼン
，エタノール，水，５％炭酸水素ナトリウム水溶液で連
統的に洗浄し，次いで再度水洗した．最後に上記固体を
減圧下に８０℃で乾漁して２β一（２−メチル−１，３
ジオキソラニル−２−イル）−２　ａ　，Ｓ，１２−　
トリヒドロキシー３β−フルオロー７−メトキシ−１．
２，３．←テトラヒドｏ−６．１１−ナ７夕１＝ンジオ
：／　（ＩＸｃ）３１０ｑ　（０．６ＪＩ　ミリモル）
を得た． ＴＬＣ　：　ｊ１１１１１１媒ＣＣｌ．／ｉｃＯＥｔ　
２：１，Ｒｆ＝０．５窒素雰囲気下で，２β−（２−メ
チル−１．３−ジオキソラニル−２−イルー２ａ，５．
１２−トリヒドロキシー３β−フルオロー１．２，３．
４−テトラヒドロー６．１１−ナフタセンジオン（Ｗａ
）８８０喀を炭酸カリウム８８０■と一緒に四塩化炭素
２００−に１ｌＩ濁した．次いで，四塩化炭素２０−に
臭＄　５００■を溶解した溶液を加えた．５００Ｗラン
ブで照射するごとにより、混合物をわずかに還流する状
屠にした．約５分彼に、生威物が溶解した．一時間後に
反応を停止させた．得られた混合物をクロロホルム２０
０ｍｊｌで希釈し，最初に炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し，次いで水洗した．得られた有機層を砿酸ナトリ
ウムで無水状層にし，次いで溶媒を蒸発させた．得られ
た残留物をシリカ上を先ず四塩化炭ＩＩ／酢徴エチルの
３：１の混合溶媒で溶離することによってクロマトグラ
フ分離して残存出発物質と副生成物とを除去し，次いで
酢酸エチルで溶屠して２β−（２−メチル−１．３−ジ
オキソラニル−２−イル）−２α，４ａ，５．１２−テ
トラヒドロキシ−３β−フルオロー１．２，３．４−テ
トラヒドロ−６，１ｌ−ナフタセンジオン（Ｘａ）３０
０ｇを得た．″｝Ｉ−ＮＭＲ，　　δ：　１．５３（ｄ
，　’ＪＨｐ＝２．２Ｈｚ，　３Ｈ）；２．９５（ｄ，
　’ｊＨｐ＝２．２，　ＩＨ，　ＯＨｍ）：３．ｏｚ（
ｏｎａ＊ｅ▲，Ｂｌｌ金物（ＡＢＩＩＩＸ）　（７）　
Ｂ部分（Ｆ）Ｘヘクトラム，”ＪＢｇｓ１８．８Ｈｚ．
　’ＪＢｐｇ２．５｝１ｚ）：３．２６（Ｈ▲．ｑ，▲
ｌＢｍ合物のＡ部分のスペクトラム，”ＪＨｇｌｌ！，
８Ｈｚ，　’Ｊ１１ｇ０．６Ｈｚ，　’Ｊ１ｐｇ２．７
Ｈｚ）；４．０２−４．１８（ａ，　　４Ｂ）：　　３
．７０（ｄ，’コＨＢｇＩＯ．３Ｈｚｅ１Ｎ，　ＯＨ．
）：　５．１？（ｄｄｄ，　”Ｊｉ＋１＝１０．３Ｈｚ
．　＝’Ｊａａ＝２．３，”ＪＭＦ−１４−Ｉ　Ｈｚ＊
　１）Ｉ）：　５．１８（ｄｄｄ＊　”ｊＨＦ＝４５．
６Ｈｚ，”ＪＨＢｚ　２．３Ｈｚ，　’ＪＨ＝０．６Ｈ
ｚ，　ＩＨ）；７．１１０−７．９０（ｍ，　２Ｎ）：
　　８．３０−８．４３（＋ａ，　２Ｈ）；１３．４１
（ｓ．　ＩＨ）；　１３．６３（ｓ，　ｌ｝Ｉ）．ｉ！
素雰囲気下で２β−（２−メチル−１．３−ジオキソラ
ニル−２−イル）−２α，５．１２−トリヒドロキシー
３β−フルオロー７−メトキシ−１．２，３．４−テト
ラヒド口−６．１１−ナフタセンジオン（ＩＸｅ）　９
００ｇを炭酸力１ノウム８８０■と一緒に四塩化炭ｉ４
２００−に艷濁した．次ｂ）で，西塩化炭＄２０ｍｔｉ
に臭＠　５００■を溶解したｔＩＩ液を加えた，　ｓｏ
ｏｗランプで照射することにより，Ｉｌ合物をわずかに
通流する状層にした．＃５分後に，生威物が溶解した．
１時間後に反応を停止させた．得られた混合物をクゴロ
ホルム２００−で希釈し，最初に炭歇水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、次いで水洗した．得られた有機層を砿酸
ナトリウムで無水にし，次いで溶媒を蒸発させた．得ら
れた残留物をシリカ上を先ず四塩化炭ＩＩ／酢駿エチル
の３：１の混合溶媒で＄１１１することによってクロマ
トグラフ分離して残存出発物質と副生戒物とを除去し，
次いで酢置エチルで溶出して２β−（２−メチル−１．
３−ジオキソラニル−２−イル）−２ｍ，４ａ，Ｓ，１
２−テトラヒドロキシ−３β−フルオローフーメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，１ｌ−ナフタセ
ンジオン（Ｘｃ）３３０暉を得た． １１−ナフタセンジオンｘＩａの ？β−（２−メチル−１．３−ジオキソラニル−２−イ
ル）−２α，４α，５．１２−テトラヒドロキシ−３β
−フルオロー１．２，３．４−テトラヒドロ−６，１１
−ナフタセンジオン（Ｘａ）８２ｇ（０．１９ミリモル
）を．ｍ水ＣＨｓＣｌｓ５ｍｊｒ窒素雰囲気下で溶解し
，得られた溶液をＯ℃に冷却した．次いで，　ＣＨ，Ｃ
ｌ．に溶解したＢＣＩ，のｌＭｍ掖５ｍｌ（５ミルモル
）を加え，その後水浴を取り除いた．得られた混合物を
宣亀で更に２日関攪拌し、次いで水ＩＳａｌｌを注意潔
く加え−　ＣＨｓＣｌｍ２Ｇ−で希釈した甑に混合物を
水（　３　Ｘ　１２ｍｇ）で洗浄した．得られた有機層
をｉ［駿ナトリウムで乾饅し，溶媒を蒸発させ，次いで
得られた粗生威物をシリカ力ラムクロマトグラフイー（
１１離液：　ＣＨＣＩ．／アセトンの４：１混合液）で
糟震した．２β−７セチルー２α，４ａ，Ｓ，１２ーテ
トラヒドロキシ−３β−フルオＯ−１．２，３．４−テ
トラヒドロ−６．１１−ナフタセンジオン（Ｘ［ａ）４
０＋ｇ（収率５０％）を得た． ″Ｈ−ＮＮＲ−　Ｊｌ　：　２−５４（ｄ−　’ＪＨｐ
＝２．２Ｈｚ，　３Ｂ）：３．１８（｝ｌ．．■”ＪＨ
Ｂ＝１８．５Ｈｚ，　’ＪＨＦ＝２．４Ｈｚ）：３−３
（Ｈｍｘ＊’Ｊｔｔｌｌ＝１８−５Ｈｚ＊　”Ｊ）１１
：＝３．１Ｈｚ）：３．６５（ｂｄ，　’Ｊ肝＝２．９
．　１｝１，　ＯＨ，）：４．６（ｂｓ，　ＩＬ　ｏａ
．）：　４−９８　（ｄｄ−　＝”ＪＢＦ”４６−２Ｈ
ｚｅＪｌｉｌａｐｐ”２−２Ｈｚ＊　ＩＨ）；　５．１
Ｂ（ｂｄ．　”Ｊ１Ｆ＝１３Ｈｚ．　ｌｉｌ）；７，８
０−７．９０（ｍ，　２Ｎ）；　８．２０−８．４３（
ｍ，　２８）　；１３．２９（ｓ．　　ＩＭ）３　　１
３．５３（＠，　　１Ｍ）．盗 ２β一（２−メチル−１．３−ジオキソラニル−２−イ
ル）−２α，４ａ，５．１２−テトラヒドロキシ−３β
−フルオロー７−メトキシ−１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−６，１ｌ−ナフタセンジオン（Ｘｃ）　１１８ｗ
（０．１９ミリモル）を無水Ｃｌｌ，Ｃｌ．５−に窒素
雰囲気下で溶解し、得られた溶液をＯ℃に冷却した．次
いで＋　ＣＨ，Ｃｌ，に溶解したＢＣＩ．のＩＭＩＩ掖
５＊ｉｎ（５ミリモル）を加え，その後水浴を取り除い
た．得られた混合物を１！温で更に２日間攪拌し，次い
で水１５−を注意深く加え．　ＣＩ，Ｃｌ，２Ｇ一で希
釈した後に混合特を水（　３　Ｘ　２０ｍｊｌ）で洗浄
した．得られた有機層を値酸ナトリウムで乾燦し，溶媒
を蒸発−させ，次いで得られた粗生成物をシリカ力ラム
クロマトグラフィー（ＷＩ離液：ＣＨＣｌ．／アセトン
の４：１１１合液）でＩＩＩＩＬた．２β−アセチル−
２ｇ，４ｍ，５．１２−テトラヒドロキシ−３β−フル
オロー７−メトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−
６．１１−ナフタセンジオン（ｌｌｃ）５０■を得た． ＭＳ，　ｉ＋／ｚ　（％）　：　４６２　（Ｍ”，　１
００）無水塩化メチレン８．３０と無水エーテル７鵬１
とに２β−アセチルー２ａ，４ａｔＳ，１２−テトラヒ
ドロキシ−３β−フルオロー１．２，３．４−テトラヒ
ド口−６．１１−ナフタセンジオン（ｌＩａ）　４５可
をＷＩ餌した溶液に，粒状４Ａモレキュラーシーブ６０
０暉の存在下で（−）−３−Ｎ−トリフルオロアセチル
−１，４−ビス（０−ｐ−ニトロベンゾイル）−１−ダ
ウノサミン１４２罵　を窒素雰周気下で懸濁した．この
混合物を０℃に冷却し，トリメチルシリルトリフレート
０，０８ｍｊＬを加えた．３時間後に反応混合物を，酢
置エチル５０一と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００
ｍＪｌとで分液処堰し、次いで得られた有機層を塩化ナ
トリウム水溶掖で洗浄した．得られた有機層を無水状層
にした後に，ｗＩ媒を蒸発させ，得られた残留物をシリ
カクロマトグラフィーによりクロロホルム／アセトの４
：ｌｌｌ台液で溶離して精製した．生威物８０曜を得，
これを塩化メチレン０．６ｍｆｉとメタノール３７０と
に溶解した．得られた溶液を０℃に冷却し，窒素雰囲気
中で０．１Ｍ水酸化ナトリウム１．２■１を加えた．得
られた溶液を３０分間攪拌し、次いで溶液の色が淡攪色
になる迄氷酢酸を加えた．この溶液を酢酸６０ｏと塩化
ナトリウム水溶液６０−とで処理した．得られた有機層
を塩化ナトリウム水溶液で２回以上洗浄し．次いで無水
状層にし，その後に溶媒を蒸発させた．得られた残留物
を０．１Ｍ水酸化ナトリウム１５−にＯ℃で溶解し、窒
素雰囲気中で２０分間攪拌した．得られた溶液のｐＨを
５Ｍ　ＨＣＩでｐＨ８にし，次いでこの溶液をクロロホ
ルムで抽出を反復した．得られた有機層を水洗し．ｊｌ
水状態にし，次いで減圧滲縮した．得られた残留物をク
ロロホルムとメタノールの９：１混合液の少量に溶解し
．　０．２５Ｎ　ＭＣＩメタノール溶液をｐｔｌが３．
５になる迄加え、次いで目的生戒物の塩置塩が沈膳する
迄エーテルを加えた． τＬＣ：（遊離塩基）　Ｒｆ冨０．５２　（展開溶媒Ｃ
Ｉ｛Ｃｌ，　／）ｌｅＯＨ／Ｈ，０　１３　：　６，：
　１）無水塩化メチレン８．３ｍｊｌと無水エーテル７
−とに２β−アセチルー２α，４　ａ　，Ｓ，１２−テ
トラヒドロキシ−３β−フルオロー７−メトキシ−１．
２，３．４−テトラヒドロ−６，１１−ナフタセンジオ
ン（　）Ｅ［　ｃ　）４　ｇ　確を溶解した溶液に，粒
状４人モレキニラーシープ６００喝の専在下で（−）−
３−Ｎ−トリフルオロアセチル−１．４−ビス（０−Ｐ
−ニトロベンゾイル）−１−ダウノサミン１４２．を窒
素雰囲気下で魁濁した．この混合物をＯ℃に冷却し，ト
リメチルシリルトリフレート０．０８ｍｊｌを加えた．
３時間後に反応混合物を酢讃エチル５０−と炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液１００−とで分液処理し，次いで得
られた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した．＊水
状屠にした後にＩＦ媒を蒸発させ，得られた残留物をシ
リカクロマトグラフィーによりクロロホルム／アセトの
４：１１１合液で溶離して精製した．゛生戒物８５喝を
得，これを塩化メチレン０．６ｍｆｉとメタノール３フ
一とに溶解した．得られた溶液を０℃に冷却し，窒素雰
囲気中で０．１Ｍ水駿化ナトリウム１．２■處を加えた
．得られた溶液を３０分間攪拌し，次いで溶液の色が淡
橙色になる迄氷酢酸を加えた．この溶液を酢酸６０ｍｊ
ｌと塩化ナトリウム水溶液６０−とで処理した．得られ
た有機層を塩化ナトリウム水溶液で２＠以上洗浄し，次
いで無水状層にし，その後に溶媒を蒸発させた．得られ
た残留物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム１５ｍｌに０℃で
溶解し、窒素雰囲気中で２０分間攪拌した．得られた溶
液のｐＨを５％　｝ＩｃＩでｐＨ８にし，次いでこの溶
液をクロロホルムで抽出を反復した．得られた有機層を
水洗し，無水状履にし，次いで減圧壊縮した．得られた
残留物をクロロホルムとメタノールの９：ｌ混合液の少
量に溶解し，０．２５％　ＨＣＩメタノール溶液をｐＨ
が３．５になる迄加え，次いで目的生戒物の塩酸堀が沈
澱する迄エーテルを加えた． 礼Ｃ：（道離填基）　Ｒｆ←０．４９（員＊＊媒ＣＨＣ
Ｉ．／Ｎｅｏｎ／Ｈ，０　１３　：　６　：　１）ｎｃ
ｌｇを，攪拌しながら室温で７０％強ＨＦ／ビリジン溶
液（Ｏｌａｈ試薬）１５−で処理した．１時間後に，褥
もれた混合物を氷上に注加し，得られた生威物を塩化メ
チレンで抽出し、有機層を十分に水洗した．有機層を無
水状層にし、溶媒を留去し，次いで得られた生成物をク
ロマトグラフイーによりシリカ上をクロロホルム／アセ
トンの４：１ａ合液でｍｍさせて精製した． ＴＬＣ：（展開溶媒，クロロホルム／アセトン４：１）
　：　Ｒｆ＝０．４７． ″Ｈ−ＮＭＲ．　δ：　１．５３（ｄ，　’ＪＨＦ：２
．２Ｈｚ，　３ｈ）；　２．９５（ｄ，＠Ｊｉｐｇ２．
２ｔ　ＩＨｗ　ＯＨｍ）；　３−０２（ＨＡａｘｐ▲ｔ
Ｂｌｓ．合物のＢ部分のスペクトラムｅ　”ＪＩＩ”１
８．８Ｈｚ，’Ｊ１ｐｇ２．６Ｈｚ）；　３．２６　（
Ｈｊｍ（＊▲，Ｂｌｌ合物のＢ部分のスペクトラムｅ　
”Ｊｌｌｇｌｌｌ，８Ｈｚ，　’ＪＨＢｇ０．６Ｈｚ，
１コ１ｐｇ２．７１１ｚ）；　４．０２一喝．１ｇ（ｍ
，　　４｝１）；３，Ｔｏ（ｄ，　”３１１ｔ１０．３
Ｈｚ，　ＩＨ，　ＯＲ．）　；５．１フ（ｄｄｄ，”Ｊ
ＩＩ”１０．３Ｈｚ，”Ｊ［［：２．３，　　”ＪａＦ
”ｌ４．ＩＨｚ，　ＩＨ）　；　５．１Ｂ（ｄｄｄ，　
”Ｊ１ｐ＊４５．６Ｈｚ，　”ＪＢＢ＝２．３Ｈｚ，’
ＪＢＦ＝ＯＪＨｚ，　　ＩＨ）；　　７．８０−７．９
０（ｍ，　　２Ｈ）：８．３０−８．４３（ｍ，　２Ｈ
）；　１３．４１（ｓ，　１１１）：１３．６３（ｓ，
　ＩＨ）． 窒素雰囲気下，粒状４λモレキュラーシープの存在下で
無水塩化メチレン２４−と無水エーテル２０１ａとに．
　（−）−３−Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル）ア
ミノー１−（０−ｐ−ニトロベンゾイル）−４−０−［
（アリルオキシ）カルボニル）−１−アコサミン２８０
■（０．６０ミリモル）ト１−７７１ｚオロー２β−ア
セチルー２ａｅ４ｍ．５．１２−テトラヒドロキシ−１
．２，３．４−テトラヒドロ−６．１１−ナフタセンジ
オン（Ｘｌｌｌｃ）１１０ｗとを溶解した．この混合物
を０℃に冷却し，攪拌しながらＯ−トリメチルシリル●
トリフルオロメタンスルホネート０．２２−を加えた．
２時間後に反応視舎物を塩化メチレンで希釈し，有機層
を炭破水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し，次いで水洗
した．有機層を無水状履にし，次いで溶媒を留去した． 得られた残留物を酢蒙エチル３０一に溶解し，次いでパ
ラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）４０
ｍと　トリエチルホスフィン４０曜と２−エチルヘキサ
ン酸３５０ｇｇとを１！素雰囲気中で室温で加えた．得
られた溶液を２４時間攪拌し，次いで塩化メチレンで希
釈し，次に炭駿水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し，次
いで水洗した．有機層を無水状履にし，次いで溶媒を留
去した．得られた残留物をクロロホルムとメタノールの
９：１１１合溶媒の少量に溶解し．　０．２５Ｍ　｝Ｉ
ｃＩメタノール溶液をｐＨ３．５になる迄加え、次いで
所望生戒物の塩歇塩が沈臓する迄エーテルを加えた． ＴＬＣ　（展開溶媒：クロロホルム／アセトン６：ｌ］
：Ｒｆ＝０．２ Ｕｖスペクトルを第１図に示す． 実富例１８で得られた化合物を文献（Ａｒｅａｓ＠ｎｓ
，１９８１，ｐ２２）に記載の方法で転化させ、塩駿塩
の形で単離した１０−フルオロー４′一二ビードキソル
ビジンを約６０％の収率で得た． 本発明の化合物をヒト員瘍細胞で生体外（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）評優し，　ｒｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｉｏｔｈｅ
ｒａｐｙＲｓｐｏｒｔｓＪｔ第３部，第３巻第９頁（１
９７２年）に記載の方法に従ってマウスの移櫨腫瘍に対
して生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）評偏した． 本発明の化合物は対照化合物として用いたダウノルビシ
ン及びドキソビシンの抗腫瘍活性よりも顕著に偏れた抗
腫瘍活性を示した．

【図面の簡単な説明】

第１図は芙施Ｉ１！１Ｂで製造した１０−フルオロ−４
′一二ビーダウノマイシンの紫外線吸収スペクトル図で
ある．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素原子又は水酸基であり；Ｒ及びＲ＿１
   は同一であることはなく、それぞれ水素原子又は弗素原
   子であり；Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基
   である）を有する新規な７−置換されたフルオロ−２β
   −アセチル−２α，４α，５，１２−テトラヒドロキシ
   −１，２，３，４−テトラヒドロ−６，１１−ナフタセ
   ンジオン類。 ２、抗腫瘍活性及び抗ウィルス活性を有する化学療法化
   合物として使用される新規なアントラサイクリン誘導体
   を製造するのに有用な請求項１記載の新規な７−置換さ
   れたフルオロ−２β−アセチル−２α，４α，５，１２
   −テトラヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６，１１−ナフタセンジオン類。 ３、請求項１又は請求項２記載の７−置換されたフルオ
   ロ−２β−アセチル−２α，４α，５，１２−テトラヒ
   ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，１１−
   ナフタセンジオン類から製造された次の一般式（II）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１記載の意
   義を有し、Ｒ＿３はグリコシド残基である）を有する誘
   導体。 ４、抗腫瘍活性及び抗ウィルス活性を有する新規な化学
   療法化合物として使用される請求項３記載の誘導体。 ５、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は水酸基であり；Ｒ及びＲ＿１
   は同一であることはなく、それぞれ水素原子又は弗素原
   子であり；Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基
   であり；Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子又は水酸基である
   が同時に水酸基であることはない）を有する請求項３記
   載の誘導体。 ６、抗腫瘍活性及び抗ウィルス活性を有する化学療法化
   合物として使用される請求項５記載の誘導体。 ７、次の化合物群すなわち、８−フルオロ−４−デメト
   キシダウノルビシン又はその薬学的に許容される塩；８
   −フルオロ−４−デメトキシドキソルビシン又はその薬
   学的に許容される塩；８−フルオロ−４−デメトキシ−
   ４′−エピ−ダウノルビシン又はその薬学的に許容され
   る塩；８−フルオロ−４−デメトキシ−４′−エピ−ド
   キソルビシン又はその薬学的に許容される塩；８−フル
   オロ−４−デメトキシ−４′−デオキシ−ダウノルビシ
   ン又はその薬学的に許容される塩；８−フルオロ−４−
   デメトキシ−４′−デオキシ−ドキソルビシン又はその
   薬学的に許容される塩；８−フルオロ−カルミノマイシ
   ン又はその薬学的に許容される塩；８−フルオロ−１４
   −ヒドロキシ−カルミノマイシン又はその薬学的に許容
   される塩；８−フルオロ−４′−エピ−カルミノマイシ
   ン又はその薬学的に許容される塩；８−フルオロ−１４
   −ヒドロキシ−４′−エピ−カルミノマイシン又はその
   薬学的に許容される塩；８−フルオロ−４′−デオキシ
   −カルミノマイシン又はその薬学的に許容される塩；８
   −フルオロ−１４−ヒドロキシ−４′−デオキシ−カル
   ミノマイシン又はその薬学的に許容される塩；８−フル
   オロダウノルビシン又はその薬学的に許容される塩；８
   −フルオロ−ドキソルビシン又はその薬学的に許容され
   る塩；８−フルオロ−４′−エピ−ダウノルビシン又は
   その薬学的に許容される塩；８−フルオロ−４′−エピ
   −ドキソルビシン又はその薬学的に許容される塩；８−
   フルオロ−４′−デオキシ−ダウノルビシン又はその薬
   学的に許容される塩；８−フルオロ−４′−デオキシ−
   ドキソルビシン又はその薬学的に許容される塩；１０−
   フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン又はその薬学
   的に許容される塩；１０−フルオロ−４−デメトキシド
   キソルビシン又はその薬学的に許容される塩；１０−フ
   ルオロ−４−デメトキシ−４′−エピ−ダウノルビシン
   又はその薬学的に許容される塩；１０−フルオロ−４−
   デメトキシ−４′−エピ−ドキソルビシン又はその薬学
   的に許容される塩；１０−フルオロ−４−デメトキシ−
   ４′−デオキシ−ダウノルビシン又はその薬学的に許容
   される塩；１０−フルオロ−４−デメトキシ−４′−デ
   オキシ−ドキソルビシン又はその薬学的に許容される塩
   ；１０−フルオロ−カルミノマイシン又はその薬学的に
   許容される塩；１０−フルオロ−１４−ヒドロキシ−カ
   ルミノマイシン又はその薬学的に許容される塩；１０−
   フルオロ−４′−エピ−カルミノマイシン又はその薬学
   的に許容される塩；１０−フルオロ−１４−ヒドロキシ
   −４′−エピ−カルミノマイシン又はその薬学的に許容
   される塩；１０−フルオロ−４′−デオキシ−カルノミ
   マイシン又はその薬学的に許容される塩；１０−フルオ
   ロ−１４−ヒドロキシ−４′−デオキシ−カルミノマイ
   シン又はその薬学的に許容される塩；１０−フルオロ−
   ダウノルビシン又はその薬学的に許容される塩；１０−
   フルオロ−ドキソルビシン又はその薬学的に許容される
   塩；１０−フルオロ−４′−エピ−ダウノルビシン又は
   その薬学的に許容される塩；１０−フルオロ−４′−エ
   ピ−ドキソルビシン又はその薬学的に許容される塩；１
   ０−フルオロ−４′−デオキシ−ダウノルビシン又はそ
   の薬学的に許容される塩；１０−フルオロ−４′−デオ
   キシ−ドキソルビシン又はその薬学的に許容される塩；
   からなる群から選ばれる請求項５記載の誘導体。 ８、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 ９、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １０、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １１、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １２、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １３、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １４、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子、水酸基又はアルコキシ基で
   ある）を有するナフタセンジオン。 １５、請求項３又は請求項５記載の化合物又はそれらの
   薬学的に許容される塩の１種又はそれ以上を、薬学的に
   許容される希釈剤又は媒体と組合せて、抗腫瘍活性及び
   抗ウィルス活性を有する化学療法剤として有用な医薬組
   成物の製造に使用する方法。 １６、請求項３又は請求項５記載の化合物又はその薬学
   的に許容される塩の１種又はそれ以上を使用して腫瘍病
   を治療する方法。 １７、Ｒ＝Ｈ及びＲ＿１＝Ｆである場合の請求項１記載
   の化合物の製造法であって、次の工程ｉ）〜ｖ）すなわ
   ち ｉ）適当な触媒の存在下又は不存在下で、適当に置換さ
   れた１，４−ジメトキシ−２，３−ビス（ブロモメチル
   ）−アントラキノンを３−ブチン−２−オンで環化する
   工程； ｉｉ）ペルオキシ化合物でエポキシ化する工程；ｉｉｉ
   ）得られたオキシラン環を求核性弗素で開環する工程； ｉｖ）フェノール性水酸基２個を脱メチル化し、次いで
   アセチル鎖を保護する工程； ｖ）得られたナフタセンジオンの４位を、臭素又は他の
   臭素化剤、例えばＮ−ブロモコハク酸ブロミド又は１，
   ３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、あるい
   は重合体に担持させたポリ（４−ビニルピリジン臭化水
   素・ペルプロミド）で臭素化し；次いで水酸基に置換し
   ；最後にアセチル基を脱保護する工程； からなる製造法。 １８、７−置換されたフルオロ−２β−アセチル−１，
   ２−エポキシ−４α，５，１２−トリヒドロキシ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６，１１−ナフタセンジオ
   ンのアセチル基に臭素原子を導入し、次いで得られた臭
   素誘導体を直接加水分解するか、又は適当なエステル例
   えば該臭素誘導体から交換反応によって得られたギ酸エ
   ステルを加水分解するかいずれかにより水酸基に置換す
   るか、あるいは得られた水酸基を適当に保護された形で
   保持する、Ｘ＝ＯＨを有する請求項１記載の化合物を製
   造するための請求項１７記載の方法。 １９、Ｒ＝Ｆ及びＲ＿１＝Ｈである場合の請求項１記載
   の化合物の製造法であって、対応する７−置換−２β−
   アセチル−１，２−エポキシ−４α，５，１２−トリヒ
   ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，１１−
   ナフタセンジオンのオキシラン環を求核性弗素で開環す
   ることからなる製造法。 ２０、請求項３又は請求項５記載の化合物の製造法であ
   って、適当な脱水剤の存在下又は不存在下に縮合剤例え
   ばトリフルオロメタンスルホン酸、又は過塩素酸銀、酸
   化水銀と臭化水銀の混合物、トリメチルシリルトリフレ
   −ト、あるいは酸例えばｐ−トルエンスルホン酸、ある
   いはルイス酸例えば三ハロゲン化ホウ素、四塩化錫又は
   同等の性質をもつ化合物の存在下で、請求項１７又は１
   ８又は１９記載の方法で製造した化合物を適当に保護さ
   れたグルコシド誘導体を用いてグリコシド化することか
   らなる製造法。 ２１、得られた化合物の脱保護を、保護基がトリフルオ
   ロアセチル基である場合には塩基性薬剤で行なうか、あ
   るいは保護基がアリルオキシカルボニル基である場合に
   はニッケル又はパラジウム錯体で行なう請求項２０記載
   の方法。 ２２、７−置換−４−グリコシル化−２β−アセチル−
   ２α，４α，５，１２−テトラヒドロキシ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロ−６，１１−ナフタセンジオン類を
   出発原料として用いその２位のアセチル基に臭素原子を
   導入し、次いで得られた臭素誘導体を直接加水分解する
   か、あるいは該臭素誘導体から交換反応によって得られ
   た適当なエステル例えばギ酸エステルを加水分解するか
   、いずれかで水酸基に置換する請求項３記載の化合物の
   製造法。