PT95954A - Processo para a preparacao de novos compostos esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
F. HOFFMANN-LA ROCHE AG "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS ESTERdlDES E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
A presente invenção diz respeito a novos es teróides de fórmula geral I
na qual, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior ou alquilideno inferior; 2 R2, e Rjj representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou representam, considerados conjuntamente, com o átomo de azoto a que se encontram ligados, um grupo aromático penta ou hexagonal ou um gru po heterocíclico saturado comportando, eventualmente, um grupo alquilo inferior; n representa o número 2, 3 ou 4; X representa um grupo de fórmula geral (CH2)p"C(Q,Q,)"(Z)1 ou Cf’ -CH2CH(Y)CH2-(Z)1 ou 0-,
J -CH2CH(CH2Y)-(Z)1 ou 0- ou -(CH2CH20)q-CH2CH2-(Z)1 ou Q-, q representa o número 1 ou 2 Z representa um grupo de fórmula -C(0)-, -0C(0)-, -00(0)0¾ -0CH2C(0)- ou -N(T)C(0)-; Q, Qf e T representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
J P representa um número inteiro compreendido entre 1 e 9 e quando Z representa um grupo' carbonilo, pode também representar 0; Y representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo-xi inferior, carbamoiloxi ou mono- ou di-alquil(infe -rior)-carbamoiloxi; e as linhas a tracejado nas ligações C-C nas posições 5(6)-, 7(8)-, 22(23)-, 24(25)-, e 24(28)- são facultativas, pelo que a cadeia lateral pode ser saturada ou mono-insaturada; e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Os átomos de hidrogénio ligados aos átomos de carbono nas posições 3 e 5 da parte esteróide dos compostos da fórmula geral I apresentam, cada um, independentemente, a configuração o(- ou jâ-. A presente invenção também diz respeito a um processo para a preparação destes esteróides, a medicamentos com base nestes últimos e a estes esteróides como sustâncias farmacêuticamente activas assim como à sua aplicação na preparação de medicamentos que inibem a reabsorção intestinal do colesterol e que baixam a colesterolémia. A designação "inferior" significa que o resíduo indicado contém portanto desde até 4 átomos de carbono e pode apresentar Cadeia linear ou ramificada. São exemplos de resíduos de alquilo inferior os grupos metilo, etilo, n--propilo, isipropilo, n-butilo e t-butilo. São exemplos de resíduos :-alquilideno inferior os grupos metileno e etilideno. Os grupos acetoxi e propioniloxi são exemplos de resíduos al canoíloxi inferiores.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico dos esteróides de fórmula geral I são sais inorgânicos como os cloridratos e os sulfatos, sais orgânicos tais como os trifluorocetatos, mesilatos e tosilatos e sais de metais como os sais de sódio. Os compostos de fórmula geral I podem apresentar-se sob a forma de um ião complexo e daqueles em que, pelo menos, um dos resíduos representados por R2, Rg e R^ representa um átomo de hidrogénio pode estar pre sente sob a forma de hidrogeno fosfato.
Entre os esteróides de fórmula geral I pre- - ί - ferem-se aqueles em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil inferior, especialmente etilo, de preferência aqueles em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e e R| representam, cada um, um grupo alquilo inferior, em especial raetilo, ou em que R2, e R^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto for mam um grupo piridínio ou 1-metilpirrolidínio.
J
Outro esteróide de fórmula geral I na qual n representa o número 2 assim como aqueles que comportam uma parte esteróide eventualmente saturada ou 5(6)- insaturada ou 5(6)- e 22(23)- insaturada são os compostos preferidos*
Assim mais preferidos são os esteróides de fórmula geral I em que X representa um grupo ~(CIÍ2)2-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)20(CH2)20(CH2)2-, -ch2chohch2-, -CH2CH(0C0CH3)CH2-, -CH2CH(0C0NHCH3)CH2N[CH(CH3)2]C0-, -(CH2)2NHC0-, -(CH2)3NHC0-, -CH2CH0HCH20C0-, -(CH(CH3)C0- ou especialmente -(CH2)20C0-,
J -(CH2)3OCO-, -(CH2)4OCO-, -(CH2)q0C0-, -(CH2)C0-, -(CH2)2C0-, -(CH2)3CO-, -(CH2)5C0-, -CH2CH(OCOCH3)CH20C0-, -CH2C(CH3)2CO- ou -CH2CH(CH20H)NHC0-.
Os compostos seguintes são exemplos de compostos preferidos de fórmula geral I: 0-[[2-[[(Colest-5-en-3jâ -iloxi)carbonil]oxi] etoxi]-hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno., 0-[hidroxi-[3-[(3]¾ -stlgmastaniloxi)carbo-nil]propoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal internol, 0-[[2-(colest-5-en-3^>-iloxi)etoxi]hidroxi-fosfoniljcolina, hidróxido, sal internol e 0-[hidroxi-[2-[1-5<X -stigmastan-3β-iloxi)-formamido]etoxi]fosfinilIcolina, hidróxido, sal internol·.
Os compostos seguintes são mais exemplos de compostos de fórmula geral I: 0-[[2-[[(5^ -Stigmastan-3p -iloxi)carbonil] oxi]etoxil]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal internol, 0-[hidroxi-[2-[[(E)-stigmasta-5,22-dien-3j3-iloxi]carbonil]etoxi]fosfinil]clodina, hidróxido, sal interno^ , 0-[[3-[[(colest-5-en-3 £>-iloxi)carbonil]-oxi]propoxi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno: , 0-[[4-[[(colest-5-en-3 j^-iloxi)carbonil]-oxi]butoxi]hidroxifosfinilIcolina, hidróxido, sal interno., 0-[[[8-[[(colest-5-en-3j3 -iloxi)carbonil]-oxi]octil]oxi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno* . 0-[[[(colest-5-en-3 p-oloxi)carbonil]metó-xiIhidroxifosfinilIcolina, hidróxido, sal interno.., 0-[[2-[(colest-5-en-3^-iloxi)carbonil]eto-xi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno., 6 - 1 0-[hidroxi-[2-[(3fò -stigmastaniloxi)carbo-nil]etoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal internoj . 0-[hidroxi-[2-[(stigmasta-5,22-dien-3β -ilo xi)carbonil]etoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal interno.,. 0-[[3-[(colest-5-en-3jà -iloxi)carbonil]pro-poxi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno!,. 0-[hidroxi-[3-[(E)-stigmasta-5,22-dien-3ji--iloxi)carbonil]propoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal interno*
J 0-[hidróxi-[[5-[(5c* -stigmastan-3 J^-iloxi)-carbonil]pentil]oxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal internoj^ 0-[hidroxi-[[5-[((E)-stigmasta-5,22-dien--3j3 -iloxi)carbonil]pentil]oxi]fosfinil3colina, hidróxido, sal interno.' , 0-[hidróxi-[[[(3j3 -stigmastanil)oxilcarbo-nil]metoxi]fosfinil]oolina, hidróxido, sal interno. ,
J 0-[hidróxi-[[[(E)-stigmasta-5,22-dien-3j3 --iloxi]carbonil]metoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal inter no , 0-[hidróxi-[2-(stigmasta-5,22-dien-3j3 -ilo-xi)etoxi]fosfiniljcolina, hidróxido, sal interno! , 0-[[2-[2—colest—5-en— Ψ -iloxi)etoxi]hidro-xifosfiniljcolina, hidróxido, sal interno', 0-[hidróxi-[2-[2-[(E)-stigmasta-5,22-dien--30 -iloxi]etoxi]etoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal inter - 7 - s
no. , 0-[[2-[2-[2-(colest-5-en-3j?> -iloxiletoxil-toxiletoxilhidroxifosfinilloolina, hidróxido, sal internol, 0-[[2-[(5<X -colestan- 3 P -iloxiJcarboniloxi^ etoxi]hidroxifosfinil]oolina, hidróxido, sal internol, 0-[hidroxi-[2-[2-( Ψ -stigmastaniloxi)etoxi letoxilf osf inil loolina , hidróxido, sal interno.:., 0-[hidroxi-[2-(3^-stigmastaniloxi)etoxi1-fosfinilloolina, hidróxido, sal interno..·.,
J 1-[2-[[hidroxi-[2-[1-(5(X -stigmastan-3^ --iloxi)formamido ]etoxi]fosfinil]oxi]etilIpiridinio, hidróxido , sal internol, 0-[hidroxi-[2-[1-[(E)stigmasta-5,22-dien--3J3 -iloxi]formamido] etoxi]fosfinilloolina, hidróxido, sal internol, 0-[hidroxi-[3-[1-[(E)-stgmasta-5,22-dien--3j3 -iloxi]formamido]propoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal internoi,
J 0-[hidroxi-[(RS)-3-[N-isopropil-1-C(E)-sti£ masta-5,22-dien-3j3 -iloxiformamidol-2-[(metilcarbamoil)oxil-propoxilf osf inil loolina, hidróxido, sal interno.'., 0-[[[2-[1-colest-5-en-3j3 -iloxilformamido1-etoxilhidroxif osf inil loolina, hidróxido, sal interno.., 0-[[2-[1-(5cV-colestan-3J3 -iloxi )formamido_] etoxiIhidroxifosfinilloolina, hidróxido, sal interno ,
1-[2-[[hidroxi-[3-[1-[(E)-stigraasta-5,22--dien-3 jâ-iloxiIformamidolpropoxilfosfinilloxiletilIpiridi-nio.,. hidróxido, sal interno., 0- [hidroxi-[2-[[[(E)-stigmasta-5,22-dien--3j3 -iloxiIcarbonil]oxi]etoxi]fosfinilloolina, hidróxido, sal internol, 1- [2-[[[2-[1-[colest-5-en-3 j3-iloxilforma-mido]etoxiIhidroxifosfinil]oxi]etil]-1-metilpirrolidinio, hi dróxido, sal internol,
J 1-0-(3ot,p-stigmastanil)-3-0-(RS)-glice-ril-fosforilcolina, 0-C [(RS)-2-acetoxi-3-[5<X-stigmastan-3 o( -iloxi]propoxi]hidroxifosfonil]colina, hidróxido, sal interno ,
0-[[(RS)-3-[(colest-5-en- -oloxi) carboni^L oxi]-2-hidroxipropoxi]hidroxifosfinilloolina, hidróxido, sal interno-,
J 0-[hidroxi-(RS)-2-hidroxi-3-[[50(-stigmas-tan-3j3-iloxi)carboniloxi]propoxi]fosfinilloolina, hidróxido sal internol, 0-[hidroxi-[(RS)-2-hidroxi-3-[[(E)-stigmas-ta-5,22-dien- Ψ -iloxi]carboniloxi]propoxi]fosfinilloolina, hidróxido, sal interno^, 0-[hidroxi-[2-(((stigmast-5-en-3j3 -iloxi)-carbonilloxiletoxilfosfinil, colina, hidróxido, sal interno 0-[hidroxi-C3-[(stigmast-5-en- 3Ô -iloxi)car bonil]propoxi]fosfinil]colina, hidróxido, sal interno.'., 0-[hidroxi-[2-(stigmas-5-en- ¥ -iloxi)eto-xi]fosfinil]colina, hidróxido, sal interno!, colest-5-en-3jB> -il 2-[ [ [2-(dimetilamino)et£ xi]hidroxifosfinil]oxi]etilcarbonato, 0-[hidroxi-[2-[1-(stigraast-5-en-3jb -iloxi)-forraamido]etoxifosfinil]colina, hidróxido sal interno., 0-[[(RS)-2-acetoxi-3-[[(colest-5-en-3β) -il£ xi)carbonil]oxiIpropoxi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno ; , 0-[[2-[colest-5-en-3j$-iloxi)carbonil]-2-raetilpropoxi]hidroxifosfinil]-colina, hidróxido, sal interno! e 0-[[(RS)-2-[1-(colest-5-en-3 j3 -iloxi)forma-mido]-3-hidroxipropoxi]hidroxifosfinil]colina, hidróxido, sal interno!.
Os esteróides de fórmula geral I e os seus sais podem preparar-se por:
a) tratamento de um álcool de fórmula geral II
HO
com protecção intermédia de um resíduo hidroxi representado por Y presente no grupo representado por X, com um agente ca paz de introduzir um grupo de fórmula geral G R2 Ιφ R3-N-(CH2)n-OP- (G) e b) se apropriado, hidrogenar-se um esteróide insaturado de fórmula geral I para se obter um esteróide saturado, c) se apropriado, modificar-se funcionalmente um resíduo re-activo presente num grupo representado por X de um composto de fórmula geral I, d) converter-se, eventualmente, um esteróide de fórmula geral I num seu sal. 11
-se reagir num dissolvente como por exemplo o cloreto de me-tileno ou o clorofórmio na presença de uma base tal como a quinolina ou a piridina primeiramente com um halogeneto de fórmula geral PO(Hal)^ por exemplo oxicloreto fosforoso, à temperatura ambiente e podendo tratar-se o composto obtido com um sal de fórmula geral III
J R2 Ά/| ® 0
R3-N-(CH2)n-OH
III na qual W representa um grupo alquil inferior sulfonilóxi ou aril sulfoniloxi, por exemplo, tosilato de colina, na presen ça de uma base tal como a piridina num dissolvente como o cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Um carbamato de fórmula geral II na qual X representa um grupo de fórmula geral -(CH2)pN(T)C(0)- pode fazer-se reagir primeiramente com um halogeneto de fórmula geral IV
IV 12 por exemplo com 2-cloro-2-oxo-1,3,2-dioxafosfolano, num dissolvente com o tetra-hidrofurano (THF) sob arrefecimento para temperaturas de cerca de Q2C, na presença de uma base tal como a trietilamina e fazer-se reagir o fosfato obtido no mesmo dissolvente com uma amina de fórmula geral N(R2, R^, R^) sob aquecimento, por exemplo a uma temperatura compre -endida entre 50 a 1002C.
J
Um éster de fórmula geral II na qual X representa um grupo de fórmula geral -CHÍCH^JCO- pode fazer--se reagir primeiramente com um halogeneto tal como o diclo-reto do ácido jô-bromoetilfosfórico (Pharm. Acta Helv. 33, 3^9, 1958) num dissolvente como o cloreto de metileno na pre sença de uma base como a trietilamina e fazer-se reagir em seguida o composto obtido num dissolvente tal como 0 tolueno com uma amina de fórmula geral N(R2, R^, R^)·
J
Como descrito no exemplo 11 posterior, pod£ -se utilizar um grupo benzilo para proteger 0 resíduo de hi-droxi representado por Y presente no grupo X do composto de fórmula geral II. Assim, um derivado do glicerol de fórmula geral II na qual X representa um grupo de fórmula geral —.CH2CH(0H)CH2- pode fazer-se reagir com cloreto de tritilo em piridina para se obter o éter tritílico correspondente. Este éter pode converter-se por meio do hidreto de sódio em tetra-hidrofurano e cloreto de benzilo em dimetilformamida (DMF), a uma temperatura até 1002C, no correspondente di--éter tritil benzílico em que X representa -CH2CH(OCH2C6H5)CH2-. Após cisão do grupo tritilo do diéter, por exemplo, por meio de ácido clorídrico em dioxano sob 13 aquecimento, trata-se o éter benzílico como descrito ante -riormente, com um agente que introduz o grupo (G) (G) Θ R-,-N-(CH„)-0P-d á n Θ
Por cisão do grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação na presença de paládio sobre carvão (Pd/C) em metanol e THF ou (a fim de evitar a hidrogenação simultânea das ligações duplas presentes na parte esteróide do éter) na presença de óxido de paládio (PdO) em ácido acético, ob-tem-se o derivado de glicina de fórmula geral I na qual X representa -CH2CH(0H)CH2- , o qual corresponde ao composto inicial de fórmula geral II. 0 álcool esteróide protegido com benzilo de fórmula geral II na qual X representa -CH2CH(0CH2CgH^)CH2-pode também preparar-se mediante reacção do 3-cloroformato de esteróide correspondente com O-benzilglicerol em cloreto de metileno.
Como descrito no exemplo 22 posterior, um grupo fenoxi carbonilo pode também ser utilizado para a pro-tecção de um resíduo hidroxi representado por Y, presente no grupo X, de um composto de fórmula geral II. Assim, um composto de fórmula geral II na qual X representa um grupo -CH2CH(CH20H)NHC0- pode fazer-se reagir com cloroformato de fenilo em cloreto de metileno, THF e piridina. 0 composto re sultante que contém o grupo fenoxicarboniloxi faz-se reagir em seguida, por exemplo, em tolueno e trietilamina, com um agente que introduz o grupo de fórmula geral G, citado an-teriormente, por exemplo, com 2-cloro-2-oxo-1, 3,2-dioxofos-folano e, em seguida, com trimetilamina em tolueno e aceto-nitrilo. 0 composto de fórmula geral I na qual X representa o grupo -CI^CHÍCHgOíONHCO- é obtido em seguida por cisão do grupo fenoxicarbonilo utilizando-se, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. A hidrogenação de um esteróide insaturado de fórmula geral I pode realizar-se na presença de paládio sobre carvão num dissolvente tal como o metanol a uma temperatura até 1002C.· A alcanoilação de um grupo hidróxi represen tado por Y pode ser mencionada como uma modificação funcional de um resíduo reactivo presente no grupo representado por X de um esteróide de fórmula geral I. Assim, um derivado de glicerol de fórmula geral I na qual X representa o grupo -CHgClUOlOCHg- pode fazer-se reagir à temperatura ambiente, num dissolvente tal como o clorofórmio na presença de uma base, tal como a piridina e de um catalisador tal como a di-metilaminopiridina na (DMAP) com um anidrido de ácido carbo-xílico correspondente para a introdução do grupo alcanoílo.
Os álcoois iniciais de fórmula geral II, na qual X representa um grupo de fórmula geral -(CH2) -C(Q,Q')--Z», -CH2CH(Y)CH2Z·-, -CH2CH(CH2Y)-Z'- ou -(CH2CH20)q-CH2CH2- -Z'-, Z’ representa um grupo de fórmula -0CH2C(0)-, —OC(0)—i -0CH2C(0)-, ou -N(T)C(0)- e R , Q, Q' , p, q, y e t tem os si_ 15 gnifiçados definidos antes que são novos e, como tal, constituem um objectivo da presente invenção.
Os álcoois de fórmula geral II podem preparar-se de um modo conhecido, como descrito nos exemplos de A a M posteriormente.
Assim, um éter de álcool de fórmula geral II na qual X representa um grupo -(C^) - pode preparar-se fazendo-se reagir o 3-tosilato de esteróide correspondente com o glicol de fórmula geral HO-(CHp) -OH em dioxano a uma temperatura aproximada de 12Q2C.
Um éster de álcool de fórmula geral II na qual X representa, por exemplo, um grupo de fórmula geral -(CH2)p-C0- pode preparar-se mediante reacção do esteróide--3-ol correspondente em cloreto de metileno com o halogeneto correspondente da fórmula geral Hal-(CHp) -COCL a uma tempe-ratura aproximada de 5SC, na presença de piridina e conver-ter-se o halogeneto obtido no álcool desejado de fórmula geral II, por meio de trifluoroacetato em cloreto de metileno, dimetilformamida e água a uma temperatura de cerca de 80SC.
Um éster de álcool de fórmula geral II, na qual X representa por exemplo um grupo -CH(CH^)CO- pode preparar-se mediante reacção do esteróide 3-ol correspondente com ácido láctico em tolueno na presença de quantidades catalíticas de ácido p-tolueno-sulfónico.
Um carbonato de álcool de fórmula geral II, na qual X representa um grupo por exemplo -(CH^)p-OC(O)- pode preparar-se mediante reacção do esteróide-3-ol correspondente em cloreto de metileno a uma temperatura de cerca de -102C com uma solução de fosgénio em tolueno e fazer-e reagir o 3-cloroformato de esteróide obtido em clorofórmio ou em cloreto de metileno com um diol de fórmula geral HO-tCH^p-OH na presença de piridina ou de trietilamina a uma temperatura de cerca de 59C.
Um carbamato de álcool de fórmula geral II, na qual X representa por exemplo um grupo de fórmula geral -(CH2)p-N(T)C(0)- pode preparar-se mediante reacção do este-róide-3-ol correspondente, em clorofórmio e tetra-hidrofura-no com cloroformato de fenil na presença de piridina e reacção de fenilcarbonato obtido em clorofórmio com uma amina de fórmula geral H0-(CH2) -N(T)-H.
Um composto de fórmula geral II na qual X representa um grupo de fórmula geral -CH2CH(0C0NH(T^))CH2N-(T2)C(0)- e T.j e Tg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode preparar-se fazendo-se reagir o correspondente 1-deoxi-1-amino-3-0-tritil--glicerol de fórmula geral T2NHCH2CH0HCH20C(CgH,-)2 com um 3--cloroformato de esteróide, em cloreto de metileno na presença de hidróxido de sódio, por reacção do produto obtido em cloreto de metileno com o isoeianato de fórmula geral 0=C=N(T|), a uma temperatura de 809C e separação do grupo tritilo do produto obtido em dioxano mediante a acção de ácâ. do clorídrico à temperatura de 95QC.
Um derivado de fórmula geral II, na qual X representa um grupo de fórmula geral -CH2CH(0H)CH2- obtém-se mediante reacção do 3-0-tosilesteróide correspondente em dio xano com glicerol ã temperatura de 1002C. 17
Um álcool de fórmula geral II que oontém uma ligação dupla na fracção esteróide pode hidrogenar-se pa ra se obter o álcool saturado correspondente, por exemplo, na presença de paládio sobre carvão em THF. A preparação de alguns compostos de fórmula geral II é descrita pormenorizadamente nos exemplos de A a Mj posteiores.
EXEMPLO A
Submeteu-se a aquecimento à temperatura de 1202C sob agitação uma solução de 10g de tosilato de colesterol e de 25,3g de etilenoglicol em 180 ml de dioxano.
Em seguida, tratou-?se a mistura com 200 ml de água e extraiu -se com éter dietílico. Primeiramente, lavou-se a fase etérea com solução de carbonato de sódio a 10¾ e, em seguida, com água. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. 0 resíduo cromatografou-se em gel de sílica eluindo-se com éter dietí-lico/hexano. Obtiveram-se 5,6 g de 2-(colest-5-en-3jS -iloxi)_ -1-etanol,p.f. 92-952C, o material inicial no exemplo 2q.
EXEMPLO B
Análogamente ao exemplo A, obtiveram-se: a) 2-[[(E)[stigmasta-5,2-dien-3j3-il]oxi]-1-etanol, EM: 456 (M+H+), b) 2-[2-[(e)[stigmasta-5,22-dien-3j3-iloxi]etoxi]-1-etanol, EM: 501 (M+H+), c) 2-[2-(colest-5-en-3j3-iloxi)etoxi]-1-etanol, EM: 474 (M+H+), d) 2-[2-[2-(colest-5-en-3p-iloxi)etoxi]etanol, EM: 519 (M+H+).
EXEMPLO C 1. Uma solução de 20 g de estigmastanol em 200 ml de clore^ to de metileno e em 4 ml de piridina foi adicionada, gota a gota, à temperatura de 5SC, a uma solução de 12,5 g de cloreto de 3-bromopropionilo (obtido a partir de 11,1 g de ácido bromopropiónico e de 9,77 ml de cloreto de oxalilo em 55 ml de cloreto de metileno e tris gotas de dimetilformami-da) em 44 ml de cloreto de metileno. Evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em 500 ml de cloreto de metileno e lavou-se esta solução com ácido clorídrico diluído. A fase orgânica secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica e eluiu-se com éter dietílico/hexano. Obteve-se o 3-bromopropionato de 3 j3-estigmastalino de ponto de fusão de 150-1522C. 2. Análogamente prepararam-se: a) 3-bromopropionato de estigmasta-5,22-dien-3/$-ilo, b) bromoacetato de 5CX -estigmastan-3j3-ilo, c) bromoacetato de colest-5-en- 3j3-ilo, d) bromopropionato de colest-5-en-3j3-ilo, e) 4-bromobutirato de 50(-estigmastan-3j5-ilo, f) 4-clorobutirato de colest-5-en- 3J3 -ilo, g) 4-clorobutirato de 3j3 -estigmastanilo, h) 4-iodobutirato de 3j3 -estigmastanilo, i) 4-clorobutirato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3j^-ilo, j) 4-iodobutirato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3^-ilo, - 19 k) 4-iodobutirato de colest-5-en-3|£-ilo, l) 6-bromohexanoato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3j3-ilo, m) 6-bromohexanoato de 5 0('-estigmastan-3 -ilo, n) 4-bromobutirato de estigmast-5-en-3j3 -ilo. 3. Uma solução de 23,1 g de 3-bromopropionato de 3β> -estig-mastanilo em 400 ml de cloreto de metileno e 200 ml de dime-tilformamida foi tratada com 63,3 g de trifluoroacetato de potássio e submetido a aquecimento à temperatura de 80QC durante 72 horas. Após a adição de 30 ml de água, aqueceu-se a solução â temperatura de 80SC durante mais uma hora. Evaporou-se a solução e cromatografou-se o resíduo em gel de síli. ca com éter-hexano. Obteve-se o 3-hidróxipropionato de 3*3--estigmastanilo com um ponto de fusão de 152-153QC, o material inicial do exemplo 2o.
EXEMPLO D
Análogamente ao exemplo C, preparou-se: a) glicolato de colest-5-en-3jS-ilo, EM: 369 (M-H0CH2C00H), b) glicolato de 3j2> -estigmastanilo, EM: 399 (M-H0CH2C00H), c) 3-hidroxipropionato de colest-5-en-3/3-ilo, EM: 368 (m-hoch2ch2cooh), d) 3-hidroxipropionato de estigmasta-5,22-dien-3 £>-ilo, EM: 394 (M-H0CH CH C00H) , e) 4-hidroxibutirato de colest-5-en-3j3-ilo, p.f. 982c, f) 4-hidroxibutirato de 3β-estigmastanilo, p.f. 1492C, g) 4-hidroxibutirato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3ji -ilo, p.f. 1472C, 20 h) 6-hidroxihexanoato de 5£X -estigmastan-3P -ilo, p. f. 1302C,
i) 6-hidroxihexanoato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3|3 -ilo, p. f. 1332C j) 4-hidroxibutirato de estigmast-5-en-3P-ilo, p. f. 125--1262C.
EXEMPLO E
J
Uma solução de 10 g de eloroformato de co-lesterilo em 100 ml de cloreto de metileno e 2,16 ml de pi-ridina foi adicionada, gota a gota, à temperatura de 52C a uma solução de 13,8 g de etilo glicol em 200 ml de cloreto de metileno. Tratou-se em seguida a solução com 300 ml de água e extraíu-se com· cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Recristalizou-se 0 resíduo em cloreto de metileno-etanol. Obtiveram-se 6,4 g de 2-hidróxietilcarbonato de colest-5-en-3β-ilo com o ponto de fusão de 139-1402C, o material inicial álcool do exem -pio 1.
J
EXEMPLO F
Análogamente ao exemplo E prepararam-se: a) 2-hidroxietilcarbonato de 5<V-estigmastan-3j3 -ilo, p. f. 1842c, b) carbonato de 2-hidroxietil (E)-estigmasta-5 ,22-dien-3j2> --ilo, p. f. 1722C, c) 3-hidroxipropilcarbonato de colest-5-en-3P-ilo, p. f. 962C, 21 d) 4-hidroxibutilcarbonato de colest-5-en-3jS -ilo, p. f. 1072C, e) 8-hidroxioctilcarbonato de colest-5-en-3 (3-ilo, p. f. 792C, f) carbonato de 2-hidroxietil 'estigmast-5-en-3^-ilo, p. f. 1602C.
EXEMPLO G 1. Uma solução de 1,71 g de cloroformato de fenil em 5 ml de clorofórmio foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão arrefecida para a temperatura de -502C de 4,16 g de estig-mastanol em 25 ml de clorofórmio, 12,5 ml de tetra-hidrofu-rano e 0,75 ml de piridina. Adicionaram-se mais 0,25 ml de piridina em seguida. Fez-se reagir a mistura a uma temperatura baixa durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante mais uma hora. Verteu-se a solução reaccional numa solução de piridina e de carbonato de hidrogénio, e potássio aquoso. Após 0 desprendimento do dióxido de carbono terminar, evaporou-se a mistura até à secura. Distribuiu-se o resíduo em cloreto de metileno e água. Após recristalização em cloreto de metileno-pentano obtiveram-se 4,75 g de fenil carbonato de 3-estigmastanilo. P.F. 962c. 2. Adicionaram-se 0,3 ml de etanolamina a uma solução de 1,07 g de fenilcarbonato (obtido na alínea 1) em 3 ml de cio rofórmio. Fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante dois dias. Destilou-se 0 excesso de reagente para se eliminar e 0 fenol resultante da reacção separou-se sob a 22 forma de fenolato de sódio. Cristalizou-se o composto em cio reto de metileno. Obtiveram-se 0,9 g de (2-hidroxietil)carba mato de 3(3 -estigmastanilo. P.F. 206sc, o material inicial no exemplo 5.
EXEMPLO H
Análogamente ao exemplo G: 1. A partir de estigmasterol via fenilcarbonato de (E)-es-tigmasta-5,22-dien-3/$-ilo, P.F. 156-1572C, obtiveram-se:
J a) (2-hidroxietil)-carbamato de (E)-estigmasta-5 ,22-dien--3(3 -ilo, p.f. 1872C, e b) (3-hidroxipropil)carbamato de (E)-estigmasta-5,22-dien--3j3 -ilo , p.f. 172-1732C; 2. A partir de colesterol através de fenilcarbonato de 3β--colesterilo obteve-se (2-hidroxietil)carbamato de 3/3 -cole£ terilo, p.f. 168-1702C;
J 3· A partir de epicoprostanol através de fenilcarbamato de epicoprostanilo obteve-se (2-hidroxietil)carbamato de epico-prostanilo, p. f. 982c; 4. A partir de ^3-sitosterol através de fenilcarbonato de estigmasta-5-en-3-ilo, p.f. 108-109eC, obteve-se (2-hidroxi-etil)carbamato de estigmasta-5-en-3P-ilo, p. f. 198 — 199, o material inicial no exemplo 19.
EXEMPLO I 1. 10 ml de uma solução de fosgénio a 20 % em tolueno foram adicionados a uma solução arrefecida para a temperatura de -102C constituída por 4,12 g de estigmasterol e 40 ml de cio reto de metileno. Fez-se reagir a mistura durante a noite e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de -102C. Após a adição de 0,7 ml de trietilamina em 10 ml de cloreto de meti leno continuou-se a reacção durante 24 horas. Neutralizou-se a mistura com 0,7 ml de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno e isolou-se o cloroformato de (E)-estigmasta-5,22--dien-3 £>-ilo. 2. Uma solução de 2,3 g do cloroformato obtido anteriormen-te, em 10 ml de clorofórmio adicionou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida sobre um banho de gelo, de 1,6 g de etil-eno-glicol e 0,5 ml de piridina em 10 ml de clorofórmio. Ver teu-se a mistura reaccional sobre gelo e uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Extraíu-se a mistura com clor£ to de metileno, submeteu-se a cromatografia em gel de sílica com tolueno/clorofórmio/acetato de etilo a 4/2/1 em volume. Após cristalização com cloreto de metileno-metanol obtiveram-se 1,86 g de (2-hidroxietil)carbamato de (E)-estigmasta--5,22-dien-3{3-ilo, p. f. 172—173QC , o álcool que constitui o material inicial do exemplo 9.
EXEMPLO J 1. Uma solução de 1,45 g de 3-0-tosilestigmasterol em 20 ml de dioxano fez-se reagir com 2,5 g de glicerol durante duas horas à temperatura de 1002C sob agitação. Após destilação do dissolvente, diluição do resíduo em água, extração com éter dietílico e cristalização com cloreto de metileno-meta- nol obteve-s 1 g de 0-3o< ? |3-estigmasteril-glicerol. 2. Uma solução de 1,7 g do produto obtido anteriormente em 15 ml de tetra-hidrofurano foi submetida a hidrogenação sobre 0,5 g de paládio sobre carvão a 10 % e em condições normais de pressão. Após eliminação do catalisador, destilação do dissolvente e cristalização com tetra-hidrofurano-metanol obteve-se de uma forma quantitativa 0-3<\ ,^-estigmastanil--(RS)-glicerol, o material inicial do exemplo 11.
EXEMPLO K 1. 0,74 g de (RS)-glicidol e 2,8 g de cloreto de tritilo em 5 ml de piridina fizeram-se reagir durante a noite. Uma solução de 2 g de carbonato de hidrogénio e potássio foi adicionada em seguida sob agitação. Após evaporação, distribuição do resíduo com água e cloreto de metileno e cromatogra-fia em gel de sílica com tolueno obtiveram-se 2,25 g de (RSj_ -epoxi-1-O-tritilglicerol. 2. Fizeram-se reagir 3 g deste produto com 5 ml de isopro-pilamina num tubo ampola, à temperatura de 1002C durante 2 horas. Após destilação do excesso de isopropilamina obtiveram-se 4,4 g de (RS)-1-desoxi-1-isopropilamino-3-0-tritilgli_ cerol, p. f. 128—1302C,que cristalizaram do cloreto de metil eno-hexano. 3. 1,04 g da amina obtida anteriormente em 20 ml de cloreto de metileno e 0,2 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água adicionou-se, gota a gota, sob agitação a uma solução arref£ cida para a temperatura de -102C, constituída por 1,1 g de - 25 cloroformato de estigmasterilo em 4 ml de cloreto de metile-no. Após reacção à temperatura ambiente durante duas horas, a separação da fase num funil separador, e a cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno-éter dietílico a 2/1, obtiveram-se 1,63 g de isopropil-((RS)-2-hidroxi-3-tri-tiloxipropil)-carbamato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3£>-ilo, p. f. 75-76SC. 4. Uma solução de 2 g do produto obtido anteriormente em 10 ml de cloreto de metileno fez-se reagir com 2 ml de iso-cianato de metilo num tubo de ampola à temperatura de 80SC durante 40 horas e obtiveram-se aí com um rendimento quantitativo isopropil-((RS)-2-metilcarmoil-3-tritiloxipropil)car-bamato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3Ç> -ilo, p. f. 92-932C. 5- Por cisão do grupo tritilo, analogamente ao método descrito no exemplo 11 c, obtiveram-se, de 2,5 g do éter trití-lico citado anteriormente, 1,7 g de ((RS)-2-metilcarbamoil--3-tritiloxipropil)carbamato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3^S--ilo, p. f. 2402C, o material inicial do exemplo 7o.
EXEMPLO L
Uma solução de 10,2 g de cloroformato de cloroesterilo em 130 ml de cloreto de metileno substeu-se a tratamento sob atmosfera de argon e agitação com 4,6 g de 2--0-benzilglicerol em 120 ml de cloreto de metileno e 2 ml de piridina, retomaram-se em 500 ml de água e 50 ml de ácido clorídrico 1N após uma hora e extraíu-se com cloreto de metileno. A fase orgânica secou-se e concentrou-se à tempera- - 26 tura de 502C. Após cromatografia em gel de sílica com n-hexa no: éter dietílico a 1:1 obtiveram-se 6,17 g de 5-en-3^S-il-carbonato de cloreto de (RS)-2-(benziloxi)-3-hidroxipropilo, EM: 595 (M+H+), o material inicial do exemplo 13·
EXEMPLO M
Uma solução de 3,86 g de colesterol e 0,85 ml de ácido L-(+)-láctico (em água a 90$) em 80 ml de tolue-no manteve-se em ebulição durante uma hora. Separou-se a água, a mistura arrefecida tratou-se com 0,3 g de ácido p-tolueno-sulfónico e submeteu-se a ebulição durante mais quatro horas. Tratou-se a mistura reaccional com 30 ml de água e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica sob sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo em gel de sílica, agente de eluição éter do petróleo/éter djÍ etílico a 4:1. Obtiveram-se 1,5 g de (S)-2-hidroxipropionato de colest-5-en-3j3-ilo, p.f. 120-1222C.
Os esteróides de fórmula geral I e os seus sais inibem a reabsorção intestinal do colesterol. A inibição da reabsorção intestinal do colesterol pode demonstrar-se numa experiência em animais do seguinte modo:
Macacos Squirrel foram submetidos à adminis^ tração oral das substâncias a investigar conjuntamente com uma alimentação em teste contendo uma proteína amido, trio-leína e (26-^C)-colesterol. Em seguida, recolheram-se as fa ses durante dois dias e meio. A diferença entre a quantidade de colesterol radioactivo recolhido e a quantidade adminis- - 27
trada determinou-se nas fezes e foi considerado como a medida do colesterol reabsorvido. A reabsorção do colesterol (CHORES) é expressa em percentagem pelos valores do controle determinados prèviamente à medicação.
Os resultados que se obtiveram com alguns produtos representativos da presente invenção estão reproduzidos no quadro posterior. Apresentam-se para cada um dos compostos indicados ali a reabsorção de colesterol, determinada com a dose de 100 ^imole/Kg em percentagens deste no pré-período. Contudo, o quadro contém os resultados que dizem respeito à toxicidade aguda dos compostos investigados (DL^q em mg/Kg no caso de dose oral única ou da administração endovenosa a murganhos). - 28 ff 11 ít QUADRO 1
Composto de fórmula geral I do Exemplo N2 2a 2k 2q 2r 4a CHORES em % do pré-período: 38 39 16 37 30 LD50 em mg/Kg p.o. 4οοο 4000 4000 4000 i.v. 250 250 250 500 Composto de fórmula geral I do Exemplo N2 5 6 Ta 16 CHORES em % do pré-período: 40 31 35 40 LD,-q em mg/Kg p.o. 4000 Os produtos de acordo com a presente inven- ção podem-se utilizar como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas são administradas por via oral, por exemplo, sob a for - 29 ma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões.
Para a preparação de composições farmacêuti cas, os produtos de acordo com esta invenção podem-se misturar com veículos farmacêuticamente inertes, orgânicos ou inorgânicos. Podem-se utilizar, por exemplo, lactose, amido de milho, talco, ácido esteárico e os seus sais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cájD sulas de gelatina dura. São veículos apropriados óleos vegetais, ceras, gordura ou polióis líquidos ou semi-líquidos, por exemplo, para cápsulas de gelatina mole; contudo, dependendo da natureza da substância activa não é de um modo geral exigível qualquer veículo no caso das cápsulas de gelatina mole. Água, polióis, açúcar invertido e glucose são, por exemplo, veículos apropriados para a preparação de soluções e de xaropes.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humidificantes, agentes emul sionantes, agentes apaladantes, agentes corantes, agentes edulcorantes, sais para alterar a pressão ósmótica, agentes tampão, agentes de revestimento ou agentes anti-oxidantes. Podem ainda conter outras substâncias com actividade terapêutica.
Como mencionado anteriormente, os medicamen tos que contêm um esteróide de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico constituem tam- - 30 bém um objectivo da presente invenção além-«fc um processo para a preparação desses medicamentos que consiste em transformar numa forma de administração galénica um ou mais pro dutos de acordo cora a presente invenção e, eventualmente, uma ou mais. substâncias com valor terapêutico. Como mencionado anteriormente, os produtos de acordo com esta invenção podem-se utilizar no controlo e na prevenção de doenças.
Podem-se utilizar especialmente no controlo ou na prevenção da hipercolesterolémia e da arteriosclerose. A dose pode variar dentro de grandes limites e será fixada de acordo com as exigências individuais de cada caso particular. Em geral, será apropriada, no caso da administração oral, uma dose diária de cerca de 50 mg a cerca de 3g> de preferência entre cerca de 200 mg a cerca de 1g. A preparação dos compostos de fórmula geral I está descrita nos exemplos que se seguem. EXEMPLO 1
Uma solução de 48,7 g de 2-hidroxietilcar-bonato de colest-5-en-3^-ilo e 10 ml de quinolino em 500 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 12,5 ml de oxicloreto fosfo-roso. Tratou-se a solução à temperatura ambiente sob agitação com 60 ml de piridina e 77 g de tosilato de colina em 500 ml de cloreto de metileno, depois do que a mistura reac-cional se subsmeteu a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Tratou-se a mistura com 125 ml de água e 34 g de carbonato de hidrogénio e sódio e, em seguida, com 3000 ml - 31 de acetona. Filtrou-se o produto precipitado por sucção dissolveu-se em 1000 ml de clorofórmio-metanol a 1:1 e agitou--se copm 500 g de resina permutadora iónica (Amberlite MB-3) Filtrou-se esta última sob sucção e evaporou-se a solução. 0 resíduo resultante reoristalizou numa mistura de cloreto de metileno-metanol a 1:1 e dioxano. Obtiveram-se 39 g de sal interno de hidróxido de 0-[[2-[[(colest-5-en-3^ -iloxi)carb£ nil]oxi]etoxi]hidroxifosfinil]colina, p, f. 2242C, EM: 640 (M+H)+: EXEMPLO 2
J
De um modo análogo ao exemplo 1: a) Partindo de 2-h'idroxietilcarbonato de 5c< -estigmastan--3P -ilo obteve-se o sal interno, hidróxido de 0-[[2-[[(5Qf--estigmastan-3 β-iloxi)carbonil]oxi jetoxi]hidroxifosfinil]eo lina, p.f. 2202C. b) A partir de (E)-stigmasta-5,22-dien-3^-ilcarbonato de 2-hidróxietilo obteve-se 0-[hidroxi-[2-[[[(E)-stigmasta- -5,22-dien-3^-iloxi]carbonil]etoxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno, p. f. 220sc
J c) A partir de 3-bidroxipropilcarbonato -colest-5-en-3j3 --ilo obteve-se 0-[[3-[[(colest-5-en-3j3-iloxi)carbonil]oxiJ-propoxi]hidroxifosfinil ]colina hidroxido sal interno, p.f. 2302C. d) A partir de 4-hidroxibutilcarbonato-colest-5-en- 3/3 -ilo, obteve-se 0-[[4-[[(colest-5-en-3β-iloxi)carbonil]oxi]buto-xi]hidroxifosfinil]colina hidroxido sal interno p.f. 2322C. e) A partir de 8-hidroxioctilcarbonato-colest-5-en-3ô-ilo
obteve-se Q-[ [[8-[[( coles t-5-en-3|S> -iloxi)carbonil]oxi]oc-til]oxi]hidroxifosfinil]colina hidroxido sal interno, p. f. 2352C f) A partir de glicolato de colest-5-en-3^ -ilo obteve-se 0-[[[(colest-5-en- -iloxi)carbonil]metoxi ]hidroxif osf inilj[ colina hidroxido sal interno, p. f. 2262c g) A partir de 3-hidroxipropionato de colest-5-en-3 j3 -ilo obteve-se 0-[[2-[(colest-5-en-3 -iloxi)carbonil]etoxi]hidro xifosfinil]colina hidroxido sal interno, p.f. 1802c h) A partir de 3f> -estigmastanil hidroxipropionato obteve--se 0-[hidroxi [2-[(3j3 -estigmastaniloxi) carbonil ]etoxi]fosfjL nil]colina hidroxido sal interno p. f. 1872c
i) A partir de 3-h-idroxipropionato de estigmasta-5,22-dien--3 -ilo obteve-se 0-[hidroxi-[2-[(estigmasta-5,22-dien-3^>--iloxi)carbonil]etoxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 1992C j) A partir de 4-hidroxibutirato de colest-5-en-3β-ilo obteve-se 0 — [[3—C(colest—5—en—3j3-iloxi)carbonil]propoxi]hidro xifosfiniljcolina hidroxido p. f. 2552c
k) A partir de 3β-estigmastanil 4-hidroxibutirato obteve--se 0-[hidroxi-[3-C(3/^-estigmastaniloxi)carbonil]propoxi]-fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 2502C
l) A partir de (E)-estigmasta-5,22-dieno-3j3 -ilo 4-hidroxi-debutirato obteve-se 0-[hidroxi-[3-[(E)-estigmasta-5,22-die-no-3^3 -iloxi)carbonil]propoxi[fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 2252C m) A partir de 6-hidroxihexanoato de 5o(-estigmastan-3^3--ilo obteve-se 0-[hidro-[[5-[(5OC-estigmastan-3£-iloxi)car- - 33 -
bonil]pentil]oxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 25U2C
η) A partir de 6-hidroxihexanoato (E)-estigmasta-5,22-die-no-3|S-ilo obteve-se 0-[hidroxi-[[5-C( (E)-estigmasta-5 ,22-di eno-3|3 -iloxi)carbonil]pentil]oxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 2152C
0) A partir de glicolato de 3β-estigmastanil obteve-se 0--[hidroxi-C[[(3 -estigmastanil)oxi]carbonil]metoxi]fosfi-niljcolina hidroxido sal interno p. f. 2602C
J p) A partir de glioolato de (E)-estigmasta-5,22-dieno-3 il -ilo (não isolado) obteve-se 0-hidroxi-[[[(E)-estigmasta-
-5,22-dieno-3β> -iloxi]carbonil]metoxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno pf. 2152C q) A partir de 2-(colest-5-en- 3p -iloxi)-1-etanol obteve-se 0-[[2-(colest-5-en- -iloxi)etoxijhidroxifosfinil]colina hidroxido sal interno EH: 596 (M+H+)
r) A partir de 2-[[(E)-estigmasta-5,22-dieno-3.£-il3oxi]-1--etanol obteve-se 0-[hidroxi-[2-(estigmasta-5,22-dieno- 3 p--iloxi)etoxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno p. f. 2302C
J s) A partir de 2-[2-(colest-5-en-3 -iloxi)etoxi ]-1 -etanol obteve-se 0-[[2-[2-(colest-5-en-3β-iloxi)etoxi]etoxi]hidro- «I* xifosfinil] colina hidroxido sal interno EM: 640 (M+H ) t) A partir de 2-[2-[(Ξ)-estigmasta-5,22-dieno-3β-iloxi]-etoxi]-1-etanol obteve-se 0-[hidroxi-[2-[2-[(E)-estigmasta--5 ,22-dieno-3 (3 -iloxi]etoxi]etoxi]fosfinil]colina hidroxido sal interno EM: 666 (M+H ) u) A partir de 2-[2-[2-(colest-5-en-3/3 -iloxi)etoxi]etoxi]- - 34 - -etanol obteve-se 0-[[2-[2-[2-(colest-5-en- 3β -iloxOetoxi]-etoxi]etoxi]hidroxifosfinil]colina hidroxido sal interno EM: 684 (M+H+) . EXEMPLO 3 1 g de um sal interno do hidróxido de 0-[[2 -[(colest-5-en- -iloxi)carboniloxi]etoxi]hidroxifosfinil]- eolina hidrogenou-se em 100 ml de metanol com 1 g de paládio sobre carvão a 555 sob uma atmosfera de 30 bar de hidrogénio e à temperatura de 8oec. Após filtração, evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio-metanol-dioxano. Mediante a adição de éter dietílico, obtiveram-se 0,6 g do sal interno de hidróxido de 0-[[2-[(5#-colestan-3p-iloxi)-carboniloxi]etoxi]hidroxifosfinil]eolina sob a forma de um pó higroseópico, p. f. 2252C. EXEMPLO 4
De um modo análogo ao do exemplo 3: a) Utilizando-se o sal interno do hidróxido de 0-Chidroxi--[2-[2-[(E)-estigmasta-5,22-dien- Ψ -iloxi]etoxijetoxijfos-finil]colina obteve-se o sal interno do hidróxido de 0-[hi-droxi[2-[2-(3-estigmastaniloxi]etoxi]etoxi]fosfinil]colina, EM: 670 (M+H+) b) Utilizando-se o sal interno do hidróxido de 0-[hidroxi--[2-(estigmasta-5,22-dien-3j3 -iloxi)etoxi]fosfinil]colina obteve-se o sal interno do hidróxido de 0-[hidroxi-[2-( 3/3--estigmastaniloxi)etoxilfosfinilIcolina, p. f. 200^0. - 35 EXEMPLO 5
J 1 g de (2-hidroxietil)carbamato de 3p-es-tigmastanilo e 0,35 ml de Et^N dissolveram-se em 5 ml de THF, Adicionou-se gota a gota a esta solução uma solução de 315mg de 2-cloro-2-oxo-1,3,2-dioxafosfolano em 3 ml de THF, que se arrefeceu sobre um banho de gelo. Obteve-se uma suspensão que se agitou à temperatura ambiente durante cinco horas. Em seguida, filtrou-se o Et^N.HCl precipitado e evaporou-se a solução. Dissolveu-se o fosfato obtido em 10 ml de THF, tratou-se a solução num recipiente de pressão com 1 g de (CH^)^ em 10 ml de THF. Fez-se reagir a mistura à temperatura de 702C durante 24 horas. Após destilação do excesso de reagente e de se retomar o resíduo do dissolvente em 20 ml de MeOH-CHClg fez-se passar a solução através de uma resina permutadora de ião (Amberlite MB3)· Submeteu-se o produto a cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-álcool metí-lico-água a 60/35/5 em volume. Obtiveram-se 0,6 g do sal interno do hidróxido de 0-[hidroxi-(2-[1-(5o(.-estigmastan-3j5 --iloxi)formamido]etoxi]fosfinil]colina, EM: 669 (M+H+).
J EXEMPLO 6 A preparação do fosfato repetiu-se de acordo com o método descrito no Exemplo 5. 0 material obtido a partir de 2 mmoles do carbamato foi dissolvido em 5 ml de pi ridina anidra e reagiu à temperatura de 802C durante 24 horas. Isolou-se o produto e purificou-se de um modo análogo ao do exemplo 5. Obtiveram-se 0,95 g do sal interno do hidró xido 1-[2-[[hidroxi-[2-[1-(50(-estigmastan-3 J5 -iloxi)forma-mido]etoxi]fosfinil]oxi]etil]piridínio, EM: 689 (M+H+). EXEMPLO 7
De um modo análogo ao do exemplo 5: a) A partir de (2-hidroxietil)carbamato de (E)-estigmasta--5,22-dieno-3j3 -ilo obteve-se o sal interno do hidróxido 0-H:hidroxi-[2-[l-((E)-estigmasta-5,22-dien-3j3 -iloxi)formami-do]etoxi]fosfinil]colina, EM: 665 (M+H+). b) A partir de (3-hidroxipropil)carbamato de (E)-estigmas-ta-5,22-dieno-3j3-ilo obteve-se 0-[hidroxi-[3-[1-[(E)-estig-masta-5,22-dieno-3j5 -iloxi]formamido]propoxijfosfinil]coli-na, hidroxido sal interno EM: 679 (M+H+) o) A parfcir de [(RS)-3-hidroxi-2-[(metilcarbamoil)oxi]pro-pillisopropilcarbamato de (E)-estigmasta-5,22-dieno-3β-ilo obteve-se 0-hidroxi[(RS)-3-[N-isopropil-1-[(E)-estigmasta--5,22-dieno-3-il]oxiformamido]-2-[(metilcarbamoil)oxi]pro-poxi]fosfinil]colina hidróxido sal interno EM: 794 (M+H+) d) A partir de 3f3 -colesteril (2-hidroxietil)carbamato obteve-se o 0-[[[2-[1-colest-5-en- -iloxi]formamido jetoxi]- hidroxifosfinillcolina hidróxido sal interno EM: 639 (M+H+) e) A partir de epicoprostanil (2-hidroxietil)carbamato ob-teve-se 0-[[2-[1-(5|S -colestan-3o(-iloxi)formamido]etoxi]hi-droxifosfinil]colina sal interno EM: 641 (M+H+). EXEMPLO 8
Analogamente ao exemplo 6, a partir de (3--hidroxipropiDcarbamato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3yô-ilo obteve-se o sal interno hidróxido 1 — [2—[[hidróxi-[3-[1-C(E)--estigmasta-5,22-dien-3j3 -iloxi]formamido]propoxi]fosfinil]-oxi]etil]-piridínio, EM: 699 (M+H+). EXEMPLO 9
Uma solução de 2,22 g de (2-hidroxietil)car bonato de (E)-estigmasta-5,22-dien-3/3-ilo e 1,1 ml de piri-dina em 10 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota a uma solução, arrefecida até à temperatura de 02C, 0,75 g de oxicloreto fosforoso em 3 ml de clorofórmio. Fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, adicionaram-se 1,6 g de tosilato de colina em 15 ml de piri-dina. Agitou-se a mistura durante a noite e, em seguida, ad.i cionou-se uma solução de carbonato de hidrogénio e potássio. Evaporou-se a mistura à secura e retomou-se o resíduo com 100 ml de THF/metanol/clorofórmio a 1/1/1. Retiraram-se os produtos sólidos por filtração. Submeteu-se a solução a uma resina de permuta iónica (Amberlite MB-3). Após cromatogra-fia em gel de sílica com clorofórmio/metanol/água (60/35/5 em volume) e cristalização em cloreto de metileno/acetona o_b tiveram-se 1,6 g de sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-— C 2 — [[[(E)-estigmasta-5,22-dien- ¥ -iloxi]carbonil]oxi]eto-xi]fosfinil]colina, EM: 666 (M+H+). EXEMPLO 10 4,75 g de (2-hidroxietil)carbamato de 3y3--colesterilo fizeram-se reagir com 2-cloro-2-oxo-1,3,2-dio-xafosfolano. Tratou-se o fosfato obtido com N-metilpirroli- dina à temperatura de 702C durante 24 horas. Após cromato-grafia em gel de sílica com clorofórmio/metanol/água/ a 30/62,5/5 em volume obtiveram-se 1,2 g do sal interno hidróxido de 1-[2-[[[2-[1-[colest-5-en-3p -iloxi]formamido]etoxij[ hidroxifosfinil]oxi]etil]-1-metil-pirrolidínio, EM: 665 (M+H+). EXEMPLO 11 a) 1,41 g de cloreto de tritilo foram adicionados a uma solução de 2,49 g de 0-3°( ,/2> -estigmastanil-(RS)-glicerol em 10 ml de piridina. Após reacção durante 48 horas adicionou--se sob agitação uma solução de carbonato de hidrogénio e potássio. Distribuiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Após cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno obteve-se 1-0-tritil-3-0-(3,J3 -estigmastanil)--(RS)-glicerol. b) 2,4 g do éster tritílico citado anteriormente em 10 ml de THF e adicionados em seguida com 0,46 ml de cloreto de benzilo em 5 ml de dimetilformamida gota a gota, a uma suspensão de 96 mg de hidreto de sódio em 5 ml de THF. Após reacção à temperatura de 802c durante duas horas, destilação do dissolvente e distribuição do resíduo entre cloreto de metileno e água, obteve-se 1-0-tritil-2-0-benzil-3-0-(30(' p--estigmastanil)-(RS)-glicerol. c) 2 ml de ácido clorídrico 1N adicionaram-se a uma solução à temperatura de 952C de 2,4 g do éter benzílico obtido ante riormente em 20 ml de dioxano. Após reacção à temperatura de 952C durante duas horas destilou-se o dissolvente, retomou- -se o resíduo com hexano e separou-se o trifenilmetanol precipitado. Após cromatografia em gel de sílica com tolueno/a-cetato de etilo a 9/1 obtiveram-se 1,5 g de 1-0-(3^,β -estigmas tanil)-2-0-benzil-(RS)-glicerol. d) Análogamente ao exemplo 5, a partir de 1,4 g do glicerol obtido anteriormente, derivado primeiramente por reacção com 2-cloro-2-oxo-1,3,2-dioxafosfolano e em seguida por reacção do fosfato resultante com trimetilamina obtiveram-se 0,8 g de 1-0-(3 , £-estigmastanil)-2-0-benzil-3-0-(RS)-gliceril- -fosforilcolina, EM: 7^6 (M+H+). e) Uma solução de 0,77 g do éter benzílico obtido anteriormente em 10 ml de metanol e 5 ml de THF foi hidrogenado sob pressão normal na presença de paládio sobre carvão a 10$. Qb teve-se um rendimento quantitativo de 1-0-(3o< ,/3-estigmas-tanil)-3-0-(RS)-gliceril-fosforilcolina, EM: 656 (M+H+). EXEMPLO 12 50 mg de DMAP e 0,5 ml de anidrido acético adicionaram-se a uma solução de 0,5 g do derivado de glicerol do exemplo 11 em 3 ml de clorofórmio e 1 ml de piridina. Após reacção durante uma hora concentrou-se a mistura à secura. A solução do resíduo em 20 ml de metanol foi submetida a uma resina de permuta iónica (Amberlite MB--3). Obtiveram-se 0,51 g de sal interno hidróxido de 0-[[(RSj -2-acetoxi-3-[5o( -estigmastan-3o( ,$3-iloxi]propoxi]hidroxi-fosfonil]colina, EM: 698 (M+H+). - 40 - EXEMPLO 13 a) 1,15 ml de oxicloreto fosforoso trataram-se sob atmosfera de árgon e agitação com 6,1 g de carbonato de (RS)-2-(benzi-loxi)-3-hidroxipropilcolest-5-en-3 |3-ilo e 1,5 ml de quino-lina em 80 ml de oloreto de metileno. Adicionaram-se em seguida, após quatro horas, 7,4 g de tosilato de colina e 6 ml de piridina e, após 24 horas, 15 ml de água e 4 g de carbonato de hidrogénio e sódio. Após 30 minutos verteu-se a mistura em 500 ml de água e 50 ml de ácido clorídrico 1N e extraiu-se com clorofórmio. Concentrou-se a fase orgânica, dis_ solveu-se o produto em 150 ml de metanol-clorofórmio a 2:1 e tratou-se com 100 g de resina permutadora de ião (Amberlite MB-3). Após agitação durante 16 horas filtrou-se a resina de permuta iónica por sucção. Concentrou-se a solução obtida à temperatura de 602C,. destilou-se com tolueno e secou-se. Pu-rificou-se o resíduo com gel de sílica e clorofórmio/metanol a 1:1 e clorofórmio/metanol/água a 60:35: 5. Após secagem obtiveram-se 4,9 g do sal interno hidróxido de 0-[[(RS)-2--benziloxi-3-[(colest-5-en- -iloxi)carboniloxi]propoxi]hi- droxifosfinil]colina, rendimento: 63$ EM: 760 (M+H ). b) 4,65 g do produto obtido na alínea a) e 1,4 g de óxido de paládio em 200 ml de ácido acético foram submetidos a agi tação e atmosfera de hidrogénio à pressão normal durante 20 minutos. Após filtração do catalisador concentrou-se a solução à temperatura de 602C, lavou-se o resíduo com 200 ml de éter filtrou-se e secou-se. Dissolveu-se o resíduo em 40 ml de clorofórmio-metanol a 1:1 e tratou-se com 25 ml de dioxa-no e 200 ml de éter dietílico. Separaram-se os cristais que se filtraram por sucção, lavaram-se com éter e secaram-se à temperatura de 502C. Obtiveram-se 3,25 g do sal interno hidróxido de 0-[[(RS)-3-[(colest-5-en-3j3-iloxi)carboniloxi]--2-hidroxipropoxi]hidroxifosfinil]colina, fortemente higros-cópico, rendimento: 79%, EM: 670 (M+H+). EXEMPLO 14
Análogamente ao exemplo 13 pode preparar-se: a) 0 sal interno hidróxido de 0-[hidroxi-(RS)-2-hidroxi-3--[C(5 Q( -estigmastan-3β-iloxi)carboniloxi]propoxi]fosfinil]-colina, (epímeros 1:1), EM: 700 (M+H+). b) 0 sal interno hidróxido de 0-[hidroxi[(RS)-2-hidroxi-3--[[(E)-estigmasta-5,22 dien-3 P-iloxi)carboniloxi]propoxi]-fosfinil]colina (epímeros a 1:1), EM: 696 (M+H+). EXEMPLO 15 a) Uma solução de 1 g de (S)-2-hidroxipropionato de colest--5-en-3j3-ilo e 0,37 ml de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 1 g de dicloridrato do ácido -bromoetil-fosfórico em 10 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura primeiramente à temperatura ambiente durante 4 horas, e em seguida sob reflu xo durante uma hora. Em seguida, adicionaram-se 5 ml de água e subsmeteu-se a mistura a refluxo durante duas horas. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, separou-se a fase aquosa, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com sul fato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e tratou-se com uma solução de 5 g de aceta- to de bário em 20 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante vinte horas, filtrou-se o sal de bário resultante e tratou-se com uma mistura de 20 ml de ácido cio rídrico 3N e 20 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistu ra à temperatura ambiente durante uma hora, separou-se a fase orgânica, separou-se com sulfato de sódio e concentrou--se. Obtiveram-se 0,7 g de (S)-2-[[(2-bromoetoxi)hidroxifos-finil]oxi]propionato de colest-5-eno-3p-ilo, EM: 643 (M-H-). b) Uma solução de 0,7 g de (S)-2-[[(2-bromoetoxi)hidroxifo£ finil]oxi]propionato de colest-5-en- Ψ -ilo em 15 ml de to-lueno tratou-se com 15 ml de trimetilamina numbanho de neve carbónioa. Submeteu-se a mistura a aquecimento a uma temperatura de 602C durante trinta horas. Após arrefecimento a mistura reaccional retomou-se com tolueno e concentrou-se. Retomou-se o resíduo com 30 ml de metanol e tratou-se com 2 g de carbonato de prata e agitou-se à temperatura de 502 c durante trinta minutos. Filtrou-se o precipitado, concentrou -se para se obterem 0,6 de sal interno hidróxido de 0-[[(S)--[(colest-5-en-3p-iloxi)carbonil]etoxi]hidroxifosfinil]co-lina, EM: 624, (M+H+). EXEMPLO 16
Analogamente ao exemplo 1, partindo-se de 2-hidroxietilcarbonato de estigmast-5-eno-3j2>-ilo obteve-se o sal interno hidróxido de 0-[hidroxi-[2-[[(estigmast-5-en--sp -iloxi)carbonil]oxi]etoxi]fosfiniljcolina, p. f. 2072 C com decomposição. EXEMPLO 17
Analogamente ao exemplo 2k) e ao exemplo 2q), obtiveram-se: a) 0 sal interno hidróxido de 0-[hidroxi[3-[(estigmast-5--eno-3j3 -iloxi)carbonil]propoxi]fosfiniljcolina, p.f. 2202 c com decomposição, e, respectivamente b) 0 sal interno hidróxido de 0-[hidroxi-[2-(estigmast-5--eno-3j5-iloxi)etoxi]fosfinil]colina, p. f. 1972 C com decomposição . EXEMPLO 18
Analogamente ao exemplo 5 , mas utilizando--se dimetilamina em substituição da trietilamina, obteve-se 2-C C[2-(dimetilamino)etoxi Jhidroxifosfiniljoxi jetilcarbona-to, p.f. 1502 C com decomposição. EXEMPLO 19
Análogamente ao exemplo 5, obteve-se o sal interno hidróxido 0-[hidroxi-[2-[1-(estigmast-5-en- Ψ -ilo-xi)formamido]etoxi]fosfinil]colina, p. f. 1302 C com decomposição . EXEMPLO 20
Análogamente ao exemplo 12, obteve-se o sal interno hidróxido de 0-[[(RS)-2-acetoxi-3-[[(colest-5-en--3P -iloxi)carbonil]oxi]propoxijhidroxifosfinil]colina, p.f. 1302C com decomposição. EXEMPLO 21 a) Uma solução de 11,6 g de colesterol e 3,6 g de ácido hi-droxipiválico em 80 ml de tolueno foi tratada com 1 g de áci. do p-toluenosulfónico e submetida a ebulição durante quatro horas. Tratou-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se e purificou-se o resíduo em gel de sílica com éter do petró-leo/éter dietílico a 4:1. Obteve-se 1,9 g de 3-hidroxi-2,2--dimetil-propionato de colest-5-en-3p-ilo, p. f. 174-1762C. b) A uma solução de 1,9 g do produto obtido na alínea a) em 60 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, gota a gota, primeiramente 1,1 ml de trietilamina e em seguida a uma solução de 1,42 g de dicloridrato do ácido jS-bromo-etil-fosfó rico em 30 ml de cloreto de metileno. A mistura submeteu-se à eluição a refluxo durante 18 horas e, após adição de água, a refluxo por mais uma hora. Separou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e tratou-se cora uma solução de 15 g de acetato de bário em 30 ml de água. Agitou -se a mistura durante vinte horas e o sal de bário resultante filtrou-se e tratou-se numa mistura de 50 ml de ácido clc) rídrico e 50 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 1,6 g de 3--[C(2-bromo-etoxi)hidroxi-fosfinil]oxi]-2,2-dimetilpropiona-to de colest-5-eno-3 jâ-ilo, p. f. 982 c. c) Uma solução de 1 ,6 g do produto obtido na alínea b) em 15 ml de tolueno, tratou-se com 15 ml de trmetilamina sob ar refecimento num banho de neve carbónica. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 602 C durante dois dias. Após arrefecimento em neve carbónica, a mistura reaccional foi retomada com tolueno e concentrada. Retomou-se 0 resíduo com metanol, tratou-se com 3 g de carbonato de prata e agitou-se à temperatura de 502 c durante 30 minutos. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado. Por recristalização do resíduo com éter, obteve-se0,8 g (rendimento 52 %) do sal interno hidróxido de 0-[[2-colest-5-en-3j3-iloxi) carbonil)-2--metilpropoxi]hidroxifosfinil]colina, p. f. 2102 c. EXEMPLO 22 a) Uma solução de 5,00 g de cloroformato de colesterilo em 20 ml de cloreto de metileno foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de 1,4 g de cloridrato de DL-serinol e 3,1 ml de trietilamina em 30 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 45 horas retomou-se a mistura em metanol aquoso e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Após cromatografia em gel de sílica com clorofórmio e em seguida com éter dietílico obtiveram-se 4,3 g de [2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]carbamato de colest-5-en-3j5“ -ilo, p.f. 1582 c com decomposição. b) Uma solução de 3,7 g do produto obtido na alínea a) em 30 ml de cloreto de metileno, 10 ml de THF e 0,6 ml de piri-dina foi tratada sob atmosfera de árgon com 1 ml de cloroformato de fenilo em 15 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante uma hora retomou-se a solução com 200 ml de - 46 - água e 50 ml de ácido clorídrico 0,1N e extraiu-se com 150ml de cloreto de metileno, secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Após cromatografia em gel de sílica com n-hexano/ /éter a 1:1 e éter obtiveram-se 2,1 g de [(RS)-2-hidroxi-1--[(fenilcarbonil)oximetil]etil]carbamato de colest-5-eno--3β-ilo. c) 0,05 ml de 2-cloro-2-oxo-1,3,2-dioxafosfolano foram adicionados a uma mistura de 320 mg do produto obtido na alínea b) em 20 ml de tolueno e 0,08 ml de trietilamina, sob atmosfera de árgon e agitação à temperatura ambiente. Filtrou-se (Et^NíHCl sob sucção após 16 horas. A solução obtida con-centrou-se e dissolveu-se o resíduo numa solução de 2 g de trimetilamina em 20 ml de tolueno e 5 ml de acetonitrilo que se manteve à temperatura de 802C. Concentrou-se a solução após seis horas. 0 produto, o sal interno do hidróxido de 0-[[(RS)-2-(1-(colest-5-en-3jS -iloxi)formamido)-3-(fenoxicar boniloxi)propoxi]hidroxifosfinil]colina, foi utilizado na fase seguinte sem purificação. d) 0 produto obtido na alínea c) dissolveu-se em 20 ml de metanol-clorofórmio a 1:1 e tratou-se com 2 ml de hidróxido de sódio 1N à temperatura ambiente sob agitação. Após a adição de 10 g de uma resina de permuta iónica (Amberlite MB-3) e sob agitação durante H horas, concentrou-se a solução e destilou-se azeotrópicamente com tolueno e em seguida secou--se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com clorofórmio-metanol-água a 60/35/5 em volume. Após secagem, obtiveram-se 200 mg de sal interno hidróxido de 0-[[(RS)-2-[1- (colest-5-en-3 j3-iloxi)formamido]-3-hidroxipropoxi]hidroxi- - 47 - fosfinillcolina, p. f. 2202 c com decomposição.
Prepararam-se composições em cápsulas e em comprimidos do seguinte modo:
EXEMPLO A
COMPRIMIDOS
1 COMPRIMIDO CONTÉM
Composto de fórmula geral I 200 mg
Celulose microcristalina 155 mg
Amido de milho 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg 425 mg
EXEMPLO B
CÁPSULAS
1 CÁPSULA CONTÉM
Composto de fórmula geral I 100.0 mg Amido de milho 20.0 mg Lactose 95.0 mg Talco 4.5 mg Stearato de magnésio 0.5 mg 200.0 mg
Claims (11)
- -48- JREIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos esterõides de fórmula geral JI na qual: R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior ou alquilideno inferior; J R2, R^ e ^4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou represen tam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados, um grupo aromático penta- ou hexagonal ou um grupo heterocícli-co saturado comportando, eventualmente, um grupo alquilo inferior; n representa o número 2, 3 ou 4; X representa um grupo de fórmula geral: -(CH2) -C(Q,Q')-(Z)1 ou O"; -CH2CH(Y)CH2-{Z)1 ou O-; -CH2CH(CH2Y)-(Z)1 ou 0“; ou -(CH2CH20)g-CH2CH2-(Z)1 ou o”; q representa 0 número 1 ou 2; Z representa um grupo de fórmula -C(0)-, -OC(O)-, -0C(0)CH2-, -0CH2C(0)- OU -N (T}C(0)-; J Q, Q’ e T representam,. cada um, um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo inferior; p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 9 átomos e quando Z representa um grupo carfao nilo, pode também representar 0; Y representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carbamoiloxi ou mono- ou ^di-alquil(inferior)-carbamoiloxi; e as linhas a tracejado nas ligações C-C nas posi ções 5(6)-, 7(8)-, 22(23)-, 24 (25)- e 24 (28)- são facultativas, pelo que a cadeia lateral pode ser saturada ou mono-insaturada; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, ca racterizado pelo facto: a) de se tratar um álcool de fórmula geralcom protecção intermédia de um grupo bidroxi representado por Y presente no grupo representado por X, teindo R^ e X os significa dos definidos antes, com um agente capaz de introduzir um grupo de fórmula geral R- 0 (G) i2© ir R_-N-(CH,) -0P- 3 i 2n ιθ r4 cF na qual: R£3/ R4 e n têm os significados definidos antes; b) de se hidrogenar eventualmente um esterõide insatu- rado de fórmula geral I para se obter um esteróide saturado tam bém de fórmula geral I; c) eventualmente, de-se modificar funcionalmente um grupo reactivo presente no grupo representado pelo símbolo X de um esteróide de fórmula· geral I; d) de se converter eventualmente um esteróide de fõrmu la geral I em um seu sal'.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, especial mente um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, pa ra a- preparação de compostos de fórmula geral I na qual re~ presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e e representam, cada um, um grupo alquilo inferior, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2, R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2, R3 e R4 representam, conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados, um grupo piridínio ou 1-metilpirrolidínio, caracterizado pelo facto .de.se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de formula -geral I na qual n representa.o número 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I comportando ligações insaturadas nas posições 5(6} ou 5(6) e 22(23) da parte esterõide, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7/ para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula: -(ch2)2-, -(ch2)2o(ch2)2-, -(ch2)2o(ch2)2o(ch2)2-, -ch2chohch2-,-CH2CH (OCOCH3)CH2-, -CH2CH(OCONHCH3)CH2N[CH(CH3)2]co-, -(CH2)2NHCO-, -(CH2)3NHCO-, -CH2CHOHCH2OCO-, -CH(CH3)CO- ou es pecialmente -(CH2)2OCO-, -(CH^OCO-, -(CH^OCO-, -(CH^gOCO-, -{CH2)CO-, -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH2)5CO-, -CH2CH(OCOCH3)CH2OCO-, rCH2C (C^^co-, ou . -CH2CH(CH2OH)NHCO-/ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. J
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos: hidróxido de 0-[[2-[[(colest-5-en-3 ^ -iloxi)-carbonil]-oxi]--etoxi]-hidroxif osf inil] -colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [3- [ (3 ^ -stigmastaniloxi) -carbonil] --propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [2-colest-5-en-3 ^ -iloxi) -etoxi] -hidroxifosfi-nil]-colina, sal interno, a J hidróxido de 0-[hidroxi-[2-[1-{5¾^-stigmastan-3p -iloxi)-forma mido]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos: hidróxido de 0-[[2-[[(5¾.-stigmastan-3p-iloxi)-carbonil]-oxi]--etoxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi-[2-[[[E)-stigmasta-5,22-dien-3 p --iloxi]-carbonil]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [3-[[(colest-5-en-3 ^-iloxi)-carbonil]-oxil--propoxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [4- [ [ (colest-5-en-313 -iloxi) -carbonil] -oxi]--butoxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [ [8- [ [ (colest-5-en-3 ^ -iloxi) -carbonil] -oxi] --octil]-oxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [ [ (colest-5-en-3 |3 -iloxi) -carbonil] -metoxi] --hidroxi-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de. O- [ [2r· [ (colest-5-en-3^ -iloxi) -carbonil] -etoxi] --hidroxi-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- [ (.3 p -stigmastaniloxi) -carbonil] --etoxi]-f osf inil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- [ (stigmasta-5,22-dien-3j?> -iloxi) --carbonil]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [3-[(colest-5-en-3 p-iloxi)-carbonil]-propoxi] -hidroxi-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de- 0- [hidroxi- [3- [ (E)-stigmasta-5,22-dien-3p -iloxi) -carbonil]-propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [ (5- [ (5C£ -stigmastan-3 p -iloxi) -carbonil] -pentil]-oxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de*0-[hidroxi-[[5-[((E)-stigmasta-5,22-dien-3 p--iloxi)-carbonil]-pentil]-oxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[[[(3 p-stigmastanil)-oxi]-carbonil]- 55- w τζ -metoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[[[(E)-stigmasta-5,22-dien-3p-iloxi]--carbonil]-metoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- (stigmasta-5,22-dien-3 ^ -iloxi]--etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [2- [2- (colest-5-en-3 -iloxi) -etoxi]-etoxi] --hidroxi-f.osfinil]-colina, sal interno, j hidróxido de 0- [hidroxi- [2- [2- [ (E) -stigmasta-5,22-dien-3 p --iloxi]-etoxi]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [2- [2- [2- (colest-5-en-3 -iloxi) -etoxi] -etoxi] --etoxi ].-hidroxif osf inil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [ [2- [5 Oí-colestan-313 -iloxi) -carboniloxi]-etoxi] --hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- [2- (3 -stigmastaniloxi) -etoxi] --etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, j hidróxido de O- [hidroxi- [2- (3 p -stigmastaniloxi) -etoxi] -fosfi-nil]-colina, sal interno, hidróxido de 1- [2- [ [hidroxi- [2- [1- (5QC-stigmastan-3 ^ -iloxi) --f ormamido] -etoxi] -f osf inil] -oxi] -etil] -piridáaio, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[2-[1-[ (E)-stigmasta-5,22-dien-3p --iloxi]-formamido]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[3-[1-[(E)-stigmasta-5,22-dien-3 ^ --iloxi]-formamido]-propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [ (RS) -3- [N-isopropil-1- [ (E) -stigmasta--5,22-dien-3 ^ -il]-oxiformamido]-2-[ (metilcarbamoil)-oxi]-pro- -56- poxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[[[2-[l-colest-5-en-313 -iloxi]-formamido]-etoxi]--hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[ [2-[1-(5 p-colestan-3cv/-iloxi)-formamido] --etoxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 1-[2-[[hidroxi-[3-[1-[(E)-stigmasta-5,22-dien-3^ --iloxi]-formamido]-propoxi]-fosfinil]-oxi]-etil]-piridinio, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[2-[ [[ (E)-stigmasta-5,22-dien-3 --iloxi]-carbonil]-oxi]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 1-[2-[[[2-[l-colest-5-en-3-iloxi]-formamido]--etoxi]-hidroxifosfinil]-oxi]-etil]-1-metilpirrolidxnio, sal in temo, 1-0-(30£,p-stigmastanil)-3-0-(RS)-gliceril-fosforil-colina, hidróxido de 0-[[ (RS)-2-acetoxi-3-[5C£-stigmastan-3 0i,jS-iloxi]--propoxi]-hidroxifosfonil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[[(RS)-3-[(colest-5-en-3 ^ -iloxi)-carboniloxi]--2-hidroxipropoxi]-hidroxifosfinil3-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-(RS)-2-hidroxi-3-[[5ΰ£ -stigmastan-3^ --iloxi)-carboniloxi)-propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[(RS)-2-hidroxi-3-[[(E)-stigmasta-5,22--dien-3 p-iloxi]-carboniloxi]-propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[hidroxi-[2-[[(stigmast-5-en-3 p -iloxi)-carbonil] -oxi]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [3- [stigmast-5-en-3|> -iloxi)-carbonil] --propoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- (stigmast-5-en-3 p -iloxi) -etoxi] --fosfinil]-colina, sal interno, carbonato de colest-5-en-3p -il-2- [[ [2-dimetilamino) -etoxi] --hidroxifosfinil]-oxi]-etilo, hidróxido de 0- [hidroxi- [2- [1-(stigmast-5-en-3 jâ -iloxi) -formami do]-etoxi]-fosfinil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[ [ (RS)-2-acetoxi-3-[[(colest-5-en-3 p~iloxi)-car bonil]-oxi]-propoxi]-hidroxifosf inil]-colina, sal interno, hidróxido de 0-[ [2-[colest-5-en-3 p-iloxi)-carbonil]-2-metilpro poxi]-hidroxifosfinil]-colina, sal interno, e hidróxido de 0- [ [ (RS) -2- [1- (colest-5-en-3 |3 -iloxi) -formamido] --3-hidroxipropoxi] -hidroxif osf inil] -colina, sal interno, caracterizado pelo facto de se utilizarem .compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas que inibem a reabsorção intestinal de colestrol ou reduzem o colestrol plasmático, apresentadas sob uma forma galéni ca, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto esterõide de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente acti vo, ou um seu sal, com um ou mais veículos aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico. Lisboa, 21 de Novembro de 1990 * O Agente Oriciul da Propriedade Industrial
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