PT95990B - Processo para a preparacao de novos derivados do tiofeno - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do tiofeno Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE WOS DERIVADOS DO TIOFENO
A presente invenção diz respeito a um processo para a i
preparação de derivados do tiofeno de fórmula geral,
-<CH2)aCCH2)b-
ΕΚ,
na qual
- X · representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada ou um radical dialquilamino em que o grupo alquilo comporta 1 a 5 átomos de carbono;
- n representa 1 ou 2;
- a representa um número inteiro compreendido entre 2 e 6 inclusive';
- b representa 2 ou 3;
c representa 1 ou 2, de tal modo que b + c = *+;
- R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou
Rl e Rj considerados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um ciclo hidrocabonado comportando 3 a 6 átomos de carbono; e
- R e R', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou
- R e Rf considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical heterocíclico penta ou hexagonal comportando eventualmente um átomo de oxigénio ou um segundo átomo de azoto, o qual por sua vez pode ser substituído por um radi, cal alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou por um radical aril alquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a 5 átomos de carbono e o grupo arilo é eventualmente mono ou poli-substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo ou alquiloxi comportando, cada um, Ima 5 átomos de carbono.
A técnica anterior mais próxima do processo de acordo com a presente invenção é ilustrado particularmente por:
patente de invenção DS. 3Λ07·510 que diz respeito, entre outros, ao ácido de fórmula
o qual tem uma actividade anti-inflamatória,
F. F. KPTAPP e colab. Journal of nuclear Medicine, 27 (4),521-31 (I986) que .descreve particularmente os ésteres de 1 fórmula geral,
(CH2)2 —CH-CH2—COOR
CH3
e Μ. M. GOODMANN e colab. J. Med. Chemn. 27, 390-97 (198*0 que descreve, entre outros, 0 derivado de fórmula,
(CH2)g — (CH2)2 -ÇH-CH2-COOH
CH3
Nenhuma destas referências descreve ou sugere as aminas de fórmula geral I preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, as quais possuem uma actividade anti-reabsorvente óssea, nunca mencionada para os ácidos e esteres estruturalmente mais próximos preparados pelo processo de acordo com 0 estado da técnica anterior.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I caracterizado pelo facto - de:
se transformar com, por exemplo, cloreto de tionilo, 0 ácido de fórmula geral, • · ·
1+
Χπ (CH2)a ——(CH2)b — C —(CH2)c-1—COOH (II) 3 / \
Ri Ra
na qual X, n, a, b, c, R^ e têm os significados defi antes, em cloreto de ácido correspondente de fórmula geral
Xn w
(CH2)a (CH2)b —C—(CH2)c-1—C0C1 (ΠΙ) / \
Bi Ra
na qual X, n, a, b, c, R-^ e têm os significados definidos antes, que se utiliza para acilar a amina de fórmula geral fi
HH (IV) na qual R e R’ têm os significados definidos antes, e de se reduzir a amida assim obtida de fórmula geral
(V) na qual X, n,a, b, c, R^, R2> R e R’ têm os significados definidos antes.
lí particularmente adequado efectuar esta redução com Li Al trabalhando a refluxo no seio de um dissolvente adequado tal como, por exemplo, o éter.
Prepara-se o ácido inicial de fórmula geral II quer a partir do ácido de fórmula geral
Xn (CH2)a-1 -COOH transformado em cloreto de ácido correspondente de fórmula geral xn—
V“(CH2)a-1--COC1 que se submete, com uma quantidade equimolecular de tiofeno, à reacção de Friedel-Crafts na presença de Al Cl^ ou Sn Cl^ para se obter o composto de fórmula geral,
Xn (0¾) a-1 —CO
(A) que se submete à do de potássio e mula geral, redução de Wolff-Kishner na presença de hidroxi de hidrazina, para se obter o composto de fórXn
(B)
que se submete à reacção de Friedel-Crafts com o anidrido glu tárico substituído de fdrmula geral,
(CH2)b-1 R1
R2 para se obter o composto de fdrmula geral,
que se submete a uma ;redução de Wolff-Kishner para se obter o ácido de fdrmula geral II;
quer a partir do tiofeno e do anidrido glutárico substituí do de fdrmula geral, (CH2)b-1
R1 (CH2)c-1
R2 «3 que se submete a reacçao de Friedel-Crafts na presença de Al Cl^ no seio de nitrobenzeno para se obter o composto de fórmula geral,
(CH2)b-1 — C — (CH2)c-1 -COOH / \ ai a2 (D)
que se reduz de acordo com o método de Wolff-Kishner, com hidrazina e hidróxido de potássio, para se obter o ácido de fórmula geral /
S (CH2)b-C —(CH2)c-1—COOH /\
R1 H2 (E)
que se esterifica com CH^OH/APTS para se obter um composto de fórmula geral
S (CH2)b_c —(CH2)c-1—COOCH3 /\
R1 R2 (?) que se submete ã acilação de Friedel-Crafts, com SnCl^ e
CE^C^, para se obter o éster de fórmula geral >»
Xn
— (CH2)a-1-j— 0 (CH2)b--C — (CH2)c-1-CQOCH3 / \ R2 CG)
'que se submete a uma redução de Wolf f-Kishner, com hidrazina e hidróxido de potássio, para se obter 0 ácido de fórmula geral ii;
admitindo-se que, em cada uma das fórmulas referidas an tes os símbolos X, n, a, b, c, R^, R^, R e R’ têm os significados definidos antes.
Os derivados de fórmula geral I dão origem a sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico - sais cujo processo de preparação está incluído na presente invenção.
As amidas de fórmula geral V, compostos intermediários na síntese dos compostos de fórmula geral I, são compostos novos cujo processo de preparação está, neste título, incluído na presente invenção.
Os derivados de fórmula geral I, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes, particularmente sobre 0 metabolismo ósseo.
Em um ensaio de hiper-reabsorção óssea, com ácido reti noico, praticado sobre a caveira de murganhos em cultura de acordo com uma técnica inspirada no método descrito por J. J.
REYNOLDS e Colab. - Calc. Tiss . Res. 4, 339 J+9, (1970) - os derivados de fórmula geral I demonstraram uma actividade anti-reabsorvente compreendida entre 5 e 20 para concentrações molares compreendidas entre 10 e 5.10~7.
(
Por exemplo, o composto objecto do exemplo 8 apresenta neste teste a actividade traduzida pela seguinte curva;
45Ca relargado Tratado/Testemunha
1.00
0.93
0.96
0.94
0.92
0.90
0.38
0.86
0.34
0.32
0.80
0.78
0.7S
1θ·° 3.10·« 10-s S.IO-s
Cada valor em ordenadas é o valor médio - esm (o numero de caveiras testadas é indicado entre parenteses). Comparação com o valor médio testemunha p^0,05, p<0,01, p< 0,001.
η
Por outro lado, alguns compostos de fórmula geral I e particularmente o composto objecto do exemplo 9 exercem uma a£ tividade estimulante sobre a formação óssea in vitro (incor_ 3 poraçao de prolina-H no tecido osseo de caveira de murganho, cultivado de acordo com a técnica descrita por M. C. MEIKLE e
Colab, - Calcif. Tissus Int. 34, 359-64 (1982) - para concenM -fi —5 trações compreendidas entre 10~ e 10* M.
Estes compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, demonstraram estas interessantes proprieda. des sobre o metabolismo ósseo, conservando sempre uma actividade inibidora da libertação dos metabolitos lipoxigenase-dependen — fi tes do ãcido araquidónico com compreendidas entre 10 e
5 m. (Técnica de estudo da biosíntese dos metabolitos do ácido araquidónico por polinucleares de rato estimulados com o ionóforo A 23187; medido por HPLC com detecção radioactiva).
Por outro lado estes compostos não são tóxicos após administração aguda por via oral no murganho (DL^q^, 1000 mg/kg).
Consequentemente, as propriedades farmacológicos e a au sência de toxicidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, permitem a sua utilização nas patologias caracterizadas por uma perda de tecido ósseo, como a osteoporose, a doença de Paget, a parodontite e a poliartrite reumatóide.
A presente invenção tem igualmente por objecto a prepa ração de composições farmacêuticas contendo como ingrediente a£ tivo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado a um excipiente farmacêutico apropriado como, por exemplo, a glucose, a lactose, o amido, o talco, a etil-celulose, o estea
4.
rato dê magnésio ou a manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob’ a forma doseada e podem revestir, por exemplo, a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis e serem de acordo com os casos, administradas por via oral, rectal ou parenteral.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
I) Síntese dos compostos iniciais de fórmula geral II
(CH2)a < > (CH2)b — C —(CH2)c-1—COOH (Ilj s / \
Rt Ra
A) Primeiro método:
a) · Preparação dos derivados de fórmula geral A:
Adicionam-se 150,18 g (1 mole) de ácido hidrocinâmico, por fracções a 95 ml (1,3 mole) de cloreto de tionilo a frio sob agitação. Após uma hora de agitação leva-se o meio reaccional a 40°C até que termine o desprendimento gasoso. Destila-se o excesso de cloreto de tionilo sob pressão reduzida.
Dissolve-se o cloreto de ácido assim obtido e 82,55 ã (1,1 mole) de tiofeno em 1,2 litro diclorometano anidro. Leva-se a temperatura a 0°C sobre salmoura. Adicionam-se 312,6 g (1,2 mole) de cloreto de estanho, gota a gota, sob agitação vi gorosa mantendo a temperatura a 0°C. Após uma hora a 0°C, agita-se o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambi ente, hidrolisa-se com óQQ ml de ácido clorídrico em solução 6N, decanta-se e extrai-se a fase aquosa com vezes 100 ml de diclorometano. Filtram-se as fases orgânicas sobre celite, lavam-se com uma solução N de ácido clorídrico , uma solução N de hidróxido de sódio e com água, secam-se depois sobre sulfato de magnésio e descoram-se com negro animal. Destila-se o dissolvente para se obter 216 g de óleo bruto.
Este composto bruto pode ser destilado para se obter o
2-(3-fenil-propanoíl)-tiofeno, PE/10-2 torr: 135?C.
Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quado 1 a seguir.
Quadro 1: Derivados de fórmula geral:
a X
2 H
2 P.CH3
3 H
3 n.F
3 p. Cl
3 m. CH3
3 P-CH3
3 p. OCH3
4 H
4 p. CH3
6 H
b) Preparação dos derivados de férmula geral B:
Adi.cionam-se 90 g (0,4-16 mole) de 2-(3-fenil-propa noíl)-tiofeno a 500·ml de trietilenoglicol. Obtém-se a dissolução mediante aquecimento a 70°C sob agitação . Adicionam-se de uma sé vez 62 g (1,56 mole de hidreto de hidrazina (80 e leva-se a temperatura a 100°C. Adicionam-se depois, rapidamen te, 75 S (1>335 mole) de hidróxido de potássio e mantém-se o refluxo durante 4-5 minutos.
Destila-se a água que se forma até que a temperatura atinja 210-220°C. Mantém-se assim o refluxo durante 2 horas e leva-se depois a temperatura do meio reaccional a 4-0°C. Hidro lisa-se a mistura reaccional com 4-00 ml de água e 100 ml de áci do clorídrico concentrado, extrai-se depois sucessivamente com 250 ml e depois 3 vezes 8θ ml de éter. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução normal de ácido clorídrico, com
11+ água, com uma solução aquosa saturada de hídrogenocàrbonato., depois com água e seca-se por último sobre sulfato de magnésio e desco ra-se com negro animal . Destila-se o dissolvente para se obter 70 g de óleo bruto de 2-(3-fenil-propil)-tiofeno.
Prepararam-se deste modo os compostos reúnidos no quadro 2 a seguir.
Quadro 2: Derivados de fórmula geral:
a X
2 H
2 P.CH3
3 H
3 m.F
3 p. Cl
3 o. CH3
•3 p.CH3
3 p. OCH3
3 p.OH
4 H
4 P.CH3
6 H
o) Preparação dos derivados de fórmula geral G:
Dissolvem-se 35 g (0,173 mole) de 2-(3-fenil-propil)-tiofeno e 27,C5 g (0,190 mole) de anidrido 3,3-dimetil-glutá rico em 500 ml de nitrobenzeno. Leva-se a temperatura do mei© reaccional a 0°C, e adicionam-se 57,67 g (0,4-33 mole) de cloreto
de alumínio, por fracções, sob agitação vigorosa mantendo a temperatura a 5°C·
Após 1 hora a 5°C, mantém-se a agitação durante 12 horas à temperatura ambiente.
Despeja-se a mistura reaccional sobre £CC g de gelo a que se adicionaram 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Continua-se a hidrólise durante 2 horas sob agitação, decanta-se depois, grosseiramente a fase orgânica e arrasta-se o nitrobenzeno com vapor.
Extrai-se o ácido com 3 vezes ICO ml de éter, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e destila-se o dissolvente. Dissolve-se o resíduo em 2C0 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado, extrai-se com 50 ml de éter e descora-se com negro animal. Acidifica-se a solução aquosa com ácido clorídrico aquoso e extrai-se com 3 vezes ICO ml de éter. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso 1^ e depois com água,e seca-se durante 3 horas sobre sulfato de magnésio. Destila-se o dissolvente para se obter 55 g de óleo amarelo pá lido que cristaliza lentamente com formação do 5-(3-fenil-propil)-2-( 3,3-dimetil-glutaril-tiofeno. Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quadro 3 a seguir.
Quadro 3: Derivados de fórmula geral:
CO -(CH2)b-1 — c — (CH2)c-1 / \
Ri S2 — COOH
X
d) Preparação dos derivados de fdrmula geral II
Dissolvem-se 50 g (0,145 mole) de 5“(3f®n.il-propill-2-(3>3-dimetil-glutaril)-tiofeno em 2*0 ml de trietilenoglicol.
Leva-se a temperatura a 70°C e adicionam-se 28,5 mg (0,536 mole de hidreto de hidrazina (80 %).
Leva-se a temperatura a 100°C e adicionam-se 24,4 g (0,435 mole) de hidróxido de potássio. Mantém-se o refluxo du rante 45 minutos e destila-se depois a água até que a temperatura atinja 210-220°C.
5*
C12 /( *
Mantém-se então o refluxo durante 2 horas,
Hidrolisa-se o meio reaccional com 30θ ml de água a , que se adicionaram 35 ml de ácido clorídrico concentrado e ex trai-se depois 3 vezes com 100 ml de éter.
Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso N e depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e descora-se com negro animal.
Destila-se o dissolvente para se obter 4-1,5 ã de óleo incolor que cristaliza lentamente com formação do 5-(3-fenil-pro pil)-2-(4-carboxi-3,3-dimetil-butil)-tiofeno.
Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quadro 4- a seguir.
QuaQuadro *+: Derivados de fórmula geral, \'
(CH2)b— C —<CH2)c-1—COOH / \
82
X a b c R1 R2
H 2 2 2 ch3 ch3
p.CH3 2 2 2 ch3 ch3
H 3 2 2 H H
p.CH3 3 2 2 H H
H 3 2 2 CH3 H
p.CH3 3 2 2 ch3 H
H 3 2 2 ch3 ch3
p.CH3 3 2 2 ch3 ch3
n.CH3 3 2 2 ch3 ch3
H 3 2 2
H 3 3 1 ch3 ch3
p.CH3 3 3 1 ch3 ch3
H 4 2 2 ch3 ch3
p.CH3 4 2 2 ch3 ch3
H 6 2 2 ch3 ch3
B) Segundo método
a) Preparação dos derivados de fórmula geral D .
Dissolvem-se 4-2,07 g (0,5 mole) de tiofeno e
71,07 g (0,55 mole) de anidrido 3,3-dimetil-glutárico em 1500 ml de nitrobenzeno. Arrefece-se o meio reaccional a 0-2°C, em banho de salmoura e adicionam-se 166,67 g (1,25 mo
le) de cloreto de alumínio por fracções sob agitação vigorosa mantendo a temperatura do meio reaccional inferior a 5°C. C‘on tinua-se a reacção durante 30 minutos a uma temperatura compre endida entre 0 e 5°C e completa-se depois à temperatura ambien te durante 10 horas.
Hidrolisa-se o meio reaccional com 3 litros de uma mis, tura de água e gelo. Após adição de 217 ml de ácido clorídrico concentrado, decanta-se a fase orgânica, arrasta-se o nitro benzeno com vapor e extrai-se a fase aquosa residual com 3 vezes 200 ml de éter etílico. Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução aquosa de ácido clorídrico normal e depois com água. Após tratamento com sulfato de magnésio e negro ani mal, destilam-se os dissolventes para se obterem 106,5 g de um óleo amarelo pálido que cristaliza lentamente.; (Rendimento:
9^ %).
Pode-se recristalizar o produto em água para se obter após filtração e secagem, o 2-( 3,3-dimetil-glutaril)-tiofeno sob a forma de um composto sólido branco, P. F.: 7θ°6.
Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quadro 5 a seguir.
QuaQuadro 5? Derivados de fórmula geral:
2C >7
(CH2) ]>1--C-(CH2) c-1-COOH
b c E1 E2
2 2 ^3 ®3
2 2 CH^ H
2 2 H H
1 3 cn3 ch3
3 1 ch3 CH^
b) Preparação dos derivados de fórmula geral B:
Suspendem-se 17,5 g (0,0773 mole) de 2-(3,3-dimetilglutaril)-tiofeno em 100 ml de trietilenoglicol. Leva-sè a temperatura a 70°C e mantém-se a agitação até à dissolução completa. Adicionam-se 10,83 g (0,27 mole) de hidrato de hidrazina a 80 %· Leva-se a temperatura a 100°C e adicionam-se depois 13 g (0,23 mole) de hidróxido de potássio em pastilhas.
Mantém-se o refluxo durante 30 minutos e destila-se de pois a água formada em cerca de uma horaj a temperatura eleva-se a 200-210°C, e a reacção termina após uma hora a esta temperatura.
Após arrefecimento do meio reaccional a 20°C, hidrolisa-se com 300 ml de água e neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado
Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 100 ml de éter etílico, la vam-se depois as fases etéreas com uma solução aquosa normal de ácido clorídrico e depois com água. Após tratamento com sulfato de magnésio anidro e negro animal, destila-se 0 dissol vente para se obter 14-,37 g de um óleo amarelo pálido que cris taliza lentamente com formação do ácido 5(2-tienil)-3>3“óimetil-pentanóico. Rendimento: 80
Prepararam-se deste modo os compostos retinidos no quadro 6 a seguir:
Quadro 6: Derivados de fórmula geral (CHO),-C-(GEL·) ,— COOH b / \ £. c-l R1 R2
b c R1 e2
2 2 CH3 CH3
2 2 ch^ H
2 2 H ,H
1 3 ch3 ch3
3 1 cb3 ch^
c) Preparação dos derivados de fórmula geral F:
Dissolvem-se 13 g (0,0612 mole) de ácido 5-(2-tienil)-3j3-óimetil-pentanóico em 200 ml de metanol anidro na presença de uma quantidade catalítica (.0,025 g) de ácido p-toluenó)
ί
-sulfdnico.
Leva-se depois o meio reaccional a refluxo e mantém-x -se durante 20 horas. Apds verificação da ausência do ácido inicial (mediante cromatografia em camada fina), destila-se o metanol e retoma-se o resíduo em éter etílico. Apds lavagem da fase etérea com água, tratamento sobre sulfato de magnésio anidro e negro animal, destila-se o dissolvente para se obter um dleo bruto que se submete a uma cromatografia (SIC^/CE^C^) para se obter 12,25 δ de um dleo incolor. Rendimento: 88 $.
Prepararam-se deste modo os ésteres metilicos dos áci dos do quadro 6, quer dizer, os compostos reagrupados no qua dro 7, a seguir:
Quadro 7: Derivados de fórmula geral:
<^2>b—Gx-<CH2>c-r
R,
R.
CQOCH-
b c R1 32
2 2 ca3 Cí?3
2 2 ch3 H
2 2 H H
1 3 CIi3 Cil3
3 1 CH- b ch3
• · ·
d) Preparação dos derivados de fórmula geral G ;
Dissolvem-se 7 g (0/1309 mole) de éster metílico do ácido 5-(2-tienil)-3,3-dimetil-pentanóico e um equivalente de cloreto do ácido p-fluorofenil-propanóico - preparado a partir de 5,2 g (0,0309 mole) de ácido p-fluorofenilpropanóico e 3,36 ml de SOCI2 - em 175 ®1 de cloreto de metileno .arãdr©../ BJferrtemrBe' a solução a 0°C e adicionam-se, gota a gota, 4,52 ml (0^0386 mole) de cloreto de estanho sob agitação vigorosa. A reaeção es, tá completa após 30 minutos a O°C e depois uma noite à tempera tura ambiente.
Hidrolisa-se o meio reaccional com 500 ml de uma mistu ra de água e gelo acidificada com 5θ ml de HC1 concentrado.
Depois de 4 horas de agitação, decanta-se a fase orgânica e ex trai-se a fase aquosa com 3 vezes 100 ml de diclorometano.
Lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa nor mal de HC1, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água, tratam-se depois com MgSO^ e negro animal e concentram-se até à secura para se obter ll,Oóg de um óleo bruto que, após cromatografia (SiO^/CFLCK), fornece lQ,*+8 g de um óleo · incolor. Rendimento: 90,5 %·
Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quadro 8 a seguir:
Qua- Quadro 8: Derivados de fórmula geral:
,;24
X a --«! b r ........ C R1 r2
H 3 2 2 ch3 CH3
P.F 3 2 2 CH3 CH3
P.F 3 2 2 CH. H
m.F 3 z» c 2 ch*: CH.
o,Cl 3 2 2 CH3 ch3
H 6 2 2 CH. CH.
2,4 diCH3 3 2 2 CH. J 5 H
2,4 diCH- - 3 2 2 CH CH.
m.F 3 2 2 H
p.oh3 4 2 2 CH H
P.CH3 4 2 2 ch3 ch3
2,5 diCH^ 3 2 2 ch3 CH.
2,5 diCH^ 3 2 2 ch3 H3
P.CH^ 3 2 2 H H
p.ch^ . 3 1 3 ch3 ch3
p.CH^ 3 3 1 CH3 CH3
p.-CH(CH3)2 3 2 2 ch3 H
p.-GH(CH3)2 3 z~· á 2 CH3 ch3
p.-(ch2)^-ch3 3 2 2 ch3 H
p.-ÍCH^-CH 3 o 2 r\ á ch3 CH3
3-F,4-CH3 3 2 2 ch3 H
3-F,4-CH 3 . 3 2 a ch3 ch3
e) Preparação dos derivados de fórmula geral II.
Dissolvem-se 10,48 g (0,0278 mole) de 5-/* 5-(p-3“fluorofenil-propinil)-2-tienil _/-3,3-dimetil-pentanoato de metilo em 80 ml de trietilenoglicol levado a 70°C. Adicionam-se 3,12 g (0,0974 mole) de hidrato de hidrazina a 80 %.
Leva-se a temperatura a 100°C e adicionam-se 4,68 g (0,083 mole) de hidróxido de potássio em pastilhas, de uma só vez. Após 30 minutos a refluxo, destila-se a água formada no decurso de uma hora durante a qual a temperatura sobe ate 210-220°C. A reacção termina após uma hora a esta temperatura.
Hidrolisa-se o meio reaccional, após arrefecimento a 20°C, com 200 ml de água, acidificadacom 30 ml de ácido clorí drico concentrado e extrai-se com 3. vezes 100 ml de éter sulfú rico. Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução normal de ácido eloridrico e depois com água, tratam-se com sulfa to de magnésio anidro, depois com negro animal e concentram-se até à secura.
Obtêm-se deste modo 10,5 S de óleo bruto que se submete a uma cromatografia (SK^/C^C^) para se obter 9,10 g de um óleo incolor. Rendimento:94
Prepararam-se deste modo os compostos reunidos no quadro 9 a seguir:
ÇuaQuadro 9: Derivados de fórmula geral
•COOH
X a b c R1 r2-
H 3 2 2 CH, CH3
p.F 3 2 2 CH3 CH,
P.F 3 2 2 CH, H - *
m.F 3 2 2 ch3 .CH
o.Cl 3 £. 2 CH, CH,
H 6 2 2 ch3 CH,
2,4-diCH^ 3 2 2 ch3 H
2,4-diCH^ 3 2 2 ch3 CH,
m.F 3 2 2 CH, H
p.ch3 4 2 2 CH3 H
p.ch3 4 2 2 CH, ch3
2,5-diCH3 3 2 2 ch3 CH,
2,5-diCH3 3 2 2 CH3 H
p.CH3 3 2 2 H H
p.ch3 3 1 3 ch3 ch3
p.ch3 3 3 1 ch3 ch3
p;-CH(CH3)2 3 2 2 CH, Ή- '
P.-CH(CHJO 0 * 3 2 2 GH3 ch3
p.-(CH2)4-CH3 3 2 2 CH3 H
p.-(ch2)4-ch3 3 í 2 ch3 cs3
3-f, 4-CH3 3 2 2 ch3 H
3-F, 4-ch3 3 - d, 2 ch3 gh3
II) Síntese dos derivados de fórmula geral I:
'<C^7\-Wc-N
Ri
R,
R1
(I)
k) Preparação dos derivados de fórmula geral V:
Dissolvem-se 16,5 g (0,05 mole) de 5-(3-ί'θηί1-ρΓορί1)-2-(4-carboxi-3,3-dimetil-butil)-tiofeno e 6,5 g (0,055 mole) de cloreto de tionilo em ml de clorofórmio anidro, e man-tém-se a agitação até que termine o desprendimento gasoso. Destila-se depois o dissolvente e o excesso de cloreto de tioni lo sob pressão reduzida.
Adicionam-se simultaneamente, o cloreto ds ácido assim obtido, em solução em 250 ml de éter anidro, e 8,71 g (0,1 mole) de morfolins em solução em 150 ml de éter anidro a 100 ml de éter anidro agitado magneticamente.
Decorridos 20 minutos, filtra-se o qloriàrato„-de morfolínio formado e lava-se com éter.
Lava-se a fase etérea com 2 vezes 3θ ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e descora-se com negro animal.
Svapora-se o dissolvente para se obter 18,8 g de um óleo incolors> 5-(3-fenil-propil)-2-(3,3-dimetil-LT-morfolinocarbonil-4-butil)-tiofeno.
Prepararam-se deste modo os compostos reúnidos no quadro 10 a seguir:
QuaQuadro 10: Derivados de fórmula geral:
·J (CH2)b —C — (CH2)C-1 / \
R1 R2
CO —M
R'
Xn a b c Rl *2
H 2 2 2 CH3 CH3
p.CH3 2 2 2 CH3 H
P.CH3 2 2 2 CH3 CH3
p.CH3 2 2 2 CH3 CH3
H 3 2 2 H fi
P.CH3 3 2 2 H H
H 3 2 2 CH3 fi
P.CH3 3 2 2 CH3 fí
P.F 3 2 2 CH3 H
H 3 2 2 CH3 CH3
p.CH3 3 2 2 CH3 CH3
m.CH3 3 2 2 CH3 CH3
R
R»
0CH3 /“λ W°CH3 _W-CH2 —OCH3 /“V
0CH3
W0CH3
-fí. tf-CHg —och3 \_y
Λ.7
-«^0 /-\
-’Ό3 /~\
-f/ 0 /“Λ
-w
-3 \
>
Χπ a b c Ri 82 — M ^R>
O.cl 3 2 2 CH3 CH3 rv -M 0 \-J
Η 3 2 2 0,
Η 3 2 2 CH3 CH3 /H
Η 3 2 2 CH3 CH3 /CH3 -tf X CH3
Η 3 2 2 CH3 CH3 -0
Η 3 2 2 ch3 CH3 °®\om3 -N^VcH2 —(O- OCH3
n.F 3 2 2 CH3 CH3 n WOT3 -tf _^-CH2 —OCH3
Χη a b 0 Ri R2 — M Rt
m.F 3 2 2 CH3 H OCH3 OCH3 _M-CHa—OCH3
P.F. 3 2 2 CH3 CH3 OCH3 OCH3 . och3
p-CH3 3 2 2 CH3 CH3 och3 qch3 y-\_/ -K^Jt-CHa-θ_ OCH3
H 3 3 1 CH3 CH3 /—\ -M Q
P.CH3 3 3 1 ch3 CH3 /-V
H 4 2 ' 2 CH3 ch3 -O
P.CH3 4 2 2 CH3 ch3 -O k·
H 6 2 2 CH3 ch3 r\ N\—/
H δ 2 2 CH3 ch3 OCH3 OCH3 y—\ \—s -N N-CH2— tf \V_0cH3
Β) Preparação dos derivados de fórmula geral I:
Despejam-se 18 g (0,045 mole) de uma solução de 5-(3-f enil-propil )-2-(3.-3-dimetil-N-morfolinocarbonil-4-butil)-tio feno em 150 ml de eter, gota a gota, sobre uma suspensão de 4 g (0,1 mole) de hidreto de lítio e alumínio em 200 ml de éter a refluxo.
Mantém-se o refluxo durante 2 horas após a adição, arrefece-se depois a mistura reaccional a 20°C e hidrolisa-se com cuiaade com 4 ml de água, 4 ml de hidróxido de sódio aquoso 4N e por fim com 8 ml de água. Filtra-se o composto sólido que se forma e lava-se com éter.
Lava-se a fase etérea com 3 vezes 5θ ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descora-se com negro animal e con centra-se até à secura.
Submete-se o resíduo a -uma cromatografia sobre Si02 (dissolvente CHgC^/CH^CQQC^ a 95/5).
Concentram-se as fracções contendo a amina até à secura. Retoma-se o resíduo com 600 ml de éter anidro e obtém-se o cloridrato mediante adição de um equivalente de HCl em solução em éter.
Depois de uma hora de agitação, filtra-se o cloridrato, lava-se com éter, isola-se e seca-se sob vazio. Obtém-se deste modo 16 g de cloridrato de 5-(3-fenil-propil)-2-(3,3-dime til-N-morfolino-5-pentil)-tiofeno, sob a forma de um composto sólido branco (Cf exemplo 8 do quadro 11 a seguir).
Prepararam-se deste modo os compostos correspondentes aos exemplos 1 a 51 reónidos no quadro 11 a seguir.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de derivados do tiofeno de fórmula geral («ile — e—(Oju — {t) «1 n □
    na qual:
    - X representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono, de ca deia linear ou ramificada, ou dialquilamino em que cada grupo alquilo comporta 1 a 5 átomos de carbono;
    n representa o número 1 ou 2;
    _ ..-ri’’»'*
    --35- a representa um número inteiro compreendido en tre 2 e 6 inclusive;
    b representa o número 2 ou 3;
    c representa o número 1 ou 2, de tal modo que b + c = 4;
    R^ e ÍS1121--!-3 ou diferentes, representam, cada um, um átomo de.hidrogénio ou um radical alqui lo comportando 1 a.5 átomos de carbono, ou R^ e R£ considerados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um ciclo hi drocarbonado comportando 3 a 6 átomos de carbo no; e
    R e R’, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical al quilo comportando 1.a 5 átomos de carbono; ou R e R’ considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical he terocíclico penta ou hexagonal.comportando, eventualmente um átomo de oxigénio ou um segun do átomo de azo.to, o qual pode ser substituído por um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono ou arilalquilo em que 0 grupo alquilo comporta 1 a 5 átomos de carbono e o grupo arilo é quer não substituído quer monoou poli-substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo ou alquiloxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono;
    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos apropriados; caracterizado pelo facto:
    - de se transformar o ãcido de fórmula geral na qual X, n, a, b, c, R^ e têm os significados definidos antes, no cloreto de ácido correspondente de fórmula geral
    Xs □
    na qual X, n, a, b, c, R1 e R2 os significados definidos antes, o qual serve para acilar a amina de fórmula geral /R
    HN (IV)
    R’ na qual R e R' têm os significados definidos antes, e de se reduzir a amida assim obtida de fórmula geral ——C2_.i a·
    ÍT» na qual X, n, a, b, c, R^, R^, R e R' tem os signi ficados definidos antes;
    e, eventualmente, de se tratar os derivados assim obtidos com ácidos apropriados, para se obter os sais de adição correspondentes .
  2. 2.- Processo para a preparação dos intermediários de síntese dos derivados de fórmula geral I, correspondendo à fór mula geral
    11 « na qual X, n, a, b, c, R^, R2, R e R' têm os signi ficados.definidos antes, caracterizado pelo facto de se proceder de acordo com o processo descrito na reivindicação 1 a partir do derivado de fórmula geral II até se obter amidas de fórmula geral V.
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DO TIOFENO”
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral »t íl e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos apropriados; caracterizado pelo facto:
    - de se transformar.o ácido de fórmula geral
    XB (Otjlb — « —ÍSSít-l—CXX c 1X3 / \ »1 Jl no cloreto de ácido correspondente de fórmula geral o qual serve para acilar a amina de fórmula geral (IV) e de se reduzir a amida assim obtida de fórmula geral •s /* lt 3J e, eventualmente, de se tratar os derivados assim obtidos com ácidos apropriados para se obter os sais de adição correspondentes .
    Os compostos de fórmula gerai I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados em terapêutica particularmente no tratamento de patologias ca racterizadas por uma. perda do. tecido ósseo.
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