PT96140B - Processo para a preparacao de derivados do acido n-pirrolo{2,3-d}pirimidin-3-ilacil)-glutamico - Google Patents
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Description
THE TRUSTEES OF PRINCETQN UNIVERSITY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO N-PIRROLO [2 ,3-d/PIRIMIDIN-3-ILACIL)-GLUTÂMICO
R'
Z1 ί Ί~ί^τ3~χ
S-V *4'
I
H em que X é por exemplo COOR
R'
-2e R são oor exemplo hidrogénio e Ru é por exemplo um ácido glutâmico apro priado.
invento diz respeito aos derivados do ácido glutamico, que têm a fórmula:
RJ
I
CΝ' c-ch2 ch-r3-cnhchch2 ch2 c-or2
II II I
C CH V
I
H
C-OR*
II o
em que:
R1 é -OH ou -NH2;
z
R é hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável;
R é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, não substituído, ou substituído, por cloro, fluoro, metilo, metoxi, ou trifluorometilo; tienodi-ilo ou furanodi-ilo, cada um não substituído, ou substituído, por cloro, fluoro, metilo, metoxi, ou trifluorometilo; ciclo-hexanodi-ilo; ou alcanodi-ilo;
R4 é hidrogénio, metilo, ou hidroximetilo;
R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou amino sendo S a configuração designada por *, à volta do átomo de carbono.
Os compostos deste invento são, nesta Memória Descritiva, descritos como um exemplo do sistema de anel heterocíclico pirrolo/^,3-d7pirimidina, sistema de anel esse que é numerado como se segue:
I II II
C - r c
Deve ser tomado na devida conta que as pirrolo/2,3-d7pirimidinas, tais como as representadas pela fórmula I, são o equivalente tautomérico das estruturas correspondentes 5-H-6-oxo ou 5-H-6-imino. Salvo indicação em contrário, por motivo de simplicidade, os compostos são representados e designados nesta Memória Descritiva, utilizando a convenção 6-hidroxi e 6-amino, devendo compreender-se que as estruturas 5-H-6-oxo e 5-H-6-imino são totalmente equivalentes.
Os compostos de Fórmula I têm um efeito inibidor sobre uma ou mais enzimas que utilizam o ácido fólico, e, em particular, os derivados metabólicos do ácido fólico, como substrato. Os compostos apresentam-se como sendo activos, particularmente, como inibidores da síntese de timidilato, que catalisam a metilação do ácido desoxiuridxlico para ácido desoxitimidílico, empregando-se o N ,N -metileno-tetra-hidrofolato, como coenzima. Os compostos podem, deste modo, ser empregados, isoladamente ou em combinação, para inibir o desenvolvimento daqueles neoplasmas que, doutro modo, depende da enzima inibida.
invento diz , também, respeito aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I, aos processos para a preparação destes compostos e dos seus sais, aos intermediários químicos proveitosos para a preparação destes compostos, a um processo para o combate do crescimento neoplástico num mamífero, e a composição farmacêutica, contendo estes compostos ou os seus sais.
Um primeiro grupo de intermediários químicos proveitosos, que podem ser transformados directamente nos compostos finais desejados da Fórmula I, por meio da remoção dos grupos de protecção, são os compostos da Fórmula:
Rc o
,11 * il 2 c—c-ch2 ch-rj-cnhchch2 ch2 c-orz
C CH R* I 9 · C-ORZ
II
II em que:
R e o que ficou estabelecido no precedente;
R é hidrogénio ou um grupo de protecção de carboxi;
4' ,
R e hidrogénio, metilo, hidroximetilo, ou hidroximetilo trans portando um grupo de protecção de hidroxi;
R é hidrogénio, alquilo, amino, ou amino transportando um grupo de protecção, e
R é hidrogénio ou alcanoíloxi;
ι a ι g ι sendo, pelo menos, um de R , R , e R um grupo de protecção
de carboxi, um grupo de protecção de hidroxi, ou um grupo de protecção de amino, respectivamente.
Os compostos de Fórmula I podem ser empregados na forma do ácido dicarboxílico livre, caso em que ambos os grupos de R são hidrogénio. Alternativamente, os compostos podem, muitas vezes, ser êmpregados, com vantagem, na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, caso em que um, ou ambos, os grupos de R são um catião farmaceuticamente aceitável. Tais formas de sais, incluindo os seus hidratos, são, muitas vezes, cristalinas e vantajosas para a formação de soluções ou para a formulação de composições farmacêuticas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases, incluem os formados com metaos alcalinos, com metais alcalino-terrosos, com metais não tóxicos, com amónio e com aminas mono-, di- e trisubstituídas, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco, amónio, trimetilamónio, trietanolamónio, piridínio, e piridínio substituído. Os sais mono e dissódicos, especialmente o sal dissódico são vantajosos.
O grupo R é um grupo divalente, tendo, pelo menos, dois átomos de carbono, entre os átomos de 3 carbono transportando as ligações de valência livres. R , por exemplo, pode ser um anel 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, que é não substituído ou substituído facultativamente, por cloro, fluoro, metilo, metoxi, ou trifluorometilo.
Alternativamente, R pode ser um grupo tienodi-ilo ou de furanodi-ilo, isto é, um anel tiofeno ou furano, do qual dois átomos de hidrogénio foram removidos de dois átomos de carbono do anel, como por exemplo, os siste mas de anel de tieno-2,5-di-ilo, tieno-3,5-di-ilo, tieno-2,4-di-ilo, e tieno-3,4-di-ilo, e os sistemas de anel de furano-2,5-di-ilo, furano-3,5-di-ilo, furano-2,4-di-ilo, e furano-3,4-di-ilo, sistemas de anel esses que podem ser não substituídos ou substituídos, por cloro, fluoro, metilo, metoxi, ou
trifluorometilo. Deve ser tomado na devida conta que, enquanto em abstracto o sistema de tieno-3,5-di-ilo é o equivalente do sistema de tieno-2,4-di-ilo, os dois termos são empregados, nesta Memória Descritiva, para designar as duas formas isoméricas resultantes da orientação do anel de tiofeno dentro do restante da molécula; por exemplo, a estrutura em que o grupo 3 de carboxi representado adjacente a R está na posição 2 do anel de tiofeno e a estrutura em que o grupo de carboxi representado adjacente a R está na posição 3 do anel de tiofeno.
As mesmas convenções se aplicam ao anel de furano.
Alternativamente, R pode ser um grupo de ciclo-hexanodi-ilo, nomeadamente um grupo de cicloalcano divalente de 6 átomos de carbono, tal como o ciclo-hexano-1 ,3-di-ilo e o ciclo-hexano-1,4-di-ilo.
Alternativamente, R pode ser um alcanodi-ilo, designadamente um grupo alifático divalente, linear ou ramificado, de 2 até 4 átomos de carbono, tais como o etano, o trimetileno, o tetrametileno, o propano-1,2-di-ilo, o propano-2,3-di-ilo, o butano-2,3-di-ilo, o butano-1,3-di-ilo, e o butano-2,4-di-ilo. Novamente, deve ser tomado na devida conta que, enquanto em abstracto o propano-1,2-di-ilo é o equivalente de propano-2,3-di-ilo, e o butano-1,3-di-ilo é o equivalente de butano-2,4-di-ilo, os dois termos são empregados, nesta memória descritiva, para designar as duas formas isoméricas, resultantes da orientação de uma cadeia de alcanodi-ilo não simétrica, em relação ao restante da molécula.
Os grupos de protecção, designados
2' 4' 5' , por R , R e R e empregados, nesta Memória Descritiva, designam grupos que, de um modo geral, não se encontram nos compostos terapêuticos finais, mas que são introduzidos, inten cionalmente, numa fase da síntese, com a finalidade de proteger grupos que, de outro modo, poderiam reagir no decurso das manipulações químicas, sendo em seguida removidos numa fase ulterior da síntese. Em vista de os compostos, que transportam tais grupos de protecção, serem, deste modo, de importância essencial, como intermediários químicos (conquanto alguns derivados também exibam uma actividade biológica), a sua estrutura precisa não é pormenor para criar problemas. Diversas reacções, para a formação e para a remoção de tais grupos de protecção, encontram-se descritas numa diversidade de trabalhos padrão, incluindo, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973; Greene, Th. W. ProtectiverGroups in Organic Synthesis,Wiley, Nova Iorque, 1981; The Peptides, Vol. I, Schroder e Lubke, Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1965; Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4ã. Edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuja apresentação é incorporada, nesta Memória Descritiva, a título de referência.
21
Em relação a R , um grupo carboxi pode ser protegido como um grupo éster, que é removível, selec txvamente, sob condições suficientemente suaves para não quebrar a estrutura desejada da molécula, especialmente um éster de alquilo inferior de 1 a 12 átomos de carbono, tal como um metilo ou um etilo, e, particularmente, um que seja ramificado na posição 1, tal como o t-butilo; e sendo este éster de alquilo inferior substituído na posição 1 ou 2, por (i) um alcoxi inferior, tal como, por exemplo, o metoximetilo, o 1-metoxietilo, e o etoximetilo, (ii) um alquil inferior-tio, tal como, por exemplo, o metiltiometilo e o 1-etiltioetilo; (iii) um halogénio, tal como o 2,2,2-tricloroetilo, o 2-bromoetilo, e o 2-iodoetoxicarbonilo; (iv) um, ou dois, grupos fenilo, cada um dos quais pode ser não substituído, ou mono, di, ou tri-substituído por, por exemplo, um alquilo inferior tal como o terc-butilo, alcoxi inferior tal como o metoxi, hidroxi, halo tal como o cloro, e nitro, tal como por exemplo, o benzilo, o 4-nxtrobenzxlo, o difenilmetilo, e o di-(4-metoxifenil)metilo; ou (v) aroilo, tal como o fenacilo. Um grupo carboxi pode, também, ser protegido, na forma de um grupo de sililo orgânico, tal como o trimetilsililetiloou o trialquil inferior-sililo, como por exemplo o trimetilsililoxicarbonilo.
4·ί'
Em relação a Ή ' , um grupo de hidroxi pode ser protegido por meio da formação de aeetais e de cetais, como, por exemplo, por meio da formação do derivado de tetra-hidropir-2-iloxi (THF).
1
Em relação a R , um grupo amino pode ser protegido como uma amida, empregando-se um grupo acilo, que seja selectivamente movível, sob condições suaves, especialmente formilo, um grupo alcanoilo inferior, que seja ramificado em relação em <X relativamente ao grupo carbonilo, par ticularmente alcanoilo terciário tal como pivaloílo, ou um grupo alcanoilo inferior, que seja substituído na posição o( relativamente ao grupo carbonilo, como, por exemplo, o trifluo racetilo.
Os compostos preferidos da Fórmula I são aqueles em que R3 é um amino ou o hidrogénio. Dentro desta classe, R é, de preferência, um hidroxi, R é um 1,4-fenileno, e R^ é o hidrogénio ou o hidroximetilo. Também ppeferidos, dentro desta classe, são os compostos, em que R1 é hidroxi, r3 é tienodi-ilo, e R^ é hidrogénio ou o hidroximetilo.
Os compostos deste invento podem ser preparados, de acordo com um primeiro processo, por meio da hidrogenação catalítica de um composto da fórmula:
R | II * II
I II II l4, I ,C. CH R4 XljíX
H
C-OR
II
III
10em que:
é hidrogénio, ou z\ tomado em conjunto com R4 é um ligação carbono-carbono;
R é hidrogénio ou um grupo de protecção de carboxi;
6
R e R são o que ficou definido no precedente;
4' 1
R , quando considerado independentemente de Ζ , é hidrogénio, metilo, hidroximetilo, ou hidroximetilo substituído por um grupo de protecção de hidroxi;
R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, ou um grupo de protecção de amino.
Os catalisadores de hidrogenação adequados incluem os metais nobres e os óxidos de metais nobres tais como o paládio ou o óxido de paládio, o áxido de ródio, e os anteriores num suporte, tal como o carbono ou o óxido de cálcio.
Quando, na Fórmula III, Z é con4' siderado em conjunto com R , e uma ligação de carbono-carbono, isto é, quando uma ligação tripla existe entre os dois átomos 14' 4' de carbono, aos quais Z e R estão ligados, R no produto da hidrogenação será o hidrogénio. Quando não existe qualquer quiralidade em R (ou qualquer grupo de protecção abrangido por R , R e/ou R ), o produto de hidrogenação é um enantiomero único, tendo a configuração S, à volta do átomo de carbo14' no designado por #. Isto é, também, verdadeiro, quando Z e R são cada um o hidrogénio, isto é, quando uma ligação dupla exis , 14' te entre os dois átomos de carbono aos quais Z e R estão ligados.
41
Quando, por outro lado, R nao e hidrogénio, obtém-se uma mistura de diastereómeros R,S e S,S.
A mistura diastereomérica pode ser empregada terapêuticamente como tal (depois da remoção dos grupos de protecção), ou pode ser separada, mecanicamente, como por cromatografia. Alterna11-
tivamente, os diastereómeros individuais podem ser separados quimicamente, formando sais com um ácido quiral, tal como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforo-sulfónico, do áci do canfórico, do ácido alfa-bromocanfórico, do ácido metoxiacético, do ácido tartárico, do ácido diacetiltartárico, do ácido málico, do ácido pirrolidono-5-carboxílico, e de outros afins, e, em seguida, se libertarem uma, ou ambas, as bases diastereoméricas individuais, facultativamente repetindo-se o processo, de modo a obter-se uma, ou ambas substancialmente livres da outra, isto é, numa forma com uma pureza óptica superior a 95%.
Os grupos de protecção, abrangidos
2’ 4' 5' 6 por R , R , R , e/ou R , podem ser removidos a seguir a hidrogenação por meio da hidrólise acídica ou básica, como por exemplo com o cloreto de hidrogénio, para libertar um grupo de protecção R , ou com hidróxido de sódio, para libertar os ~ 2' 5' grupos de protecção R ou R , obtendo-se, por esse meio, os compostos da Fórmula I. Os processos de remoção dos diversop grupos de protecção encontram-se descritos nas referências padrão, mencionado, no precedente, e incorporadas, nesta Memória Descritiva, a título de referência.
Os compostos da Fórmula III podem ser preparados empregando-se os processos análogos aos descritos na Patente NS 4.818.819, dos Estados Unidos da América, empregando-se, contudo, a correspondente pirrolo/2,3-d/pirimidina halogenada. E, assim, uma pirrolo/2,3-d/pirimidina da fórmula:
R6 c-x
II
CH
II II C \ c 1 r5'^ xNz ií
IV
12ζ 51 6 em que X e bromo ou iodo, e R e R são o que ficou definido, nesta Memória Descritiva, é deixada reagir com um composto não saturado da fórmula:
Z1
HC=C-R3-R7 „1 „3 „4' em que Z, R, e R
Descritiva, e R é são o que ficou definido, nesta Memória f' o
4f ou :NHÇHCH2CH2C-OR2 ’ C-OR2’
21 / em que R é o que ficou estabelecido, nesta Memória Descritiva, na presença de um catalisador de paládio/fosfina tri-substituída, do tipo descrito na Patente NS 4.818.819, dos Estados Unidos da América, cuja Memória Descritiva é encorporada, nesta Memória Descritiva, a título de referência.
νχ,
λ '*
Quando, é ' '
-COUHCH (COOR2 )CH2CH2COOR2 , o produto desta reacção de acoplamento hidrogenado, e qualquer grupo de protecção é removido, como ficou descrito no precedente.
Fórmula XV é deixado reagir
Alternativamente, um composto da com um composto da fórmula;
Z1
HC=C-R3-COOR2’
R4’
VI
21 3 41 em que Ζ , R , R e R são o que ficou definido, nesta Memória Descritiva, na presença de um catalisador de paládio/fosfina tri-substituída, do tipo descrito na Patente N2 4.818.819, dos Estados Unidos da América, para se obter um intermediário da fórmula
R6
II z1
R5’
N /C C_C-C=C-R3 -COOR2
I II II I C'^-C'N“ r4’
I
H
VII produto da Fórmula VII pode, então, ser hidrogenado, hidrolisado para se removerem os grupos
1421 6 de protecção R e R , e, facultativamente-, OOfli uma protecção , 5' intermediária de um qualquer grupo amino abrangido por R , acoplado com um derivado do ácido glutâmico protegido, pela maneira descrita na Patente N2 4.684.553, dos Estados Unidos da América, empregando-se as técnicas de condensação convencionais para a formação de ligações peptídicas tais como a DCC ou o difenilclorofosionato, a seguir às quais os grupos de protecção são removidos.
Numa outra variante, os compostos da Fórmula III podem ser preparados, empregando os processos descritos na Patente N2 4.818.819, dos Estados Unidos da América. Deste modo, um composto da fórmula:
II zi
C.
RSN C_<
RS'
C-C=C-H CH R4’
II II I
VIII
4' em que Zx, R* , ria Descritiva,
5' 6
R e R são o que ficou definido nesta Memóé deixado reagir com um composto da fórmula:
7
X-R -Rz
7 em que X, R e R são o ficou definido nesta Memória Descrita, na presença de um catalisador de paládio/fosfina tri-substituí-
da, do tipo descrito na Patente N2 4.818.819/ dos Estados Unidos da América. Esta variante do processo é, particularmente, adequada para a , mas não se limita à, preparação daque4 , 41 las compostos em que R e hidroximetilo, caso em que R , na Fórmula VI, é um grupo de hidroximetilo protegido, como por exemplo, o tetra-hidropiran-2-iloximetilo.
Os compostos da Fórmula VIII podem também, ser obtidos pelos processos da Patente N9 4.818.819, dos Estados Unidos da América, tratando um composto da Fórmula IV, com um composto não saturado da fórmula:
H-C=C-R* ,
em que R e metilo, um hidroximetilo protegido, ou um grupo de sililo trisubstituído, na presença de um catalisador de paládio/fosfina tri-substituída, do tipo referido no precedente. Este processo é, particularmente, adequado à, mas não se limita à, preparação daqueles compostos em que é hidroximetilo.
Conquanto não seja sempre o caso os compostos da Fórmula IV, em que R é hidrogénio, podem tender a serem um tanto insolúveis em solventes adequados para a reacção descrita na Patente N2. 4.818.819, dos Estados Unidos da América. Em tais circunstâncias, os compostos da Fórmula 6
IV, em que R é hidrogénio, podem ser, primeiramente, tratados com o hidreto de sódio e um alcanoato de alquilo adequado (tal como o pivalato de clorometilo), para introduzir um grupo de alcanoíloxi, na posição 5 e aumentar a solubilidade.
Uma subclasse proveitosa dos compostos proveitosos, tanto como intermediários, como para o seu
efeito sobre as enzimas, são derivados das Fórmulas XI e XII a que falta a cadeia lateral de ácido glutamico:
R5'
R1
I
XI
N:
I ,C :N/CxNZ i
H .C-CHoCHll Λ
CH R4
XII
-R8 em que:
R1 é -OH ou -NH2;
R4 é hidrogénio, metilo, ou hidroximetilo;
R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou amino,
R é hidrogénio, cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo , ou carboxi;
17Y é -S- ou -O-; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos das Fórmulas XI e XII são obtidos deixando que um composto da Fórmula VII reaja com um composto da Fórmula;
z em que X, Y e R são o que ficou definido, nesta Memória Descritiva, pelos processos da Patente NS 4.818.819, dos Estados Unidos da América, nomeadamente na presença de um catalisador de paládio/fosfina tri-substituída, sendo o produto acoplado resultante hidrogenado e hidrolisado, para remover o grupo de protecção R . Os compostos típicos das Fórmulas XI e XII são 3-(2-f enil-3-hidroxipropil )-4-hidroxi-6-amino-pirrolo/2,3-d7 pirimidina, 3-/2-(tien-2-il)etil7-4-hidroxi-6-aminopirrolo /2,3-d7pirimidina, 3-/2- (tien-2-il)etil/-4-hidroxipirrolo /2 ,3-d_7pirimidina, 3-/2-(tien-2-il)etil7-4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d_7-pirimidina, 3-/2-( tien-3-il)etil7-4-hidroxi-6-amino-pirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-/2-(tien-3-il)etil7-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-/2-( tien-3-il)-etil7-4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-/2-(fur-2-il )etil7-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7-pirimidina, 3-/2-(fur-2-il)etil7-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-/2-(fur-2-il)etil/-13-
etiV-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirxmidina, 3-/^ - (fur-3-il )etil7~4-hidroxipirrolo/2,3-dJpirimidina, e 3-/2-(fur-3-il)etil7-4-hidroxi-S-metilpirrolo/2,3-d7-pirimidxna.
Como foi debatido no precedente, os compostos deste invento podem ser preparados empregando o acoplamento catalisado por paládio dos diversos compostos não saturados descritos na Patente NQ 4.318.819, dos Estados Unidos da América e as reacções de acoplamento de ácido glutâmico, descritas na Patente NQ 4.584.653, dos Estados Unidos da América, substituindo o pirido/2,3-d7pxrimxdina nela divulgada pela pirrolo/2,3-d7pirimidina adequada. Os intermediários da pirrolo/2,3-d7pirimidina da Fórmula IV precedente podem ser obtidos tratando um composto da fórmula:
R6.
'N C_
-CH
C x C CH r5 xN/ i
H
XIII
51 6 em que R e R são o que ficou definido nesta Memória Descritiva, com a N-iodo-succinimida, para se obter a correspondente 2,3-di-iodopirrolo/2,3-d_7pirimidina, que é, em seguida, tratada com zinco e ácido acético, para remover, selectivamente, o átomo de iodo na posição 2, produzindo a correspondente 3-iodopirrolo/2,3-d7pirimxdina de Fórmula IV.
’ ' ^ Ώ ? % '
De acordo ctíafps^processos precedentes, os compostos de Fórmula II’} ,em que R é -OH, são obti1 dos. Quando um composto de Fórmula I, em que R é -NH„ é dese1 jado, um composto, em que R é -OH, pode ser tratado com 1,2,4-triazol e com (4-clorofenil)diclorofosfato, e o produto desta reacção é, então, tratado com amónio concentrada.
Como foi observado, os compostos deste invento têm um efeito, sobre uma, ou mais, enzimas, que utilizam o ácido fólico, e, em particular, os derivados metabólicos do ácido fólico, como substrato. Por exemplo, o ácido N-j4-/2-(4~hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl^i-L-glutâmico revela efeitos inibitórios patentes, contra o crescimento de células de leucemia lifoblásticas derivadas das células T humanas, exibindo um CI^q de 0,004 ji/ml. A citotoxicidade não é anulada, por adição de purinas, tais como a hipoxantina, ou por adição da aminoimidazolcarboxamida, mas é anulada pela adição de timidina, indicando uma inibição específica no ciclo dos timidilatos e não na síntese da purina de novo. Os compostos podem ser empregados, sob a supervisão de profissionais qualificados, para inibir o desenvolvimento de neoplasmas, incluindo o coriocarcinoma, a leucemia, o adenocarcinoma da mama feminina, os cancros epidérmicos da cabeça e do pescoço, o cancro do pulmãode células pequenas ou escamoso e diversos linfossarcomas. Os compostos podem, também, ser empregados para tratar as fungóides da micose e a psoriase.
Os compostos podem ser administrados per via oral, mas, de preferência, são administrados por via parenteral, isoladamente, ou em combinação com outros agentes antineoplásticos, esteróides, etc, a um mamífero sofrendo de neoplasma e em necessidade de tratamento. As vias parentéricas de administração incluem a intramuscular, a intratecal, a intravenosa e a intra-arterial. Os regimes de dosagem devem ser titulados relativamente ao neoplasma específico, à doença do paciente, e à reacção, mas geralmente as doses
estarão compreendidas entre cerca de 10 e cérca de 100 mg por dia, durante 5 a 10 dias, ou uma única administração diária de 250 a 500 mg, repetida periodicamente, por exemplo todos os 14 dias. Conquanto manifeste uma toxicidade baixa, quando comparados com outras antiraetabolites agora em emprego, uma reacção tóxica pode, muitas vezes, ser eliminada reduzindo a dosagem diária, ou administrando o composto em dias alternados , ou em intervalos maiores, tais como de três em três dias. As formas de dosagem oral incluem comprimidos e cápsulas, contendo de 1 a 10 mg de medicamento, por dose unitária. As soluções salinas isotónicas, contendo 20 a 100 mg/ml, podem ser empregadas, para a administração parentérica.
Os exemplos, que se seguem, servirão para mais esclarecer o invento. Nos dados RMN, s designa singleto, d designa dubleto, t designa tripleto, q designa quarteto, m designa multipleto, e ”br designa um pico largo.
EXEMPLO 1
3-IODO-4-HIDROXI-6-FIVALOÍLAMINOPIRROLO/2,3-dJPIRIMIDINA.
Uma mistura de 3,0 gramas (0,02 mole) de 4-hidroxi-6-aminopirrolo/'2,3-d7pirimidina e 8,4 gramas (0,07 mole) de cloreto de pivaloílo, em 40 ml de piridina é agitada, durante 30 minutos, a 80 a 902C, a mistura é, em seguida, evaporada até a secura, e o resíduo é dissolvido em 30 ml de metanol. A adição de amoníaco aquoso a 10% produz 4,2 gramas (89%) de 4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/'2,3~cT7 pirimidina, que pode ser, ulteriormente, purificada, por cro21-
matografia sobre o gel de sílica, eluindo cdm metanol a 8% em cloreto de metileno. pf 295QC. (dg-DMSO) 3 1,20 (s, 9H) ,
6,37 (d, J = 3,4Hz, ÍH), 6,92 (d, J = 3,4Hz, ÍH) , 10,78 (s, ÍH), 11,56 (s, 1H), 11,82 (s, ÍH). Análise Calculada para C11H14N4°2: C' 56'40* h» 6»02) 6,02; N, 23,92. Verificada:
C, 56,16; H, 6,01; N, 23,67«
A uma mistura de 4,7 gramas (20 mmoles) de 4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/^,3-d^pirimidina, em 200 ml de dimetilformamida, adicionam-se 9,9 gramas (44 mmoles) de N-iodo-succinimida. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, no escuro, durante 18 horas. A maior parte da dimetilformamida é retirada por evaporação, e a mistura residual é derramada em 300 ml de água. O sólido resultante é recolhido por filtração, e é seco sob vácuo, sobre pentóxido de fósforo, dando origem a 2,3-di-iodo-4-hidroxí-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina, que pode ser purificada ulteriormente, cromatografia soore sílica, eluindo com metanol a 2,5%, em cloreto de metileno. mp 290QC. (dg-DMSO) § 1,18 (s, 9H),
10,85 (s, ÍH), 11,85 (s, ÍH) , 12,42 (s, ÍH). Análise calculada para ci1H12N4°2I2: C' 27'lâ; H 2'495 N, 11,53; I, 52,22. Verificada: C, 27,51; H, 2,51; N, 11,27; I, 52,02.
De uma maneira semelhante, mas partindo de 4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d/pirimidina e de 4-hidroxipirrolof2 ,3-d7pirimidina (7-desazahipoxantina), obtiveram-se, respectivamente, 2,3-di-iodo-4-hidroxi-S-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina e 2,3-di-iodo-4-hidroxipirrolo^2,3-d?pirimidina, pf > 2059C (o composto perde o iodo). ^NMR (d^-DMSO) 37,79 (s, ÍH), 11,93 (s, ÍH), 12,74 (s, ÍH).
A uma mistura de 4,86 gramas de
2,3-di-iodo-4-hidroxi-5-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina, em 100 ml de ácido acético cristalizado e 25 ml de água, adicionaram-se 1,3 gramas (20 mmoles) de pó de zinco. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas, foi diluída com 500 ml de ãgua, e foi arrefecida. O sólido foi reco^-^22-
lhido, por meio da filtração, e foi seco sob': vácuo, sobre pentóxido de fósforo, dando origem de 3-iodo~4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/^,3-d7pirimidina, que pode ser purificada ulteriormente, por cromatografia sobre sílica, eluindo com metanol a 2,5% em cloreto de metileno, Pf > 2492C. ^RMN (dg-DMSQ) £ 1,20 (s, OH), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, ÍH), 10,82 (s, ÍH), 11,79 (s, ÍH), 11,89 (s, 1H). Análise Calculada para cnHi3N4°2I:
C, 36,69; H 3,64; N, 15,56; I, 35,24. Verificada: C, 36,91;
H, 3,58; N, 15,65; I, 35,56.
De uma maneira semelhante, a partir de 2, 3-diiodQ-4-hidroxi-6-metilpirrolo//2,3-dJpirimídina e de 2,3-diiodo-4-hidroxipirro!o/2,3-d/pirimidina, obtiveram-se, respectivamente, 3-iodo-4-hidroxi-6-metilpírroloZ2, 3-d7pirimidina e 3-iodo-4-hidroxipirrolo/S,3-d/pirimidina, pf>2452C 1 (o composto perde o iodo). RMN 7 7,20 (d, j =2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,8 Hz, ÍH), 11,85 (d, J = 1,1 Hz, ÍH), 12,17 (s , 1H).
EXEMPLO 2
N-Z4-(4-HIDROXI-6-PIVALOÍLÃMINOPlRROLO/2,3-d7PIRIMIDIN-3-ILETINIPBENZOÍLJL-GLUTAMATO DE DIMETILO.
A uma mistura de 3,6 gramas (10 mmoles) de 3-iodo-4-hidroxi-6-pivaloíl/'2,3-d_7pirimidina, bem seca, em 40 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 4,0 gramas (13,19 mmoles) de N-(4-etinilbenzoíl)-L-glutamato de dimetilo 0,38 gramas de iodeto de cobre (I), 3 ml de trietilamina, e 1,0 gramas de tetraquis-(trifenilfosfina)paládio„ Esta mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas, e, em seguida, foi derramada em 500 ml de água, O sólido foi recolhido por filtração, foi seco, e, em seguida, foi refluído em 200 ml de metanol, A mistura foi arrefecida, e o sólido foi recolhido poi- filtração, foi dissolvido em dois litros de metanol a 10% em cloreto de metileno, e foi cromatografia sobre sílica. As bandas negras iniciais forani cromatografadas novamente, e as bandas incolores combinadas das primeira e segunda séries foram evaporaradas, dando origem a 3,5 gramas de N-^-ÍÁ-hidroxi-ô-pivaloilaminopirrolo/^ ,3-d_7pirxmxdin-3-iletinil)foenzoíl7-L-glutamato de dimetilo, gue pode ser purificado ulterxormente, por recristalização a partir de metanol a 50% em cloreto de metileno. pf 280-2855C. ^RMN £ 1,21 (s, 9H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,40-4,45 (m, ÍH), 7,43 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J ~ 8,4 Hz, 2H), 8,82 {d, J =
7,4 Hz, ÍH), 10,95 (s, lH), 11,95 (s, ÍH). Análise Calculada para ^27^29^5°7: C' H, 5,46; N, 13,08. Verificada: C,
60,55; H, 5,46; W, 12,89.
De uma maneira semelhante, substituindo uma quantidade equivalente de N-(4-etinilbenzoil)glutamato de dimetilo, no processo precedente, por W-(pent-4-inoil) -L-glutamato de dimetilo, N-(hept-6-enoil)-L-glutamato de dimetilo, e N-(hex-5-inoil)-L-glutamato de dimetilo, obtiveram-se N-/5-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)pent-4-inoil7~L-glutamato de dimetilo, N-/7-(4-hidroxx-6-pivaloxlaminopirrolo^ ,3-d7pirimidin-3-il )hept-6-enoil7-L-glutamato de dimetilo, e N-/%-(4-hidroxi-6-pivaloílamxnopxrrolo/5,3-d7pxrxmidin-3-il)hex-5-inoil7-L-glutamato de dimetilo.
N-(hex-5-inoil)-L-glutamato de dimetilo pode ser obtido pela maneira descrita, de um modo geral pela Patente N2 4.882.334, dos Estados Unidos da América, publicada em 21 de Novembro de 1989 , cuja revelação é incorporada nesta Memória Descritiva, a título de referência, permitindo que o cloreto do ácido hex-5-xnóico (obtido tratando o áci24do hex-5-ióico com o cloreto de tionilo) reaja com o L-glutamato de dimetilo, na presença de um receptor de ácido, tal como a trietilamina. 0 ácido hex-5-inóico, por sua vez, pode ser preparado, por exemplo, pela hidrólise alcalina do 5-cianopen t-1-ino.
EXEMPLO 3
N-/4-(l-HIDROXI-3-(4-HIDROXI-6-AMINOPIRROLG/2,3-d/PXRIMlDIM-3-il)prqp-2-il)benzoíl7-glutãmãto PS DISTILO.
Uma mistura de 14,6 gramas de 3-iodo-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-dJ7pirimidina, 7,6 gramas de 2-(2-propiniloxi)-tetra-hidropirano 798 mg de cloreto de paládio, 2,36 gramas (20%) de trifenilfosfina, 428 mg (5%) de iodeto cuproso, 45 ml de trietilamina e 700 ml de ace tonitrilo, é aquecida ao refluxo, sob azoto, durante 12 horas Então, adicionaram-se, à mistura da reacção quente, 3,2 gramas de 2-(2-propiniloxi)-tetrahidropirano, e o refluxo é continuado durante mais 12 horas. Depois de se ter aquecido, durante um total de 24 horas, sob o refluxo, o solvente é removido, sob pressão reduzida, e o resíduo é filtrado sob o gel de sílica, empregando metanol a 2% em cloreto de metileno. Este filtrado é concentrado e cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com um mistura de acetato de etilo/hexano, na proporção de 20:1, para se obter a 3-(3-tetra-hidropir-2-iloxiprop-l-inlil )-4-hidroxi-6-pivalo£laminopirrolo/'2 ,3-dJ/pirimidina, que é purificada, ulteriormente, por recristalização, com o acetato de etilo.
-25Uma mistura de 2 gramas de 3-(3-tetra-hidropir-2-iloxiprop-l-in-l-il)-4-hidroxi~6-pivaloílaminopirrolo/^,3-d7pirimidina, 40 ml de metanol, 20 ml de clorofórmio, 40 mg de paládio a 5% no sulfato de bário, e 40 mg de quinolina sintética, foi agitada, sob uma pressão de hidrogénio de 1 atmosfera, durante 40 minutos. O solvente foi, em seguida, removido por evaporação, e o resíduo foi diluído com o cloreto de metileno. A solução do cloreto de metileno foi filtrada, através de gel de sílica, com metanol a 2% em cloreto de metileno, para remover o catalisador e o filtrado, em seguida concentrada, para dar origem a um óleo, o qual, mediante a adição de éter, deu origem a 3-(3-tetra-hidropir-2-iloxiprop-l-en-l-il )-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/*2,3-d7pirimidina, a qual pode ser purificada, ulteriormente, por meio de cromatografia de coluna, eluindo com acetato de etilo, e recristalização, empregando acetato de etilo.
Uma mistura, contendo 3,48 gramas de 3-(3-tetra-hidropir-2-iloxiprop-l-en-lil)-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirroloZÍ,3-d7pirimidina, 3,12 gramas (1,2 equivalentes) de N-(4-iodobenzoil)glutamato de dietilo, 546 mg de tris-(2-metilfenil)fosfina, 201 mg (10%) de acetato de paládio e 85,5 mg (5%) de iodeto cuproso em 15 ml de trietilamina e 240 ml de acetonitrilo, é aquecida ao refluxo, sob azoto. Depois de 12 horas, adicionam-se 1,17 gramas de N-(4-iodobenzoílJglutamato de dietilo, e a mistura da reacção é aquecida ao refluxo, sob azoto, durante mais 12 horas. A mistura da reacção é, em seguida, concentrada, sob pressão reduzida, e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com o acetato de etilo/hexano 20:1. (Qualquer material de partida recuperado pode ser reciclado, por meio do processo precedente). 0 material concentrado é dissolvido em acetato de etilo/ éter 1:15, e esta solução é refrigerada, durante 15 horas, O sólido, que se forma, é recolhido por filtração, é lavado com o acetato de etilo frio, e é seco, dando origem ao N-/?4-(l-(tetra-hidropir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo [2 ,3-d/pirimidin-3-il)prop-2-en-2-il)benzoíl7glutamato de dietilo.
EXEMPLO 4
N-/5-(4-HIDROXI-6-PlVALOÍLAMINQPIRROLOZ^ , 3-d7PIRIMIDlN-3-IL)
ETINIL)-TIEN-2-ILCARBONIb7-L-GLUTÃMÃTO DE DIMETILO.
Uma mistura de 2,0 gramas de 3-iodo-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolopi ,3-d7pirimidina, 1,2 gramas de trimetilsililacetileno, 0,1 gramas de cloreto de paládio, 0,23 gramas de trifenilfosfina,“0,06 gramas de iodeto cuproso, e 2,6 gramas de trietilamina em 100 ml de acetonitrilo, é aquecida, num tubo vedado, durante 1,5 horas, a 502C, e, em seguida, ao refluxo, durante 3 horas. O solvente é removido, sob uma pressão reduzida, e o resíduo é triturado com o acetato de etilo/hexanos 1:1, e é filtrado. O sólido, recolhido deste modo, é dissolvido, em cloreto de metileno, e esta solução é passada através de uma camada de gel de sílica, eluin do com metanol a 1% em cloreto de metileno. O eluído é concentrado, dando origem à 3-trimetilsililetinil-4-hidroxi~5-pivaloílaminopirrolo/à,3-d/pirimidina.
A uma solução de 1,5 gramas de 3-trimetilsililetinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo^2,3-d_7 pirimidina, em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida a OSC, adicionaram-se, sob azoto, 4,75 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1M, em tetra-hidrofurano anidro. Depois de 5 minutos, a mistura da reacção é deixada a atingir a temperatura ambiente, e é, em seguida, agitada, durante 2 horas. 0 solvente é removido, sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado pela cromatografia sobre gel de sílica, dando origem à
3-etinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 Jlrdjpirimidina.
Uma mistura de 1,70 gramas de
3-etinil-4-hidroxi-6-pivaloílamipirr»lo/^ ,3-d7pirimidina, 2,30 gramas de N-(bromotxen-2-carbonil)-L-glutamato de dimetilo (preparada como se encontra descrita na Patente NQ 4.882.334 dos Estados Unidos da América, publicada em 21 de Novembro de 1989,,cuja revelação é incorporada nesta Memória Descritiva a título de referência), 44 mg de cloreto de paládio, 130 mg de trifenilfosfina, 25 mg de iodeto cuproso, e 1,13 ml de trietilamina em 30 ml de acetonitrilo, é aquecida ao refluxo, durante 3 horas, e, em seguida, é arrefecida até a temperatura ambiente. O solvente é removido, sob pressão reduzida, e o resíduo é cromatografado numa coluna (Waters 500), eluindo com metanol/cloreto de metileno 1:19, dando origem ao N-/5-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etinil)tien-2-ilcarbonil7-L-glutamato de dimetilo.
Substituindo quantidades equivalentes de N-(4-bromotien-2~ilcarbonil)-L-glutamato de dietilo, e de N-(5-bromotien-3-ilcarbonil)-L-glutamato de dietilo, no processo precedente, obtêm-se, respectivamente, N-/^-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3d7pirimidin-3-il)etinil)tien-2-ilcarbonilY-íj-glutamato de dietilo e N-/5~(4-hidroxi-6-pxvaloílamino-pirrolo/2,3-d7pirimidin-3-iletinil)tien-3-xlcarboniV-L-glutamato de dietilo.
N-Z’4- (4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-iletinil)fur-2-ilcarbonil7-L-glutamato de dietilo e Ν-/5-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-iletinil)fur-3-ilcarbonil7-L-glutamato de dietilo podem ser obtidos, por uma maneira semelhante a partir de N-(4-bromofur-2-ilcarbonil)-L-glutamato de dietilo e de N-(5-bromofur-3-ilcarbonilo)-L-glutaraato de dietilo, respectivamente.
-28Por uma maneira semelhante, de
N-(2-fluoro-4-iodobenzoíl)-L-glutamato de dimetilo e de N-(3-fluoro-4-iodobenzoíl)-L-glutamato de dimetilo (preparados como se encontra descrito na Patente MS 4.882.334, dos Estados Unidos da América, publicado em 21 de Novembro de 1989, cuja revelação é incorporada nesta Memória Descritiva, a título de referência), obtêm-se, respectivamente, N-Z2-fluoro-4-(4-hidroxi-6-pivaloilaminopirrolo/2, 3-d_Zpirimidin-3-iletinil )benzoíl_7-L-glutamato de dimetilo e M-/3-f luoro-4-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoílJ-L-glutamato de dimetilo.
EXEMPLO 5
N-Z4-(4-HIDROXIPIRROLOZ'2,3-ά7PIRIMIDlN-3-ILETINIL)BENZQÍL7-L-GLUTAMATO DE DIMETILO.
Deixando a 3-iodo-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidina reagir com o N-(4-etinilbenzoíl)-L-glutamato, pela maneira descrita no Exemplo 2, obtém-se o M-Z4-(4-hidroxipirroloZ2,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoíl7-L-glutamato de dimetilo, que é purificado por cromatografia sobre sílica, Pf 1602C (dec.). 1RMN (dg-DMSO) £ 1,98-2,15 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,40-4,45 (m, ÍH), 7,51 ((d, J = 2,5 Hz, ÍH), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, ÍH), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 11,97 ((d, J = 3,7 Hz, ÍH), 12,31 (s, 1H).
Alternativamente, substituindo quantidades equivalentes de 4-etinilfoenzoato de metilo, de 4-etiniltolueno, de 4-etinilbenzeno, de 4-etinilclorobenzeno,
29de í-etinilfluorobenzeno, de 3-etinilfluorobenzeno e de 1-metoxi-4-etxnilfoenzeno, no processo do Exemplo 2, obtêm-se 4-(4-hidroxi-6-pivaloilaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-iletinil) benzoato de metilo, 3-(4-metilfenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pxrxmidina, 3-f enxletxnil-4-hidroxi-õ-pxvaloílamxnopirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-(4-clorofenilJetinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pxrxmidina, 3-(4-fluorofenil)etinil-4-hidroxi-S-pxvaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina, 3-(3-fluorofenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo /2,3-d7pirimidina, e 3-(4-metoxifenil)etxnxl-4-hxdroxi-6-pxvaloílaminopirrolo/2,3~d_7pxrimidina.
emprego de 3-iodo-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirxmxdina, em vez de 3-iodo-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d_7pirimidina, com 4-etxnilbenzoato de metilo, de 4-etxnxltolueno, de 4-etinilclorobenzeno, de 4-etinilfluorobenzeno, de 3-etinilfluorobenzeno, e de l-metoxi-4-etinilbenzeno, dá origem, respectivamente, ao 4-(4-hidroxipirrolo/2, 3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoato de metilo, à 3-(4-metilfenil) etinil-4-hidroxipirrolo/'2,3-d7pirxmxdina, à 3-f enxletinxl-4-nxdroxxpirrolo/2,3-d7pxrimxdxna, à 3-(4-clorofenil)etinil-4-nidroxxpirrolo/2,3-d7pirimidxna, à 3-(4-fluorofenil)etinil-4-hidroxipirrolo72,3-d7pirimidxna, e a 3-^4-metoxifenil)etinil-4-nidroxipirrolo/2,3-d7pirxmxdxna.
Dez gramas de 3-iodo-4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimxdinas são deixados reagir com 2,19 gramas de uma dispersão em óleo de hidreto sódio e 75 ral de dimetxlformamida, com exclusão de humidade. Depois de 30 minutos, adicionam-se δ,02 gramas de pivalato de clorometilo. Esta mistura é agitada, durante três horas, derramada em água, e neutralizada com o ácido acético. O sólido é cromatografia sobre gel de sílica com acetona-diclorometano, dando origem à 3-iodo-4-hidroxx-l,5-bis(pivaloíloxi)-6-metxlpirrolo/2,S-d/pirimidina, pf. 1552C inicialmente seguida por 3-xodo-4-hxdroxi-5-pivaloxloxx-õ-nietxlpxrrolo£2 ,3-d7pirimidxna, p.f. de 236SC.
-300 emprego de3-ioao-4-nidroxi-5-pivaloíloxi-ô-metilpirrolo/S ,3-d7pirimidina no processo do Exemplo 2, dá origem ao N-/â-(4-hidroxi-5-pivaloíloxi-S-metil pirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-iletxnxl )benzoíl7-L-glutamato de dimetilo, p.f. 196QC. Análise calculada 61,70; H, 5,71; N, 9,92. Verificada: C, para C29H32N4°8: C' 61,90; H, 5,71; N, ,95.
O emprego de 3-iodo-4-hidroxi-5-pivaloxloxi-S-metilpirrolo/2, 3-d7pirimidina, em vez de 3-iodo -4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimídina, com 4-etiniloenzoato de metilo, 4-etiniltolueno, 4-etinilPenzeno, 3-etinilfluorobenzeno, e l-metoxi-4-etinxlbenzeno, dá origem ao 4-(4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2 ,3-<d7pirimiãin-3-iietxnil)benzoato de metilo, à 3-(4-metilfenil)etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6~metilpirralo/2,3-d7pirimidina, à 3-feniletinil-4-hidroxi-5-pivaloxloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina, à 3-(4-clorofenxl)etxnil-4-hidroxi-5-pivaloíloxx-6-metilpirrolo/2,3-d/pirimidina, à 3-(4-fluorofenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metxlpirrolo/2,3-d7pirimidina, e à 3-(4-metoxifenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxx-6-pirrolo/2,3 -djpirimidina.
EXEMPLO 6
N- j 4 - /2 - (4-HIDRQX1-6 -Ρ IVALOÍLAMINOPIRROLO# , 3 -dJP IRIMIDIN-3-IL)ETIL7BENZ0ÍL£-L-GLUTÃMÃT0 de dimetilo
Uma mistura de 1,0 gramas de N-Z4-(Á-hidroxi-ó-pivaloílaminopirrolo/^ ,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoxV-b-glutamato de dimetilo, em 250 ml de metanol a
-3150% em cloreto de metileno, e 0,8 gramas dè paládio a 3% sobre o carbono, é hidrogenada a 50 p.s.i. (3,5 kgf/cm ), durante três horas, é filtrado e é concentrada sob uma pressão reduzida. O sólido é recolhido por filtração e é seco, dando origem a 0,72 gramas de N-^4-/'2-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-il )etil7benzoíl|-L-glutamato de dimetilo, p.f. 247SC. 1RMN (dg-DMSO)1,21 (s, 9H), 1,90-2,12 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 4 Hz, 2H),
2,97 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,38-4,45 (m, IH), 6,61 (s, IH), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 7,4 Hz, IH), 10,75 (s, IH), 11,22 (s, IH). Análise Calculada para C27H33N5°7: C, 60,10; H 6,17; N, 12,98. Verificada: C, 59,94; H, 6,15; N, 12,72.
EXEMPLO 7
N-Í5-/2-(4-HIDROXI-6-PIVÃLOILAMINOPIRROLO/'2,3-d.7PIRIMIDIN-3-IL)ETIL7TIEN-2-ILCARBONIL}-L-GLUTAMÃTO de dimetilo.
Submetendo o N-/5-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/^,3-d/pirimidin-3-il)etinil)tien-2-ilcarbonil7-L-glutamato de dimetilo ao processo de hidrogenação do Exemplo 6, obtém-se o N-jS-ZZ-CÁ-hidroxi-ô-pivaloílaminopirrolo/”2, 3-d_/pirimidin-3-il )etilJ7-tien-2-ilcarbonil^-L-glutamato de dimetilo.
De um modo semelhante, os compostos, que se seguem, são submetidos à hidrogenação do Exemplo 6:
(a) N-/^-f luoro-4-(4-hidroxi-6-pivaloilaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoíl7-L-glutamato de dimetilo;
(b) N-£3-fluoro-4-(4-hidroxi~6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoíl7“-L-glutamato de dimetilo;
(c) N-/4- (4-hidroxi-õ-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirxmidin-3-iletxnil)tien-2-ilcarbonil7-L“glutamato de dietilo;
(d) N-/5- (4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/'2,3-d7pirimidin-3-iletinilJtien-S-ilcarboniiy-L-glutamato de dietilo;
(e) N-/S-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopxrrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)pent-4-inoír7-L-glutamato de dimetilo;
(f) N-/7-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirxmidin-3-il)hept-6-enoíl7-L-glutamato de dimetilo;
(g) N-/6-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/'2,3-d7pirimidin-3-il)hex-5-inoíl7-L-glutamato de dimetilo;
(h) 4-(4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/'2,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoato de metilo;
(i) 3-(4-metilfenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/'2 ,3-d7pirimidina;
(j) 3-feniletinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidxna;
(k) 3-(4-clorofenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloílamino pirrolo/2,3-d_7pirimidina;
(l) 3-(4-fluorofenil)etxnil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina;
(m) 3-(3-fluorofenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-dypirimidina;
(n) 3-(4-metoxifenil)etinil-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-dypirimidina;
(o) 4-(4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo72,3-d7pirimidin-3-iletinil)benzoato de metilo;
(p) 3-(4-metilfenil)etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d/pirimidina;
(q) 3-feniletinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/5,3-djpirimidina;
(r) 3-(4-clorofenil)etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(s) 3-(4-fluorofenil)etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(t) 3-(4-metoxifenil)etinil-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(u) 4-(4-hidroxipirrolo/2,3-dypirimidin-3-iletinil)benzoato de metilo;
(v) 3-(4-metilfenil)etinil-4-hidroxipirrolo/2,3-dJpirimidina;
(w) 3-feniletinil-4-hidroxipirrolo/2,3-dypirimidina;
(x) 3-(4-clorofenil)etinil-4-hidroxipirrolo/2,3-d/pirimidina;
(y)
-dj pirimidina;
3-(4-f luorof enil )etinil-4-hidroxipirrolo/'2 ,3e
(ζ) 3-(4-metoxifenil)etinil-4-hidroxipirrolo/2, 3-d.7 pirimidina.
Obtêm-se, respectivamente.
(a) N-/2-fluoro-4-(4-hidroxi-6-pivaloilaminopxrro lo/2,3-d7pirimidin-3-iletil)benzoxl7-L-glutamato de dimetilo;
(b) N-/3-f luro-4-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimiain-3-íletil)benzoíl,7-L-glutamato de dimetilo;
(c) N-/4-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/'2,3-d/ pirimidin-3-xletxl)tien-2-ilcarbonil/-L-glutamato de dietilo;
(d) Ν-/ΐ>-(4-hidroxi-6-pivaloxlaminopxrrolo/2 ,3-d/ pirimidin-3-iletil)tien-3-ilcarbonil/-L-glutamato de dietilo;
(e) N-ZB-U-hidroxi-ô-pivaloílaminopirrolo/è ,3-d/ pirimidin-3-il)pentil/-L-glutamato de dimetilo;
(f) N-/7-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-il)heptil7-L-9lutamato de dimetilo;
(g) N-/6-(4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/2,3-d7 pirimidin-3-ilJhexiV-k-glutamato de dimetilo;
(h) 4-/2-(4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/2 ,3-d/ pirimidin-3-il)etil/benzoato de metilo;
(i) 3-/2-(4-metilfenil)etil/-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidina;
(j) 3-(2-feniletil)-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirxmidina;
-35(k) 3-/2-(4-cloro£enil )etilj7-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina;
(l) 3-/2-(4-fluorofenil)etil/-4-hidroxi~6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina;
(m) 3-/2-(3-fluorofenil)etil7-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina;
(n) 3-/2-(4-metoxifenil)etil7-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidina;
(o) 4-/2-(4-hidroxi~6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoato de metilo;
(p) 3-/1-(4-metilfenil)etil7-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(q) 3-/2-(4-clorofenil)etil7-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(r) 3-/2-(4-fluorofenil)etil7-4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(s) 3-/2-(4-metoxifenil)etil7-4-hidroxi-5-pivaloílo-xi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidina;
(t) 4-/2-(4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il) etil7benzoato de metilo;
(u) 3-/2-(4-metilfenil)etil7-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidina;
(v) 3-(feniletil)-4-hidroxipirrolo/2, 3-d7pirimidina;
(w) 3-/2-(4-clorofenil)etil/-4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidina;
3-/2-(4-fluorofenil)etil7-4-hidroxipirrolq72,3 (χ)
-d/pirimidina;
(y)
-d/pirimidina;
3-/2-(4-metoxif enil )etil7-4-hidroxipirrolo72,3e (z) 3-/2-(4-metoxifenil)etil7~4-hidroxipirrolo72,3-d7pirimidina.
EXEMPLO 8
N-/'4-(l-(TETRA-HIDROPIR-2-ILOXI)-3-(4-HIDROXI-6-PIVALOILAMINOPIRROLO/2 ,3-d7PIRIMIDIN-l-IL)PROP-2-IL)BENZOlL7GLUTAMATO DE
DIETILO
Uma solução de 1,16 gramas de N-/4-(l~tetra-hidropir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)prop-2-en-2-il)benzoíl/glutamato de dietilo e 174 mg (20%) de óxido de platina (IV) amorfo em 150 ml de ácido acético glacial, é hidrogenada, durante 10 horas, a 50 psi (3,5 Kgf/cm ). A mistura da reacção é diluída em 50 ml de metanol e é filtrada através de Celite. 0 filtrado é concentrado e é diluída em acetato de etilo. O sólido, que se forma, depois arrefecimento durante 15 horas, é recolhido por filtração, é lavado com acetato de etilo frio e é seco, dando origem ao N-/4-(l-(tetra-hidropir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)prop-2-il)benzoíl7glutamato de dietilo.
EXBMPLO 9
N-^4-/2-(4-HIDROXIPIRROLO/2 ,3-d7PIRIMIDIN-3-XL)ETIL7BENZOÍL}-L-GLUTAMATO DE DIMETILO.
Uma mistura de 1,1 gramas de N-/4- (4-hidroxipirrolo/’2 ,3-d7pirimidin-3-iletinil )benzoil/-L-glutamato de dimetilo, em 100 ml de metanol a 50% em cloreto de metileno e 0,8 gramas de paládio a 3% sobre o carbono, é hidrogenada, a 50 psi (3,5 kgf/cm ), durante 24 horas, éfxltrada, e é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se o éter ao resíduo e o sólido é recolhido por filtração e é seco dando origem a 0,67 gramas de N-y4-/'2-(4-hidroxiaminopirrolo /2 ,3-d7pirimxdin-3-xl)etilZbenzoilj-L-glutamato de dimetilo, P.P. 170-1722C. ^RMN (άθ-DMSO)J 1,94-2,14 (m, 2H), 2,44 (t,
J = 7,4 Hz, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,63 (s, 3H) 4,40-4,70 (m, IH), 6,71 (s, IH), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,77 (m, 3H), 8,66 (d, J = 7,4 Hz, IH), 11,52 (s, IH), 11,71 (s, IH).
Por uma maneira semelhante e a partir de N-/'4-(4-hidroxi-5-pivaloíloxx-6-metxlpirrolo/2 ,3-d/ pirimidin-3-iletinil)benzoíl7-L-glutamato de dimetilo, obtém-se, de acordo com este processo, ο Ν-|4-/·2-(4-ΗχάΓθχχ-5-ρχvaloíloxi-õ-metilpirrolo/^,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoílj-L-glutamato de dimetilo.
EXEMPLO 10
Ácido N-/4-/2-(4-HIDROXI-6-PIVALOILAMINOPIRROLO/2,3-d7PXRIMIDIN-3-IL)ETIL7bENZOIL|—GLUTÂMICO.
Uma mistura de 1,5 gramas de 4-[2-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl| -L-glutâmatio de dimetilo, em 10 ml de hidróxido de sódio IN, é agitada, à temperatura ambiente, durante três dias, para produzir o sal de sódio do ácido N-{4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl^-L-glutâmico. Este é neutralizado com o ácido acético glacial. 0 sólido, que se forma, é recolhido por filtração, e é recristalizado em metanol a 50% em cloreto de metileno, dando origem a 0,8 gramas (67%) de ácido N-|4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirroloZ2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl5-L-glutâmico. ΧΚΜΝ (dg-DMSO)§ 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 6,25 (d, J = 1,3 Hz, ÍH), 7,23 (d, J - 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,13 (d,
J » 6,7 Hz, ÍH), 10,55 (s, ÍH).
EXEMPLO 11
N-/4-(l-HIDROXI-3-(4-HIDROXI-6-PIVÃLOÍLAMINOPIRROLO/2,3-d/PIRIMIDIN-3-IL)PROB-2-IL)BENZOlL7~GLUTAMATO DE DIETILO.
A solução de 0,94 gramas de N-/4-(l-tetra-hidropir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)prop-2-il)benzoíl7glutamato de dietiloe
-39em 40 ml de cloreto de hidrogénio metanólico G,1N, é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção é neutralizada com uma solução de 205 mg de carbonato de sódio em 10 ml de água, e a maior parte do metanol é reunida por evaporação, sob pressão reduzida. Cem mililitros de cloreto de metileno são adicionados, e a solução é lavada, por duas vezes, com 20 ml de água, é seca sobre o sulfato de magnésio anidro, e é concentrada. O resíduo é triturado com acetato de etilo e éter 1:2, e é seco, dando origem ao N-Z4-(l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il) prop-2-il)benzoíl7glutamato de dietilo.
EXEMPLO 12
ACIDO N-/4-(l-HIDRQXI-3-(4-HIDROXI-6-AMINOPlRROLQ/'2 ,3-d7PIRIMIDIN-3-IL) PROP-2-IL) BENZ0ÍL7GLUTÃMIC0.
Uma solução de 0,3 gramas de N-/4-jl-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-pivaloilaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)prop-2-il| benzoíl/glutamato de dietilo, em 9 ml de hidróxido de sódio aquoso IN, é agitada, sob azoto, à temperatura ambiente, durante 72 horas. A mistura da reacção é tornada ligeiramente acídica (pH= -4), com o ácido clorídrico IN, e é filtrada. 0 sólido, recolhido deste modo, é lavado com água (5 ml) e etanol frio (5 ml), e é seco, dando origem ao ácido l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/ pirimidin-3-il)prop-2-il}. benzoíl_7glutâmico.
Por uma maneira semelhante, e a partir de N-/2-fluoro-4-/2-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo /2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl[-L-glutamato de dimetilo e
-40de N~y3-fluoro-4-/2-(4-hiâroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2 ,3-d_7 pirimidin-3-il)etxl7benzoxl|-L-glutamato de dimetilo, obtêm-se, respectivamente e de acordo com o processo precedente, o ácido N-j2-fiuoro-4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidin-3-il)etil7benzoíl/.-L-glutâmico. P.F. 230QC (formação de espuma) > 3002C (dec.) e o ácido N-|3-fluor-4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/è,3-d/pirimidin-3-il)etil/benzoílj-L-glutâmico, p.f.>3002C (dec.).
Por uma maneira análoga à do proces. so precedente, obtêm-se, respectivamente, a partir de N-J4-/2- (4-hidroxi-6-pivaloílaminopxrrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-ilJetil/ tien-2-ilcarbonil[-L-glutamato de dietilo, de N-|5-/2-(4-hidroxx-6-pxvaloxlaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7txen-3-carboniiy-L-glutamato de dietilo, de N-j5-/2-(4-hidroxx-6-pivaloílaminipirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7fur-2-ilcarbonil£-L-glutamato de dimetilo, e de N-^5-/2-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3~il)etil7tien-2-ilcarbonil^-L-glutamato de dimetilo, os compostos ácidos Nj4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/ pirimidin-3-il)etil7 tien-2-ilcarbonil|-L-glutâmico, ácido N-^5-/’2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidin-3-il)etil7tien-3-ilcarbonilj-L-glutâmico, ácido N-y5-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3~il)etil/ fur-2-xlcarboniiy-L-glutâmico, com o ponto de fusão de 200 a 2032C, e ácido N-^5-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-xl)etxl7txen-2-xlcarbonil^-L-glutâmico, com o ponto de fusão de 241 a 2432C.
De uma maneira semelhante, e a par tir de N-/5-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidin-3-il)pentanoíl7-L-glutamato de dimetilo, de N-/~7-(hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/2 ,3-d7pxrimidin-3-il7heptanoxl_7-L-glutamato de dimetilo, e de N-/ê-(4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimxdin-3-xl)hexanoxl7-L-glutamato de dimetilo, obtém-se, respectivamente o ácido N-/5-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-xl)pentanoxl7-L-glutâmico, o ácido N-/7-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)heptanoíl_7-41-L-glutâmico, e o ácido N-/*6-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/’2,3-d7 pirimidin-3-il)hexanoíl7-L-glutâmico.
EXEMPLO 13
ÃCIDO N-(4-22-(4-HIDROXIPIRRQLO/? ,3-d7PIRIMIDIN-3-IL)ETIL7
BENZOIL^-L-GLUTÃMICO
Uma mistura de 0,5 gramas de N-{4-Z2-(4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidin-3-íl)etil7benzoíl}-L-glutamato de dimetilo, em 3 ml de hidróxido de sódio IN, é agitada, à temperatura ambiente, durante três dias, para produzir o sal de sódio do ácido N-{4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2 ,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoílf-L-glutâmico» Este é neutralizado com o ácido clorídrico. O sólido, que se forma, é recolhido por filtração, e é recristalizado a partir de metanol, por adição de água, dando origem a 0,35 gramas (75%) de ácido N-^4-/2-(4-hidroxipirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoílj-L-glutâmico. ^RMN (άθ-DMSO) / 1,88-2,12 (m, 2H), 2,33 (t, J s 7,3 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 4,33-4,40 (m, 1H), 6,70 (d, J = 1,2 Hz, ÍH), 7,28 (d, J « 7,0 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,48 (s, ÍH) , 11,67 (s, ÍH), 12,40 (br, ÍH).
Por uma maneira semelhante, e a partir do N-^4-/2-(4-hidroxi-5-pivaloíloxi-6-metilpirrolo/’2 ,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoílJ-L-glutamato de dimetilo; obtém-se, de acordo com o processo precedente, primeiramente, o sal de sódio do ácido N-^4-/2-(4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoílj-L-glutâmico, o qual, mediante a neutralização com ácido acético glacial dá origem ao ácido
-42N-j 4-/2-(4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d/pitimidin-3-il)etil? benzoílf-L-glutâmico.
Submetendo o 4-/2-(4-hidroxi-5-pivaloíloxx-6-metilamxnopirrolo/2 ,3-d/pirimxdin-3-xl )etxl/ benzoato de metilo; a 3-/2-(4-metilfenil)etil/-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-(2-feniletil)-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(4-clorofenil)etil/-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(4-fluorofeniletil7-4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(3-fluorofenil)etil/-4-hidroxi-6-pivaloxlaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(4-metoxifenil)etir7-4-hidroxi-6-pivaloílaminopirrolo/2,3-d/pirimidina; e o 4-/2-(4-hidroxi-6-pivaloílmetilpirrolo/2 ,3-d/pirimidin-3-xl)etil/benzoato de metilo, ao processo precedente, obtêm-se, respectivamente, o ácido 4-/2-(4-hidroxi-6-metilpirrolo/2,3-d/pirxmidin-3-il)etxl/foenzóxco; a 3-Z2-(4-metilfenil)etil/-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2 ,3-d/pirimidina; a 3-(2-feniletil)-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(4-clorofenil)etil/-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2 ,3-d/pirimidina; a 3-/2-(4-fluorofenil)etil/-4-hidroxi-6-aminopirrolo /2,3-d/pirimidina; a 3-/2-(3-fluorofenil)etil/-4-hxdroxx-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidina, p.f. 295-298SC; a 3-/2-(4-metoxifenil)etil/-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidina, p.f. 280-2842C; e o ácido 4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3d/pirimidina-3-il)etil/benzóico, p.f. > 300SC.
EXEMPLO 14
Estudo Comparativo da Actividade Ãntimetabólica.
Os estudos antimetabólicos foram conduzidos, utilizando-se os compostos, que se seguem:
Composto A.
OH
Nc zch2 μ Ή-^ n
I
H
C-CH-CH2CH2-
o
II II cnhchch2ch2c-oh
C-OH
II
Composto B.
OH .Ccx // w >-CNH
j)HCH2CH2C-OH
C-OH
-44Composto C
OH /-\ 0 0
-Ç-CH2CH2-\ 7-CNHCHCH2CH2C-0H .C x C CH h2nx n7
H
C-OH
O
Cada um dos compostos foi dissolvido em dimetilsulfóxido a 100%. As diluições de cada composto foram preparadas, para dar origem a uma gama de concentrações de teste, como se indica a seguir nesta Memória Descritiva.
f
A actividade inibidora dos compostos foi testada de acordo com os procedimentos seguintes:
Preparação das Células de Reserva
Cem células de leucemia linfoblástica humanas desenvolvidas no meio RPMI 1640 (MABio), acrescido com o soro bovino fetal dialisado (Gibco), a 372C, em condições atmosféricas humidificadas, de 95% de ar a 5% de CO^.
As células foram desenvolvidas em suspensão estática (balão T, 5
Corning), mantida na fase log, a uma concentração de 3-7 x 10 células/ml.
-45Processamento (i) 10 jil de um composto de teste são introduzidos numa cavidade (conjunto de 24 cavidades de Costar). Este passo é repetido para cada concentração de teste dos compostos.
(ii) 500 jil do meio livre do soro são adicionados a cada cavidade.
(iii) Uma garrafa esterilizada, contendo o meio RPMI 1640, acrescido com o soro bovino fetal dialisado, tampões hepes 16 mM, mops 8 mM, e 3 x 10^ células por ml, é colocada sobre um agitador magnético. Uma bomba peristáltica de Wheaton é empregada, para se administrarem 1,5 ml desta suspensão de células, a cada cavidade. O volume final resultante, administrado a cada reservatório, é 2,0 ml, numa concentração celular de 4,8 x 10^/cavidade.
(iv) As cavidades do grupo são incubados, a 372C, num incubador humifiçado (95% de ar e 5% de C02), durante 72 horas.
(v) Depois do período de incubação, as medidas de cada cavidade são feitas, empregando o contador de partículas ZB1 Coulter Counter, e a (concentração que inibe 50% do desenvolvimento celular) é determinado.
(vi) Os resultados desta experiência são os seguintes;
46TABELA I
Concentração Desenvolvimento Celular (%)
| (pg/ml) | A | B | Ç |
| 100,0 | 13,1 | - | 14 |
| 33,3 | 15,5 | 10,8 | 12 |
| 11,1 | 16,2 | 9,6 | 12 |
| 3,7 | 15,3 | 10,4 | 13 |
| 1,23 | 16 ,1 | 11,3 | 14 |
| 0,411 | 21,5 | 13 ,0 | 13 |
| 0,137 | 63,9 | 17,7 | 14 |
| 0 ,045 | 100 ,0 | 13,5 | 14 |
| 0,015 | - | 76,9 | 25 |
| 0,005 | - | - | 96 |
| Cada | um dos compostos A, B eCC | ||
| exibiu uma | actividade inibidora, | in vitro, | contra as células |
| de leucemia | linfoblástica humanas | . A concentração inibidora | |
| in vitíó total relativa (CI^q) destes compostos é a gue se |
segue:
Composto A: 0,2 pg/ml
Composto B: 0,03 pg/ml
Composto C: 0,007 pg/ml.
Todos os compostos revelaram actividade inibidora. Quando comparado in vitro, o Composto C era o mais activo dos três.
Estudos de Inversão mecanismo da acção de cada composto foi determinado por meio de outras experiências, empregando-se os assim chamados estudos de inversão. Estes estudos proporcionaram compostos ou precursores, que, isolados ou em conjunto, identificaram o ponto específico da inioição enzimática.
(a) Hipoxantina - A hipoxantina inverte os efeitos inibidores de um composto, se o composto funciona como inibidor da síntese de novo purina. A possibilidade da utilização da hipoxantina permite, deste modo, que as células passem secundáriamente a síntese de novo da purina.
(b) Timidina - A timídina isolada inverte os efeitos inibidores de um composto, se o composto funciona como um inibidor da síntese de timidilatos.
(c) Hipoxantina e Timidina - Se um composto é determinado em (a) para não ser um inibidor da síntese de novo da purina, e em (b) para não ser inibidor da síntese de timidilatos, estão um estudo de inversão, utilizando a hipoxantina e a timidina, em combinação, determinara se o composto pode produzir a inibição em ambas as síntese. E assim, se esta combinação inverte os efeitos inibitórios de um composto, o composto funcionará, o mais provavelmente, como ura inibidor da redutase dos di-hidrofolatos (envolvido em ambas as biosínteses da purina e da pirimidina).
-48Processamento
Em cada caso, o processamento básico, delineado no precedente, foi seguido, modificado no facto de 250 pl do composto de inversão />u de cada composto de inversão em (b/7 serem adicionados às cavidades de teste, e a quantidade do meio de redução do soro adicionado a cada cavidade de teste ser reduzida /ou totalmente eliminada em (b)y oa mesma quantidade. Os compostos de inversão foram preparados como 8 x soluções de reserva, em solução salina tamponado por fosfato (estéril filtrada através de um filtro de acrodiscos 0,2 μ - Gelman), de modo que 250 pl da solução de reserva proporcionassem uma concentração final de 100 pM de hipoxantina e/ou de 5 pM de timidina.
Os resultados dos testes de inversão são os que se seguem:
-49(a) Hipoxantina (100 M):
Tabela II
Concentração_Crescimento Celular (%)
| (pg/ml) | Composto + A* Hipoxantina | Composto + B* Hipoxantina | Composto + C* Hipoxantina | |||
| 100,0 | 13,1 | 15,3 | w» | 14 | 13 | |
| 33,3 | 15,5 | 16,7 | 10,8 | 16,2 | 12 | 14 |
| 11,1 | 16 ,2 | 17,6 | 9,6 | 15,9 | 12 | 13 |
| 3,7 | 15,3 | 16 ,4 | 10,4 | 14,4 | 13 | 13 |
| 1,23 | 16,1 | 15,5 | 11,3 | 15,6 | 14 | 13 |
| 0,411 | 21,5 | 19 ,Ô | 13,0 | 20,4 | 13 | 12 |
| 0 ,137 | 63 ,9 | 73,8 | 17,7 | 43 ,2 | 14 | 15 |
| 0 ,045 | 100 ,0 | 100 ,0 | 33,5 | 83 ,9 | 14 | 12 |
| 0,015 | - | - | 76,9 | 99,5 | 25 | 24 |
| 0 ,005 | - | - | - | - | 96 | 100 |
| * Dados | reproduzidos a partir | de Tabela I. | ||||
| (b) | Hipoxantina | (100 μΜ) | e Timid; | Lna | (5 |iM): |
O composto B foi adicionalmente testado, para determinar a localização secundária da actividade inibitória.
Tabela III
| Concentração | Crescimento Celular (%) | |
| (ug/ml) | Controlo B* | + Hipoxantina e Timidina |
| 33,3 | 10 ,8 | 69 ,9 |
| 11,1 | 9,6 | 74,7 |
| 3,7 | 10,4 | 79 ,4 |
| 1,23 | 11,3 | 89 ,4 |
| 0,411 | 13,0 | 92,7 |
| 0,137 | 17,7 | 92 ,9 |
| 0,045 | 33,5 | 92,8 |
* Dados reproduzidos a partir da Tabela I.
(c) Timidina (5 uM);
Tabela IV
Concentração Crescimento Celular (%) (ug/ml) Composto + Composto + Composto +
A* Timidina B* Timidina C* Timidina
| 100,0 | 13,1 | 48,8 | - | - | 14 | 44 |
| 33,3 | 15,5 | 49 ,4 | 10 ,8 | 11,6 | 12 | 57 |
| 11,1 | 16 ,2 | 49,4 | 9 ,6 | 11,6 | 12 | 52 |
| 3,7 | 15,3 | 52 ,6 | 10,4 | 12 ,1 | 13 | 56 |
| 1,23 | 16 ,1 | 62,1 | 11,3 | 12 ,3 | 14 | 58 |
| 0 ,411 | 21,5 | 73 ,9 | 13,0 | 14,9 | 13 | 55 |
| 0,137 | 63,9 | 98,1 | 17,7 | 18,0 | 14 | 64 |
| 0,045 | 100 ,0 | 100 ,0 | 33,5 | 32,5 | 14 | 81 |
| 0 ,015 | - | - | 76 ,9 | 81,1 | 25 | 100 |
| 0,005 | - | - | - | - | 96 | 100 |
| * | Dados reproduzidos a | partir | da Tabela | I. | ||
| Análise | da Actividade In | Vivo |
Os compostos A e C foram adiciona damente testados para comparar a sua actividade antitumor in vivo.
Ratinhos fêmeas, da estirpe DBA/2, foram inoculados com as células tumorais. 0 tratamento com os
compostos de teste, começou no dia seguinte à inoculação. O tratamento consistiu de oito doses diárias i.p. (intraperito nal) de qualquer dos Compostos A e C, durante oito dias consecutivos. A dimensão do tumor foi medida no dia seguinte ao último dia do tratamento, para se determinar o efeito inibidor dos compostos de teste, sobre o crescimento do tumor.
Os resultados são os gue se se guem:
Tabela V
Composto A
| Dose (mg/kg) | Número de Animais | (mg)*· Peso do Tumor | Inihig |
| 0 (controlo)* | 8 | 2050 t 774 | ·» |
| 0 (controlo)* | 8 | 2753 ± 790 | - |
| 200 | 8 | 2525 - 694 | 0 |
| 100 | 8 | 3447 ± 747 | 0 |
| 50 | 8 | 1935 ± 498 | 19 |
| 25 | 8 | 2121 í 410 | 12 |
| 12,5 | 8 | 3360 - 703 | 0 |
| 6,25 | 8 | 2719 ± 413 | 0 |
| 3,125 | 8 | 2825 ± 822 | 0 |
Peso médio do tumor (mg), para todos os grupos de controlo na data da avaliação = 2.402 í 839.
1.Média í desvio padrão
53Tabela VI
Composto C.
Dose Número de Animais Peso do Tumor Inibição (mg/kg)(mg)%
Série 1
| 0 ,0 (controlo | 6 | 3606 i 2099 | 0 |
| 0,0 (controlo) | 6 | 5533 t 1234 | 0 |
| 200,00 | 7 | 0 ± 0 | 100 |
| 100,00 | 7 | 0 ± 0 | 100 |
| 50,00 | 6 | 0 ± 0 | 100 |
| 25,00 | 7 | 0 ± 0 | 100 |
| 12 ,50 | 7 | 102 ± 166 | 98 |
| Série 2 | |||
| 0 (controlo)* | 10 | 6776 ± 1328 | - |
| 0 (controlo)* | 10 | 5533 t 2645 | - |
| 40 | 9 | o i 0 | 100 |
| 20 | 10 | 18 í 57 | 100 |
| 10 | 10 | 196 í 152 | 97 |
| 5 | 10 | 1034 ± 657 | 83 |
| 2,5 | 10 | 2908 í 1948 | 53 |
| 1,25 | 10 | 6682 - 2300 | 0 |
| 0 ,6256 | 10 | 7381 í 2397 | 0 |
| Peso do tumor (mg), para data, = 6,155 ± 2.134. 1. Média í desvio padrão. | todos os grupos de | controlo, |
540 composto A não tem, essencialmente, qualquer efeito inibidor, sobre o desenvolvimento do tumor in vivo. Não obstante o peso observado do tumor ser ligeiramente inferior, às doses de 25 e de 50 mg/kg, não se considera isto significativo, visto não haver qualquer redução no peso do tumor, às doses de 100 ou de 200 mg/kg.
composto C exibe mm efeito inibidor in vivo vincado, sobre o desenvolvimento do tumor, com uma inibição de 100%, às doses tão reduzidas como 20 mg/kg, e uma inibição de mais de 50%, às doses de, pelo menos, 2,5 mg/kg.
O composto B actua por um mecanismo diferente do dos compostos A ou C, nomeadamente inibição de DHFR, em vez de TS. Enquanto in vitro, os compostos A e C afiguram-se inibir TS, o composto C é mais activo in vitro do que o composto A, por um factor de, pelo menos, 25 vezes.
In vivo, o composto A é inactivo, como agente antineoplástico. O composto C é muito activo, in vivo, no combate aos neoplastos.
Os valores representativos da inibição, contra as culturas de células CCRF-DEM, para os compostos típicos, são os que se seguem:
Composto IC50 (p/ml)
Ácido 4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo /2,3-d7pirimidin-3-il)etil/b®nzóico 20 ,00
Ácido N-j4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo /2 ,3-d_7pirimidin-3-il)etil7kenzoíl^ -L-glutâmico 0 ,004
3-/'2-(4-metoxif enil )etil7-4-hxdroxi-6-aminopirrolo/2,3-dypirimidina ^>20,00
Ácido N-J2-fluoro-4-/2-4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzóíl^-L-glutâmico 0,008
Ácido N-^3-fluoro-4-/2-(4-hidroxi-6-aminopiroolo /2,3-dypirmidin-3-il)etil7foenzoíl^-L-glutâmico 0,019
3-/2-3-fluorofenil)etxiy-4-hidroxi-6-amxnopirrolo/2 ,3-dypirimidina } 20 ,00
Ácido N-j 5-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2 ,3-4.7 pirimidin-3-xl)etil7tien-2-ilcarbonil^-L-glutâmico 0,025
Ácido N—{5-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-dy pxrxmxdin-3-xl )etil7fur-2-ilcarbonilj. -L-glutâmico > 20 ,00
Ácido N-/4-/2-(4-hidroxi~6-metilpirrolo/2,3-dy pirimidin-3-il)etiiybenzoíl^-L-glutâmico 0,0084
Ácido N-J 4-/2-(4-hidroxipirrolo/2 , 3-d7pi^iniidin-3-ilíetiiybenzoíl}-L-glutâmico 1,20
A citotoxicidade destes compostos não é invertida, pela adição de hipoxantina ou de AICA, sugerindo que eles não inibem a síntese da biosíntese de novo da purina, mas é invertida pela timidina, indicando que a síntese dos timidilatos é o objectivo principal. A citotoxicidade é, também, invertida, pela adição de leucovorina, indicando que a citotoxicidade é devida ao antagonismo de um mecanismo relacionado com os folatos.
Claims (3)
1 , 3 , em que R e -OH ou NH-; R e tienodi-ilo ou furanodi-ilo, insubstituído ou substituído por cloro, fiuor, metilo, metoxi, ou trifluorometilo; ciclohexadi-ilo; e alcanodi-ilo; S4 é hidrogénio, metilo, ou hidroximetilo; e a configuração à volta f. do átomo de carbcmo. designada por * é S; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
15â. - Processo de acordo com a 1 3 reivindicação 14, caracterizado por R ser -OH; R ser -OH;
1 3 reivindicação 1, caracterizado por R ser -OH; R ser tienodi
4 ζ ilo; R ser hidrogénio e R ser hidrogénio.
606â. - Processo de acordo com a rei1 3 vindicaçao 1, caracterizado por R ser -OH; R ser tienodi-ilo;
4 ,5
R ser hidrogénio e R ser metilo.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido N-j4-/2-(4-hidroxipirrolo/2,3-d7-pirimidin-3-il)etil/benzoil-L-glutâmico.
8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido N-{4-Z2- (4-hidroxi-6-metilpirrolo/2, 3-d7pirimidin-3-il )etil/benzoil^ -L-glutâmico.
9a, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula
OH
I
-C / V * c—C-CH2CH2-(/ X)-CNHÇHCH2CH2C-OH
II II
C. CH
R5'^ i
H
C-OH
II
5 ’ z , em que R e arnino ou alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, e a configuração à volta do átomo de carbono designada por * é S, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
10ã. - Processo dè' acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar o ácido N(4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d_7pirimidin-3-il)etil7benzoílf·-L-glutâmico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .
llã. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar o ácido N-/4-/'2-(4-hidroxi~6-aminopirrolo/~2 ,3-d7pirimidin-3-il)etil7benzoíl£-L-glutâmico,
12s. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, para combater o desenvolvimento neoplástico num mamífero pela inibição da síntese do timidilato, caracterizado por se misturar uma quantidade do ácido N-] 4-/’2-(4-hidroxí-6-aminopin-olo/2,3-d7pir,imidin-3-il )etil_7 benzoílj-L-glutâmico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a qual após a sua administração a um mamífero, num regime de dose única, ou múltipla, é eficiente, para combater o citado desenvolvimento, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13ã. - Método para combater o desenvolvimento neoplástico, num mamífero, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, num regime de dose única, ou múltipla de uma quantidade eficiente de um composto, de acordo com a reivindicação 9, numa gama de dosagem de cerca de 10 a cerca de 100 mg/dia durante 5 a 10 dias ou uma única dose de 250-500 mg.
14ã. a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula
V s * »*
RJ
0 0 J * II ' C-C-CH2 CH-Rj -CNHCHCH2 CH2 C-OH ” ” >4 1
NH2
Ν'
C-OH
II
1 > ' 3 , em que R é -OH ou -NH^; R é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, insubstituido, ou substituído por cloro, fluor, metilo, metoxi, ou trifluorometilo; tienodi-ilo ou furanodi-ilo, insufostituído, ou substituído, por cloro, fluor, metilo, metoxi, ou 4 z trifluorometilo; ciclonexadi-ilo; e alcanodi-ilo; R e hidfrogénio, metilo, ou hidroximetilo; e R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; a configuração à cerca do átomo de carbono designada por * é S e os seus sais farmacêuticamen te aceitáveis.
3ã. - Processo de acordo com a 1 3 reivindicação 1, caracterizado por R ser -OH; R ser 1,4-fe 4 5 nileno; R ser hidrogénio e R ser hidrogénio.
4ã. - Processo de acordo com a 1 3 reivindicação 1, caracterizado por R ser -OH; R ser 1,44 , 5
-fenileno; R ser hidrogénio e R ser metilo.
5ã. - Processo de acordo com a
1 z 2 z z em que R é -OH ou -NH„; R é hidrogénio ou um catião farmaz 3 X cêuticamente aceitável; R é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno insubstituído ou suostituído, por cloro, fluor, metilo, metoxi, ou trifluorometilo; tienodi-ilo ou furanodi-ilo, cada um substituído, ou substituído, por cloro, fluor, metilo, metoxi, ou trifluormetilo; ciclohexanodi-ilo; ou alcanodi-ilo; R4 é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou amino; e a configuração à cerca do átomo de carbono designada por * é S caracterizado por compreender a hidrogenação catalítica de um composto da fórmula
-5 7em que \ 1 ο ο-C-C=C-RJ-X
R'
Ζ1
C CH R4'
W ι
Η ·*·
X é COOR2; ou CONHCHC^CHgCOOR2
ZA é hidrogenado, ou Zx, considerado em conjunto com κ , é 2 ι uma ligação carbono-carbono; R é hidrogénio, ou um grupo de 3 , 41 protecção de carboxi; R e como anteriormente definido; R , quando considerado independentemente de de Ζ , é hidrogénio, metilo, hidroximetilo, ou hidroximetilo substituído por um grupo de protecção de hidroxi; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, amino, ou um grupo de protecção de g
amino; e R é hidrogénio ou alcanoiloxi; para se produzir um composto da fórmula
N C-C-CH2C-R3-X
RΊΖ
H
CH
2 · 3 41 5 · g em que X, R , R , R , R e R são como definidos anterior2 mente e quando X = COOR , ligando-se com um ácido glutâmico protegido, para se formar um composto em que *
X = CONHCHCH2CH2COOR2 r;
I
COOR2 e removendo-se quaisquer grupos de protecção.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula
-59RJ
-CH2ÇH-r3-cnhçhch2CH2LoE2
C-OR2
R·
3 4
R ser tienodi-ilo, e R ser hidrogénio.
16ã. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar o ácido N-{5-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidin-3-il)etil/tien-2-ilcarbonil)-L-glutâmico; o ácido N-j4-/2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo/2,3-d/pirimidin-3~il)etil7tien-2-ilcarbonil[ -L53glutâmico; ou o ácido N-j5-/2-(4-hidroxi-5-aminopirrolo/2,3 -d/ pirimidin-3-il) -etil/t ien-3-il-carbonil j. -L-glutâmico.
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