JPH083166A - Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 - Google Patents
Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
〔目的〕 抗新生物活性を有する化合物、その製造方
法、それを用いる新生物増殖抑制方法及びそれを含有す
る医薬組成物を提供することである。 〔構成〕 アシル基が４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル基で置換されているＮ‐（ア
シル）グルタミン酸誘導体は抗新生物剤である。典型例
はＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベン
ゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である。 〔効果〕 本発明の化合物は基質として葉酸を用いる酵
素を阻害し、新生物の増殖を抑制する。
法、それを用いる新生物増殖抑制方法及びそれを含有す
る医薬組成物を提供することである。 〔構成〕 アシル基が４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル基で置換されているＮ‐（ア
シル）グルタミン酸誘導体は抗新生物剤である。典型例
はＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベン
ゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である。 〔効果〕 本発明の化合物は基質として葉酸を用いる酵
素を阻害し、新生物の増殖を抑制する。
Description
【０００１】本発明は下記式を有するグルタミン酸誘導
体に関する：
体に関する：
【化７】 上記式中：Ｒ１は‐ＯＨ又は‐ＮＨ２である；Ｒ２は水
素又は薬学上許容される陽イオンである；Ｒ３は非置換
の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはト
リフルオロメチルで置換された１，４‐フェニレン又は
１，３‐フェニレン；非置換の又はクロロ、フルオロ、
メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換さ
れたチエンジイル又はフランジイル；シクロヘキサンジ
イル；又はアルカンジイルである；Ｒ４は水素、メチル
又はヒドロキシメチルである；Ｒ５は水素、炭素原子１
〜６のアルキル又はアミノである；及び＊で示された炭
素原子に関する配置はＳである。
素又は薬学上許容される陽イオンである；Ｒ３は非置換
の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはト
リフルオロメチルで置換された１，４‐フェニレン又は
１，３‐フェニレン；非置換の又はクロロ、フルオロ、
メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換さ
れたチエンジイル又はフランジイル；シクロヘキサンジ
イル；又はアルカンジイルである；Ｒ４は水素、メチル
又はヒドロキシメチルである；Ｒ５は水素、炭素原子１
〜６のアルキル又はアミノである；及び＊で示された炭
素原子に関する配置はＳである。
【０００２】本発明の化合物はピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジンヘテロ環系を用いてここでは記載されている
が、その環系は下記のように番号付けされる：
リミジンヘテロ環系を用いてここでは記載されている
が、その環系は下記のように番号付けされる：
【化８】
【０００３】式Ｉで示されるピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン類が対応５‐Ｈ‐６‐オキソ又は５‐Ｈ‐６‐イ
ミノ構造の互変異性相同体であることは明らかであろ
う。他に指摘のないかぎり単純化のため、本化合物はこ
こでは６‐ヒドロキシ及び６‐アミノ集合体を用いて示
されかつ命名されるが、５‐Ｈ‐６‐オキソ及び５‐Ｈ
‐６‐イミノ構造は完全な相同体であると理解される。
ミジン類が対応５‐Ｈ‐６‐オキソ又は５‐Ｈ‐６‐イ
ミノ構造の互変異性相同体であることは明らかであろ
う。他に指摘のないかぎり単純化のため、本化合物はこ
こでは６‐ヒドロキシ及び６‐アミノ集合体を用いて示
されかつ命名されるが、５‐Ｈ‐６‐オキソ及び５‐Ｈ
‐６‐イミノ構造は完全な相同体であると理解される。
【０００４】式Ｉの化合物は、基質として葉酸、特に葉
酸の代謝誘導体を用いる１種以上の酵素に対して阻害作
用を有する。本化合物は特にチミジル酸シンテターゼの
阻害剤として活性であると思われるが、この酵素は補酵
素としてＮ５，Ｎ10‐メチリデンテトラヒドロ葉酸を用
いてデオキシウリジル酸からデオキシチミジル酸へのメ
チル化を触媒する。このため本化合物は、阻害される酵
素に依存している新生物の増殖を阻害するため単独で又
は組合せて用いることができる。
酸の代謝誘導体を用いる１種以上の酵素に対して阻害作
用を有する。本化合物は特にチミジル酸シンテターゼの
阻害剤として活性であると思われるが、この酵素は補酵
素としてＮ５，Ｎ10‐メチリデンテトラヒドロ葉酸を用
いてデオキシウリジル酸からデオキシチミジル酸へのメ
チル化を触媒する。このため本化合物は、阻害される酵
素に依存している新生物の増殖を阻害するため単独で又
は組合せて用いることができる。
【０００５】本発明は式Ｉの化合物の薬学上許容される
塩、これらの化合物及びそれらの塩の製造方法、これら
化合物の製造に際して有用な化学的中間体、哺乳動物に
おいて新生物増殖に抗するための方法並びにこれらの化
合物又はそれらの塩を含有した医薬組成物にも関する。
塩、これらの化合物及びそれらの塩の製造方法、これら
化合物の製造に際して有用な化学的中間体、哺乳動物に
おいて新生物増殖に抗するための方法並びにこれらの化
合物又はそれらの塩を含有した医薬組成物にも関する。
【０００６】保護基の除去を介して式Ｉの望ましい最終
化合物に直接変換されうる有用な化学的中間体の第一グ
ループは下記式の化合物である：
化合物に直接変換されうる有用な化学的中間体の第一グ
ループは下記式の化合物である：
【化９】 上記式中：Ｒ３は前記と同義である；Ｒ2'は水素又はカ
ルボキシ保護基である；Ｒ4'は水素、メチル、ヒドロキ
シメチル又はヒドロキシ保護基を有するヒドロキシメチ
ルである；Ｒ5'は水素、アルキル、アミノ又は保護基を
有するアミノである；及びＲ６は水素又はアルカノイル
オキシである；Ｒ2'、Ｒ4'及びＲ5'のうち少なくとも１
つは各々カルボキシ保護基、ヒドロキシ保護基又はアミ
ノ保護基である。
ルボキシ保護基である；Ｒ4'は水素、メチル、ヒドロキ
シメチル又はヒドロキシ保護基を有するヒドロキシメチ
ルである；Ｒ5'は水素、アルキル、アミノ又は保護基を
有するアミノである；及びＲ６は水素又はアルカノイル
オキシである；Ｒ2'、Ｒ4'及びＲ5'のうち少なくとも１
つは各々カルボキシ保護基、ヒドロキシ保護基又はアミ
ノ保護基である。
【０００７】式Ｉの化合物は遊離ジカルボン酸の形で用
いることができるが、その場合両Ｒ２基は水素である。
一方、本化合物は薬学上許容される塩の形で通常有利に
用いることができるが、その場合一つ又は両Ｒ２基は薬
学上許容される陽イオンである。水和物を含めたこのよ
うな塩形は通常結晶であって、溶液を形成するか又は医
薬組成物を処方する上で有利である。塩基との薬学上許
容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、無毒性金属、アンモニウム並びに一、二及び三置換
アミンから形成される塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ト
リエタノールアンモニウム、ピリジニウム及び置換ピリ
ジニウム塩がある。一及び二ナトリウム塩、特に二ナト
リウム塩が有利である。
いることができるが、その場合両Ｒ２基は水素である。
一方、本化合物は薬学上許容される塩の形で通常有利に
用いることができるが、その場合一つ又は両Ｒ２基は薬
学上許容される陽イオンである。水和物を含めたこのよ
うな塩形は通常結晶であって、溶液を形成するか又は医
薬組成物を処方する上で有利である。塩基との薬学上許
容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、無毒性金属、アンモニウム並びに一、二及び三置換
アミンから形成される塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ト
リエタノールアンモニウム、ピリジニウム及び置換ピリ
ジニウム塩がある。一及び二ナトリウム塩、特に二ナト
リウム塩が有利である。
【０００８】基Ｒ３は自由原子価結合を有する炭素原子
間に少なくとも２つの炭素原子を有する二価基である。
Ｒ３は例えば非置換であるか又は場合によりクロロ、フ
ルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル
で置換された１，４‐フェニレン又は１，３‐フェニレ
ン環である。
間に少なくとも２つの炭素原子を有する二価基である。
Ｒ３は例えば非置換であるか又は場合によりクロロ、フ
ルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル
で置換された１，４‐フェニレン又は１，３‐フェニレ
ン環である。
【０００９】一方、Ｒ３はチエンジイル又はフランジイ
ル基、即ち２つの水素原子が２つの環炭素原子から除去
されたチオフェン又はフラン環、例えばチエン‐２，５
‐ジイル、チエン‐３，５‐ジイル、チエン‐２，４‐
ジイル及びチエン‐３，４‐ジイル環系又はフラン‐
２，５‐ジイル、フラン‐３，５‐ジイル、フラン‐
２，４‐ジイル及びフラン‐３，４‐ジイル環系であっ
てもよく、それらの環系は非置換であるか又はクロロ、
フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで
置換されている。概要としてはチエン‐３，５‐ジイル
系はチエン‐２，４‐ジイル系の相同体であるが、この
２つの用語は分子の残余に属するチオフェン環の向きに
基づく２つの異性体、例えばＲ３に隣接する表記カルボ
キシ基がチオフェン環の２位に存在する構造及びＲ３に
隣接する表記カルボキシ基がチオフェン環の３位に存在
する構造を表すためにここで用いられていることは明ら
かであろう。同じことがフラン環にも適応する。
ル基、即ち２つの水素原子が２つの環炭素原子から除去
されたチオフェン又はフラン環、例えばチエン‐２，５
‐ジイル、チエン‐３，５‐ジイル、チエン‐２，４‐
ジイル及びチエン‐３，４‐ジイル環系又はフラン‐
２，５‐ジイル、フラン‐３，５‐ジイル、フラン‐
２，４‐ジイル及びフラン‐３，４‐ジイル環系であっ
てもよく、それらの環系は非置換であるか又はクロロ、
フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで
置換されている。概要としてはチエン‐３，５‐ジイル
系はチエン‐２，４‐ジイル系の相同体であるが、この
２つの用語は分子の残余に属するチオフェン環の向きに
基づく２つの異性体、例えばＲ３に隣接する表記カルボ
キシ基がチオフェン環の２位に存在する構造及びＲ３に
隣接する表記カルボキシ基がチオフェン環の３位に存在
する構造を表すためにここで用いられていることは明ら
かであろう。同じことがフラン環にも適応する。
【００１０】他方、Ｒ３はシクロヘキサンジイル基、即
ちシクロヘキサン‐１，３‐ジイル及びシクロヘキサン
‐１，４‐ジイルのような炭素原子６の二価シクロアル
カン基であってもよい。
ちシクロヘキサン‐１，３‐ジイル及びシクロヘキサン
‐１，４‐ジイルのような炭素原子６の二価シクロアル
カン基であってもよい。
【００１１】更に、Ｒ３はアルカンジイル、即ちエタ
ノ、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン‐１，２
‐ジイル、プロパン‐２，３‐ジイル、ブタン‐２，３
‐ジイル、ブタン‐１，３‐ジイル及びブタン‐２，４
‐ジイルのような炭素原子２〜４の直鎖又は分岐鎖二価
脂肪族基であってもよい。概要としてはプロパン‐１，
２‐ジイルはプロパン‐２，３‐ジイルの相同体、ブタ
ン‐１，３‐ジイルはブタン‐２，４‐ジイルの相同体
であるが、この２つの用語は分子の残余に関して非対称
アルカンジイル鎖の向きに基づく２つの異性体を表すた
めにここで用いられていることも明らかであろう。
ノ、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン‐１，２
‐ジイル、プロパン‐２，３‐ジイル、ブタン‐２，３
‐ジイル、ブタン‐１，３‐ジイル及びブタン‐２，４
‐ジイルのような炭素原子２〜４の直鎖又は分岐鎖二価
脂肪族基であってもよい。概要としてはプロパン‐１，
２‐ジイルはプロパン‐２，３‐ジイルの相同体、ブタ
ン‐１，３‐ジイルはブタン‐２，４‐ジイルの相同体
であるが、この２つの用語は分子の残余に関して非対称
アルカンジイル鎖の向きに基づく２つの異性体を表すた
めにここで用いられていることも明らかであろう。
【００１２】Ｒ2'、Ｒ4'及びＲ5'で示され、ここで用い
られている保護基は、最終治療化合物で通常みられない
が但し化学的操作過程で反応するかもしれない基を保護
するため合成段階で意図的に導入され、その後合成の後
の段階で除去される基を表す。このような保護基を有す
る化合物は化学的中間体として主に重要であることから
（一部の誘導体は生物学的活性も示す）、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
に関する様々な反応は、例えば"ProtectiveGroups in O
rganic Chemistry",Plenum Press,London and New Yor
k,1973; Greene,Th.W."Protective Groups in Organic
Synthesis",Wiley,New York,1981;"The Peptides",Vol.
I.Schroder and Lubke,Academic Press,London andNew
York,1965;"Methoden der Organischen Chemie",Houben
-Weyl,4th Edition,Vol.15/I,Georg Thieme Verlag,Stu
ttgart,1974 を含めたいくつかの標準文献で記載されて
いるが、これらの開示は参考のため本明細書に組み込ま
れる。
られている保護基は、最終治療化合物で通常みられない
が但し化学的操作過程で反応するかもしれない基を保護
するため合成段階で意図的に導入され、その後合成の後
の段階で除去される基を表す。このような保護基を有す
る化合物は化学的中間体として主に重要であることから
（一部の誘導体は生物学的活性も示す）、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
に関する様々な反応は、例えば"ProtectiveGroups in O
rganic Chemistry",Plenum Press,London and New Yor
k,1973; Greene,Th.W."Protective Groups in Organic
Synthesis",Wiley,New York,1981;"The Peptides",Vol.
I.Schroder and Lubke,Academic Press,London andNew
York,1965;"Methoden der Organischen Chemie",Houben
-Weyl,4th Edition,Vol.15/I,Georg Thieme Verlag,Stu
ttgart,1974 を含めたいくつかの標準文献で記載されて
いるが、これらの開示は参考のため本明細書に組み込ま
れる。
【００１３】Ｒ2'に関して、カルボキシ基は、分子の望
ましい構造を破壊しない十分穏やかな条件下で選択的に
除去しうるエステル基として、特にメチル又はエチルの
ような炭素原子１〜１２の低級アルキルエステル、具体
的にはｔ‐ブチルのような１位で分岐したアルキルエス
テル、並びに１又は２位において（１）低級アルコキシ
で置換された低級アルキルエステル例えばメトキシメチ
ル、１‐メトキシエチル及びエトキシメチル、（２）低
級アルキルチオで置換された低級アルキルエステル例え
ばメチルチオメチル及び１‐エチルチオエチル、（３）
ハロゲンで置換された低級アルキルエステル例えば２，
２，２‐トリクロロエチル、２‐ブロモエチル及び２‐
ヨードエトキシカルボニル、（４）各々が非置換である
か又は例えば tert-ブチルのような低級アルキル、メト
キシのような低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのよ
うなハロ及びニトロで一、二もしくは三置換された１又
は２のフェニル基で置換された低級アルキルエステル例
えばベンジル、４‐ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（４‐メトキシフェニル）メチル、あるいは
（５）アロイルで置換された低級アルキルエステル例え
ばフェナシルのような低級アルキルエステルとして保護
することができる。カルボキシ基はトリメチルシリルエ
チル又はトリ低級アルキルシリルのような有機シリル基
の形で、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルとし
て保護してもよい。
ましい構造を破壊しない十分穏やかな条件下で選択的に
除去しうるエステル基として、特にメチル又はエチルの
ような炭素原子１〜１２の低級アルキルエステル、具体
的にはｔ‐ブチルのような１位で分岐したアルキルエス
テル、並びに１又は２位において（１）低級アルコキシ
で置換された低級アルキルエステル例えばメトキシメチ
ル、１‐メトキシエチル及びエトキシメチル、（２）低
級アルキルチオで置換された低級アルキルエステル例え
ばメチルチオメチル及び１‐エチルチオエチル、（３）
ハロゲンで置換された低級アルキルエステル例えば２，
２，２‐トリクロロエチル、２‐ブロモエチル及び２‐
ヨードエトキシカルボニル、（４）各々が非置換である
か又は例えば tert-ブチルのような低級アルキル、メト
キシのような低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのよ
うなハロ及びニトロで一、二もしくは三置換された１又
は２のフェニル基で置換された低級アルキルエステル例
えばベンジル、４‐ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（４‐メトキシフェニル）メチル、あるいは
（５）アロイルで置換された低級アルキルエステル例え
ばフェナシルのような低級アルキルエステルとして保護
することができる。カルボキシ基はトリメチルシリルエ
チル又はトリ低級アルキルシリルのような有機シリル基
の形で、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルとし
て保護してもよい。
【００１４】Ｒ4'に関して、ヒドロキシ基は、例えばテ
トラヒドロピロ‐２‐イルオキシ（ＴＨＰ）誘導体の形
成のようにアセタール及びケタールの形成を介して保護
することができる。
トラヒドロピロ‐２‐イルオキシ（ＴＨＰ）誘導体の形
成のようにアセタール及びケタールの形成を介して保護
することができる。
【００１５】Ｒ5'に関して、アミノ基は、穏やかな条件
下で選択的に除去しうるアシル基、特にホルミル、カル
ボニル基に対しα位で分岐した低級アルカノイル基、具
体的にはピバロイルのような三級アルカノイル又はカル
ボニル基に対しα位で置換された低級アルカノイル基、
例えばトリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護
することができる。
下で選択的に除去しうるアシル基、特にホルミル、カル
ボニル基に対しα位で分岐した低級アルカノイル基、具
体的にはピバロイルのような三級アルカノイル又はカル
ボニル基に対しα位で置換された低級アルカノイル基、
例えばトリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護
することができる。
【００１６】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ５がアミノ又
は水素である化合物である。このクラスにおいて、Ｒ１
はヒドロキシ、Ｒ３は１，４‐フェニレン及びＲ４は水
素又はヒドロキシメチルであることが好ましい。このク
ラスの中では、Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ３がチエンジイル
及びＲ４が水素又はヒドロキシメチルである化合物も好
ましい。
は水素である化合物である。このクラスにおいて、Ｒ１
はヒドロキシ、Ｒ３は１，４‐フェニレン及びＲ４は水
素又はヒドロキシメチルであることが好ましい。このク
ラスの中では、Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ３がチエンジイル
及びＲ４が水素又はヒドロキシメチルである化合物も好
ましい。
【００１７】本発明の化合物は第一のプロセスに従い下
記式の化合物の接触水素添加から製造することができ
る：
記式の化合物の接触水素添加から製造することができ
る：
【化１０】 上記式中：Ｚ１は水素であるか又はＺ１はＲ4'と一緒に
なって炭素‐炭素結合である；Ｒ2'は水素又はカルボキ
シ保護基である；Ｒ３及びＲ６は前記と同義である；Ｒ
4'は、Ｚ１と無関係の場合、水素、メチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシ保護基で置換されたヒドロキシメ
チルである；Ｒ5'は水素、炭素原子１〜６のアルキル、
アミノ又はアミノ保護基である。
なって炭素‐炭素結合である；Ｒ2'は水素又はカルボキ
シ保護基である；Ｒ３及びＲ６は前記と同義である；Ｒ
4'は、Ｚ１と無関係の場合、水素、メチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシ保護基で置換されたヒドロキシメ
チルである；Ｒ5'は水素、炭素原子１〜６のアルキル、
アミノ又はアミノ保護基である。
【００１８】適切な水素添加触媒としては、パラジウム
又は酸化パラジウム、酸化ロジウム及び炭素又は酸化カ
ルシウム等の支持体上の前記物質のような貴金属及び酸
化貴金属がある。式III においてＲ4'と一緒になったＺ
１が炭素‐炭素結合である場合、即ち三重結合がＺ１及
びＲ4'が結合された２つの炭素原子間に存在する場合に
は、水素添加生成物中のＲ4'は水素である。Ｒ３にいか
なるキラリティ（又はＲ2'、Ｒ4'及び／又はＲ5'に包含
されるいかなる保護基）も存在しない場合には、水素添
加生成物は＊で示された炭素原子に関してＳ配置を有す
る単一のエナンチオマーである。これはＺ１及びＲ4'が
各々水素である場合、即ち二重結合がＺ１及びＲ4'が結
合された２つの炭素原子間に存在する場合にも妥当す
る。
又は酸化パラジウム、酸化ロジウム及び炭素又は酸化カ
ルシウム等の支持体上の前記物質のような貴金属及び酸
化貴金属がある。式III においてＲ4'と一緒になったＺ
１が炭素‐炭素結合である場合、即ち三重結合がＺ１及
びＲ4'が結合された２つの炭素原子間に存在する場合に
は、水素添加生成物中のＲ4'は水素である。Ｒ３にいか
なるキラリティ（又はＲ2'、Ｒ4'及び／又はＲ5'に包含
されるいかなる保護基）も存在しない場合には、水素添
加生成物は＊で示された炭素原子に関してＳ配置を有す
る単一のエナンチオマーである。これはＺ１及びＲ4'が
各々水素である場合、即ち二重結合がＺ１及びＲ4'が結
合された２つの炭素原子間に存在する場合にも妥当す
る。
【００１９】他方Ｒ4'が水素以外である場合、Ｒ，Ｓ及
びＳ，Ｓ‐ジアステレオマーの混合物が得られる。ジア
ステレオマー混合物は（保護基の除去後）そのままで治
療に用いても又はクロマトグラフィー等により機械的に
分離してもよい。一方、個々のジアステレオマーは１０
‐ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、α‐ブロモシ
ョウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石
酸、リンゴ酸、ピロリドン‐５‐カルボン酸等の個々の
エナンチオマーのようなキラル酸と塩を形成させ、しか
る後一方又は双方の個々のジアステレオマー塩基を遊離
させ、場合によりそのプロセスを繰返すことで化学的に
分離し、その結果他方を実質上含まない、即ち９５％以
上の光学純度を有する形で一方又は双方を得ることがで
きる。
びＳ，Ｓ‐ジアステレオマーの混合物が得られる。ジア
ステレオマー混合物は（保護基の除去後）そのままで治
療に用いても又はクロマトグラフィー等により機械的に
分離してもよい。一方、個々のジアステレオマーは１０
‐ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、α‐ブロモシ
ョウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石
酸、リンゴ酸、ピロリドン‐５‐カルボン酸等の個々の
エナンチオマーのようなキラル酸と塩を形成させ、しか
る後一方又は双方の個々のジアステレオマー塩基を遊離
させ、場合によりそのプロセスを繰返すことで化学的に
分離し、その結果他方を実質上含まない、即ち９５％以
上の光学純度を有する形で一方又は双方を得ることがで
きる。
【００２０】Ｒ2'、Ｒ4'、Ｒ5'及び／又はＲ６に包含さ
れる保護基は、水素添加後に、例えばＲ4'保護基を開裂
するため塩化水素での又はＲ2'もしくはＲ5'保護基を開
裂するため水酸化ナトリウムでの酸性又は塩基性加水分
解によって除去し、それによって式Ｉの化合物を得るこ
とができる。様々な保護基を除去する方法は、前記の参
考のため本明細書に組み込まれる標準参考文献で記載さ
れている。
れる保護基は、水素添加後に、例えばＲ4'保護基を開裂
するため塩化水素での又はＲ2'もしくはＲ5'保護基を開
裂するため水酸化ナトリウムでの酸性又は塩基性加水分
解によって除去し、それによって式Ｉの化合物を得るこ
とができる。様々な保護基を除去する方法は、前記の参
考のため本明細書に組み込まれる標準参考文献で記載さ
れている。
【００２１】式III の化合物は米国特許第４，８１８，
８１９号明細書で記載されているのと同様の操作を用
い、但し対応するハロゲン化ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンを用いて製造することができる。このため下記式
のピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：
８１９号明細書で記載されているのと同様の操作を用
い、但し対応するハロゲン化ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンを用いて製造することができる。このため下記式
のピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：
【化１１】 （上記式中Ｘはブロモ又はヨードである；Ｒ5'及びＲ６
は前記と同義である）は、その開示が参考のため本明細
書に組み込まれる米国特許第４，８１８，８１９号明細
書で記載されているタイプのパラジウム／三置換ホスフ
ィン触媒の存在下において下記式の不飽和化合物：
は前記と同義である）は、その開示が参考のため本明細
書に組み込まれる米国特許第４，８１８，８１９号明細
書で記載されているタイプのパラジウム／三置換ホスフ
ィン触媒の存在下において下記式の不飽和化合物：
【化１２】 又は
【化１３】 （上記式中Ｒ2'は前記と同義である）である〕と反応せ
しめられる。
しめられる。
【００２２】Ｒ７が‐ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ2'）ＣＨ
２ＣＨ２ＣＯＯＲ2'である場合、このカップリング反応
の生成物は前記のように水素添加され、保護基が除去さ
れる。
２ＣＨ２ＣＯＯＲ2'である場合、このカップリング反応
の生成物は前記のように水素添加され、保護基が除去さ
れる。
【００２３】一方、式IVの化合物は米国特許第４，８１
８，８１９号明細書で記載されているタイプのパラジウ
ム／三置換ホスフィン触媒の存在下において下記式の化
合物：
８，８１９号明細書で記載されているタイプのパラジウ
ム／三置換ホスフィン触媒の存在下において下記式の化
合物：
【化１４】 （上記式中Ｚ１、Ｒ2'、Ｒ３及びＲ4'は前記と同義であ
る）と反応せしめられ、下記式の中間体：
る）と反応せしめられ、下記式の中間体：
【化１５】 を生じる。
【００２４】次いで式VII の生成物はＲ2'及びＲ６保護
基を除去するため水素添加、加水分解され、場合により
Ｒ5'に包含されるアミノ基を中間保護して、米国特許第
４，６８４，６５３号明細書で記載された方法でＤＣＣ
又はジフェニルクロロホスホネートのようなペプチド結
合を形成させる慣用的な縮合技術を用いて保護グルタミ
ン酸誘導体とカップリングされ、しかる後保護基が除去
される。
基を除去するため水素添加、加水分解され、場合により
Ｒ5'に包含されるアミノ基を中間保護して、米国特許第
４，６８４，６５３号明細書で記載された方法でＤＣＣ
又はジフェニルクロロホスホネートのようなペプチド結
合を形成させる慣用的な縮合技術を用いて保護グルタミ
ン酸誘導体とカップリングされ、しかる後保護基が除去
される。
【００２５】もう１つの変形例として、式III の化合物
は米国特許第４，８１８，８１９号明細書で記載されて
いる操作を用いて製造することができる。このため下記
式の化合物：
は米国特許第４，８１８，８１９号明細書で記載されて
いる操作を用いて製造することができる。このため下記
式の化合物：
【化１６】 （上記式中Ｚ１、Ｒ4'、Ｒ5'及びＲ６は前記と同義であ
る）は米国特許第４，８１８，８１９号明細書で記載さ
れているタイプのパラジウム／三置換ホスフィン触媒の
存在下において下記式の化合物： （上記式中Ｘ、Ｒ３及びＲ７は前記と同義である）と反
応せしめられる。本操作のこの変形例は格別限定されな
いが、Ｒ４がヒドロキシメチルである化合物の製造に特
に適し、その場合において式VIのＲ4'は例えばテトラヒ
ドロピラン‐２‐イルオキシメチルのような保護ヒドロ
キシメチルである。
る）は米国特許第４，８１８，８１９号明細書で記載さ
れているタイプのパラジウム／三置換ホスフィン触媒の
存在下において下記式の化合物： （上記式中Ｘ、Ｒ３及びＲ７は前記と同義である）と反
応せしめられる。本操作のこの変形例は格別限定されな
いが、Ｒ４がヒドロキシメチルである化合物の製造に特
に適し、その場合において式VIのＲ4'は例えばテトラヒ
ドロピラン‐２‐イルオキシメチルのような保護ヒドロ
キシメチルである。
【００２６】式VIIIの化合物は、米国特許第４，８１
８，８１９号の方法により、前記タイプのパラジウム／
三置換ホスフィン触媒の存在下において式IVの化合物を
下記式の不飽和化合物：
８，８１９号の方法により、前記タイプのパラジウム／
三置換ホスフィン触媒の存在下において式IVの化合物を
下記式の不飽和化合物：
【化１７】 （Ｒ4"はメチル、保護ヒドロキシメチル又は三置換シリ
ル基である）で処理することにより得ることもできる。
この操作は格別限定されないが、Ｒ４がヒドロキシメチ
ルである化合物の製造に特に適する。
ル基である）で処理することにより得ることもできる。
この操作は格別限定されないが、Ｒ４がヒドロキシメチ
ルである化合物の製造に特に適する。
【００２７】すべてこのケースではないが、Ｒ６が水素
である式IVの化合物は米国特許第４，８１８，８１９号
明細書で記載された反応に適する溶媒にやや不溶性であ
る傾向がある。このような場合には、Ｒ６が水素である
式IVの化合物は５位にアルカノイルオキシ基を導入しか
つ溶解性を増加させるため水素化ナトリウム及び（ピバ
ル酸クロロメチルのような）適切なアルカン酸アルキル
で最初に処理することができる。
である式IVの化合物は米国特許第４，８１８，８１９号
明細書で記載された反応に適する溶媒にやや不溶性であ
る傾向がある。このような場合には、Ｒ６が水素である
式IVの化合物は５位にアルカノイルオキシ基を導入しか
つ溶解性を増加させるため水素化ナトリウム及び（ピバ
ル酸クロロメチルのような）適切なアルカン酸アルキル
で最初に処理することができる。
【００２８】中間体として及び酵素に対する作用に関し
ていずれでも有用なサブクラスの化合物は、グルタミン
酸側鎖を欠く下記式XI及びXII の誘導体並びにそれらの
薬学上許容される塩である：
ていずれでも有用なサブクラスの化合物は、グルタミン
酸側鎖を欠く下記式XI及びXII の誘導体並びにそれらの
薬学上許容される塩である：
【化１８】 及び
【化１９】 上記式中：Ｒ１は‐ＯＨ又は‐ＮＨ２である；Ｒ４は水
素、メチル又はヒドロキシメチルである；Ｒ５は水素、
炭素原子１〜６のアルキル又はアミノである；Ｒ８は水
素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル又はカルボキシである；Ｙは‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐
である。
素、メチル又はヒドロキシメチルである；Ｒ５は水素、
炭素原子１〜６のアルキル又はアミノである；Ｒ８は水
素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル又はカルボキシである；Ｙは‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐
である。
【００２９】式XI及びXII の化合物は米国特許第４，８
１８，８１９号の方法により、即ちパラジウム／三置換
ホスフィン触媒の存在下において式VII の化合物を下記
式の化合物：
１８，８１９号の方法により、即ちパラジウム／三置換
ホスフィン触媒の存在下において式VII の化合物を下記
式の化合物：
【化２０】 又は
【化２１】 （上記式中Ｘ、Ｙ及びＲ８は前記と同義である）と反応
させることで得られ、得られたカップリング生成物はＲ
2'保護基を除去するため水素添加及び加水分解される。
式XI及びXII の典型的化合物は、３‐（２‐フェニル‐
３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエ
ン‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン
‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐２‐イル）エ
チル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチ
ル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチ
ル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチル〕‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（フリ‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、
３‐〔２‐（フリ‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ
‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ‐３
‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ‐３‐イ
ル）エチル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン及び３‐〔２‐（フリ‐３‐イル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンである。
させることで得られ、得られたカップリング生成物はＲ
2'保護基を除去するため水素添加及び加水分解される。
式XI及びXII の典型的化合物は、３‐（２‐フェニル‐
３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエ
ン‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン
‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐２‐イル）エ
チル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチ
ル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチ
ル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（チエン‐３‐イル）エチル〕‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（フリ‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、
３‐〔２‐（フリ‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ
‐２‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ‐３
‐イル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（フリ‐３‐イ
ル）エチル〕‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン及び３‐〔２‐（フリ‐３‐イル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンである。
【００３０】前記のように、本発明の化合物は米国特許
第４，８１８，８１９号明細書で記載された様々な不飽
和化合物のパラジウム触媒カップリング及び米国特許第
４，６８４，６５３号明細書で記載されたグルタミン酸
カップリング反応を用い、そこで開示されているピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを適切なピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジンに代えて製造することができる。前記式
IVのピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン中間体は対応２，
３‐ジヨードピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得るた
め下記式の化合物：
第４，８１８，８１９号明細書で記載された様々な不飽
和化合物のパラジウム触媒カップリング及び米国特許第
４，６８４，６５３号明細書で記載されたグルタミン酸
カップリング反応を用い、そこで開示されているピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを適切なピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジンに代えて製造することができる。前記式
IVのピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン中間体は対応２，
３‐ジヨードピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得るた
め下記式の化合物：
【化２２】 （Ｒ5'及びＲ６は前記と同義である）をＮ‐ヨードスク
シンイミドで処理することにより得られ、しかる後これ
は２位で選択的にヨウ素原子を除去するため亜鉛及び酢
酸で処理され、式IVの３‐ヨードピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジンを生じる。
シンイミドで処理することにより得られ、しかる後これ
は２位で選択的にヨウ素原子を除去するため亜鉛及び酢
酸で処理され、式IVの３‐ヨードピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジンを生じる。
【００３１】前記プロセスに従い、Ｒ１が‐ＯＨである
式IIの化合物が得られる。Ｒ１が‐ＮＨ２である式Ｉの
化合物が望まれる場合には、Ｒ１が‐ＯＨである化合物
は１，２，４‐トリアゾール及び（４‐クロロフェニ
ル）ジクロロホスフェートで処理され、しかる後この反
応の生成物は濃アンモニアで処理される。
式IIの化合物が得られる。Ｒ１が‐ＮＨ２である式Ｉの
化合物が望まれる場合には、Ｒ１が‐ＯＨである化合物
は１，２，４‐トリアゾール及び（４‐クロロフェニ
ル）ジクロロホスフェートで処理され、しかる後この反
応の生成物は濃アンモニアで処理される。
【００３２】前記のように、本発明の化合物は基質とし
て葉酸、特に葉酸の代謝誘導体を用いる１種以上の酵素
に対して作用を有する。例えば、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸はヒトＴ細胞由来リンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ
‐ＣＥＭ）の増殖に対して強い阻害作用を発揮し、０．
００４μ／mlのＩＣ50を示す。細胞毒性はヒポキサンチ
ンのようなプリン類の添加又はアミノイミダゾールカル
ボキサミドの添加によって逆転されないが、但しチミジ
ンの添加で逆転され、デノボ系プリン合成ではなくチミ
ジル酸サイクルにおいて特異的阻害を示す。本化合物は
絨毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭及び首の表皮癌、
偏平上皮又は小細胞癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた
新生物の増殖を阻害するため有資格専門化の監督下で用
いることができる。本化合物は菌状息肉腫及び乾癬を治
療するために用いてもよい。
て葉酸、特に葉酸の代謝誘導体を用いる１種以上の酵素
に対して作用を有する。例えば、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸はヒトＴ細胞由来リンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ
‐ＣＥＭ）の増殖に対して強い阻害作用を発揮し、０．
００４μ／mlのＩＣ50を示す。細胞毒性はヒポキサンチ
ンのようなプリン類の添加又はアミノイミダゾールカル
ボキサミドの添加によって逆転されないが、但しチミジ
ンの添加で逆転され、デノボ系プリン合成ではなくチミ
ジル酸サイクルにおいて特異的阻害を示す。本化合物は
絨毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭及び首の表皮癌、
偏平上皮又は小細胞癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた
新生物の増殖を阻害するため有資格専門化の監督下で用
いることができる。本化合物は菌状息肉腫及び乾癬を治
療するために用いてもよい。
【００３３】本化合物は単独で又は他の抗新生物剤を含
めた他の治療剤、ステロイド等と組合せて新生物を有し
かつ治療の必要な哺乳動物に経口投与してもよいが、但
し好ましくは非経口投与される。非経口投与経路として
は筋肉内、髄腔内、静脈内及び動脈内がある。投薬法は
具体的な新生物、患者の症状及び応答性に応じて決定さ
れねばならないが、但し通常用量は５〜１０日間にわた
り約１０〜約１００mg／日であるか又は繰返し周期的
に、例えば１４日毎に１日１回２５０〜５００mgの投与
である。現在使用中の他の代謝拮抗剤と比較して低毒性
を有するが、毒性応答は１日量を減少させるかあるいは
本化合物を１日置きに又は３日毎のように更に長い間隔
で投与するかのいずれか又は双方で通常解消することが
できる。経口剤形としては薬物１〜１０mg／単位用量を
含有した錠剤及びカプセルがある。２０〜１００mg／ml
を含有した等張塩水溶液も非経口投与に使用可能であ
る。
めた他の治療剤、ステロイド等と組合せて新生物を有し
かつ治療の必要な哺乳動物に経口投与してもよいが、但
し好ましくは非経口投与される。非経口投与経路として
は筋肉内、髄腔内、静脈内及び動脈内がある。投薬法は
具体的な新生物、患者の症状及び応答性に応じて決定さ
れねばならないが、但し通常用量は５〜１０日間にわた
り約１０〜約１００mg／日であるか又は繰返し周期的
に、例えば１４日毎に１日１回２５０〜５００mgの投与
である。現在使用中の他の代謝拮抗剤と比較して低毒性
を有するが、毒性応答は１日量を減少させるかあるいは
本化合物を１日置きに又は３日毎のように更に長い間隔
で投与するかのいずれか又は双方で通常解消することが
できる。経口剤形としては薬物１〜１０mg／単位用量を
含有した錠剤及びカプセルがある。２０〜１００mg／ml
を含有した等張塩水溶液も非経口投与に使用可能であ
る。
【００３４】下記例は本発明を更に説明する上で役立
つ。ＮＭＲデータにおいて、“ｓ”はシングレットを示
し、“ｄ”はダブレットを示し、“ｔ”はトリプレット
を示し、“ｑ”はクァルテットを示し、“ｍ”はマルチ
プレットを示し、“ｂｒ”は広域ピークを示す。
つ。ＮＭＲデータにおいて、“ｓ”はシングレットを示
し、“ｄ”はダブレットを示し、“ｔ”はトリプレット
を示し、“ｑ”はクァルテットを示し、“ｍ”はマルチ
プレットを示し、“ｂｒ”は広域ピークを示す。
【００３５】例１３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイル アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン ピリジン４０ml中４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン３．０ｇ（０．０２mol ）及
び塩化ピバロイル８．４ｇ（０．０７mol ）の混合液を
８０〜９０℃で３０分間攪拌し、しかる後混合液を蒸発
乾固させ、残渣をメタノール３０mlに溶解する。１０％
水性アンモニアの添加で４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．２ｇ（８
９％）を得るが、これはシリカゲルクロマトグラフィー
により塩化メチレン中８％メタノールで溶出させて更に
精製することができる。ｍｐ２９５℃． 1ＮＭＲ(d6 -D
MSO)δ1.20(s,9H),6.37(d,J=3.4Hz,1H),6.92(d,J=3.4H
z,1H),10.78(s,1H),11.56(s,1H),11.82(s,1H)．Ｃ11Ｈ
14Ｎ４Ｏ２の分析計算値：Ｃ56.40;Ｈ6.02; Ｎ23.92.実
測値：Ｃ56.16;Ｈ6.01; Ｎ23.67.
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン３．０ｇ（０．０２mol ）及
び塩化ピバロイル８．４ｇ（０．０７mol ）の混合液を
８０〜９０℃で３０分間攪拌し、しかる後混合液を蒸発
乾固させ、残渣をメタノール３０mlに溶解する。１０％
水性アンモニアの添加で４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．２ｇ（８
９％）を得るが、これはシリカゲルクロマトグラフィー
により塩化メチレン中８％メタノールで溶出させて更に
精製することができる。ｍｐ２９５℃． 1ＮＭＲ(d6 -D
MSO)δ1.20(s,9H),6.37(d,J=3.4Hz,1H),6.92(d,J=3.4H
z,1H),10.78(s,1H),11.56(s,1H),11.82(s,1H)．Ｃ11Ｈ
14Ｎ４Ｏ２の分析計算値：Ｃ56.40;Ｈ6.02; Ｎ23.92.実
測値：Ｃ56.16;Ｈ6.01; Ｎ23.67.
【００３６】ジメチルホルムアミド２００ml中４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン４．７ｇ（２０mmol）の混合液にＮ‐ヨードス
クシンアミド９．９ｇ（４４mmol）を加える。その混合
液を暗所下環境温度で１８時間攪拌する。ほとんどのジ
メチルホルムアミドを蒸発除去し、残留スラリーを水３
００mlに注ぐ。得られる固体物を濾取し、真空下五酸化
リンで乾燥して２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを
得るが、これはシリカクロマトグラフィーにより塩化メ
チレン中２．５％メタノールで溶出させて更に精製する
ことができる。ｍｐ＞２９０℃．1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ
1.18(s,9H),10.85(s,1H),11.85(s,1H),12.42(s,1H)．Ｃ
11Ｈ12Ｎ４Ｏ２Ｉ２の分析計算値：Ｃ27.18;Ｈ2.49; Ｎ
11.53;Ｉ52.22.実測値：Ｃ27.51;Ｈ2.51; Ｎ11.27;Ｉ5
2.02.
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン４．７ｇ（２０mmol）の混合液にＮ‐ヨードス
クシンアミド９．９ｇ（４４mmol）を加える。その混合
液を暗所下環境温度で１８時間攪拌する。ほとんどのジ
メチルホルムアミドを蒸発除去し、残留スラリーを水３
００mlに注ぐ。得られる固体物を濾取し、真空下五酸化
リンで乾燥して２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを
得るが、これはシリカクロマトグラフィーにより塩化メ
チレン中２．５％メタノールで溶出させて更に精製する
ことができる。ｍｐ＞２９０℃．1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ
1.18(s,9H),10.85(s,1H),11.85(s,1H),12.42(s,1H)．Ｃ
11Ｈ12Ｎ４Ｏ２Ｉ２の分析計算値：Ｃ27.18;Ｈ2.49; Ｎ
11.53;Ｉ52.22.実測値：Ｃ27.51;Ｈ2.51; Ｎ11.27;Ｉ5
2.02.
【００３７】同様の方法で、但し４‐ヒドロキシ‐６‐
メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び４‐ヒドロ
キシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（７‐デアザヒポ
キサンチン）から出発して、各々２，３‐ジヨード‐４
‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン及び２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。ｍｐ＞２０５℃（化
合物はヨウ素を失う）． 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ7.79(s,1
H),11.93(s,1H),12.74(s,1H)．
メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び４‐ヒドロ
キシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（７‐デアザヒポ
キサンチン）から出発して、各々２，３‐ジヨード‐４
‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン及び２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。ｍｐ＞２０５℃（化
合物はヨウ素を失う）． 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ7.79(s,1
H),11.93(s,1H),12.74(s,1H)．
【００３８】氷酢酸１００ml及び水２５ml中２，３‐ジ
ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．８６ｇの混合液に亜鉛粉
末１．３ｇ（２０mmol）を加える。混合液を環境温度下
で１８時間攪拌し、水５００mlで希釈し、冷却する。固
体物を濾取し、真空下五酸化リンで乾燥して３‐ヨード
‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジンを得るが、これはシリカクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン中２．５％メタノールで溶
出させて更に精製することができる。ｍｐ＞２４０℃．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.20(s,9H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),1
0.82(s,1H),11.79(s,1H),11.89(s,1H) ．Ｃ11Ｈ13Ｎ４
Ｏ２Ｉの分析計算値：Ｃ36.69;Ｈ3.64; Ｎ15.56;Ｉ35.2
4.実測値：Ｃ36.91;Ｈ3.58; Ｎ15.65;Ｉ35.56.
ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．８６ｇの混合液に亜鉛粉
末１．３ｇ（２０mmol）を加える。混合液を環境温度下
で１８時間攪拌し、水５００mlで希釈し、冷却する。固
体物を濾取し、真空下五酸化リンで乾燥して３‐ヨード
‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジンを得るが、これはシリカクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン中２．５％メタノールで溶
出させて更に精製することができる。ｍｐ＞２４０℃．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.20(s,9H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),1
0.82(s,1H),11.79(s,1H),11.89(s,1H) ．Ｃ11Ｈ13Ｎ４
Ｏ２Ｉの分析計算値：Ｃ36.69;Ｈ3.64; Ｎ15.56;Ｉ35.2
4.実測値：Ｃ36.91;Ｈ3.58; Ｎ15.65;Ｉ35.56.
【００３９】同様の方法で２，３‐ジヨード‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及
び２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジンから、各々３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び３‐
ヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ンを得る。ｍｐ＞２４５℃（化合物はヨウ素を失う）．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.82(d,J=2.
8Hz,1H),11.85(d,J=1.1Hz,1H),12.17(s,1H).
ロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及
び２，３‐ジヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジンから、各々３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び３‐
ヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ンを得る。ｍｐ＞２４５℃（化合物はヨウ素を失う）．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.82(d,J=2.
8Hz,1H),11.85(d,J=1.1Hz,1H),12.17(s,1H).
【００４０】例２Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジメチル ジメチルホルムアミド４０ml中十分
に乾燥された３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロ
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン３．６ｇ
（１０mmol）の混合液にＮ‐（４‐エチニルベンゾイ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル４．０ｇ（１３．１９
mmol）、ヨウ化銅(I) ０．３８ｇ、トリエチルアミン３
ml及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム１．０ｇを加える。この混合液を環境温度下で２時間
攪拌し、しかる後水５００mlに注ぐ。固体物を濾取し、
風乾し、しかる後メタノール２００ml中で還流する。混
合液を冷却し、固体物を濾取し、塩化メチレン中１０％
メタノール２Ｌに溶解し、シリカクロマトグラフィーに
付す。初期の黒色バンドを再クロマトグラフィーに付
し、１回目及び２回目のランから合わせた無色バンドを
蒸発させ、Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエ
チニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル３．
５ｇを得るが、これは再結晶化により塩化メチレン中５
０％メタノールから更に精製することができる。ｍｐ２
８０‐２８５℃． 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.9
6-2.15(m,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),3.56(s,3H),3.62(s,
3H),,4.40-4.45(m,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2
H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.82(d,J=7.4Hz,1H),10.95(s,1
H),11.95(s,1H) ．Ｃ27Ｈ29Ｎ５Ｏ７の分析計算値：Ｃ6
0.56;Ｈ5.46; Ｎ13.08.実測値：Ｃ60.55;Ｈ5.46; Ｎ12.
89.
ロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジメチル ジメチルホルムアミド４０ml中十分
に乾燥された３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロ
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン３．６ｇ
（１０mmol）の混合液にＮ‐（４‐エチニルベンゾイ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル４．０ｇ（１３．１９
mmol）、ヨウ化銅(I) ０．３８ｇ、トリエチルアミン３
ml及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム１．０ｇを加える。この混合液を環境温度下で２時間
攪拌し、しかる後水５００mlに注ぐ。固体物を濾取し、
風乾し、しかる後メタノール２００ml中で還流する。混
合液を冷却し、固体物を濾取し、塩化メチレン中１０％
メタノール２Ｌに溶解し、シリカクロマトグラフィーに
付す。初期の黒色バンドを再クロマトグラフィーに付
し、１回目及び２回目のランから合わせた無色バンドを
蒸発させ、Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエ
チニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル３．
５ｇを得るが、これは再結晶化により塩化メチレン中５
０％メタノールから更に精製することができる。ｍｐ２
８０‐２８５℃． 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.9
6-2.15(m,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),3.56(s,3H),3.62(s,
3H),,4.40-4.45(m,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2
H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.82(d,J=7.4Hz,1H),10.95(s,1
H),11.95(s,1H) ．Ｃ27Ｈ29Ｎ５Ｏ７の分析計算値：Ｃ6
0.56;Ｈ5.46; Ｎ13.08.実測値：Ｃ60.55;Ｈ5.46; Ｎ12.
89.
【００４１】前記操作においてＮ‐（４‐エチニルベン
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルの代わりに相当量
のＮ‐（ペンチ‐４‐イノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル、Ｎ‐（ヘプテ‐６‐エノイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジメチル及びＮ‐（ヘキシ‐５‐イノイル）‐Ｌ‐
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法
で、Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペンチ
‐４‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル、Ｎ‐
〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプテ‐６‐エ
ノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔６‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキシ‐５‐イノイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得る。
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルの代わりに相当量
のＮ‐（ペンチ‐４‐イノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル、Ｎ‐（ヘプテ‐６‐エノイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジメチル及びＮ‐（ヘキシ‐５‐イノイル）‐Ｌ‐
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法
で、Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペンチ
‐４‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル、Ｎ‐
〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプテ‐６‐エ
ノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔６‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキシ‐５‐イノイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得る。
【００４２】Ｎ‐（ヘキシ‐５‐イノイル）‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチルは、その開示が参考のため本明細書に
組み込まれる１９８９年１１月２１日付発行米国特許第
４，８８２，３３４号明細書で通常記載された方法で、
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下でヘキシ‐
５‐イン酸クロリド（ヘキシ‐５‐イン酸を塩化チオニ
ルで処理して得られる）をＬ‐グルタミン酸ジメチルと
反応させて得ることができる。一方、ヘキシ‐５‐イン
酸は例えば５‐シアノペンチ‐１‐インのアルカリ加水
分解から製造できる。
タミン酸ジメチルは、その開示が参考のため本明細書に
組み込まれる１９８９年１１月２１日付発行米国特許第
４，８８２，３３４号明細書で通常記載された方法で、
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下でヘキシ‐
５‐イン酸クロリド（ヘキシ‐５‐イン酸を塩化チオニ
ルで処理して得られる）をＬ‐グルタミン酸ジメチルと
反応させて得ることができる。一方、ヘキシ‐５‐イン
酸は例えば５‐シアノペンチ‐１‐インのアルカリ加水
分解から製造できる。
【００４３】例３Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐
６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チル ３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１４．６ｇ、２‐（２‐
プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン７．６ｇ、塩化
パラジウム７９８mg（１０％）、トリフェニルホスフィ
ン２．３６ｇ（２０％）、ヨウ化第一銅４２８mg（５
％）、トリエチルアミン４５ml及びアセトニトリル７０
０mlの混合液を窒素下で１２時間加熱還流する。次いで
加熱反応混合液に２‐（２‐プロピニルオキシ）テトラ
ヒドロピラン３．２ｇを加え、還流を更に１２時間続け
る。還流下で合計２４時間加熱後、溶媒を減圧下で除去
し、残渣をシリカゲルで塩化メチレン中２％メタノール
を用いて濾過する。この濾液を濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付して２０：１酢酸エチル：ヘキサン
混合液で溶出させ、３‐（３‐テトラヒドロピリ‐２‐
イルオキシプロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンを得るが、これは再結晶化により酢酸エチルで更
に精製することができる。
６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チル ３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１４．６ｇ、２‐（２‐
プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン７．６ｇ、塩化
パラジウム７９８mg（１０％）、トリフェニルホスフィ
ン２．３６ｇ（２０％）、ヨウ化第一銅４２８mg（５
％）、トリエチルアミン４５ml及びアセトニトリル７０
０mlの混合液を窒素下で１２時間加熱還流する。次いで
加熱反応混合液に２‐（２‐プロピニルオキシ）テトラ
ヒドロピラン３．２ｇを加え、還流を更に１２時間続け
る。還流下で合計２４時間加熱後、溶媒を減圧下で除去
し、残渣をシリカゲルで塩化メチレン中２％メタノール
を用いて濾過する。この濾液を濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付して２０：１酢酸エチル：ヘキサン
混合液で溶出させ、３‐（３‐テトラヒドロピリ‐２‐
イルオキシプロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジンを得るが、これは再結晶化により酢酸エチルで更
に精製することができる。
【００４４】３‐（３‐テトラヒドロピリ‐２‐イルオ
キシプロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
２ｇ、メタノール４０ml、クロロホルム２０ml、硫酸バ
リウム上５％パラジウム４０mg及び合成キノリン４０mg
の混合液を水素１気圧下で４０分間攪拌する。次いで溶
媒を蒸発除去し、残渣を塩化メチレンで希釈する。塩化
メチレン溶液をシリカゲルにより塩化メチレン中２％メ
タノールで濾過して触媒を除去し、しかる後濾液を濃縮
して油状物を得、これにエーテルを添加して３‐（３‐
テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシプロペ‐１‐エン‐
１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得るが、これはカラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させかつ酢
酸エチルで再結晶化させて更に精製することができる。
キシプロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
２ｇ、メタノール４０ml、クロロホルム２０ml、硫酸バ
リウム上５％パラジウム４０mg及び合成キノリン４０mg
の混合液を水素１気圧下で４０分間攪拌する。次いで溶
媒を蒸発除去し、残渣を塩化メチレンで希釈する。塩化
メチレン溶液をシリカゲルにより塩化メチレン中２％メ
タノールで濾過して触媒を除去し、しかる後濾液を濃縮
して油状物を得、これにエーテルを添加して３‐（３‐
テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシプロペ‐１‐エン‐
１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得るが、これはカラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させかつ酢
酸エチルで再結晶化させて更に精製することができる。
【００４５】トリエチルアミン１５ml及びアセトニトリ
ル２４０ml中３‐（３‐テトラヒドロピリ‐２‐イルオ
キシプロペ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
３．４８ｇ、Ｎ‐（４‐ヨードベンゾイル）グルタミン
酸ジエチル３．１２ｇ（１．２当量）、トリス（２‐メ
チルフェニル）ホスフィン５４６mg（２０％）、酢酸パ
ラジウム２０１mg（１０％）及びヨウ化第一銅８５．５
mg（５％）の混合液を窒素下で加熱還流する。１２時間
後、Ｎ‐（４‐ヨードベンゾイル）グルタミン酸ジエチ
ル１．１７ｇを加え、反応混合液を窒素下で更に１２時
間加熱還流する。次いで反応混合液を減圧下で濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２０：１
酢酸エチル：ヘキサンで溶出させる（回収された出発物
質は前記操作でリサイクルすることができる）。濃縮さ
れた物質を１：５酢酸エチル：エーテルに溶解し、溶液
を１５時間冷蔵する。生成する固体物を濾取し、冷酢酸
エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐（テトラ
ヒドロピリ‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イル）プロペ‐２‐エン‐２‐イル〕ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
ル２４０ml中３‐（３‐テトラヒドロピリ‐２‐イルオ
キシプロペ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
３．４８ｇ、Ｎ‐（４‐ヨードベンゾイル）グルタミン
酸ジエチル３．１２ｇ（１．２当量）、トリス（２‐メ
チルフェニル）ホスフィン５４６mg（２０％）、酢酸パ
ラジウム２０１mg（１０％）及びヨウ化第一銅８５．５
mg（５％）の混合液を窒素下で加熱還流する。１２時間
後、Ｎ‐（４‐ヨードベンゾイル）グルタミン酸ジエチ
ル１．１７ｇを加え、反応混合液を窒素下で更に１２時
間加熱還流する。次いで反応混合液を減圧下で濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２０：１
酢酸エチル：ヘキサンで溶出させる（回収された出発物
質は前記操作でリサイクルすることができる）。濃縮さ
れた物質を１：５酢酸エチル：エーテルに溶解し、溶液
を１５時間冷蔵する。生成する固体物を濾取し、冷酢酸
エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐（テトラ
ヒドロピリ‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イル）プロペ‐２‐エン‐２‐イル〕ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
【００４６】例４Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チ
エン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチ
ル アセトニトリル１００ml中３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン２．０ｇ、トリメチルシリルアセチレン１．２ｇ、塩
化パラジウム０．１ｇ、トリフェニルホスフィン０．２
３ｇ、ヨウ化第一銅０．０６ｇ及びトリエチルアミン
２．６ｇの混合液を密封チューブ中５０℃で１．５時間
しかる後還流下で３時間加熱する。溶媒を減圧下で除去
し、残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、濾過
する。こうして集めた固体物を塩化メチレンに溶解し、
この溶液をシリカゲルパッドに通して塩化メチレン中１
％メタノールで溶出させる。溶出液を濃縮して３‐トリ
メチルシリルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チ
エン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチ
ル アセトニトリル１００ml中３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン２．０ｇ、トリメチルシリルアセチレン１．２ｇ、塩
化パラジウム０．１ｇ、トリフェニルホスフィン０．２
３ｇ、ヨウ化第一銅０．０６ｇ及びトリエチルアミン
２．６ｇの混合液を密封チューブ中５０℃で１．５時間
しかる後還流下で３時間加熱する。溶媒を減圧下で除去
し、残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、濾過
する。こうして集めた固体物を塩化メチレンに溶解し、
この溶液をシリカゲルパッドに通して塩化メチレン中１
％メタノールで溶出させる。溶出液を濃縮して３‐トリ
メチルシリルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
【００４７】０℃に冷却された無水テトラヒドロフラン
１００ml中３‐トリメチルシリルエチニル‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン１．５ｇの溶液に窒素下で無水テトラヒドロフラ
ン中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド４．７５
mlを加える。５分間後、反応混合液を室温に戻し、しか
る後２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３‐エチ
ニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
１００ml中３‐トリメチルシリルエチニル‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン１．５ｇの溶液に窒素下で無水テトラヒドロフラ
ン中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド４．７５
mlを加える。５分間後、反応混合液を室温に戻し、しか
る後２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３‐エチ
ニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
【００４８】アセトニトリル３０ml中３‐エチニル‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン１．７０ｇ、Ｎ‐（５‐ブロモチエン‐
２‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル２．
３０ｇ（１９８９年１１月２１日付発行米国特許第４，
８８２，３３４号明細書で記載されるように製造され
る；その開示は参考のため本明細書に組み込まれる）、
塩化パラジウム４４mg、トリフェニルホスフィン１３０
mg、ヨウ化第一銅２５mg及びトリエチルアミン１．１３
mlの混合液を還流下で３時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔ウォーターズ(Waters)５００〕に付
して１：１９メタノール：塩化メチレンで溶出させ、Ｎ
‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエ
ン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル
を得る。
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン１．７０ｇ、Ｎ‐（５‐ブロモチエン‐
２‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル２．
３０ｇ（１９８９年１１月２１日付発行米国特許第４，
８８２，３３４号明細書で記載されるように製造され
る；その開示は参考のため本明細書に組み込まれる）、
塩化パラジウム４４mg、トリフェニルホスフィン１３０
mg、ヨウ化第一銅２５mg及びトリエチルアミン１．１３
mlの混合液を還流下で３時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔ウォーターズ(Waters)５００〕に付
して１：１９メタノール：塩化メチレンで溶出させ、Ｎ
‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエ
ン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル
を得る。
【００４９】前記操作において相当量のＮ‐（４‐ブロ
モチエン‐２‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
エチル及びＮ‐（５‐ブロモチエン‐３‐イルカルボニ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルに代え、Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエン‐２‐
イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル及びＮ‐
〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエン
‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルを
各々得る。
モチエン‐２‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
エチル及びＮ‐（５‐ブロモチエン‐３‐イルカルボニ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルに代え、Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエン‐２‐
イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル及びＮ‐
〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チエン
‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルを
各々得る。
【００５０】Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロ
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル
エチニル）フリ‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチル及びＮ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イルエチニル）フリ‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジエチルも同様にＮ‐（４‐ブロモフリ‐２‐
イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル及びＮ‐
（５‐ブロモフリ‐３‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタ
ミン酸ジエチルから各々得ることができる。
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル
エチニル）フリ‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチル及びＮ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イルエチニル）フリ‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジエチルも同様にＮ‐（４‐ブロモフリ‐２‐
イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル及びＮ‐
（５‐ブロモフリ‐３‐イルカルボニル）‐Ｌ‐グルタ
ミン酸ジエチルから各々得ることができる。
【００５１】同様にＮ‐（２‐フルオロ‐４‐ヨードベ
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐（３‐
フルオロ‐４‐ヨードベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸
ジメチル（１９８９年１１月２１日付発行米国特許第
４，８８２，３３４号明細書で記載されるように製造さ
れる；その開示は参考のため本明細書に組み込まれる）
から、Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル及びＮ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン
酸ジメチルを得る。
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐（３‐
フルオロ‐４‐ヨードベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸
ジメチル（１９８９年１１月２１日付発行米国特許第
４，８８２，３３４号明細書で記載されるように製造さ
れる；その開示は参考のため本明細書に組み込まれる）
から、Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル及びＮ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ
‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン
酸ジメチルを得る。
【００５２】例５Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタ
ミン酸ジメチル 例２に記載された方法で３‐ヨード‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンをＮ‐（４‐エチニルベ
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルと反応させるこ
とにより、Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得、これをシリカクロマト
グラフィーで精製する。ｍｐ１６０℃（分解）．1ＮＭ
Ｒ(d6 -DMSO)δ1.98-2.15(m,2H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),
3.57(s,3H),3.64(s,3H),4.40-4.45(m,1H),7.51(d,J=2.5
Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H), 7.87(s,1H),7.90(d,J=8.2
Hz,1H),11.97(d,J=3.7Hz,1H),12.31(s,1H) ．
ミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタ
ミン酸ジメチル 例２に記載された方法で３‐ヨード‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンをＮ‐（４‐エチニルベ
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルと反応させるこ
とにより、Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得、これをシリカクロマト
グラフィーで精製する。ｍｐ１６０℃（分解）．1ＮＭ
Ｒ(d6 -DMSO)δ1.98-2.15(m,2H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),
3.57(s,3H),3.64(s,3H),4.40-4.45(m,1H),7.51(d,J=2.5
Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H), 7.87(s,1H),7.90(d,J=8.2
Hz,1H),11.97(d,J=3.7Hz,1H),12.31(s,1H) ．
【００５３】一方、例２の操作において相当量の４‐エ
チニル安息香酸メチル、４‐エチニルトルエン、４‐エ
チニルベンゼン、４‐エチニルクロロベンゼン、４‐エ
チニルフルオロベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼ
ン及び１‐メトキシ‐４‐エチニルベンゼンに代え、４
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安息香
酸メチル、３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン、３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐（３‐フルオロフェニル）エチニ
ル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び３‐（４‐メトキシフェ
ニル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
チニル安息香酸メチル、４‐エチニルトルエン、４‐エ
チニルベンゼン、４‐エチニルクロロベンゼン、４‐エ
チニルフルオロベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼ
ン及び１‐メトキシ‐４‐エチニルベンゼンに代え、４
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安息香
酸メチル、３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン、３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐（３‐フルオロフェニル）エチニ
ル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及び３‐（４‐メトキシフェ
ニル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
【００５４】３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロ
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンに代わる３
‐ヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジンと４‐エチニル安息香酸メチル、４‐エチニルトル
エン、４‐エチニルクロロベンゼン、４‐エチニルフル
オロベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼン及び１‐
メトキシ‐４‐エチニルベンゼンとの使用で、４‐（４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ルエチニル）安息香酸メチル、３‐（４‐メチルフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐（４‐クロロフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを各々得る。
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンに代わる３
‐ヨード‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジンと４‐エチニル安息香酸メチル、４‐エチニルトル
エン、４‐エチニルクロロベンゼン、４‐エチニルフル
オロベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼン及び１‐
メトキシ‐４‐エチニルベンゼンとの使用で、４‐（４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ルエチニル）安息香酸メチル、３‐（４‐メチルフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐（４‐クロロフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン、３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを各々得る。
【００５５】３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐メチル
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１０ｇを水分排除下で
８０％水素化ナトリウム分散油２．１９ｇ及びジメチル
ホルムアミド７５mlと反応させる。３０分間後、ピバル
酸クロロメチル６．０２ｇを加える。この混合液を３時
間攪拌し、水に注ぎ、酢酸で中和する。固体物をアセト
ン‐ジクロロメタンでシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初ｍｐ１５５℃の３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐１，５‐ビス（ピバロイルオキシ）‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、しかる後ｍｐ２３６℃の
３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐
６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１０ｇを水分排除下で
８０％水素化ナトリウム分散油２．１９ｇ及びジメチル
ホルムアミド７５mlと反応させる。３０分間後、ピバル
酸クロロメチル６．０２ｇを加える。この混合液を３時
間攪拌し、水に注ぎ、酢酸で中和する。固体物をアセト
ン‐ジクロロメタンでシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初ｍｐ１５５℃の３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ
‐１，５‐ビス（ピバロイルオキシ）‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、しかる後ｍｐ２３６℃の
３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐
６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
【００５６】次いで、例２の操作において３‐ヨード‐
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを使用してＮ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチル
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得る。ｍｐ
１９６℃．Ｃ29Ｈ32Ｎ４Ｏ８の分析計算値：Ｃ61.70;Ｈ
5.71; Ｎ9.92. 実測値：Ｃ61.90;Ｈ5.71; Ｎ9.95.
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを使用してＮ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチル
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得る。ｍｐ
１９６℃．Ｃ29Ｈ32Ｎ４Ｏ８の分析計算値：Ｃ61.70;Ｈ
5.71; Ｎ9.92. 実測値：Ｃ61.90;Ｈ5.71; Ｎ9.95.
【００５７】３‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロ
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンに代わる３
‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６
‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンと４‐エチニ
ル安息香酸メチル、４‐エチニルトルエン、４‐エチニ
ルベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼン及び１‐メ
トキシ‐４‐エチニルベンゼンとの使用で、４‐（４‐
ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安息香
酸メチル、３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐
ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐フェニルエチニル‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐（４‐クロロフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ
‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐
５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン及び３‐（４‐メトキシフェニル）エチ
ニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メ
チルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
イルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンに代わる３
‐ヨード‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６
‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンと４‐エチニ
ル安息香酸メチル、４‐エチニルトルエン、４‐エチニ
ルベンゼン、３‐エチニルフルオロベンゼン及び１‐メ
トキシ‐４‐エチニルベンゼンとの使用で、４‐（４‐
ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安息香
酸メチル、３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐
ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐フェニルエチニル‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐（４‐クロロフェニ
ル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ
‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒドロキシ‐
５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン及び３‐（４‐メトキシフェニル）エチ
ニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メ
チルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを得る。
【００５８】例６Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中５０％メタノール２５０ml中Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕
‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１．０ｇ及び３％パラジウ
ム炭素０．８ｇの混合液を５０psi （約３．５kg／cm2
）で３時間水素添加し、濾過し、減圧下で濃縮する。
固体物を濾取し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジメチル０．７２ｇを得る。ｍｐ２４７℃．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.90-2.12(m,2H),2.42
(t,J=7.4Hz,2H),2.92(t,J=4Hz,2H),2.97(t,J=4Hz,2H),
3.55(s,3H),3.61(s,3H),4.38-4.45(m,1H),6.61(s,1H),
7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),8.64(d,J=7.4
Hz,1H),10.75(s,1H),11.22(s,1H) ．Ｃ27Ｈ33Ｎ５Ｏ７
の分析計算値：Ｃ60.10;Ｈ6.17; Ｎ12.98.実測値：Ｃ5
9.94;Ｈ6.15; Ｎ12.72.
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中５０％メタノール２５０ml中Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕
‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１．０ｇ及び３％パラジウ
ム炭素０．８ｇの混合液を５０psi （約３．５kg／cm2
）で３時間水素添加し、濾過し、減圧下で濃縮する。
固体物を濾取し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジメチル０．７２ｇを得る。ｍｐ２４７℃．
1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.90-2.12(m,2H),2.42
(t,J=7.4Hz,2H),2.92(t,J=4Hz,2H),2.97(t,J=4Hz,2H),
3.55(s,3H),3.61(s,3H),4.38-4.45(m,1H),6.61(s,1H),
7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),8.64(d,J=7.4
Hz,1H),10.75(s,1H),11.22(s,1H) ．Ｃ27Ｈ33Ｎ５Ｏ７
の分析計算値：Ｃ60.10;Ｈ6.17; Ｎ12.98.実測値：Ｃ5
9.94;Ｈ6.15; Ｎ12.72.
【００５９】例７Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジメチル Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チ
エン‐２‐カルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを
例６の水素添加操作に付すことにより、Ｎ‐〔５‐〔２
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン
‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを
得る。
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジメチル Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）チ
エン‐２‐カルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを
例６の水素添加操作に付すことにより、Ｎ‐〔５‐〔２
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン
‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを
得る。
【００６０】同様に下記化合物を例６の水素添加に付
す： （ａ）Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル； （ｂ）Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル； （ｃ）Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニ
ル）チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｄ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニ
ル）チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｅ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペン
チ‐４‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｆ）Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプ
テ‐６‐エノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｇ）Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキ
シ‐５‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｈ）４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安
息香酸メチル； （ｉ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン； （ｊ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｋ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン； （ｌ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｍ）３‐（３‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｎ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｏ）４‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐
６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル
エチニル）安息香酸メチル； （ｐ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｑ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピ
バロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン； （ｒ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｓ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｔ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｕ）４‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン‐３‐イルエチニル）安息香酸メチル； （ｖ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｗ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｘ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｙ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン；及び （ｚ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン。
す： （ａ）Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル； （ｂ）Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル； （ｃ）Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニ
ル）チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｄ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニ
ル）チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｅ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペン
チ‐４‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｆ）Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプ
テ‐６‐エノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｇ）Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキ
シ‐５‐イノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｈ）４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチニル）安
息香酸メチル； （ｉ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン； （ｊ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｋ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン； （ｌ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｍ）３‐（３‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｎ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン； （ｏ）４‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐
６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル
エチニル）安息香酸メチル； （ｐ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｑ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシ‐５‐ピ
バロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン； （ｒ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｓ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｔ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｕ）４‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン‐３‐イルエチニル）安息香酸メチル； （ｖ）３‐（４‐メチルフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｗ）３‐フェニルエチニル‐４‐ヒドロキシピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｘ）３‐（４‐クロロフェニル）エチニル‐４‐ヒド
ロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｙ）３‐（４‐フルオロフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン；及び （ｚ）３‐（４‐メトキシフェニル）エチニル‐４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン。
【００６１】以下が各々得られる： （ａ）Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル； （ｂ）Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル； （ｃ）Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチ
ル）チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｄ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチ
ル）チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｅ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペン
チル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｆ）Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプ
チル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｇ）Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキ
シル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｈ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕安息香酸メチル； （ｉ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｊ）３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン； （ｋ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｌ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｍ）３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｎ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｏ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香
酸メチル； （ｐ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｑ）３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｒ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｓ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｔ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｕ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸メチル； （ｖ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｗ）３‐（２‐フェニルエチル〕‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｘ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｙ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン；及び （ｚ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン。
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル； （ｂ）Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イルエチル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル； （ｃ）Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチ
ル）チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｄ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルエチ
ル）チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル； （ｅ）Ｎ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ペン
チル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｆ）Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプ
チル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｇ）Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキ
シル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル； （ｈ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕安息香酸メチル； （ｉ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｊ）３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン； （ｋ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｌ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｍ）３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｎ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン； （ｏ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香
酸メチル； （ｐ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｑ）３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン； （ｒ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｓ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｔ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｕ）４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸メチル； （ｖ）３‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｗ）３‐（２‐フェニルエチル〕‐４‐ヒドロキシピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｘ）３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン； （ｙ）３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン；及び （ｚ）３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン。
【００６２】例８Ｎ‐〔４‐〔１‐（テトラヒドロピリ‐２‐イルオキ
シ）‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２
‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸１５０ml中Ｎ‐〔４‐〔１‐（テトラヒドロピリ
‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバ
ロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロペ‐２‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタ
ミン酸ジエチル１．１６ｇ及び非晶質酸化白金(IV)１７
４mg（２０％）の溶液を５０psi （約３．５kg／cm2 ）
で１０時間水素添加する。反応混合液をメタノール５０
mlで希釈し、セライト(Celite)で濾過する。濾液を濃縮
し、酢酸エチルで希釈する。１５時間冷却後に生成する
固体物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ
‐〔４‐〔１‐（テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシ）
‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
シ）‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２
‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸１５０ml中Ｎ‐〔４‐〔１‐（テトラヒドロピリ
‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバ
ロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロペ‐２‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタ
ミン酸ジエチル１．１６ｇ及び非晶質酸化白金(IV)１７
４mg（２０％）の溶液を５０psi （約３．５kg／cm2 ）
で１０時間水素添加する。反応混合液をメタノール５０
mlで希釈し、セライト(Celite)で濾過する。濾液を濃縮
し、酢酸エチルで希釈する。１５時間冷却後に生成する
固体物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ
‐〔４‐〔１‐（テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシ）
‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
【００６３】例９Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中５０％メタノール１００ml中Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３
‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル１．１ｇ及び３％パラジウム炭素０．８ｇの混合液
を５０psi （約３．５kg／cm2 ）で２４時間水素添加
し、濾過し、減圧下で濃縮する。エーテルを残渣に加
え、固体物を濾取し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル０．６７ｇを得る。ｍｐ１７０‐１７２℃． 1Ｎ
ＭＲ(d6 -DMSO)δ1.94-2.14(m,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2
H),2.93-3.02(m,2H),3.57(s,3H),3.63(s,3H),4.40-4.70
(m,1H),6.71(s,1H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),7.77(m,3H),8.
66(d,J=7.4Hz,1H),11.52(s,1H),11.71(s,1H)．
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中５０％メタノール１００ml中Ｎ‐〔４‐
（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３
‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル１．１ｇ及び３％パラジウム炭素０．８ｇの混合液
を５０psi （約３．５kg／cm2 ）で２４時間水素添加
し、濾過し、減圧下で濃縮する。エーテルを残渣に加
え、固体物を濾取し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
メチル０．６７ｇを得る。ｍｐ１７０‐１７２℃． 1Ｎ
ＭＲ(d6 -DMSO)δ1.94-2.14(m,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2
H),2.93-3.02(m,2H),3.57(s,3H),3.63(s,3H),4.40-4.70
(m,1H),6.71(s,1H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),7.77(m,3H),8.
66(d,J=7.4Hz,1H),11.52(s,1H),11.71(s,1H)．
【００６４】Ｎ‐〔４‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロ
イルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン
酸ジメチルから同様の方法で、この操作に従いＮ‐〔４
‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６
‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得
る。
イルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イルエチニル）ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン
酸ジメチルから同様の方法で、この操作に従いＮ‐〔４
‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロイルオキシ‐６
‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルを得
る。
【００６５】例１０Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム１０ml中Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸ジメチル１．５ｇの混合液を環境温度で
３日間攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のナトリウム
塩を得る。これを氷酢酸で中和する。生成する固体物を
濾取し、塩化メチレン中５０％メタノールから再結晶化
し、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸０．８ｇ（６７％）を得
る。 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.80-2.00(m,2H),2.10-2.30
(m,2H),2.77-2.82(m,2H),2.89-2.93(m,2H),4.13-4.19
(m,2H),6.25(d,J=1.3Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.69
(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=6.7Hz,1H),10.55(s,1H) ．
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム１０ml中Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸ジメチル１．５ｇの混合液を環境温度で
３日間攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のナトリウム
塩を得る。これを氷酢酸で中和する。生成する固体物を
濾取し、塩化メチレン中５０％メタノールから再結晶化
し、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸０．８ｇ（６７％）を得
る。 1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.80-2.00(m,2H),2.10-2.30
(m,2H),2.77-2.82(m,2H),2.89-2.93(m,2H),4.13-4.19
(m,2H),6.25(d,J=1.3Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.69
(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=6.7Hz,1H),10.55(s,1H) ．
【００６６】例１１Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
‐３‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐グルタ
ミン酸ジエチル ０．１Ｎメタノール性塩化水素４０ml中Ｎ‐〔４‐〔１
‐（テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾ
イル〕グルタミン酸ジエチル０．９４ｇの溶液を環境温
度で２時間攪拌する。反応混合液を水１０ml中炭酸ナト
リウム２０５mgの溶液で中和し、ほとんどのメタノール
を減圧下で蒸発除去する。塩化メチレン１００mlを加
え、溶液を水２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣を１：２酢酸エチル及びエ
ーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐
ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロ
ピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得
る。
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
‐３‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐グルタ
ミン酸ジエチル ０．１Ｎメタノール性塩化水素４０ml中Ｎ‐〔４‐〔１
‐（テトラヒドロピリ‐２‐イルオキシ）‐３‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾ
イル〕グルタミン酸ジエチル０．９４ｇの溶液を環境温
度で２時間攪拌する。反応混合液を水１０ml中炭酸ナト
リウム２０５mgの溶液で中和し、ほとんどのメタノール
を減圧下で蒸発除去する。塩化メチレン１００mlを加
え、溶液を水２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣を１：２酢酸エチル及びエ
ーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐
ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロ
ピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得
る。
【００６７】例１２Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐
６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸 １Ｎ水性水酸化ナトリウム９ml中Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒド
ロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐
２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル０．３ｇ
の溶液を窒素下環境温度で７２時間攪拌する。反応混合
液を１Ｎ塩酸でわずかに酸性化し（ｐＨ＝４）、濾過す
る。こうして集めた固体物を水（５ml）及び冷エタノー
ル（５ml）で洗浄し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒド
ロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸を得る。
６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸 １Ｎ水性水酸化ナトリウム９ml中Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒド
ロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐
２‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル０．３ｇ
の溶液を窒素下環境温度で７２時間攪拌する。反応混合
液を１Ｎ塩酸でわずかに酸性化し（ｐＨ＝４）、濾過す
る。こうして集めた固体物を水（５ml）及び冷エタノー
ル（５ml）で洗浄し、乾燥して、Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒド
ロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）プロピ‐２‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸を得る。
【００６８】同様にＮ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔２‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕
‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔３‐フルオロ‐
４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルから、前記操作
に従いｍｐ２３０℃（起泡化）で＞３００℃（分解）の
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びｍｐ＞３
００℃（分解）のＮ‐〔３‐フルオロ‐４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸を各々得る。
（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕
‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔３‐フルオロ‐
４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルから、前記操作
に従いｍｐ２３０℃（起泡化）で＞３００℃（分解）の
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びｍｐ＞３
００℃（分解）のＮ‐〔３‐フルオロ‐４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸を各々得る。
【００６９】前記操作と同様の方法で、Ｎ‐〔４‐〔２
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン
‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル、
Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル、Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イル）エチル〕フリ‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチル及びＮ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐２‐イルカルボニ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルから化合物Ｎ‐〔４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐２‐イル
カルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、Ｎ‐〔５‐〔２‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐３‐イルカルボ
ニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、ｍｐ２００‐２０３℃のＮ
‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕フリ‐
２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びｍｐ２４
１‐２４３℃のＮ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸を各々得る。
‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン
‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル、
Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルア
ミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕チエン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸
ジエチル、Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピ
バロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イル）エチル〕フリ‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチル及びＮ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐２‐イルカルボニ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチルから化合物Ｎ‐〔４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐２‐イル
カルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、Ｎ‐〔５‐〔２‐
（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐３‐イルカルボ
ニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、ｍｐ２００‐２０３℃のＮ
‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕フリ‐
２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びｍｐ２４
１‐２４３℃のＮ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸を各々得る。
【００７０】同様にＮ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６‐
ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３
‐イル）ペンタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル、
Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプタノイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔６‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキサノイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチルからＮ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
ペンタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、Ｎ‐〔７‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イル）ヘプタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及び
Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキサノイル〕‐Ｌ‐
グルタミン酸を得る。
ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３
‐イル）ペンタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル、
Ｎ‐〔７‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘプタノイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル及びＮ‐〔６‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキサノイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチルからＮ‐〔５‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
ペンタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸、Ｎ‐〔７‐（４‐
ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン‐３‐イル）ヘプタノイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及び
Ｎ‐〔６‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）ヘキサノイル〕‐Ｌ‐
グルタミン酸を得る。
【００７１】例１３Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム３ml中Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル０．
５ｇの混合液を環境温度下で３日間攪拌し、Ｎ‐〔４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸のナトリウム塩を形成させる。これを塩
酸で中和する。生成する固体物を濾取し、水の添加によ
りメタノールから再結晶化して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸０．３５
ｇ（７５％）を得る。
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム３ml中Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒ
ドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル０．
５ｇの混合液を環境温度下で３日間攪拌し、Ｎ‐〔４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸のナトリウム塩を形成させる。これを塩
酸で中和する。生成する固体物を濾取し、水の添加によ
りメタノールから再結晶化して、Ｎ‐〔４‐〔２‐（４
‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸０．３５
ｇ（７５％）を得る。
【００７２】1ＮＭＲ(d6 -DMSO)δ1.88-2.12(m,2H),2.3
3(t,J=7.3Hz,2H),2.97(m,4H),4.33-4.40(m,1H),6.70(d,
J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=7.0Hz,2H),7.76(m,3H), 8.50(d,
J=7.6Hz,1H),11.48(s,1H),11.67(s,1H),12.40(br,1H)
．
3(t,J=7.3Hz,2H),2.97(m,4H),4.33-4.40(m,1H),6.70(d,
J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=7.0Hz,2H),7.76(m,3H), 8.50(d,
J=7.6Hz,1H),11.48(s,1H),11.67(s,1H),12.40(br,1H)
．
【００７３】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐５‐
ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチルから同様の方法で、前記操作に従い最
初にＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のナトリウム塩を得、こ
れを氷酢酸で中和してＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキ
シ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸を得
る。
ピバロイルオキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸ジメチルから同様の方法で、前記操作に従い最
初にＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピ
ロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のナトリウム塩を得、こ
れを氷酢酸で中和してＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキ
シ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐
イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸を得
る。
【００７４】４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐５‐ピバロ
イルオキシ‐６‐メチルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸メチル、３‐
〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン、３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）
エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（３‐フルオ
ロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐
（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
及び４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルメチ
ルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕安息香酸メチルを前記操作に付すことにより、４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸、３‐
〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐ク
ロロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐フ
ルオロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、ｍｐ２９５‐２９
８℃の３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン、ｍｐ２８０‐２８４℃の３‐〔２‐（４‐メト
キシフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及びｍｐ＞３００℃の
４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸を各
々得る。
イルオキシ‐６‐メチルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸メチル、３‐
〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン、３‐（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジ
ン、３‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕‐４‐
ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）
エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（３‐フルオ
ロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐
（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
６‐ピバロイルアミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
及び４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ピバロイルメチ
ルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチ
ル〕安息香酸メチルを前記操作に付すことにより、４‐
〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸、３‐
〔２‐（４‐メチルフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐
（２‐フェニルエチル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐ク
ロロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、３‐〔２‐（４‐フ
ルオロフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミ
ノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、ｍｐ２９５‐２９
８℃の３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン、ｍｐ２８０‐２８４℃の３‐〔２‐（４‐メト
キシフェニル）エチル〕‐４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン及びｍｐ＞３００℃の
４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸を各
々得る。
【００７５】例１４代謝拮抗活性の比較研究 代謝拮抗研究は下記化合物を用いて行った：化合物Ａ
【化２３】 化合物Ｂ
【化２４】 化合物Ｃ
【化２５】 各化合物を１００％ジメチルスルホキシドに溶解した。
各化合物の希釈液を調製して、後記のような試験濃度の
範囲にした。化合物の阻害活性は下記操作に従い試験し
た：。
各化合物の希釈液を調製して、後記のような試験濃度の
範囲にした。化合物の阻害活性は下記操作に従い試験し
た：。
【００７６】ストック細胞の調製 セム(cem) ヒトリンパ芽球白血病細胞を１０％透析ウシ
胎児血清〔ギブコ(Gibco) 〕で補充されたＲＰＭＩ１６
４０培地〔ＭＡバイオ(MABio) 〕中９５％空気及び５％
ＣＯ２湿気雰囲気条件下３７℃で増殖させる。細胞を対
数相に維持された静止懸濁液〔Ｔフラスコ；コーニング
(Corning) 〕中３〜７×１０５細胞／mlの濃度で増殖さ
せる。
胎児血清〔ギブコ(Gibco) 〕で補充されたＲＰＭＩ１６
４０培地〔ＭＡバイオ(MABio) 〕中９５％空気及び５％
ＣＯ２湿気雰囲気条件下３７℃で増殖させる。細胞を対
数相に維持された静止懸濁液〔Ｔフラスコ；コーニング
(Corning) 〕中３〜７×１０５細胞／mlの濃度で増殖さ
せる。
【００７７】操作 （１）試験化合物１０μl をウェル〔コスター(Costar)
２４ウェルクラスター〕に入れる。このステップを化合
物の各試験濃度について繰返す。 （２）無血清培地５００μl を各ウェルに加える。 （３）１０％透析ウシ胎児血清、１６mMヘペス及び８mM
モップス緩衝液並びに３×１０４細胞／mlで補充された
ＲＰＭＩ１６４０培地の入った無菌ボトルを磁気スター
ラー上に置く。ホイートン(Wheaton) 蠕動ポンプを用い
て各ウェルにこの細胞懸濁液１．５mlを入れる。各ウェ
ルに入れて得られる最終容量は４．８×１０４細胞／ウ
ェルの細胞濃度で２．０mlである。 （４）クラスターウェルを給湿インキュベーター（９５
％空気、５％ＣＯ２）中３７℃で７２時間インキュベー
トする。 （５）インキュベート期間後、各ウェルの測定をＺＢ１
コールター・カウンター(ZB1 Coulter Counter) 粒子計
測器で行い、ＩＣ50（細胞増殖の５０％を阻害する濃
度）を測定する。
２４ウェルクラスター〕に入れる。このステップを化合
物の各試験濃度について繰返す。 （２）無血清培地５００μl を各ウェルに加える。 （３）１０％透析ウシ胎児血清、１６mMヘペス及び８mM
モップス緩衝液並びに３×１０４細胞／mlで補充された
ＲＰＭＩ１６４０培地の入った無菌ボトルを磁気スター
ラー上に置く。ホイートン(Wheaton) 蠕動ポンプを用い
て各ウェルにこの細胞懸濁液１．５mlを入れる。各ウェ
ルに入れて得られる最終容量は４．８×１０４細胞／ウ
ェルの細胞濃度で２．０mlである。 （４）クラスターウェルを給湿インキュベーター（９５
％空気、５％ＣＯ２）中３７℃で７２時間インキュベー
トする。 （５）インキュベート期間後、各ウェルの測定をＺＢ１
コールター・カウンター(ZB1 Coulter Counter) 粒子計
測器で行い、ＩＣ50（細胞増殖の５０％を阻害する濃
度）を測定する。
【００７８】（６）この試験結果は下記のとおりであ
る： 表１ 濃度 細胞増殖（％） (μ/ml) Ａ Ｂ Ｃ 100.0 13.1 ‐ 14 33.3 15.5 10.8 12 11.1 16.2 9.6 12 3.7 15.3 10.4 13 1.23 16.1 11.3 14 0.411 21.5 13.0 13 0.137 63.9 17.7 14 0.045 100.0 33.5 14 0.015 ‐ 76.9 25 0.005 ‐ ‐ 96
る： 表１ 濃度 細胞増殖（％） (μ/ml) Ａ Ｂ Ｃ 100.0 13.1 ‐ 14 33.3 15.5 10.8 12 11.1 16.2 9.6 12 3.7 15.3 10.4 13 1.23 16.1 11.3 14 0.411 21.5 13.0 13 0.137 63.9 17.7 14 0.045 100.0 33.5 14 0.015 ‐ 76.9 25 0.005 ‐ ‐ 96
【００７９】化合物Ａ、Ｂ及びＣの各々は、インビトロ
でヒトリンパ芽球白血病細胞に対して阻害活性を示し
た。これら化合物の相対的全体インビトロ阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）は下記のとおりである： 化合物Ａ：０．２μg/ml 化合物Ｂ：０．０３μg/ml 化合物Ｃ：０．００７μg/ml すべての化合物が阻害活性を示した。インビトロで比較
した場合、化合物Ｃは３種中で最も活性であった。
でヒトリンパ芽球白血病細胞に対して阻害活性を示し
た。これら化合物の相対的全体インビトロ阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）は下記のとおりである： 化合物Ａ：０．２μg/ml 化合物Ｂ：０．０３μg/ml 化合物Ｃ：０．００７μg/ml すべての化合物が阻害活性を示した。インビトロで比較
した場合、化合物Ｃは３種中で最も活性であった。
【００８０】逆転研究 各化合物の作用メカニズムはいわゆる“逆転”研究を用
いた次の試験で調べた。これらの研究では単独で又は一
緒になって特異的酵素阻害点を決定する化合物又は前駆
体を用いた。 （ａ）ヒポキサンチン‐ヒポキサンチンは、本化合物が
プリンデノボ系合成の阻害剤として機能するならば化合
物の阻害効果を逆転する。このようにヒポキサンチンの
利用は細胞にプリンデノボ系合成のバイパスを形成させ
る。 （ｂ）チミジン‐チミジンは、本化合物がチミジル酸シ
ンテターゼの特異的阻害剤として機能するならば化合物
の阻害効果を単独で逆転する。 （ｃ）ヒポキサンチン及びチミジン‐化合物が（ａ）に
おいてプリンデノボ系合成の阻害剤でなくかつ（ｂ）に
おいてチミジル酸シンテターゼの阻害剤でないと決定さ
れたならば、ヒポキサンチン及びチミジンを組合せて用
いる逆転研究でその化合物が双方の経路を阻害しうるか
否かについて調べる。この組合せが化合物の阻害効果を
逆転するならば、その化合物はジヒドロ葉酸レダクター
ゼ（プリン及びピリミジン双方の生合成に関与する）の
阻害剤として最も機能しうるであろう。
いた次の試験で調べた。これらの研究では単独で又は一
緒になって特異的酵素阻害点を決定する化合物又は前駆
体を用いた。 （ａ）ヒポキサンチン‐ヒポキサンチンは、本化合物が
プリンデノボ系合成の阻害剤として機能するならば化合
物の阻害効果を逆転する。このようにヒポキサンチンの
利用は細胞にプリンデノボ系合成のバイパスを形成させ
る。 （ｂ）チミジン‐チミジンは、本化合物がチミジル酸シ
ンテターゼの特異的阻害剤として機能するならば化合物
の阻害効果を単独で逆転する。 （ｃ）ヒポキサンチン及びチミジン‐化合物が（ａ）に
おいてプリンデノボ系合成の阻害剤でなくかつ（ｂ）に
おいてチミジル酸シンテターゼの阻害剤でないと決定さ
れたならば、ヒポキサンチン及びチミジンを組合せて用
いる逆転研究でその化合物が双方の経路を阻害しうるか
否かについて調べる。この組合せが化合物の阻害効果を
逆転するならば、その化合物はジヒドロ葉酸レダクター
ゼ（プリン及びピリミジン双方の生合成に関与する）の
阻害剤として最も機能しうるであろう。
【００８１】操作 各場合において前記の基本的操作に従うが、但し逆転化
合物〔又は（ｂ）の場合各逆転化合物〕２５０μl を試
験ウェルに加えかつ各試験ウェルに加えられる無血清培
地の量を同量まで減少〔又は（ｂ）の場合完全に省略〕
させて修正した。逆転化合物は、ストック溶液２５０μ
l が１００μＭヒポキサンチン及び／又は５μＭチミジ
ンの最終濃度を有するようにリン酸緩衝液〔０．２μア
クロディスクフィルターで滅菌濾過‐ゲルマン(Gelma
n)〕中８×ストック溶液として調製した。
合物〔又は（ｂ）の場合各逆転化合物〕２５０μl を試
験ウェルに加えかつ各試験ウェルに加えられる無血清培
地の量を同量まで減少〔又は（ｂ）の場合完全に省略〕
させて修正した。逆転化合物は、ストック溶液２５０μ
l が１００μＭヒポキサンチン及び／又は５μＭチミジ
ンの最終濃度を有するようにリン酸緩衝液〔０．２μア
クロディスクフィルターで滅菌濾過‐ゲルマン(Gelma
n)〕中８×ストック溶液として調製した。
【００８２】逆転試験の結果は下記のとおりである： （ａ）ヒポキサンチン（１００μＭ）： 表２ 濃 度 細胞増殖（％） (μg/ml) 化合物 ＋ヒポキ 化合物 ＋ヒポキ 化合物 ＋ヒポキ ＊ ＊ ＊ Ａ サンチン Ｂ サンチン Ｃ サンチン 100.0 13.1 15.3 ‐ ‐ 14 13 33.3 15.5 16.7 10.8 16.2 12 14 11.1 16.2 17.6 9.6 15.9 12 13 3.7 15.3 16.4 10.4 14.4 13 13 1.23 16.1 15.5 11.3 15.6 14 13 0.411 21.5 19.0 13.0 20.4 13 12 0.137 63.9 73.8 17.7 43.2 14 15 0.045 100.0 100.0 33.5 83.9 14 12 0.015 ‐ ‐ 76.9 99.5 25 24 0.005 ‐ ‐ ‐ ‐ 96 100＊ 表１から転用されたデータ。
【００８３】（ｂ）ヒポキサンチン（１００μＭ）及び
チミジン（５μＭ）：化合物Ｂは阻害活性の二次部位を
決定するため更に試験した。 表３ 濃 度 細胞増殖（％） ＊ (μg/ml) コントロールＢ ＋ヒポキサンチン及びチミジン 33.3 10.8 69.9 11.1 9.6 74.7 3.7 10.4 79.4 1.23 11.3 89.4 0.411 13.0 92.7 0.137 17.7 92.9 0.045 33.5 92.8＊ 表１から転用されたデータ
チミジン（５μＭ）：化合物Ｂは阻害活性の二次部位を
決定するため更に試験した。 表３ 濃 度 細胞増殖（％） ＊ (μg/ml) コントロールＢ ＋ヒポキサンチン及びチミジン 33.3 10.8 69.9 11.1 9.6 74.7 3.7 10.4 79.4 1.23 11.3 89.4 0.411 13.0 92.7 0.137 17.7 92.9 0.045 33.5 92.8＊ 表１から転用されたデータ
【００８４】（ｃ）チミジン（５μＭ）： 表４ 濃 度 細胞増殖（％） (μg/ml) 化合物 ＋ 化合物 ＋ 化合物 ＋ ＊ ＊ ＊ Ａ チミジン Ｂ チミジン Ｃ チミジン 100.0 13.1 48.8 ‐ ‐ 14 44 33.3 15.5 49.4 10.8 11.6 12 57 11.1 16.2 49.4 9.6 11.6 12 52 3.7 15.3 52.6 10.4 12.1 13 56 1.23 16.1 62.1 11.3 12.3 14 58 0.411 21.5 73.9 13.0 14.9 13 55 0.137 63.9 98.1 17.7 18.0 14 64 0.045 100.0 100.0 33.5 32.5 14 81 0.015 ‐ ‐ 76.9 81.1 25 100 0.005 ‐ ‐ ‐ ‐ 96 100＊ 表１から転用されたデータ。
【００８５】インビボ活性分析 化合物Ａ及びＣはインビボでそれらの抗腫瘍活性を比較
するため更に試験した。 雌性マウス種ＤＢＡ／２に腫
瘍細胞を接種した。試験化合物での処置は接種翌日に開
始した。処置は連続８日間にわたる化合物Ａ又はＣいず
れかの８回の一日量ｉ．ｐ．（腹腔内）であった。腫瘍
サイズを処置最終日の翌日に測定して、腫瘍増殖に関す
る試験化合物の阻害効果を調べた。
するため更に試験した。 雌性マウス種ＤＢＡ／２に腫
瘍細胞を接種した。試験化合物での処置は接種翌日に開
始した。処置は連続８日間にわたる化合物Ａ又はＣいず
れかの８回の一日量ｉ．ｐ．（腹腔内）であった。腫瘍
サイズを処置最終日の翌日に測定して、腫瘍増殖に関す
る試験化合物の阻害効果を調べた。
【００８６】結果は下記のとおりである： 表５ 化合物Ａ 1 用量(mg/kg) 動物数 腫瘍重量(mg) 阻害率％ 0（コントロール）＊ 8 2050±774 ‐ 0（コントロール）＊ 8 2753±790 ‐ 200 8 2525±694 0 100 8 3447±747 0 50 8 1935±498 19 25 8 2121±410 12 12.5 8 3360±703 0 6.25 8 2719±413 0 3.125 8 2825±822 0＊ 評価日における全コントロール群の平均腫瘍重量(mg) =2402±839 1 平均±標準偏差
【００８７】 表６ 化合物Ｃ 1 用量(mg/kg) 動物数 腫瘍重量(mg) 阻害率％ ラン１ 0.0（コントロール）＊ 6 3606±2099 0 0.0（コントロール）＊ 6 5533±1234 0 200.00 7 0±0 100 100.00 7 0±0 100 50.00 6 0±0 100 25.00 7 0±0 100 12.50 7 102±166 98ラン２ 0（コントロール）＊ 10 6776±1328 ‐ 0（コントロール）＊ 10 5533±2645 ‐ 40 9 0±0 100 20 10 18±57 100 10 10 196±152 97 5 10 1034±657 83 2.5 10 2908±1948 53 1.25 10 6682±2300 0 0.6256 10 7381±2397 0＊ この日における全コントロール群の腫瘍重量(mg) =6155±2134 1 平均±標準偏差
【００８８】化合物Ａはインビボで腫瘍増殖に関して本
質的に阻害効果を有していない。観察された腫瘍重量は
２５及び５０mg/kg の用量でやや少なかったが、これは
１００又は２００mg/kg の用量で腫瘍重量の減少がない
ことから有意であるとは考えられない。化合物Ｃは腫瘍
増殖に関して顕著なインビボ阻害効果、即ち２０mg/kg
ほどの低用量で１００％阻害及び少なくとも２．５mg/k
g の用量で５０％阻害を示す。化合物Ｂは化合物Ａ又は
Ｃと異なるメカニズム、即ちＴＳではなくＤＨＦＲの阻
害によって作用する。インビトロにおいて化合物Ａ及び
ＣはＴＳを阻害するが、化合物Ｃは少なくとも２５倍の
ファクターで化合物Ａよりも高いインビトロ活性であ
る。インビボにおいて、化合物Ａは抗新生物剤として不
活性である。化合物Ｃは新生物に抗する上で高インビボ
活性である。
質的に阻害効果を有していない。観察された腫瘍重量は
２５及び５０mg/kg の用量でやや少なかったが、これは
１００又は２００mg/kg の用量で腫瘍重量の減少がない
ことから有意であるとは考えられない。化合物Ｃは腫瘍
増殖に関して顕著なインビボ阻害効果、即ち２０mg/kg
ほどの低用量で１００％阻害及び少なくとも２．５mg/k
g の用量で５０％阻害を示す。化合物Ｂは化合物Ａ又は
Ｃと異なるメカニズム、即ちＴＳではなくＤＨＦＲの阻
害によって作用する。インビトロにおいて化合物Ａ及び
ＣはＴＳを阻害するが、化合物Ｃは少なくとも２５倍の
ファクターで化合物Ａよりも高いインビトロ活性であ
る。インビボにおいて、化合物Ａは抗新生物剤として不
活性である。化合物Ｃは新生物に抗する上で高インビボ
活性である。
【００８９】典型的化合物に関してＣＣＲＦ‐ＣＥＭ細
胞培養物に対する代表的阻害値は下記のとおりである：化合物 ＩＣ （μ/ml) 50 ４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸 >20.00 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕 ‐Ｌ‐グルタミン酸 0.004 ３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐４‐ ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン >20.00 Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル） エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.008 Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕 ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.019 ３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐４‐ ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン >20.00 Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐ ２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.025 Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕フリ‐２‐ イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 >20.00 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕 ‐Ｌ‐グルタミン酸 0.0084 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐ グルタミン酸 1.20
胞培養物に対する代表的阻害値は下記のとおりである：化合物 ＩＣ （μ/ml) 50 ４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イル）エチル〕安息香酸 >20.00 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕 ‐Ｌ‐グルタミン酸 0.004 ３‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐４‐ ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン >20.00 Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル） エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.008 Ｎ‐〔３‐フルオロ‐４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐ アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕 ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.019 ３‐〔２‐（３‐フルオロフェニル）エチル〕‐４‐ ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン >20.00 Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエン‐ ２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 0.025 Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕フリ‐２‐ イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 >20.00 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピロロ 〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕 ‐Ｌ‐グルタミン酸 0.0084 Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ〔２，３‐ｄ〕 ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐ グルタミン酸 1.20
【００９０】これら化合物の細胞毒性はヒポキサンチン
又はＡＩＣＡの添加で逆転されず、それらがプリンデノ
ボ系生合成経路を阻害しないことを暗示するが、但しチ
ミジンで逆転され、チミジル酸シンテターゼが主な標的
であることを示している。細胞毒性はロイコボリンの添
加でも逆転されるが、これは細胞毒性が葉酸関連メカニ
ズムの拮抗作用に起因していることを示す。
又はＡＩＣＡの添加で逆転されず、それらがプリンデノ
ボ系生合成経路を阻害しないことを暗示するが、但しチ
ミジンで逆転され、チミジル酸シンテターゼが主な標的
であることを示している。細胞毒性はロイコボリンの添
加でも逆転されるが、これは細胞毒性が葉酸関連メカニ
ズムの拮抗作用に起因していることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ５２８１５５ (32)優先日 1990年５月24日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ディートマール、ジー、クーント ドイツ連邦共和国レベルクーゼン、１、ケ ルナーシュトラーセ５ (72)発明者 ジェラルド、ビー、グリンディー アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、イースト、セブンティーセブ ンス、ストリート、5223
Claims (17)
- 【請求項１】下記式の化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ１は‐ＯＨ又は‐ＮＨ２である；Ｒ３は
非置換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもし
くはトリフルオロメチルで置換された１，４‐フェニレ
ン又は１，３‐フェニレン；非置換の又はクロロ、フル
オロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで
置換されたチエンジイル又はフランジイル；シクロヘキ
サンジイル；又はアルカンジイルである；Ｒ４は水素、
メチル又はヒドロキシメチルである；及びＲ５は水素又
は炭素原子１〜６のアルキルである；＊で示された炭素
原子に関する配置はＳである〕及びその薬学上許容され
る塩。 - 【請求項２】Ｒ１は‐ＯＨである；Ｒ３は１，４‐フェ
ニレンである；Ｒ４は水素である；及びＲ５は水素であ
る、請求項１の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１は‐ＯＨである；Ｒ３は１，４‐フェ
ニレンである；Ｒ４は水素である；及びＲ５はメチルで
ある、請求項１の化合物。 - 【請求項４】Ｒ１は‐ＯＨである；Ｒ３はチエンジイル
である；Ｒ４は水素である；及びＲ５は水素である、請
求項１の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１は‐ＯＨである；Ｒ３はチエンジイル
である；Ｒ４は水素である；及びＲ５はメチルである、
請求項１の化合物。 - 【請求項６】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシピロロ
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕ベンゾ
イル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、請求項１の化合物。 - 【請求項７】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐
メチルピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エ
チル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、請求項
１の化合物。 - 【請求項８】下記式の化合物： 【化２】 〔上記式中Ｒ5'はアミノ又は炭素原子１〜１２のアルカ
ノイルアミノである；＊で示された炭素原子に関する配
置はＳである〕及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項９】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐
アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エ
チル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びその薬学上
許容される塩である、請求項８の化合物。 - 【請求項１０】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、請求
項８の化合物。 - 【請求項１１】チミジル酸シンテターゼの阻害により哺
乳動物における新生物増殖に抗するための医薬組成物で
あって、 １回又は多数回投薬法で哺乳動物への投与時に上記増殖
に抗する上で有効な量のＮ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロ
キシ‐６‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３
‐イル）エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸又は
その薬学上許容される塩を薬学上許容されるキャリアと
共に含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１２】哺乳動物（ヒトを除く）において新生物
増殖に抗するための方法であって、 １回又は多数回投薬法で哺乳動物に請求項８の化合物の
有効量を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１３】下記式の化合物： 【化３】 〔上記式中：Ｒ１は‐ＯＨ又は‐ＮＨ２である；Ｒ３は
非置換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもし
くはトリフルオロメチルで置換されたチエンジイル又は
フランジイル；シクロヘキサンジイル；又はアルカンジ
イルである；Ｒ４は水素、メチル又はヒドロキシメチル
である；及び＊で示された炭素原子に関する配置はＳで
ある〕及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項１４】Ｒ１は‐ＯＨである；Ｒ３はチエンジイ
ルである；Ｒ４は水素である、請求項１３の化合物。 - 【請求項１５】Ｎ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸；Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノ
ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕
チエン‐２‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸；又
はＮ‐〔５‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６‐アミノピロ
ロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）エチル〕チエ
ン‐３‐イルカルボニル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、
請求項１３の化合物。 - 【請求項１６】下記式の化合物： 【化４】 〔上記式中：Ｒ１は‐ＯＨ又は‐ＮＨ２である；Ｒ２は
水素又は薬学上許容される陽イオンである；Ｒ３は非置
換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくは
トリフルオロメチルで置換された１，４‐フェニレン又
は１，３‐フェニレン；非置換の又はクロロ、フルオ
ロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置
換されたチエンジイル又はフランジイル；シクロヘキサ
ンジイル；又はアルカンジイルである；Ｒ４は水素、メ
チル又はヒドロキシメチルである；Ｒ５は水素、炭素原
子１〜６のアルキル又はアミノである；及び＊で示され
た炭素原子に関する配置はＳである〕の製造方法であっ
て、下記式の化合物： 【化５】 〔上記式中： Ｚ１は水素であるか又はＺ１はＲ4'と一緒になって炭素
‐炭素結合である；Ｒ2'は水素又はカルボキシ保護基で
ある；Ｒ３は前記と同義である；Ｒ4'は、Ｚ１と無関係
の場合、水素、メチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキ
シ保護基で置換されたヒドロキシメチルである；Ｒ5'は
水素、炭素原子１〜６のアルキル、アミノ又はアミノ保
護基である；及びＲ６は水素又はアルカノイルオキシで
ある〕を接触水素添加して下記式の化合物： 【化６】 （上記式中Ｘ、Ｒ2'、Ｒ３、Ｒ4'、Ｒ5'及びＲ６は前記
と同義である）を生成し；及びＸ＝ＣＯＯＲ2'の場合に
は保護グルタミン酸とカップリングさせて： の化合物を形成し；及び保護基を除去することを特徴と
する方法。 - 【請求項１７】Ｎ‐〔４‐〔２‐（４‐ヒドロキシ‐６
‐アミノピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イル）
エチル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸及びその薬学
上許容される塩の製造に関する、請求項１６の方法。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44874289A | 1989-12-11 | 1989-12-11 | |
| US47965590A | 1990-02-08 | 1990-02-08 | |
| US07/528,805 US4996206A (en) | 1989-12-11 | 1990-05-24 | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
| US479655 | 1990-05-24 | ||
| US528155 | 1990-05-24 | ||
| US528805 | 1990-05-24 | ||
| US448742 | 1990-05-24 | ||
| US07/528,155 US5028608A (en) | 1989-12-11 | 1990-05-24 | N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083166A true JPH083166A (ja) | 1996-01-09 |
| JP3016876B2 JP3016876B2 (ja) | 2000-03-06 |
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ID=27503964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2409992A Expired - Lifetime JP3016876B2 (ja) | 1989-12-11 | 1990-12-11 | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0432677B1 (ja) |
| JP (1) | JP3016876B2 (ja) |
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| AR (1) | AR245129A1 (ja) |
| AT (1) | ATE135007T1 (ja) |
| AU (1) | AU640182B2 (ja) |
| CA (1) | CA2031890C (ja) |
| CY (1) | CY2076B1 (ja) |
| DE (2) | DE122005000012I2 (ja) |
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