PT96179B - Processo para a preparacao de 2-acilamino-9-acil-6-halopurinas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
As 2-acilamino-9-acil-6-cloropurinas sao produtos intermediários de larga utilização para a síntese de nucleósidos na indústria farmacêutica.
A preparaçao de 2-acetamino-9-acetil-6-cloropurina por meio de acilaçao de 2-acetamino-6-cloropurina encontra-se já descrita (Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, _1, 1968, W.W. Zorbach e R.S. Tipson, 25-27). Nessa reacçao, a acetilaçao, em condiçoes de refluxo, ocorre preferencialmente na posição 9 do anel de purina. No entanto, forma-se logo apos 5 a 10 minutos de reacçao, para além de 2-acetamino-9-acetil-6-cloropurina, também 2-diacetamino-9-acetil-6-cloropurina como impurezas. 0 rendimento global dos dois compostos e de 75%.
Alguns ensaios mostram ainda que, nas condiçoes acima referidas, a temperaturas de refluxo de 135°C a 140°C, nao só se formam maiores quantidades de
2-diacetamino-9-acetil-6-cloropurina, como também ocorre ainda uma troca de cloro por oxigénio' na posição 6 do anel de purina. Na preparaçao de grandes quantidades de 2-acetamino-9-acetilSB
-6-cloropurina estas desvantagens sao particularmente importantes. Â escala industrial nao se podem evitar tempos prolongados de aquecimento e arrefecimento, de modo que as elevadas cargas térmicas conduzem a cargas de 2-acetamino-9-acetil-6-cloropurina fortemente impuras.
Descobriu-se surpreendentemente que, através da utilização de um catalisador se pode melhorar apreciavelmente a pureza de 2-acilamino-9-acil-6-halopurinas preparadas a partir de 2-acilamino-6-halopurinas.
A invenção refere-se assim a um processo para a preparaçao de um composto de fórmula I
na qual 1 2
R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo acilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomas de carbono ou um grupo aroilo com 7 a 10 atomas de carbono, e X representa fiuor, cloro, bromo ou iodo, por acilaçao de um composto de formula II
II na qual, r! e X possuem os significados acima mencionados, caracterizado por a acilaçao se efectuar na presença de um catalisador.
A invenção descreve-se em seguida detalhadamente, em especial nas suas formas de execução preferenciais.
Por grupo acilo com 2 a 10 átomos de carbono entendem-se, por exemplo, os correspondentes aos seguintes ácidos carboxílicos: acido acético, ácido propiónico, ácido n-butírico, ácido isobutírico, ácido n-valérico, acido isovalerico, acido metiletilacetico, acido trimetilacético, acido caproico, ácido caprílico, ácido caprínico, ácido heptanóico e ácido nonanóico. Por grupo aroilo com 7 a 10 átomos de carbono entendem-se, por exemplo, os correspondentes aos seguintes ácidos carboxílicos:
acido benzoico, acido fenilacetico, acido fenilpropanóico, acido fenil-n-butírico ou ácido fenil-isobutírico.
A reacçao, de acordo com a invenção, de 2-acilamino-6-halopurinas para dar 2-acilamino-9-acil-6-halopurinas, efectua-se na presença de um agente de acilaçao, por meio do qual o grupo amino na posição 9 do composto de formula II pode ser substituído por um grupo acilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono ou por um grupo aroilo com 7 a 10 átomos de carbono. Como agente de acilaçao podem utilizar-se anidridos de ácido carboxílico, como por exemplo anidrido acético, anidrido propiánico, anidrido butírico, anidrido valérico, anidrido caprílico, anidrido caprínico ou anidrido caproico. Podem também utilizarse anidridos mistos. Podem ainda utilizar-se como agentes de acilaçao halogenetos de acido carboxílico, como cloreto de acetilo, cloreto de propinilo, cloreto de ácido fenilacético, cloreto de ácido fenil-butírico, cloreto de benzoilo, brometo de acetilo, ou brometo de propionilo. Os agentes adiantes podem dissolver-se previamente num solvente inerte. Como solventes inertes podem utilizar-se por exemplo dimetilacetamida, tolueno, benzeno, ou N-metil-pirrolidona.
A 2-acilamino-6-halopurina mistura-se com o agente de acilaçao, sob adiçao de um catalisador, com aquecimento. Podem utilizar-se como catalisador os seguintes compostos:
piridina, derivados de piridina como por exemplo 4-dimetilamino piridina, 4-(4-metil-l-piperidinil)-piridina, 4-pirrolidino- 3 -
piridina, 4-morfolinopiridina ou N-metilimidazole, bem como ácidos minerais, como por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. Emprega-se de preferência a 4-dimetilaminopiridina.
A proporção molar de 2-acilamino-6-halopurina para a agente de acilaçao pode variar na gama de 1:2 a 1:40. De preferência, trabalha-se numa gama de 1:5 a 1:30. A proporção molar do catalisador para a 2-acilamino-6-halopurina pode oscilar na gama de 1:5 a 1:100. De preferência, esta razao molar e de 1:35 a 1:80.
A temperatura de reacçao situa-se entre 10°C e 90°C, em especial entre 20°C e 70°C. 0 tempo de reacçao situa-se entre 0,5 e 7 horas, em especial entre 1 e 3 horas. 0 decurso da reacçao segue-se através de colheita de amostras e análise quantitativa do produto final por meio de métodos de titulaçao conhecidos. Em seguida, agita-se ainda a mistura reaccional, a temperatura entre 0θ0 e 10°C, durante 0,5 a 2 horas. Apos filtraçao obtém-se o composto de fórmula I com elevada pureza.
A sequência dos passos individuais do processo pode também variar-se. Nao será difícil ao especialista encontrar a sequência óptima para o processo da reacçao.
A preparaçao de 2-acilamino-6-halopurinas efectua-se por processos em si conhecidos, por halogenaçao e acilaçao de purinas (EP 0203685; D.J. Brown, Heterocyclic Compounds, 135-197, 1971; Bowles W.A. et al., J. Med. Chem., 71-74, 6, 1963).
Em comparaçao com o processo até agora conhecido de acilaçao de 2-acilamino-6-halopurinas, o processo de acordo com a invenção tem a vantagem de permitir obter o produto final com uma maior pureza e melhor rendimento. Os catalisadores utilizados catalisam a acilaçao na posição 9 do anel de purina, mas nao a formaçao de 2-diacilamino-9-acil-6-halopurinas. Podem assim dispensar-se todos os passos do processo que seriam necessários para a separaçao dos deriva4
dos 2-diacilamino-9-acil-6-halopurina.
exemplo a seguir apresentado destina-se a melhor ilustrar a invenção.
Exemplo:
Suspende-se l,lkg (5,2 mol) de 2-acetamino-6-cloropurina em 11 1 de anidrido acético e adicionam-se 87,0 g (0,71 mol) de 4-dimetilaminopiridina. Agita-se a mistura durante 2 horas a 50°C, arrefece-se em seguida e agita-se mais meia hora a 0-5°C. Filtra-se o produto, lava-se com éter di-isopropílico e seca se em vácuo a 50°C. Obtem-se 1,16 Kg de 2-acetamino-9-acetil-6-cloro-purina.
Rendimento: 88% do teórico
Pureza: 99,1% (por titulaçao). _
H-NMR (em DMSO): (ppm): b 2,25
Q
N-C-CH
2.93
8.93
9-COCH
8-H
11,06
HN-CO-C
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lâ Processo para de um composto de fórmula I, a preparaçaoHN /X na qual 1 2R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo acilo linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono ou grupo aroilo com 7 a 10 átomos de carbono, eX representa fluor, cloro, bromo ou iodo, por meio de acilaçao de um composto de formula II, na qual r! e X têm os caracterizado se efectuar a significados acima mencionados, por acilaçao na presença de um catalisador.- 2â Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação1 , caracterizado por se utilizar como reagente acilante um anidrido de ácido carboxilico ou um halogeneto de ácido carboxí licoProcesso para a preparaçao de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizarem como catalisadores piridina, derivados de piridina ou ácidos minerais.- 4a Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizarem como derivados de piridina os seguintes compostos: 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-1-piperidinil)-piridina, 4-pirrolidinopiridina, 4-morfo1inopiridina; N-metilimidazole, e, como ácidos minerais, ácidos clorídrico ou ácido sulfúrico.- 5â Processo para a preparaçao de um composto de formula I, de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizado por a relaçao molar do composto de fórmula II para o agente acilante se situar na gama de 1:1 a 1:4.- 6a Processo para a preparaçao de um composto de formula I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a relaçao molar mencionada se situar na gama de 1:5 a 1:30.- 7a Processo para a preparaçao de um composto de formula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a relaçao molar do catalisador para o composto de fórmula II se situar na gama de 1:5 a 1:100.- 8a Processo para a preparaçao de um composto de formula I, de acordo com a reivindicação- 7 7, caracterizado por a relaçao molar mencionada se situar na gamade 1:35 a 1:80.- 9â Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a temperatura da reacçao se situar entre lo a 90°C.- 103 -
Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a temperatura da reacçao se situar entre 20 e 70°C. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 16 de Dezembro de 1989, sob o na. P 39 41 658.5.Lisboa, 13 de Dezembro de 1990
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