JPH07133276A - ２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの製造方法 - Google Patents
２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの製造方法Info
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- JPH07133276A JPH07133276A JP22552694A JP22552694A JPH07133276A JP H07133276 A JPH07133276 A JP H07133276A JP 22552694 A JP22552694 A JP 22552694A JP 22552694 A JP22552694 A JP 22552694A JP H07133276 A JPH07133276 A JP H07133276A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 安価な触媒もしくは容易に回収可能な触媒を
使用することによって、製造コストが安くなり、しかも
通常より高い収率で且つ高品質な目的物を得ることがで
きる。 【構成】 ２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセ
チルグアニンを極性不活性溶媒に懸濁させ、水に不溶性
の三級アミンと塩化アンモニウムまたは三級アミンの塩
酸塩との存在下で、オキシ塩化リンと反応させた後、反
応生成物を加水分解して２−アセチルアミノ−６−クロ
ロプリンを得る製造方法である。
使用することによって、製造コストが安くなり、しかも
通常より高い収率で且つ高品質な目的物を得ることがで
きる。 【構成】 ２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセ
チルグアニンを極性不活性溶媒に懸濁させ、水に不溶性
の三級アミンと塩化アンモニウムまたは三級アミンの塩
酸塩との存在下で、オキシ塩化リンと反応させた後、反
応生成物を加水分解して２−アセチルアミノ−６−クロ
ロプリンを得る製造方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製薬工業のヌクレオシ
ド合成の領域において広範囲に使用し得る中間体として
よく知られている２−アセチルアミノ−６−クロロプリ
ンの製造方法に関する。
ド合成の領域において広範囲に使用し得る中間体として
よく知られている２−アセチルアミノ−６−クロロプリ
ンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−アセチルアミノ−６−クロロ
プリンの製造方法としては、次に記載する方法が知られ
ている。
プリンの製造方法としては、次に記載する方法が知られ
ている。
【０００３】すなわち、特開平４−２３４８８３号公報
及び国際出願の国際公開第ＷＯ９２／１３８５９やＥＰ
０５９０３６１Ａ１において記載されているように、
２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチルグアニ
ンをテトラエチルアンモニウムクロリド、トリエチルメ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリドといった四級アンモニウム塩やトリエチ
ルアミン塩酸塩と三級アミンを触媒としてハロゲン化剤
と反応させた後、加水分解し、目的物である２−アセチ
ルアミノ−６−クロロプリンを得る方法が知られてい
る。
及び国際出願の国際公開第ＷＯ９２／１３８５９やＥＰ
０５９０３６１Ａ１において記載されているように、
２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチルグアニ
ンをテトラエチルアンモニウムクロリド、トリエチルメ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリドといった四級アンモニウム塩やトリエチ
ルアミン塩酸塩と三級アミンを触媒としてハロゲン化剤
と反応させた後、加水分解し、目的物である２−アセチ
ルアミノ−６−クロロプリンを得る方法が知られてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
従来方法で使用されている触媒は高価であって回収が困
難であるため、工業的に製造する場合には原料費が嵩
み、製造コストが高くなるという不都合がある。
従来方法で使用されている触媒は高価であって回収が困
難であるため、工業的に製造する場合には原料費が嵩
み、製造コストが高くなるという不都合がある。
【０００５】そこで本発明は、前記諸事情に鑑みてなさ
れたものであり、安価な触媒もしくは容易に回収可能な
触媒を使用することによって、製造コストが安くなり、
しかも通常よりも高い収率で且つ高品質な目的物を得る
ことができる２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの
製造方法を提供することを目的とする。
れたものであり、安価な触媒もしくは容易に回収可能な
触媒を使用することによって、製造コストが安くなり、
しかも通常よりも高い収率で且つ高品質な目的物を得る
ことができる２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの
製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
の本発明の製造方法は、次のように構成する。
の本発明の製造方法は、次のように構成する。
【０００７】２，９−ジアセチルグアニンまたは２−ア
セチルグアニンを極性不活性溶媒例えばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンに懸濁させ、
次いで水に不溶性の三級アミンと塩化アンモニウムとを
順次触媒として加えた後、オキシ塩化リンを加えて２０
℃〜８０℃で反応させる。反応終了後に、反応液を０℃
〜７０℃の温度でアルカリ性水溶液、例えばアンモニア
水や苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨを２〜９に調節して
加水分解を行った後、反応混合物をろ過し、これを精製
処理することにより、高純度の２−アセチルアミノ−６
−クロロプリンが高収率で得られた。
セチルグアニンを極性不活性溶媒例えばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンに懸濁させ、
次いで水に不溶性の三級アミンと塩化アンモニウムとを
順次触媒として加えた後、オキシ塩化リンを加えて２０
℃〜８０℃で反応させる。反応終了後に、反応液を０℃
〜７０℃の温度でアルカリ性水溶液、例えばアンモニア
水や苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨを２〜９に調節して
加水分解を行った後、反応混合物をろ過し、これを精製
処理することにより、高純度の２−アセチルアミノ−６
−クロロプリンが高収率で得られた。
【０００８】塩化アンモニウムの代わに、触媒として一
緒に加える該三級アミンの塩酸塩を加えてもよい。水に
不溶性の三級アミンとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまたはトリブチルアミン
を挙げることができる。三級アミンは２，９−ジアセチ
ルグアニンまたは２−アセチルグアニンに対して１〜５
のモル比であり、また、塩化アンモニウムは２，９−ジ
アセチルグアニンまたは２−アセチルグアニンに対して
０．５〜５のモル比である。塩化アンモニウムに代えて
三級アミンの塩酸塩を加える場合に、三級アミンの塩酸
塩は２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチルグ
アニンに対して１〜５のモル比である。またオキシ塩化
リンは２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチル
グアニンに対して２〜１０のモル比である。
緒に加える該三級アミンの塩酸塩を加えてもよい。水に
不溶性の三級アミンとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまたはトリブチルアミン
を挙げることができる。三級アミンは２，９−ジアセチ
ルグアニンまたは２−アセチルグアニンに対して１〜５
のモル比であり、また、塩化アンモニウムは２，９−ジ
アセチルグアニンまたは２−アセチルグアニンに対して
０．５〜５のモル比である。塩化アンモニウムに代えて
三級アミンの塩酸塩を加える場合に、三級アミンの塩酸
塩は２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチルグ
アニンに対して１〜５のモル比である。またオキシ塩化
リンは２，９−ジアセチルグアニンまたは２−アセチル
グアニンに対して２〜１０のモル比である。
【０００９】触媒として反応に用いた三級アミン、すな
わち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリンまたはトリブチルアミンと各々に対応するその塩
酸塩は、中和した後に減圧蒸留法等の方法により三級ア
ミンとして回収することができる。また、前記三級アミ
ンと塩化アンモニウムとを触媒として反応に用いた場合
には、上記方法により三級アミンだけが回収できる。但
し、回収できない塩化アンモニウムは三級アミンと比べ
て遥かに安価である。
わち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリンまたはトリブチルアミンと各々に対応するその塩
酸塩は、中和した後に減圧蒸留法等の方法により三級ア
ミンとして回収することができる。また、前記三級アミ
ンと塩化アンモニウムとを触媒として反応に用いた場合
には、上記方法により三級アミンだけが回収できる。但
し、回収できない塩化アンモニウムは三級アミンと比べ
て遥かに安価である。
【００１０】尚、触媒として使用される水に不溶性の三
級アミンの塩酸塩、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン塩酸塩またはトリブ
チルアミン塩酸塩は、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リンまたはトリブチルアミンに塩酸ガスを吹き込むか、
あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリンまたはトリブチルアミンとオキシ塩化リンの混
合液に水を加えることによって、工業的に容易に得るこ
とができる。
級アミンの塩酸塩、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン塩酸塩またはトリブ
チルアミン塩酸塩は、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リンまたはトリブチルアミンに塩酸ガスを吹き込むか、
あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリンまたはトリブチルアミンとオキシ塩化リンの混
合液に水を加えることによって、工業的に容易に得るこ
とができる。
【００１１】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。
【００１２】実施例１ まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１０８．２ｇとアセト
ニトリル２０ｍｌを仕込み攪拌冷却し、塩酸ガス３２．
６ｇを計量しながら導入する。ここへ２，９−ジアセチ
ルグアニン７０．０ｇ（十全化学株式会社製品）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン５４．１ｇとアセトニトリル３３
０ｍｌおよびオキシ塩化リン１３６．９ｇを加え、５５
℃〜６０℃で３時間攪拌して反応させる。次で、この反
応液を３０℃以下に維持しながら、同時に３０％苛性ソ
ーダ水溶液を用いｐＨ５〜６に調節した後、２−アセチ
ルアミノ−６−クロロプリンの粗結晶を取り出す。さら
にこの粗結晶を水に懸濁させた後、５０℃以下で２５％
アンモニア水溶液および３５％塩酸で精製処理した後、
結晶をろ過、水洗、乾燥し、純度９９．８％（液体クロ
マトグラフィーにて分析）の２−アセチルアミノ−６−
クロロプリン５０．３ｇを得た（収率７９．８％）。
ニトリル２０ｍｌを仕込み攪拌冷却し、塩酸ガス３２．
６ｇを計量しながら導入する。ここへ２，９−ジアセチ
ルグアニン７０．０ｇ（十全化学株式会社製品）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン５４．１ｇとアセトニトリル３３
０ｍｌおよびオキシ塩化リン１３６．９ｇを加え、５５
℃〜６０℃で３時間攪拌して反応させる。次で、この反
応液を３０℃以下に維持しながら、同時に３０％苛性ソ
ーダ水溶液を用いｐＨ５〜６に調節した後、２−アセチ
ルアミノ−６−クロロプリンの粗結晶を取り出す。さら
にこの粗結晶を水に懸濁させた後、５０℃以下で２５％
アンモニア水溶液および３５％塩酸で精製処理した後、
結晶をろ過、水洗、乾燥し、純度９９．８％（液体クロ
マトグラフィーにて分析）の２−アセチルアミノ−６−
クロロプリン５０．３ｇを得た（収率７９．８％）。
【００１３】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン４８．０ｇ、オキシ塩化リン
１９．６ｇとアセトニトリル５０ｍｌを攪拌混合し、冷
却しながら、水２．３ｇを滴下した後、ジアセチルグア
ニン１０．０ｇを加え、４０℃まで加熱する。次で、こ
こへオキシ塩化リン１９．６ｇを約３０分かけて滴下し
た後、５５℃〜６０℃で２時間反応を行なう。このよう
にして生成した反応液を前記実施例１のように処理して
精製し、純度９９．４％の２−アセチルアミノ−６−ク
ロロプリン６．５ｇを得た（収率７２．２％）。
１９．６ｇとアセトニトリル５０ｍｌを攪拌混合し、冷
却しながら、水２．３ｇを滴下した後、ジアセチルグア
ニン１０．０ｇを加え、４０℃まで加熱する。次で、こ
こへオキシ塩化リン１９．６ｇを約３０分かけて滴下し
た後、５５℃〜６０℃で２時間反応を行なう。このよう
にして生成した反応液を前記実施例１のように処理して
精製し、純度９９．４％の２−アセチルアミノ−６−ク
ロロプリン６．５ｇを得た（収率７２．２％）。
【００１４】実施例３ ジアセチルグアニン１０．０ｇ、塩化アンモニウム１．
２ｇ、ジメチルアニリン１５．５ｇを仕込み、アセトニ
トリル５０ｍｌおよびオキシ塩化リン１９．６ｇを加え
た後、５５℃〜６０℃で５時間攪拌して反応させる。こ
の反応液を実施例１と同様に処理して精製し、純度９
９．２％の２−アセチルアミノ−６−クロロプリン６．
２ｇを得た（収率６８．９％）。
２ｇ、ジメチルアニリン１５．５ｇを仕込み、アセトニ
トリル５０ｍｌおよびオキシ塩化リン１９．６ｇを加え
た後、５５℃〜６０℃で５時間攪拌して反応させる。こ
の反応液を実施例１と同様に処理して精製し、純度９
９．２％の２−アセチルアミノ−６−クロロプリン６．
２ｇを得た（収率６８．９％）。
【００１５】実施例４ ２−アセチルグアニン３．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン塩酸塩９．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン３．８
ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを仕込み、オキシ塩化
リン６．５ｇを加えた後に、５５℃〜６０℃で５時間撹
拌して反応させる。このようにして生成した反応液を実
施例１のように処理して精製し、純度９９．０％の２−
アセチルアミノ−６−クロロプリン２．９ｇを得た（収
率７５．６％）。
リン塩酸塩９．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン３．８
ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを仕込み、オキシ塩化
リン６．５ｇを加えた後に、５５℃〜６０℃で５時間撹
拌して反応させる。このようにして生成した反応液を実
施例１のように処理して精製し、純度９９．０％の２−
アセチルアミノ−６−クロロプリン２．９ｇを得た（収
率７５．６％）。
【００１６】参考例 実施例１で得た２−アセチルアミノ−６−クロロプリン
２０ｇを５％苛性ソーダ水溶液に添加し、２０℃〜５０
℃で１〜５時間攪拌を行なう。ついで希硫酸を用いて、
ｐＨ５〜７に調整したのち、攪拌を１時間行ない、結晶
をろ過、水洗した後、乾燥し、純度９９．１％（液体ク
ロマトグラフィーにて分析）の２−アミノ−６−クロロ
プリン１５．６ｇを得た（収率７７．７％）。このよう
に２−アセチルアミノ−６−クロロプリンを一般的な方
法として知られている加水分解法によって、医薬品とし
て重要なグアニンヌクレオシド類似物の中間体である２
−アミノ−６−クロロプリンが得られた。
２０ｇを５％苛性ソーダ水溶液に添加し、２０℃〜５０
℃で１〜５時間攪拌を行なう。ついで希硫酸を用いて、
ｐＨ５〜７に調整したのち、攪拌を１時間行ない、結晶
をろ過、水洗した後、乾燥し、純度９９．１％（液体ク
ロマトグラフィーにて分析）の２−アミノ−６−クロロ
プリン１５．６ｇを得た（収率７７．７％）。このよう
に２−アセチルアミノ−６−クロロプリンを一般的な方
法として知られている加水分解法によって、医薬品とし
て重要なグアニンヌクレオシド類似物の中間体である２
−アミノ−６−クロロプリンが得られた。
【００１７】
【発明の効果】以上説明したように本発明の製造方法に
よれば、一般的で安価である塩化アンモニウムと水に不
溶性の三級アミンあるいは水に不溶性の三級アミン及び
その塩酸塩を触媒に利用して高い収率で反応させること
ができると共に、反応後には触媒として使用した三級ア
ミン並びにその塩酸塩を一般的な方法により容易に三級
アミンとして回収し再利用が可能なため、製造コストの
低減につながり廉価に目的物を得ることができる。
よれば、一般的で安価である塩化アンモニウムと水に不
溶性の三級アミンあるいは水に不溶性の三級アミン及び
その塩酸塩を触媒に利用して高い収率で反応させること
ができると共に、反応後には触媒として使用した三級ア
ミン並びにその塩酸塩を一般的な方法により容易に三級
アミンとして回収し再利用が可能なため、製造コストの
低減につながり廉価に目的物を得ることができる。
Claims (10)
- 【請求項１】 ２，９−ジアセチルグアニンまたは２−
アセチルグアニン（Ｎ2 −アセチルグアニン）を極性不
活性溶媒に懸濁させ、水に不溶性の三級アミンと塩化ア
ンモニウムとの存在下で、オキシ塩化リンと反応させた
後、反応生成物を加水分解して２−アセチルアミノ−６
−クロロプリンを得る製造方法。 - 【請求項２】 ２，９−ジアセチルグアニンまたは２−
アセチルグアニンを極性不活性溶媒に懸濁させ、水に不
溶性の三級アミンとその対応する塩酸塩との存在下で、
オキシ塩化リンと反応させた後、反応生成物を加水分解
して２−アセチルアミノ−６−クロロプリンを得る製造
方法。 - 【請求項３】 三級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまたはトリブチルアミン
である請求項１または２記載の製造方法。 - 【請求項４】 三級アミンのモル比が２，９−ジアセチ
ルグアニンまたは２−アセチルグアニンの１〜５である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】 塩化アンモニウムのモル比が２，９−ジ
アセチルグアニンまたは２−アセチルグアニンの０．５
〜５である請求項１または３〜４のいずれか１項に記載
の製造方法。 - 【請求項６】 三級アミンの塩酸塩のモル比が２，９−
ジアセチルグアニンまたは２−アセチルグアニンの１〜
５である請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造方
法。 - 【請求項７】 オキシ塩化リンのモル比が２，９−ジア
セチルグアニンまたは２−アセチルグアニンの２〜１０
である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項８】 反応温度が２０℃〜８０℃である請求項
１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項９】 極性不活性溶媒がアセトニトリル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンである請求項１〜８の
いずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項１０】 加水分解の条件が２〜９のｐＨで且
つ、０℃〜７０℃の温度である請求項１〜９のいずれか
１項に記載の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22552694A JPH07133276A (ja) | 1993-09-17 | 1994-08-25 | ２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの製造方法 |
| EP94114607A EP0644193B1 (en) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Process for preparing 2-acetylamino-6-chloropurine |
| DE1994624107 DE69424107T2 (de) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Verfahren zur Herstellung von 2-Acetylamino-6-chloropurin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-254960 | 1993-09-17 | ||
| JP25496093 | 1993-09-17 | ||
| JP22552694A JPH07133276A (ja) | 1993-09-17 | 1994-08-25 | ２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07133276A true JPH07133276A (ja) | 1995-05-23 |
Family
ID=26526690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22552694A Pending JPH07133276A (ja) | 1993-09-17 | 1994-08-25 | ２−アセチルアミノ−６−クロロプリンの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0644193B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07133276A (ja) |
| DE (1) | DE69424107T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102336755B (zh) * | 2011-09-30 | 2013-03-27 | 浙江工业大学 | 一种6-氯嘌呤的化学合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8507606D0 (en) * | 1985-03-23 | 1985-05-01 | Beecham Group Plc | Process |
| DE3941658A1 (de) * | 1989-12-16 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-acylamino-9-acyl-6-halogen-purin |
| DE3941657A1 (de) * | 1989-12-16 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-acylamino-6-halogen-purin aus 2,9-diacylguanin |
| GB9102127D0 (en) * | 1991-01-31 | 1991-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9201961D0 (en) * | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DE4231036A1 (de) * | 1992-09-17 | 1994-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-halogenpurinen |
-
1994
- 1994-08-25 JP JP22552694A patent/JPH07133276A/ja active Pending
- 1994-09-16 EP EP94114607A patent/EP0644193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DE DE1994624107 patent/DE69424107T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0644193B1 (en) | 2000-04-26 |
| DE69424107D1 (de) | 2000-05-31 |
| EP0644193A3 (en) | 1995-04-12 |
| DE69424107T2 (de) | 2000-11-09 |
| EP0644193A2 (en) | 1995-03-22 |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040622 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041019 |