PT96258B - Processo para a preparacao de esteroides com pontes 2,19-metileno-oxi e 2,19-metileno-tio como inibidores da aromatase e 19-hidroxilase - Google Patents
Processo para a preparacao de esteroides com pontes 2,19-metileno-oxi e 2,19-metileno-tio como inibidores da aromatase e 19-hidroxilase Download PDFInfo
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Description
MERRELLDOW_PHARMAÇEUTIÇALSX_INÇ_.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTERÓIDES COM PONTES
2,19-METILENO-TIO COMO INIBIDORES DA AROMATASE E
19-HIDROXILASE
Antecedentes da Invenção
As hormonas de hestrogénio, estrona e estradiol, participam em muitos processos fisiológicos. A formação destes esteróides é regulada por várias enzimas. A enzima aromatase é a enzima que limita a velocidade da conversão irreversível das hormonas de androgénio, testosterona e androstenediona, nas hormonas de estro génio, estradiol e estrona. Os compostos que são inibidores da aromatase podem, assim, regular ou inibir a conversão de androgénio em estrogénio e têm utilidade terapêutica no tratamento de es tados clínicos potenciados pela presença de estrogénios.
É conhecido que a 19-nordesoxicorticosterona (19-norDOC) induz a hipertensão mineralocorticóide. Na biossintese de 19-nor esteróides, tal como 19-norDOC, o passo inicial é a hidroxilação adrenal de um esteróide apropriado, tal como, desoxicorticosterona (DOC). A inibição da biossintese de 19-norDOC pela inibição de 19-hidroxilação de DOC serve, assim, para diminuir o nível de 19-norDOC presente no animal em causa e reduz os efeitos hipertensores atribuídos â presença deste composto.
-2Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos inibidores de aromatase esteróide ligada por pontes 2,19 e inibidores da 19-hi droxilase, aos compostos intermédios com eles relacionados e ao processo para a sua preparação. Estes compostos podem ser repre senatdos pela fórmula geral
CK2Y
na qual
------ representa uma ligação simples ou dupla, A repre.
senta um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou S02, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo =CH2, =0 ou -OH, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, R2 representa um grupo =0, -OH, ou -0-alcanoílo C^-C^, X representa um grupo =0, =CH2, -OH, ou -0-alcanoílo C^-C4 e Y representa um átomo de hi drogénio ou um grupo -OH; ou -0-alcanoílo C1-C4, e quan do Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH , ou -0-alcanoílo x não pode incluir um grupo -OH, e R não pode incluir os grupos =0 e -OH.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Os compostos da presente invenção são inibidores da aroma tase e 19-hidroxilase. Como inibidores da aromatase, são utilizáveis no tratamento de hiperestrogenémia. Os compostos são uti lizáveis no controlo de níveis anormalmente elevados de estrogé nios, tanto quando os níveis elevados observados são relativamen te estáveis como quando são surtos rápidos de níveis elevados que ocorrem como parte de funções cíclicas do corpo. Tanto as fêmeas como os machos podem ser tratados, embora, obviamente, o nível de estrogênios que se considera elevado nos machos seja muito inferior ã quantidade considerada elevada nas fêmeas. Estes compostos são também adequados como agentes anti-fertilidade para evitar a ovulação ou implatação em fêmeas, ou para reduzir o comportamento d« acasalamento em mamíferos em que é necessária a aromatização do cérebro para tal comportamento. Estes compostos possuem ainda va lor no tratamento de ginecomastia, infertilidade masculina resultante de níveis elevados de estrogénio e hiperestrogenémia, que podem originar enfarte do miocárdio. Podem também utilizar-se os compostos para tratamento de cancro da mama e outros tumores indu zidos por estrogénio ou estimulados por estrogénio e distúrbios dos tecidos hiperplásticos. A bioconversão de desoxicorticostero na por intermédio de um percurso de 19-hidroxilase em 19-nordesoxicorticosterona potência a sua actividade mineral-corticoide. A actividade mineral-corticoide em excesso origina um síndroma caracterizado por hipocalémia, alcalose metabólica, polidípsia, po liureia e estados de hipertensão. Tem sido referido o aumento da excreção de 19-nordesoxicorticosterona em pacientes hipertensos ,
-4ζ
incluindo os que têm aldosteronismo primário, sindroma de Cushing, deficiência de 17c<-hidroxilase, e indivíduos com hipertensão essencial. Quanto aos inibidores de 19-hidroxilase, estes compostos podem ser úteis como agentes anti-hipertensores e para a ges_ tão de estados de edemas muitas vezes associados com retenção de sódio e perda de potássio.
Para se obter o efeito desejado, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parenteral , por exemplo, por via intravenosa, intraperitonial, intramuscular ou subcutânea, incluindo a injecção do ingrediente activo directa mente no tecido ou local do tumor, a um paciente com necessidade de tratamento. 0 termo paciente é considerado como significan do um animal de sangue quente, por exemplo, mamíferos, tais como, homens, primatas, gado, cães, gatos, cavalos, carneiros, ratos , ratazanas e porcos. Estes compostos podem também ser administra dos sob a forma de uma preparação farmacêutica e podem ainda ser incorporados em dispositivos de libertação controlada. A quantidade de composto administrado varia num intervalo grande e pode ser qualquer quantidade eficaz. De acordo com o paciente a ser tratado, o estado a ser tratado e o modo de administração, a quan tidade eficaz do composto administrado varia entre cerca de 0,01 e 150 mg/kg de peso do corpo, por dia, e, de preferência, entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg de peso do corpo por dia.
Para administração por via oral, os compostos podem formu lar-se em composições sólidas ou líquidas, tais como cápsulas , pílulas, comprimidos, trociscos, pós, soluções, suspensões ou
-5exnulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo gelatina ordinária contendo o ingrediente activo e um veículo, por exemplo, lubrificante e agen tes de enchimento inertes, tais como lactose, sacarose e amido de milho. Noutra forma de realização, um composto activo desta invenção pode ser comprimidos com bases convencionais para com primidos, tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com ligantes , tais como acácia, amido de milho, gelatina, agentes desintegrantes, tais como, amido de batata, ou ácido algínico e um lubrificante , tal como, ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para administração por via parenteral, os compostos podem administrar-se como dosagens ínjectãveis de uma solução ou suspen são do composto num diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril, tal como água-em-óleo com ou sem a adição de um agente tensioactivo e outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os exemplos ilustrativos de óleos que se podem utilizar nestas prepa rações são os derivados de petróleo ou de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Em geral, a água, solução salina, dextrose aquosa e so luções de açúcar relacionadas, etanois e glicóis, tais como, pro pilenoglicol ou polietilenoglicol são os veículos líquidos prefe ridos, particularmente para soluções Ínjectãveis.
Os compostos podem administrar-se sob a forma de um emplas. tro cutâneo, uma injecção de depósito ou uma preparação de implan-
\ -,.
te que pode ser formulada de tal forma que permita uma libertação controlada do ingrediente activo. 0 ingrediente activo pode ser comprimido em pequenos grãos (pellets) ou pequenos cilindros e implantado subcutânea ou intramuscularmente como injecções de depósito ou implantes. Nos implantes podem utilizar-se materiais inertes, tais como polímeros biodegradáveis e sili. cones sintéticos , por exemplo, Silastic, borracha de silicone fabricada por Dow Corning Corporation. Pode obter-se mais informação sobre veículos farmacêuticos adequados e técnicas de formulação em textos clássicos, tal como Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, Pensilvania, Mack Publishing Company.
A inibição da actividade da aromatase é demonstrada utilizando métodos laboratoriais semelhantes aos procedimentos descritos na patente de invenção norte-americana n° 4332416, e ao publicado em Johnston et al., Endocrinology, 115 (1984), 776, e Burkhart et al., Steroids, 45 (1985) 357.
Neste ensaio, o inibidor é pré-incubado com enzima antes do ensaio da actividade na presença de níveis elevados de substra to. Uma diminuição na actividade da enzima em função do tempo po de ser indicativa de ligação irreversível do inibidor à enzima.
No ensaio, em função do tempo , adiciona-se uma quantidade do inibidor da enzima em 100 jil do tampão de ensaio atrás descrito, o que proporciona concentrações de ensaio que estão normal_ mente compreendidas entre lnM e 10 a tubos de centrifugadora de 35 ml contendo 600 ul do sistema gerador de NADPH. Inicia-se
-Ί-
a pré-incubação pela adição de 700 yil de preparação de aromata se, normalmente 500 a 800 jig de proteína microssomal por ml de tampão de ensaio. Misturam-se estas preparações utilizando um misturador de vórtex e incubam-se durante 0, 10, 20 ou 40 minu tos a 25°C. Adicionam-se, em seguida, 100 Jil de androstenedio na (- 6,8 ^iM) contendo 1-^H-androstenediona ao tampão de ensaio para se obter uma concentração de ensaio do substrato (0,55 ^iM) que é pelo menos 10 vezes o km de androstenediona (0,04 ^jM). Depois da agitação, continuou-se a incubação da enzi. ma durante 10 minutos antes de se interromper pela adição de cio rofõrmio. Determinou-se a quantidade de radioactividade na frac ção aquosa por procedimento de cintilação. A actividade enzimãtica para cada concentração de inibidor, em cada período de pré-incubação, e calculada como uma percentagem do veículo de controlo ao minuto 0 arbitrariamente considerada como 100%. Assim a inibição da enzima presente é expressa como uma percentagem: (100% menos a percentagem da actividade da enzima com inibidor presente).
Na análise da cinética enzimática utilizaram-se gráficos de Kitz-Wilson para ensaios,em função do tempo. Esta análise pro porciona estimativas de k^ aparente de inactivação que representa a concentração do inibidor necessária para produzir uma velocidade igual a metade da velocidade máxima de inactivação da enzima. Determinaram-se a constante de velocidade de pseudo-primeira ordem para a inactivação da enzima (k ) e o semi-tempo de inac tivação (7*5g) das concentrações de inibidor infinitas. A relação k ,/k. (inactivação) dá um número índice que
C3.t X aumenta
-8^'’ΊΤΰΟ'tg?
,.J·* .¼ com o aumento da eficiência de inactivação da enzima e com o aumento da afinidade do inibidor para o local activo da enzi^ ma. 0 composto adiante (4), [3R-(3^,, 6aQ(, 6b^C, 8a^,lla9(, llbp ] -3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-dodeca-hidro-8a-metil-6H-3,6 a-metanociclopenta-[5,6]-naft[1,2-c]oxocin-2,9-diona, apresentou os resultados seguintes:
| k. 1 | (nM) = | 17,6 |
| 50 | (min) = | 2,86 |
| koat/ki = | 227,300 |
Para ensaiar os compostos relativamente à actividade inibidora de 19-hidroxilase, solubilizaram-se os compostos em dimetilssulfóxido (DMSO) à concentração de 10 mM e diluíram-se em DMSO para se obter uma concentração final de 0,01 a 10 jiM, altu ra em que se adicionaram alíquotas de 2 yil a tubos de ensaio de uma microcentrifugadora. O tampão de ensaio KC1 10 mM, EDTA lmM, 100 Tris-HCl 100 mM; pH 8,0) que foi suplementado com um sistema gerador de NADPH para se obter concentrações de ensaio de 1 mM de NADPH, 3 mM de glucose-6-fosfato e l.I.U./ml de desidrogenase de glucose-6-fosfato foi incubado a 37°C durante 5 minutos an tes da adição de proteína mitocôndrica adrenal de hamster. Ensaiaram-se alíquotas (180 jul) desta última preparação contendo 5,1 jjg de proteína de enzima, a 37°C, durante 5 minutos e, em seguida , iniciou-se o ensaio por adição de 20 de tampão de ensaio contendo DOC radiomarcado (concentração final de 0,85 jjM, 0,01 jiCi com pureza radioquímica de 99,8%, NEN Research Products, Boston, MA). Extinguiram-se os ensaios por adição de 800jul de
-9CH^CN a 20% HOAc a 2%. Centrifugaram-se os reagentes durante 2 minutos a 15000 xg e analisaram-se por cromatografia em fase li quida (Beckman Instruments Inc., San Ramon, CA) em duas colunas C^g Radial Pak (Waters, Millipore Corporation, Milford, MA) em série (partículas de 5 /M, 0,8 x 10 cm cada uma). O tampão cromatográfico A era 10% de CHgCN-0,1% de HOAc e o tampão B era 80% de CHgCN-0,1% de HOAc. Eluiu-se a coluna com um caudal de 1 ml/ /minuto, com um gradiente linear de 0 a/30% do tampão B durante 36 minutos e, em seguida, com 100% de tampão B. Separou-se a quantidade de substrato DOC marcado remanescente e os produtos hi_ droxilados iniciais, corticosterona e 19-hidroxi-DIC, e quantificou-se a radioactividade contida em cada pico. A actividade de 19-hidroxilase baseou-se na quantidade de DOC radiomarcado metabolizado, uma vez que a corticosterona e 19-hidroxi-DOC são os produtos de uma única enzima.
Controlaram-se os esteróides não marcados pela sua absorvância a 240 nm com um detector Kratus Spectroflow 773 (Kratus Analytical Instruments, Ramsey, NJ) . Consideraram-se os coeficientes de extinção para os derivados de DOC semelhantes aos de DOC {£,= 17200 Μ 1 cm ^) . Mediu-se a radioactividade dos metaboli. tos DOC utilizando um espectrómetro de cintilação em linha Flow-One (Radiomatic Instrument & Chemical Co.z Inc-, Tampa, FL) com uma célula de fluxo de 1 ml.
Avaliou-se a inibição da enzima em função do tempo por pré-incubação da enzima com o composto esteróide, durante 0 ou 60 minutos a 37°C, antes da adição do substrato radiomarcado num ensaio de 5 minutos. A l·/ aparente para a primeira hidroxilação
de DOC pode ser calculada pelo gráfico reciproco duplo de Lineweaver-Burk. Pode calcular-se a ICç-θ graficamente a partir de gráficos linear-log da actividade da enzima e do log das concen trações de inibidor.
Podem utilizar-se vários procedimentos para preparar os compostos da presente invenção. 0 Esquema 1 utiliza-se para pre parar o composto (4) adiante, [3R-(3^., 6a«<, 6bQí, 8a^*, lla^t, llb^) ] -3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-dodeca-hidro-8a-metil-6H-3,6a-metanociclopenta[5,6]naft[1,2-c]oxocin-2,9-diona. Alternativamente, o composto (4) pode ser denominado 2,19-(metileno-oxi)-an drost-4-eno-3,17-diona. Para facilitar a compreensão da presente invenção, utilizou-se a nomenclatura e numeração esteróide nos procedimentos e exemplos que se seguem.
ESQUEMA 1
(3) (4)
-11-i
Faz-se reagir o composto inical esteróide (1), comercial mente disponível, com diisopropiletilamina e l-cloro-2,5-dioxa-hexano para se obter o composto 19-[(2-metoxietoxi)-metoxi]-androst-4-eno-3,17-diona (2). Em seguida, faz-se reagir este composto com uma mistura de cloreto de trimetilsililo em diisopropil amina e n-butil-lítio para se obter o composto 19-[(2-metoxietoxi) -metoxi]-3,17-bis[(trimetilsilil)-oxi]-androst-2,4,16-trieno (3) . Trata-se, depois, este composto com TiCl^ para se obter o composto desejado, 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4) . Alternativamente, para preparar os compostos em que A repr£ senta um átomo de enxofre, utiliza-se o composto inicial esteróide 19-tio correspondente e a reacção processa-se de forma análoga à do Esquema 1. Os compostos em que A representa um grupo SO e S02 preparam-se a partir dos compostos correspondentes em que A representa um ãtomo de enxofre , por tratamento com um ou dois equivalentes de ácido 3-cloro-peroxibenzóico, respectivamente , no seio de um dissolvente, tal como cloreto de metileno.
Para preparar o composto que comporta como substituinte um grupo hidroxi acetilo na posição 17 (10), utiliza-se o Esquema 2.
(9)
(10)
Trata-se ο composto inicial 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4) com uma quantdade catalítica de um ácido, tal como o ácido metano-sulfónico, num excesso de etileno-glicol para formar o composto 3,17-bis(etilenodioxi) correspondente (5). Este composto é, depois, selectivamente hidrolisado na posição 17 com ácido perclórico aquoso a 0,15% em t-butanol e diclorome tano, para se obter a 17-cetona (6) correspondente. Depois, faz-se reagir a cetona, com metoxiacetato de metilo e diisopropilamideto de litio, depois do que o éster indicado (isto é, o seu grupo metileno), se adiciona através da 17-cetona para dar o 17-hidroxi-esterõide substituído na posição 17 (7) . Mediante desi_ dratação introduz-se uma ligação dupla 17-exocíclica e reduz-se o éster metoxi resultante (8) com um agente redutor hidreto, tal como hidreto de diisobutil-alumínio para se obter o álcool corres^ pondente (9), que, em seguida, se trata com ácido para hidrolisar o éter enólico e também o 3-cetal para se obter o composto 21-hidroxi-20-ceto desejado (10).
Para preparar o composto (14), 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,6,17-triona utiliza-se o Esquema 3:
-14E5QUEMA 3
do (11). Abre-se o epóxido com obtenção do correspondente diol (12) utilizando ácido perclórico em tetra-hidrofurano e água .
Os cetais são também removidos neste processo. Oxida-se depois o diol para a hidroxicetona por oxidação de Jones. Em seguida, retoma-se a hidroxicetona (13) com benzeno e desidrata-se utilizando ácido £-tolueno-sulfónico para dar a triona esteróide (14).
Os compostos que contêm ligações duplas múltiplas no si_s tema de anel esteróide podem obter-se por desidrogenação do composto inicial apropriado. Por exemplo, a desidrogenação de 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4) com cloranil em t-bu tanol dá o dieno correspondente (15), tal como se representa no Esquema 4 adiante.
Ί»
ESQUEMA 4
Para obter os compostos da presente invenção em que R representa um grupo =CH2, faz-se reagir a 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4) com um formaldeído-acetal, tal co mo se indica no Esquema 5 adiante.
ESQUEMA 5
(16)
-16Os reagentes tais como ãcido p-tolueno-sulfónico, áci dos minerais fortes, resinas permutadoras de iões ãcidas ou , de preferência, cloreto de fosforilo com formaldeído-dimetil- ou dietil-acetal, são os mais adequados para efectuar esta condensação .
Para obter o 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diol (19), utiliza-se o Esquema 6.
ESQUEMA 6
AcO (18) (19)
-17Reduz-se o composto inicial, 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4), com boro-hidreto de sódio em etanol para se obter o correspondente diol (17). Para preparar o 5,6-eno-diol (19), trata-se o composto inicial, 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona (4), com uma quantidade catalítica de áci do £-tolueno-sulfónico e aquece-se no seio de um dissolvente tal como AC2O. Arrefece-se, depois, a mistura. Adiciona-se, depois, a esta mistura, piridina e, em seguida, etanol para se obter o dienol-acetato (18).
Alternativamente, o dienol-acetato (18) pode, de preferên cia, preparar-se por adição de um excesso de éter etílico e uma quantidade catalítica de HCIO^ aquoso a 70% ao esteróide (4) em acetato de etilo. Agita-se depois a mistura durante 15 minutos e verte-se em solução diluída de carbonato de sódio, extrai-se e lava-se com solução diluída de carbonato de sódio e solução concentrada de cloreto de sódio para se obter o dienol-acetato (18). Trata-se depois o dienol-acetato (18) com boro-hidreto de cálcio em etanol a -15°C. Extingue-se a reacção com ãcido acético e par tilha-se entre EtOAc e água para se obter o diol (19). O tratamento do diol (19) com um anidrido, tal como o anidrido acético, dã o diacetato correspondente.
Para preparar o composto em que representa um grupo CHg , utiliza-se o Esquema 7:
ESQUEMA 7
Submete-se o composto biscetal (20) a uma oxidação de Swern para se obter o biscetal oxidado (21) . Trata-se, depois, este com posto com um composto de fórmula geral R^MgBr ou R^ Li, em que R^ tem o significado definido antes, para se obter o composto hidroxi R^-substituído (22). O tratamento de (22) com HC1 aquoso em THF dã a diona (23). O tratamento da diona (23) de uma forma análoga ã do Esquema 1 dá a 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona R^-substituída (24).
Para preparar o composto em que W representa um grupo =CH2, utiliza-se o esquema 8
ESQUEMA 8
Ao composto inicial 17-ceto (6), em etanol a 0°C, adicio na-se um excesso de NaBH^. Ao fim de 30 minutos, extingue-se a reacção com CH^COCHg e concentra-se. Adiciona-se o resíduo a “20 ζί
Cí^C^ e lava-se com ácido clorídrico 0,5 N, água e, depois, solução concentrada de cloreto de sódio para se obter o composto 17-hidroxi correspondente (25). A este composto (25) em tetra-hidrofurano adiciona-se uma solução aquosa de ácido clorídrico para se obter o composto 3-ceto-17-hidroxi correspondente (26). Trata-se, depois, este composto (26) com (ΟθΗθ)3P=CH2 pa ra se obter o composto 3-metileno-17-hidroxi correspondente (27). Oxida-se depois este composto em C-17 por oxidação de Jones para se obter o composto 3-metileno-17-ceto (28). Opcionalmente, pode, depois, tratar-se o composto (28) de uma forma análoga ã do Esquema 2 para dar o composto 21-hidroxi-20-ceto correspondente.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção. Não devem ser considerados, como limitativos da presen te invenção.
Exemplo 1
A uma solução agitada de 19-hidroxi-androst-4-eno-3,17- dio na (1) (4,54 g; 15,0 mmoles) em CH^C^, (40 ml), sob atmosfera de ãrgon, adicionou-se diisopropiletilamina (5,23 ml; 30,0 mmoles) e, em seguida, l-cloro-2,5-dioxo-hexano (2,57 ml; 22,5 mmo les). Ao fim de 20 horas, diluiu-se a mistura reaccional com CH2Cl2 (60 ml) e lavaram-se as camdas orgânicas com ^0 (75 ml) , ácido clorídrico 0,5 N ( 2 x 75 ml), NaHCOg saturado (35 ml), e solução concentrada de cloreto de sódio (75 ml). A secagem (MgSO^) e concentração dera?.. um óleo cor laranja (6,33 g) . Dissolveu-se o óleo em 10 ml de EtOAc/hexano (65:35) e introduziu-se numa
coluna. Mediante cromatografia rápida (coluna de gel de sílica 7,5 x 15 cm), utilizando como eluente EtOAc/hexano (65:35) obte ve-se 19-[(2-metoxietoxi)-metoxi]-androst-4-eno-3,17-diona (2). (Peso: 4,44 g). HRMS calculado para C23H34°5 (M+) : 390,2406; en contrado (M+) : 390,2401; erro = -1,3 ppm.
Exemplo 2
A uma solução agitada de diisopropilamina (0,37 ml, 2,65 mmoles) em tetra-hidrofurano (7 ml), sob atmosfera de árgon, e arrefecida ã temperatura de -20°C adicionou-se n-BuLi (1,03 ml; 2,42 M em hexano; 2,49 mmoles). Decorridos 12 minutos, adicionou-se uma solução arrefecida (-20°C) de cloreto de trimetilsililo (0,74 ml; 5,81 mmoles) em tetra-hidrofurano (1 ml), rapidamente. Ao fim de 2 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução arre fecida (-20°) do produto do Exemplo 1 (2) (324 mg; 0,83 mmole) em tetra-hidrofurano (2 ml e, em seguida, lavou-se com 0,5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional a -20°C durante 30 minutos e depois deixou-se retomar, lentamente, a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se trietilamina (1 ml) e diluiu-se a mistura reaccional até um volume de 50 ml com éter etílico. La varam-se as camadas orgânicas com NaHCC>3 saturado (50 ml + 20 ml) e, em seguida, com solução concentrada de cloreto de sódio/NaHCOg saturado (20 ml de uma mistura a 3:1). Mediante secagem (MgSO4) e concentração obteve-se um óleo amarelo claro. A este produto adicionou-se hexano, concentrou-se a mistura e depois colocou-se sob vazio elevado durante 5 minutos para remover o tetra-hidrofu
rano, e a trietilamina, obtendo-se 19-[(2-metoxietoxi)-metoxi]-3,17-bis(trimetilsilil)-oxi]-androst-2,4,16-trieno (3) (quantitativo) .
Exemplo 3
A uma solução agitada do produto do Exemplo 2 (3) (0,83 mmole) em CE^C^ (8 ml) , sob atmosfera de ãrgon e arrefecida à temperatura de -20°C, adicionou-se, rapidamente, uma solução de TiCl^ (2,49 ml de uma solução 1M de TiCl^ em CE^C^; 2,49 mmoles). Formou-se uma suspensão acastanhada. Adicionou-se mais CE^C^ (8 ml). Agitou-se a suspensão reaccional à temperatura de -20°C durante 35 minutos, diluiu-se com CE^C^ e verteu-se em NaHCO^ saturada. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com mais C^C^. Reuniram-se as camadas orgânicas e lavou-se com NaHCO^ saturado (2x), ãcido clorídrico 0,5N (lx), e, em seguida, com solução concentrada de cloreto de sódio. A secagem (MgSO^) e a concentração deram um óleo leitoso. A este produto adiciona ram-se 4 ml de EtOAc/hexano (50:50), triturou-se o sólido e aque ceu-se a suspensão com um (heat gun) e, depois, deixou-se arre fecer até à temperatura ambiente antes de se carregar o sobrenadante numa coluna de cromatografia rápida (coluna de gel de síli ca, 2 x 10 cm). Carregou-se o sobrenadante, como referido, eluíu-se com EtOAc/hexano (50:50) e recolheram-se fracçÕes de 15 a 20 ml. A concentração das fracções que continham o produto deu um óleo amarelo claro. Adicionou-se Et2O ao resíduo e agitou-se o frasco para se obter um sólido. Mediante concentração obteve-se um sólido oleoso branco (0,14 g). Triturou-se, depois, este pro-23 -I duto com 2 ml de Et20/hexano (3:1). Raspou-se o máximo de sólido possível das paredes do frasco e filtrou-se a suspensão para se obter um sólido branco (56 mg). Secou-se o sólido sob vazio elevado e sob refluxo de acetona durante 6 horas , para se obter o composto de fórmula indicada adiante, p. f. 204°-213°C; [3R-(3Qú,6aQi,6bq/,8a^, llatt-, 11b ) ]-3,4,6b, 7,8,8a, 10,11,11a, 11b,
12,13-dodeca-hidro-8a-metil-6H-3,6a-metanociclopenta[5,6]naft[1,2£]oxocin-2,9-diona, ou alternativamente, 2,19-(metileno-oxi)-androst-4-eno-3,17-diona. (peso do remanescente 56 mg).
Análise elementar: calculada para C20H26°3: C' 76,40; H, 8,34. Real: C, 76,60; H, 8,53.
Obteve-se o composto de enxofre correspondente, 2,19-(metileno-tio)-androst-4-eno-3,17-diona de uma forma análoga e fundiu a 183°-199°C.
Exemplo 4
Tratou-se o produto do Exemplo 3 com uma quantidade cata-24lítica de ácido metano-sulfónico e um excesso de etilenoglicol em dissolvente (benzeno) e aqueceu-se sob refluxo, sob condições de Dean-Stark para se obter o composto 3,17-bis(etilenodioxi)-5-eno (5) correspondente.
Exemplo 5
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 4 em dicloro metano e t-butanol, com ácido perclórico aquoso a 0,15%. Aqueceu-se a mistura sob refluxo suave durante 2 horas com agitação e de pois deixou-se arrefecer até ã temperatura ambiente. Verteu-se depois a mistura reaccional em solução saturada de carbonato de sódio e extraíu-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc com ãgua e solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sul fato de magnésio, concentrou-se e fez-se a cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de EtOAc/hexano (2:3) para se obter o composto 17-ona correspondente (6) .
Exemplo 6
Adicionou-se uma solução de metoxiacetato de metilo em tetra-hidrofurano, lentamente, a uma solução fria de diisopropil_ amideto de lítio, preparada a partir de diisopropilamina e n-butil-lítio em hexano, no mesmo dissolvente. Adicionou-se, depois, gota a gota, uma solução do produto do Exemplo 5 em tetra-hidrofurano, durante 5 a 10 minutos e agitou-se a solução durante 3 horas â mesma temperatura. Adicionou-se depois, gota a gota, uma
solução aquosa saturada de cloreto de amónio e verteu-se a mistura em ãgua gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o esteróide 17—substituído (7). Fez-se a cromatografia do produto bruto em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano a 1:1 para se obter o produto como uma mistura de isómeros.
Exemplo 7
Arrefeceu-se uma solução do produto do Exemplo 6 em piridina e até 0°C e tratou-se, gota a gota, com cloreto de tionilo durante 5 a 10 minutos. Depois de agitação durante 75 minutos ã mesma temperatura, verteu-se a solução em ãgua gelada. Lavou-se a fase orgânica 2 vezes com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto bruto. Mediante cromatografia rápida (30% de acetato de etilo/70% de hexano) obteve-se o metoxi✓
-ester (8).
Exemplo 8
Arrefeceu-se uma solução do produto do Exemplo 7 em tolueno até ã temperatura de -20°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução a 20% de hidreto de diisobutil-alumínio em hexano. Agi. tou-se a solução ã temperatura de -20°C durante 30 minutos. Adi.
-26cionou-se ãgua e agitou-se a mistura ã temperatura de 0°C duran te 20 minutos, verteu-se em água gelada e extraiu-se com uma mistura de éter etílico/diclorometano a 3:1. Lavaram-se os extractos com solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida utilizando como eluente acetato de etilo/he xano a 3:2 para se obter o álcool (9).
Exemplo 9
A uma solução do produto do Exemplo 8 em tetra-hidrofurano adicionou-se HC1 aquoso 0,5N. Decorridos 4 dias, diluí-se a mistura reaccional com CE^C^/^O, separaram-se as fases e lavaram-se as camdas orgânicas com solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se . Iso lou-se a hidroxicetona de fórmula indicada a seguir, por cromatografia rápida (gel de sílica) utilizando como eluente EtOAc/he xano (4:1) .
HERMS:
Calculado para C22H31°4: 359,2222
Encontrado: MH+ 359,2204
Erro: 5,0 ppm
-27•tf*
Exemplo 10
A uma solução do produto do Exemplo 4 (5) adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico em cloreto de metileno, à temperatura de 0°C. Manteve-se a mistura ã temperatura de 0°C durante 16 ho ras e depois diluiu-se com cloreto de metileno e lavou-se com ãgua, carbonato de sódio a 10% e solução concentrada de cloreto de sódio e, depois, secou-se e evaporou-se. Mediante croma tografia obteve-se o epóxido (11).
Exemplo 11
A uma solução do produto do Exemplo 10 (11) em tetra-hi. drofurano e ãgua, adicionou-se, gota a gota, ácido perclórico aquoso a 70% e agitou-se a mistura reaccional à temperatura am biente durante 48 horas. Diluiu-se a mistura com cloreto de me tileno, lavou-se com Na2COg aquoso e solução saturada de cloreto de sódio, e, depois, secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Median te cromatografia obteve-se o diol (12) correspondente.
Exemplo 12
Ao produto do Exemplo 11 (12) em acetona ã temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones até persistir du rante 15 minutos uma cor acastanhada. Extinguiu-se a reacção com metanol. Partilhou-se depois a mistura entre cloreto de metileno e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com solução concentrada de clore to de sódio e, depois, secou-se e concentrou-se. Mediante cromato
grafia obteve-se a hidroxicetona (13).
Exemplo 13
Ao produto do Exemplo 12 (13) dissolvido em benzeno, adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos utilizando um sifão de água, Dean-Stark. Verteu-se depois a solução arrefecida em água. Lavaram-se as camadas orgânicas com Na^CO^ aquo so e solução concentrada de cloreto de sódio e, depois, secaram-se e evaporaram-se. Fez-se a cromatografia do resíduo para se obter o composto triona de fórmula indicada adiante, 2,19-(metile no-oxi)-androst-4-eno-3,6,17-triona (14) .
Exemplo 14
Ao produto do Exemplo 3 (4) nou-se cloranil (1,2 equivalentes).
em álcool t-butílico adicioFez-se o refluxo da mistura &
-29durante 3 horas, arrefeceu-se e, depois, concentrou-se. Retomou-se o resíduo com CHCl^ e lavou-se com água, NaOH aquosa e solução concentrada de cloreto de sódio. A secagem e a concentração seguida de cromatografia deram o composto de fórmula:
Exemplo 15
Agitou-se uma suspensão de acetato de sódio em clorofór mio absoluto contendo formaldeído-acetal dimetílico e cloreto de fosforilo sob refluxo durante 1 hora. Depois da adição do produto do Exemplo 3 (4), tratou-se a mistura, gota a gota, com cloreto de fosforilo durante um período de 2,5 horas. Agitou-se depois a mistura reaccional sob refluxo durante um período apro priado. Deixou-se arrefecer a suspensão e adicionou-se, sob agi. tação vigorosa, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio,
30gota a gota, até o pH da fase aquosa se tornar alcalino. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se com sulfato de sódio. Depois de concentração e purificação, o produto ob tido era o composto de fórmula
Claims (10)
- R Ε I V I N D I C A g Õ E S1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral em que:--- representa uma ligação simples ou dupla,A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou S02,R representa um átomo de hidrogénio ou de oxigénio ou um grupo =Cfí2 ou -OH,R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C4),R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo -OH ou -0-[alcanoílo(C^-C^)],X representa um átomo de oxigénio ou um grupo =ΟΞ^, -OH ou -0-[alcanoílo(C^-C^)],Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH ou -0-(alcanoílo(C1-C4)], e quando Y representa um átomo de hidrogénio, um grupo -OH ou um grupo -0-[alcanoílo(C1~C4)]X não pode incluir um grupo -OH e R não pode incluir um átomo de oxigénio ou um grupo -OH, caracterizado pelo facto:a) de se fazer reagir um composto· de fórmula geral-33com di-isopropilamina e l-cloro-2, 5-dioxa-hexano,b) de se fazer reagir a. mistura com cloreto de trimetil-sililo e di-isopropilamida, ec) de se fazer reagir depois a mistura com TiCl^ para proporcionar o composto de fórmula gerai I ou I'.
- 2.- Processo de.acordo com a reivindicação 1, para a preparação, de compostos de fórmula geral na qual:--- representa uma ligação simples ou dupla,A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, ou SO^' ά representa um átomo de hidrogénio ou de oxigénio ou um grupo =CH2 ou -OH,R. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, ^2 representa um átomo de oxigénio ou um grupo -OH ou -0-[alcanoílo(C1-C4)], e X representa um átomo de oxigénio ou um grupe-34=CH2, OH ou -0-[(alcanoílo(C^-Cd)], caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 3-- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual:--- representa uma ligação simples ou dupla e os símbolos X, Re R^ têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, preparação de compostos de fórmula geral para a-35na qual:--- representa uma ligação simples ou dupla eX e têm os .significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula e que é a [3R- (3 ç£, 6a , 6b , 8aj5’ ' lla OC' llb-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a11b, 12,13-dodeca-hidro-8a-metil-6 H ,3,6a-metano-ciclopenta [5,6]naft [1,2-c]-oxocin,2,9-diona, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual:---- representa uma ligação simples ou dupla,A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou S02,R representa um ãtomo de hidrogénio ou de oxigénio ou um grupo =CH2 ou -OH,Βη representa um.ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0-,-0^,X representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo =CH2, -OH ou -0-[alcanoílo (C^-Cp ] , e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH ou -0-[alcanoílo(C^-C^)], e quando Y represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH ou -0-[alcanoílo(C^-C )]X não pode incluir o grupo -OH e R não pode incluir o átomo de oxigénio ou o grupo -OH, erizado pelo zacto de se utilizarem compostos iniciaist.¼ correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, pana a preparação de compostos de fórmula geralCZ2Y na qual:--- representa uma ligação simples ou dupla eR, X. e Y têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geralCZ?YI c=oII na qual:--- representa uma ligação simples ou dupla eX e Y têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral-3,4,7,8,8a, 9,10,11a,11b,12,1'3-dodeca-hidro-9- (hidroxi-acetil) -8a-metil-6H-3,6a-metano-ciclopenta(5,6]naft-[1,2-c]oxocin-2 (6bH)-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondenuemente substituídos.
- 10.- Método para inibir a actividade da aromatase, para tratar a hiperestrogenemia, para tratar as doenças estimuladas ou induzidas por estrogénio, para tratar condições de edema ou hipertensivas, caracterizado por se administrar a um paciente0,01 a 150 mg/Kç/dia de um composto preparado pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores.
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