PT96414A - Processo para a preparacao de derivados de piridil ciclopropano e de composicoes fungicidas que os contem - Google Patents

Description

Ν

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Don Robert Baker e Karl Robert Fischer, residentes nos E.U.A. e Paul Anthony Worthington,

Ian Richard Matthews, David Bartholomew e Patrick Jelf Crowley, residentes na Inglaterra) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PI-RIDIL CICLOPROPANO E DE COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS QUE OS CON-TÊM" .

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a derivados de piridil-ciclopropano que são úteis como fungicidas, aos processos para a sua preparação as composições fungicidas que os contêm e os métodos para a sua utilização no combate aos fungos, especialmente no combate às infecções fungicidas das plantas.

De acordo com a presente invenção proporciona--se um composto de fórmula geral I. N. 1

jl e seus estereoisómeros, em que o radical representa um átomo | de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi (C1~C4) alqui-! lo (C-^-C^) , alquenilo (C2-<"V , alquinilo (C2-C4) , halo-alquilo (crc4) f halo-alcoxi (C1~C4) , COR ou ciano; R2f R3 e R4 repre- |! sentam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ! . 2 3 4 - ou um grupo metilo, desde que R , R e R nao sejam todos ato- mos de hidrogénio e desde que no caso de um deles ser metilo en J tão pelo menos um dos outros dois não seja hidrogénio; li

Y

II

Xe — N — C — ou -N=C-

em que R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído por halogéneo ou ciano), ben zilo opcionalmente substituído alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ciano, COR, tri-alcoxi t tri-halo-alcoxi (C^-C4) ou -SNR7Rg, em que os radicais R7 e R3 representam independente mente um grupo alquilo (C^-C^) ou C02R; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R° representa um grupo alcoxi (C,-C.) 9 10 tri-alcoxi (C^-C4) ou -NR^R^q; R e R representam mdependen- temente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C,-C.), ari 9 10 - 14” lo ou aralquilo ou R e R estão unidos para formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo pirrolidi- na, piperidina, morfolina, l,2,4-triazol,imidazol, pirazol); e o radical R representa um grupo alquilo (C^-C^ ou ciclo-alqui- lo (C3-C7).

Os compostos da presente invenção podem ser obtidos sob a forma de misturas de isómeros geométricos de li-, gações duplas de configuração E e podendo essas pisturas de 2 isómeros ser separadas em isómeros individuais por métodos conhecidos na especialidade, constituindo esses isómeros uma parte da presente invenção.

Os grupos alquilo e os radicais alquilo dos grupos aralquilo, alcóxi e tio-alcõxi contém entre 1 e 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, por exemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, N-bu-tilo, iso-butilo, sec-butilo ou terc-butilo.

Os grupos alquenilo contêm entre 2 e 4 átomos de carbono e são grupos alq-l-enilo, alq-2-enilo ou alq-3-enilo, por exemplo vinilo, 2-prop-l-enilo, 1-prop-l-enilo, alquilo, 2--but-2-enilo, 1-(2-metil-prop-l-enilo), 1-but-l-enilo, 1-(1-me-til-prop-2-enilo), 1-(2-metil-prop-2-enilo), 1-but-l-enilo ou l-but-3-enilo.

Os grupos alquinilo contêm entre 2 e 4 átomos de carbono e são, por exemplo, grupos etinilo, prop-l-inilo, propargilo ou 2-but-3-inilo. 0 termo halogéneo engloba os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

Os grupos ciclo-alquilo contêm entre 3 e 7 áto mos de carbono e são, por exemplo, os grupos ciclo-propilo, ci-clo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

Os grupos halo-alquilo e os radicais halo-al-quilo dos grupos halo-alcõxi e tio-halo-alcóxi contêm entre 1 e 4 átomos de carbono e são, por exemplo, os grupos halo-metilo, halo-etilo, halo-propilo ou halo-butilo nos quais o átomo de ha logéneo e o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo. Por exemplo os grupos halo-alquilo são grupos fluoro-metilo, cloro-metilo, flu-oro-etilo, cloro-etilo, trifluoro-metilo ou tricloro-metilo. 9 10

Os radicais R e R em conjunto formam um anel 3 r

heterocíclico opcionalmente substituído, de preferência um anel possuindo entre 3 e 7 membros, por exemplo aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametileno, imina, morfolino, imida-zol, pirazol ou 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, pirrol ou ; tetra-i zol. i

Os grupos arilo e os radicais arilo dos grupos aralquilo são preferencialmente fenilo, e são facultativamente substituídos com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo, ha-i lo-alquilo, alcóxi, halo-alcóxi, ciano, nitro, COR" ou fenilo, e o radical" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hi-dróxi, alquilo (C^-C^) ou alcóxi (C^-C^). !i

Os substituintes opcionais no radical fenilo do grupo benzilo são idênticos aos anteriormente referidos rela !' tivamente aos grupos arilo.

De acordo com outro dos seus aspectos a presen te invenção proporciona um composto de fórmula geral (I):

1 - e seus estereoisomeros em que o radical R representa um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcóxi (C^-C^), alque nilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), halo-alquilo (C^-C4), halo-al- cóxi (C^-C4), COR ou ciano; os radicais , R^ e R^ representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo desde 2 3 4 - que esses radicais, R , R e R nao representem todos o atomo de hidrogénio

Y

II X e -N-C- ou -N=C-

5 ] em que o radical R representa o atomo de hidrogénio ou um gru-

I - 4 - I / po alquilo (C^-C^), benzilo opcionalmente substituído, ciano, COR, tio-alcõxi (C,-C,.), tio-halo-alcóxi (C,-C.) ou -SNR„R0, em que os radicais R e R° representam independentemente um grupo j alquilo (C^-C^) ou CC^R; Y representa um átomo de oxigénio ou jde enxofre; R° representa um grupo alcõxi (C,-C,), tio-alcóxi | g 20 ^ ** i ^Cl-C4^ ou nr9rio; r e R representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo 9 10 (C1-C4) ou R e R em conjunto formam um anel heterocíclico fa cultativamente substituído ( por exemplo, pirrolidina, piperidi | na, morfolino, 1,2,4-triazol, imidazol, pirazol); e o radical R representa um grupo alquilo (C^-C^) ou ciclo-alquilo (C^-C^).

De acordo com outro dos seus aspectos a presen te invenção representa um composto de fórmula geral (I):

- 1 e seus estereoisoraeros, em que o radical R representa um atomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro ou um grupo alcóxi (C,-C4); 3 4 1 4 os radicais R e R representam mdependentemente um atomo de

J hidrogénio, cloro, flúor ou bromo ou um grupo metilo; o radical 2 R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou repre 3 senta um atomo de fluor no caso de o radical R representar um _ .4 atomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R representar o atomo de hidrogénio, ou representa um átomo de cloro no caso de os ra 3 4 - - , ~ dicais R e R representarem ambos o atomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou representa um átomo de bromo no ca- 3 4 - . - . so de R e R representarem ambos um átomos de hidrogénio; des- 23 4 ~ de que os radicais R , R e R nao representem todos o atomo de 2 3 4 hidrogénio, e desde que no caso de um dos radicais R , R e R representar o grupo metilo, então pelo menos um dos outros dois radicais não representa o átomo de hidrogénio; 5 I X e

-N-C-l5 R ou -N=C-i6 em que o radical R° representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) (opcionalmente substituído por halogéneo ou ciano), benzilo opcionalmente substituído, alquinilo (C2_C^) ou I alquenilo (C9-C.); Y representa o átomo de oxigénio ou de enxo- ^ - 9 fre; o rafical R representa um grupo alcoxi (C^-C^) ou -NR -R^q os radicais Rg e R^g representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo (C^-C^) ou os radicais Rg e R^q conjuntamente formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presenta invenção proporciona um composto de fórmula geral (I):

'r- (I)

J e seus estereoisõmeros, em que o radical R representa um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo alcõxi (C.-C.) (especialmente 3 4 T 4 metoxi); os radicaxs R e R representam mdependentemente um „ 2 atomo de hidrogénio, cloro ou fluor ou bromo; o radical R representa o átomo de hidrogénio ou representa um átomo de flúor, 3 4 cloro ou bromo no caso de os radicais R e R representarem am- - - 2 3 4 bos o atomo de hidrogénio ou os radicais R , R e R represen- , 2 3 4

tam todos o atomo de cloro; desde que esses radicais R , R e R não representem todos o ãtomode hidrogénio:

Y X é -N-C-i.5 ou -N=C-ie 6 / t em que o radical R representa um atomo de hidrogénio ou um gru po alquilo (C^-C^)(opcionalmente substituído por halogéneo ou ciano) , benzilo opcionalmente substituído, alquinilo (C2**C^) (especialmente propargilo e but-2-inilo) ou alquenilo (^-C^) (especialmente alilo); Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o radical R representa um grupo alcéxi (C^-C^) ou -NR^R^q; os radicais R^ e R^q representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo (C^--C^) ou os radicais Rg e R^q estão unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção representa um composto de fórmula geral (IX):

(IX) e seus estereoisomeros em que o radical R representa um grupo , 2 4 „ metoxi; os radicais R e R representam ambos um atomo de hi- 3 - - drogenio e o radical R representa um atomo de fluor, ou o ra- 2 - - 3 dical R representa um atomo de hidrogénio e os radicais R e 4 _ 2 JR representam ambos um atomo de fluor, ou o radical R repre- „ 3 4 senta um atomo de fluor e os radicais R e R representam ambos - - 5 - . um atomo de hidrogénio; o radical R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1~C4) (opcionalmente substituído por ciano ou flúor) benzilo (em que o radical fenilo é opcional mente substituído por halogéneo, alquilo, halo-alquilo, alcoxi, halo-alcoxi, ciano ou nitro), alquinilo (C2“C4) (especialmente propargilo e but-2-inilo), alquenilo (C2_C4) (especialmente ali lo.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral (IX): 7 (IX)

. - 1 e seus estereoisomeros, em que o radical R representa um grupo 2 4 metoxi; os radicais R e R representam ambos um atomo de hidro i| 3 „ genio e o radical R representa um atomo de fluor, ou o radical 2 - , 3 4 R representa um atomo de hidrogénio e os radicais R e R re- , 2 presentam ambos átomos de fluor, ou o radical R representa um - - .34 i atomo de fluor e os radicais R e R representam ambos átomos I 5 , de hidrogénio; o radical R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (^^2) (opcionalmente substituído por cia-no ou flúor) benzilo (em que o radical fenilo é opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo, halo-alquilo, alcóxi, halo-| -alcóxi, ciano ou nitro), propargilo, alilo ou but-2-inilo.

De acordo com outro dos seus aspectos a presen te invenção proporciona um composto de fórmula geral (XV):

(XV) e seus estereoisómeros, em que o radical R1 representa um grupo alcóxi (C^-C^) (especialmente metóxi) ou um átomo de halogéneo (especialmente o flúor); Y representa um átomo de oxigénio ou 2 3 4 de enxofre; os radicais R , R e R representam o atomo de hidrogénio ou de flúor desde que não representem todos um átomo de hidrogénio.

Os exemplos de compostos de acordo com a presen te invenção de fórmula geral (I) estão representados no quadro I em que o símbolo X representa Y —N-C-, 8

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QUADRO I (continuação) tn tn tn tn tn 0 0 0 0 0 P P P P P (l) cu CU CU 0) g g g g g '0 '0 '0 '0 '0 cu cu cu cu (U P p P P P CU cu CU cu cu tn •P -P -P -P -P cu tfi cn CQ tn Ui Ui tn ίο rH rH S S cd cd td cd cd o> ·· ·· cn to cd cd •H •H •H H •H (d i—1 rH •H •H P P Ti Ti Ti Ti Ti > O o -P •P p w PS 'φ «tf "Cf (U w W tn ·« ·· «Η I-1 i—1 H H Λ PS ω H rH H H H O PS ps cd cd cd td td LO σ o o co σι in Γ' U m CN 00 rH 00 rH OO O rH r—1 rH KO rH | LO rH rH rH • 1 1 1 00 1 0 o r" cd 1 σι 1 1 ΟΊ 00 I 00 <D ** 1 g 00 1 LO • LD rH 00 LD o H rH 00 0 rH LO rH 00 a rH rH rH 00 rH '0 00 r- rH σι rH rH o o o O o O O O o O O O O O o O o o in Μ K K K H a a a a a a a a a a a a a H rH rH H H rH H rH PS Pm a a a W a a Fr Fr Fr u u u u U u o u oo rH rH PÍ Fr ÍH ÍH 1¾ ÍH ÍH Eh Fr Fr Fr ÍH 1¾ Eh !h ÍH Fr o u CN 00 00 00 00 00 00 co 00 PS a a a a a a a a W a ÍS K a a a o u u a a a u u u u o oo oo 00 00 00 oo i—! M a a a a a Pi Γ—| U o rH rH u H o rH o rH o O O o Fr υ Fr υ o Fr U o u Fr o (h υ o Fr 0 P tn 0 a oi g s <^5 00 σ\ O rH oo Ί1 m <X> t-· 00 σ\ O I-C CN 00 0 rH rH rH rH CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 00 co 00 co υ 10

QUADRO I (continuação)

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ω <u 10 o> (d > M 0) m U oli QUADRO I (continuação

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Ϊ í J QUADRO I (continuação)

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I QUADRO I (continuação)

Observações u 0 · & t* o O O O O O O O O O o O O Ο o o CN CN CM oo C0 oo K Ph ta ta ta ta LO) α o U ta ta ta o o o M II II II u o o u u o vo tu K H! III III III III III III a a a O u o o o a o u o o ο o u CM cn oo cn CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM in ÍH ta M ffi K M ta M ta ta ta ta ta ta ta ta PS U O U u u U u o o u o o o o u o PS M Pi Pq pq pq Pi Pq pq Pq pq Pi Pq Ph Pq Pq Pq oo PS Pi Pq Pi Pi Pq Pi Pi Pi Pq Pq h Pq Pq Pq Pq Ph CN PS Ui « ffl M w H W ta ta ta ta ta w ta ta a cn cn oo Γ0 m cn ta M K ta W ta iH u U H O rH o H o H o H PS o O o Pq o u Pi o o Pi o o Ph o u Ph 0 +> 03 0 OiOi 00 σι o rH CM 00 'S* in MO r- 00 σι o i—1 CM g a 00 00 00 σι σι σι σι σ> σι <7l σι σι σι o o O 0 rH rH iH u 14

QUADRO I (continuação)

Observações υ 0 • M-l Pa ί* o o o o o o o o o o o o o o 0 0 0 rH rH rH •rH •rH •rH Pa Pa Pa 0 0 0 ti ti ti Pa Pa Pa 0 0 0 rH rH H o υ o •rH •H •rH pL| pM 04 CN CN CN υ υ υ CN CN CN p4 Pm Pm CN CN CN 00 ro 00 ΙΓ) a a a a a a a a a a a a pS o υ o υ u o u u υ o o u a a tf os pM Pu pM Pm a Pm 04 Pm Pm a a a a a 00 rH rH rH rH rH PS pM Pm pM a 04 Pm Pm 04 04 u o o o o CN PS B a a a a a a a a B a a a a 00 00 00 00 00 B a a a a rH U i—! u rH o rH o rH o r-l PS O u 04 o u 04 o u 04 o o 04 o O o p tn 0 OíOi 00 m VD r- 00 σι o rH CN 00 'tf in vo s a o o o o o o o rH rH rH rH rH rH rH 0 rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH u 15 * f i j | |l QUADRO I (continuação)

Observações - o 0 - m â >1 O o o o o o O O o o o o o o o o in PS M M a a a a a a a a a a a a a a 00 00 00 W a a rH rH rH rH rH t—1 rH rH rH PS ifl O u u u U u U U u a a a o u u ro 00 oo 00 rH a 8 a H H r-1 rH rH rH rH rH rH rH rH rH PS o u U u u u u u u u u u u o o u 00 00 00 00 00 00 CM rH rH rH rH rH rH a a a a a a PS a o o o o o o a a a o u u u o u 00 00 00 co 00 W a a a a t—1 u rH o rH o rH o rH o rH PS o u Pi o u Pl o u o u pti o u 0 +> to 0 ϋοι 00 σ\ O rH CM 00 *=p in to r- 00 <y> o rH CM g S rH rH rH CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM oo 00 oo 0 rH i—1 rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH U - 16 - QUADRO II: Dados seleccionados de RMN do protão 0 quadro II representa dados selecionados de RMN do protão para diversos compostos indicados no quadro I. Os desvios químicos são medidos em ppm a partir do tetrametil-sila> no e utilizou-se deutero-clorofõrmio como solvente do processo.

Recorreu-se à utilização das seguintes abreviaturas : s - simpleto dc d - dupleto br. s c - complexo m4 dupleto de sinais complexos simpleto largo quarteto

Composto NQ Dados de RMN 1 1,36(c,2H); l,46(c,2H); 3,91(S/3H); 6,75(d,lH); 7,93(dd,1H); 8,00(br.s,lH); 8,23(d,lH). 3 1,40-1,54(c,4H); 6,95(dd,lH); 8,15(br.s,1H); 8,23(c,1H); 8,30(s,lH). 5 1,80(c,1H); 2,22(c,1H); 2,41(c,lH); 3,91(s,3H); 6,73(d,lH); 7,20(br.slH); 7,90(dd,1H); 8,15(d,lH). 7 1,82(c,1H); 2,24(c,lH); 2,45(c,lH); 6,95(dd,lH); 7,54(br.s,lH); 8,ll(c,2H). 10 1,42(c,1H); l,81(c,2H); 3,94(s,3H); 6,75(d,lH); 7,85(dd,1H); 8,20(d,lH); 8,43(br.s,1H). 11 1,47(c,2H); l,82(c,2H); 6,94(dd,lH); 8,15(c,1H); 8,25(s,lH); 8,60(br.s,1H). v t Cõ- S/ /? ·'

Composto NQ Dados de RMN 12 1,46(c,2H); l,83(c,2H); 7,33(d,lH); 8,09(dd,1H); 8,45(d,lH); 8,60(br.s, 1H). 16 1,84(c,1H); 2,25(c,lH); 2,45(c,lH); 7,32(d,1H); 7,43(br.s,1H); 8,15(dd,lH); 8,39(d,1H). 17 1,25(c,1H); 1,75-1,90(c,2H); 3,91(s,3H); 4,84(dc,lH); 6,74(d,lH); 7,25(s,lH); 7,95(dd,1H); 8,15(d,lH). 18 1,40-1,55(c,2H); 1,90-2,06(c,1H); 3,92(s,3H); 4,89(dc,lH); 6,73(d,lH); 7,30(br.s,lH); 7,87(dd,1H); 8,14(d,lH). 23 1,39(c,lH); l,60(s,3H); 2,25(c,lH); 3,91(s,3H); 6,75(d,lH); 7,31(br.s,1H); 7,87(dd,1H); 8,15(d,lH). 24 1,43(σ,1H); 1,60(s,3H); 2,27(c,lH); 6,95(dd,lH); 7,43(br.s,1H); 8,15-8,22(c,2H). 25 1,42(c,1H); 1,61(s,3H); 2,25(c,lH); 7,31(d,1H); 7,48(br.s,lH); 8,14(dd,lH); 8,40(d,1H). 26 1,87-2,60(c,3H); 3,92(s,3H); 6,75(d,lH); 7,32(br.s,lH); 7,93(dd,lH); 8,18(d,lH). 28 1,90-2,60(c,3H); 6,95(dd,lH); 7,55(br.s,1H); 8,24(c,2H). 18

Composto NQ Dados de RMN 29 1,45-1,60(c,lH); l,65(c,3H); 2,10-2,45(c,1H); 3,91(s,3H); 6,74(d,lH); 7,30(br.s,1H); 7,88(dd,1H); 8,17(d,lH). 30 1,31(m4); 1,50-1,60(m4); l,65(c); 2,15(m4); 2,42(m4); 6,95(c); 7,53(br.s); 8,14-8,25(c). (4 Diastereõmeros) 31 1,30 (m4); l,55(m4); l,65(c); 2,13(m4); 2,41(m4); 7,30; 7,33(d); 7,82(br.s); 7,88(br.s); 8,11(d); 8,16(d); 8,40(c). (4 Diastereõmeros). 32 1,48(d,1H); l,73(s,3H); 2,30(d,lH); 3,92(s,3H); 6,75(d,lH); 7,35(br.s,lH); 7,87(dd,1H); 8,19(d,lH). 33 1,52(d,1H); 1,76(s,3H); 2,33(d,lH); 6,95(dd,1H); 7,45(br.s,lH); 8,18(c,lH); 8,25(c,1H). 34 1,51(d,1H); l,74(s,3H); 2,32(d,lH); 7,33(d,1H); 7,47(br.s,lH); 8,14(dd,lH); 8,43(d,1H). 35 1,05-1,20(c,2H); 1,38-1,46(c,2H); l,57(s,3H); 3,95(s,3H); 6,78(d,lH); 7,49(dd,lH); 8,06(d,lH). 38 1,09-1,20(c,2H); 1,40-1,48(c,2H); 2,25(c,lH); 3,95(s,3H); 4,45(c,2H); 6,80(d,lH); 7,55(dd,1H); 8,13(d,1H). 41 1,05-1,20 (c,2H); 1,35-1,45 (c,2H) ; 3,94(s,3H); 4,30(d,2H); 5,15(dd,2H); 5,77-5,94(c,lH); 6,74(d,1H); 7,43(dd,lH); 8,01(d,lH). 19

Composto Dados de RMN NQ 44 0,95-1,40(c,4H); 3,80(s,3H); 4,90(s,2H) 6,60(d,1H); 7,00-7,20(c,6H)? 7,75(d,lH). 47 0,90-1,50(c,4H); l,75(s,3H); 3,90(s,3H); 4,35(d,2H); 6,75(d,lH); 7,50(dd,lH); 8,05(d,1H). j Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbo- | lo X representa o grupo I o

! II -N-C-

I

H são compostos de fórmula geral (II):

12 3 4 em que os radicais R , R , R e R , possuem as significações de finidas antes, e podem ser preparados fazendo acoplamento de uma amina de fórmula geral (III) : R1-ff \-NH2 (III) em que o radical R"^ possui as significações definidas antes, com um ácido carboxílico de fórmula geral (IV):

(IV) 4 ϊ rr

. . 2 3 4 . . . em que os radicais R , R e R , possuem as significações defini das antes, utilizando métodos descritos na literatura. Normalmente efectua-se o acoplamento utilizando 1,3-diciclo-hexil-car bo-di-imida (DCC) ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-amino--propil)-carbo-imida.

Existe um processo alternativo que consiste em efectuar a conversão do ácido fórmula (IV) num cloreto de ácido de fórmula (V) ou num imidazol ácido de fórmula (VI).

J

seguindo-se depois a reacção desses intermediários com a amina de fórmula (III).

Os cloretos de ácidos de fórmula (V) são preparados fazendo reagir os ácidos carboxílicos de fórmula (IV) com cloreto de tionilo ou com cloreto de oxalilo num solvente inerte tal como o cloreto de metileno. Os imidazois ácidos de fórmu la VI podem ser preparados tratando os ácidos carboxílicos de fórmula (IV) com carbonil-di-imidazol num solvente inerte tal como o cloreto de metileno.

J

As aminas de fórmula geral (III) podem ser preparadas recorrendo a métodos descritos na literatura. Os ácidos carboxílicos de fórmula geral (IV) podem ser preparados fazendo reagir um metilcetona de fórmula geral (VII): 0

ch3-C

(VII) 2 3 4 em que os radicais R , R e R possuem as significações definidas antes, com um agente oxidante adequado (por exmeplo o hipo- - 21 - brometo de sódio).

As metil-cetonas de fórmula (VII) são preparadas por métodos descritos na literatura, (ver por exemplo, Lutz Fit jer, Sinthesis 1977 p. 189).

Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo X representa um grupo tioamida de fórmula (VIII)

S —N— C—

I

H são compostos de fórmula geral (VIII)

R

(VIII) e podem ser preparados tratando as amidas de fórmula geral (II) com um reagente de sulforagão adequado tal como o penta-sulfeto de fósforo o reagente de Mawesson's ou o reagente de Belleau num solvente conveniente (tal como o tolueno ou o di-cloro-meta no). Os compostos de fórmula geral (IX) em que o grupo X de um composto de fórmula geral (I) é representado pela fórmula

Y

II — N — C —

I 5 R 5 (sendo o grupo R diferente de hidrogénio) e Y representa um átomo de oxigénio, podem ser preparados (conforme se mostra no esquema I seguinte) tratando uma amida de fórmula geral (II) ccm um agente de alquilação de fórmula geral (XI) em que o símbolo L representa um átomo de halogéneo ou qualquer grupo removível adequado, e com uma base (tal como o hidróxido de potássio ou o 22 hidreto de sódio) num solvente adequado (tal como o dimetil-sul fóxido ou o dimetil-formamida).

Esquema 1

Os compostos de fórmula geral (XV) em que o grupo X de um composto de fórmula geral (I) é representado por (II) (IX) -N- Y I C- R" >5 - em que o radical R é diferente de hidrogénio e Y representa um átomo de enxofre, podem ser preparados (conforme se mostra no esquema 2 seguinte) tratando amidas de fórmula geral (IX) com um reagente de sulforação adequado tal como o penta-sulfeto de fósforo, o reagente de Lawesson ou o reagente de Belleau num solvente conveniente (tal como o tolueno ou o dicloro-metano)

Esquema 2 23

Os compostos de fórmula geral (XII) em que o grupo X de um composto de fórmula geral (I) é de fórmula -N=C(R )— e o radical R possui as significações definidas antes, podem ser preparados (conforme se mostra no esquema 3 seguinte) tratando uma amida de fórmula geral (II) com reagentes de imidoilação tais como o pentacloreto de fósforo, o pentabro-meto de fósforo ou o tetracloreto de carbono e a trifenil-fosfi na para proporcionar um halogeneto de imidoilo de fórmula (XIII) intermediário em que símbolo M representa um átomo de halogéneo. Depois faz-se reagir o halogeneto de imidoilo de fórmula (XIII) com um composto R°H (XIV) em presença de uma base conveniente (tal como a trietil-amina ou o hidreto de sódio) num solvente conveniente (tal como o tetra-hidrofurano ou o dicloro-metano).

- 24 -

Esquema 3

R

O

H I N 0II c 'R4 (II) N· E2 \3

R \ /

N

C '1 M

R 4 (XIII) R~ (xiv) RH, Base

Os ácidos carboxílicos de fórmula geral (IV) encontram-se descritos na literatura ou podem ser preparados por hidrólise dos seus ésteres, os quais também se encontram descritos na literatura, utilizando métodos especificados em obras con sagradas. Os ácidos carboxílicos de fórmula geral (XVI):

0 HO-C- R11 11 em'que o radical R representa um atomo de hidrogénio ou um 12 , grupo metilo e o radical R representa um atomo de fluor ou de * cloro podem ser preparados conforme se indica no esquema IV se- • jguinte ou recorrendo a uma adaptação adequada dos métodos des- 25

critos nos pedidos de patente europeia nQs. EP-A2-0351647 e EP-A2-0351650.

Deste modo, fazendo reagir um butadieno de fõr mula geral (XVIII) com um composto de fórmula geral (XVIII) em presença de l-cloro-2,3-epõxi-propano(epicloro-hidrina), a uma temperatura adequada, obtém-se um composto de fórmula geral (XIX). A oxidação do composto de fórmula geral (XIX) sob condições adequadas (por exemplo, utilizando permanganato de potássio) proporciona um ácido carboxílico de fórmula geral (XVI).

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona processos, conforme descrito antes, para a preparação dos compostos da presente invenção e dos intermediários reivindicados, o ácido 1-fluoro-ciclo-propano-car-boxílico e o cloreto de ácido o derivado de imidazol e seus sais e ésteres.

Os compostos da presente invenção são fungicidas activos e podem ser utilizados para controlar um ou vários dos seguintes agentes patogénicos: 26

♦£

Pyricularia orizae do arroz. Puccinia recôndita, Puccinia stri-iformis e outras ferrugens do trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis e outras ferrugens da cevada e ferrugens de outros hospedeiros, por exemplo cafeeiros, pereiras, macieiras, planta do amendoim, vegetais e plantas ornamentais. Erysiphe graminis (míldio pulverulento) da cevada e do trigo e outros míldios pul verulentos de diversos outros hospedeiros tais como Sphaerothe-ca macularis do lúpulo, Sphaerotheca fuliginea das cuscubitáceas (por exemplo pepinos), Podosphaera leucotricha das maçãs e Unci-nula necator das vinhas Helminthosporium spp., Rhinchosporium spp., Septoria spp., Pyrenophora spp., Pseudocercosporella her-potrichoides e Gaeumannomyces graminis dos cereais Cercospora arachidicola e Cercosporidium personata dos amendoins e outras espécies de Cercospora noutros hospedeiros, por exemplo beterraba, bananeiras, soja e arroz. Botrytis cinerea (bolor cinzento) dos tomateiros, morangueiros, hortaliças videiras e outros hospedeiros. Alternaria spp., das hortaliças (por exemplo, pepi nos), colza, macieiras, tomateiros e outros hospedeiros, Ventu-ria inaequalis (sarna) das macieiras. Plasmopara vitícola das videiras. Outros míldios penugentos tais como Bremia lactucae das alfaces. Peronospora spp., da soja, tabaco, cebolas e outros hospedeiros, Pseudoperonospora humuli do lúpulo e Pseudo-peronospora cubensis das curcubitáceas. Phytophthora infestans das batateiras e tomateiros e outras Phytophthora spp., das hor taliças, morangueiros, abacateiros, pimenteiros, plantas ornamentais, tabaco, cacaueiros e outros hospedeiros. Thanatephorus cucumeris do arroz e outras espécies Rhizoctonia de diversos hospedeiros tais como o trigo e a cevada, hortaliças, algodoeiros e relvados.

Alguns dos compostos demonstram um amplo espectro de actividade contra fungos in vitro. Também podem apresentar actividade contra diversas doenças que ocorrem após a colheita dos frutos (por exemplo Penicilium digitatum e itali-cum e Trichoderma viride das laranjas, Gloeosporium musarum das bananas e Botrytis cinerea das uvas). 27 * ·»

Além disso, alguns desses compostos podem ser activos como revestimento de sementes contra agentes patogéni-cos incluindo Fusarium spp., Septoria spp., Tilletia spp., (in-chacao do trigo, uma doença que se desenvolve no trigo), Usti-lago spp., e Helminthoporium spp., dos cereais, Rhizoctonia so-lani do algodão e Pyricularia oryzae do arroz.

J

Os compostos podem mover-se através da planta ou localizar-se pontualmente no tecido da planta. Além disso, os compostos podem ser suficientemente voláteis para serem activos na fase de vapor contra os fungos das plantas.

Em consequência, a presente invenção proporciona um método para combater fungos o qual consiste em aplicar a uma planta, a uma semente de uma planta ou ao local da planta ou da semente uma quantidade fungicida eficaz de um composto an teriormente definido, ou uma composição que contenha um desses compostos.

Os compostos podemser utilizados directamente para fins agrícolas mas são mais convenientemente formulados em composições que utilizam um veículo ou um diluente. Deste modo a presente invenção proporciona composições fungicidas constituídas por um composto tal como definido antes e por um veículo ou diluente aceitáveis.

Os compostos podem ser aplicados por diversos processos. Por exemplo, podem ser aplicados, formulados ou não formulados, directamente à folhagem das plantas, às sementes ou a outro meio onde as plantas se desenvolvem ou onde venham a ser plantadas, ou podem ser aspargidos, pulverizados ou aplicados sob a forna de um creme ou de uma formulação pastosa, ou po dem ser aplicados como vapor ou sob a forma de granulados de li bertação lenta. A aplicação pode ser feita em qualquer parte ] da planta incluindo a folhagem, caules, ramos ou raizes, ou po- 28 de ser feita no solo que rodeia as raizes, ou sobre as sementes antes deserem semeadas, ou genericamente sobre o solo, na água de rega ou em sistemas de cultura hidropõnica. Os compostos da presente invenção também podem ser injectados nas plantas ou as pergidos sobre a vegetação utilizando técnicas de aspersão elec-trodinâmica ou outros métodos de fraco volume. 0 termo "planta" aqui utilizado engloba os re bentos, arbustos e árvores. Além disso, o método fungicida da presente invenção engloba os tratamentos preventivos, protecto-res, profiláticos e de erradicação.

Esses compostos são utilizados preferencialmente para fins agrícolas ou hortículas sob a forma de uma composição. 0 tipo de composição utilizada nos diversos casos dependerá do fim particular visado.

As composições podem assumir a forma de pôs para polvilhar ou grânulos que incorporam o ingrediente activo (composto da presente invenção) e um diluente ou veículo sólido, por exemplo agentes de enchimento tais como o caulino, bentoni-te, dietomite, dolomite, carbonato de cálcio, talco, magnésio em pó, terras de Fuller, gesso, terras de diatomãceas e argila. Esses grânulos podem:ser do tipo dos grânulos pré-formados adequados para a aplicação ao solo sem tratamento adicional. Esses grânulos podem ser preparados por impregnação de grãos de agentes de enchimento com o ingrediente activo ou fazendo a granula ção de uma mistura de ingrediente activo e de agente de enchimento em pó. As composições para o revestimento de sementes podem conter um agente, (por exemplo, um óleo mineral) para proporcionar a adesão da composição â semente; em alternativa o in grediente activo pode ser formulado para efeitos de revestimento de sementes utilizando um solvente orgânico (por exemplo, N--metil-pirrol-idona, propileno-glicol ou dimetil-formamida). As composições também podem ser apresentadas na forma de pós hume-ctáveis ou sob a forma de grânulos dispersíveis em água contendo agentes humectantes ou dispersantes para facilitar a disper- 29 são em líquidos. Os pós e os grânulos podem conter também agentes de enchimento e agentes de suspensão.

Os concentrados emulsionáveis ou emulsões podem ser preparados dissolvendo o ingrediente activo num solvente orgânico que contenha facultativamente um agente humectante ou emulsionante, adicionando-se depois a mistura a uma quantida de de água que eventualmente contenha também um agente humectan te ou emulsionante. Os solventes orgânicos adequados são solven i tes aromáticos tais como os alquil-benzenos e os alquil-naftale I no, as cetonas tais como a ciclo-hexanona e a metil-ciclo-hexa-nona, os hidrocarbonetos clorados tais como o cloro-benzeno e o tricloroetano, e os álcoois tais como o álcool benzílico, o ál-

I j cool forforílico, o butanol e éteres glicõlicos.

I

I

Os concentrados de sólidos fortemente insolúveis em suspensão podem ser preparados por trituração em moinho de esferas ou de contas utilizando-se um agente dispersante mis turado com um agente de suspensão para impedir a sedimentação dos sólidos.

As composições destinadas à utilização como aspersões podem ser apresentadas na forma de aerossóis sendo a formulação mantida num recipiente sob pressão de um propulsor, por exemplo, fluoro-tricloro-metano ou dicloro-difluoro-metano.

Os compostos da presente invenção podem ser misturados a seco com uma mistura pirotécnica para proporcionar uma composição adequada para gerar em espaços fechados um fumo contendo aqueles compostos.

Em alternativa, os compostos podem ser utilizados sob uma forma micro-encapsulada. Também podem ser formula dos em formulações poliméricas biodegradáveis de modo a proporcionar uma libertação lenta e controlada do ingrediente activo. • Recorrendo à inclusão de aditivos adequados, . por exemplo, aditivos para melhoria da distribuição, põs para 30 melhorar a aderência e a resistência ã chuva sob as superfícies tratadas, as diversas composições podem ser melhor adaptadas pa ra diversos fins. | Os compostos da presente invenção podem ser • utilizados sob a forma de mistura com fertilizantes (como por i | exemplo fertilizantes que contenham azoto, potássio ou fósforo). | Dá-se preferência ãs composições que sejam constituídas apenas por grânulos de fertilizante onde se incorporem esses compostos, por exemplo, sob a forma de um revestimento. Esses grânulos con têm adequadamente até 25% em peso de composto. Deste modo a pre sente invenção proporciona também uma composição fertilizante constituída por um fertilizante e por um composto de fórmula ge ral (I), por seu sal ou por seu complexo metálico. Podia ser de tipo catiónico, aniónico ou não iónico.

Oa agentes catiónicos adequados são os compos tos de amónio quaternário, por exemplo o brometo de cetil-trime til-amónio. Os agentes aniónicos adequados são os sabões, os sais de mono ésteres alifãticos de ácido sulfúrico (por exemplo o lauril-sulfato de sódio) e os sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, o dodecil-benzeno-sulfonato de sódio, o ligno-sulfonato de sódio, cálcio ou amónio, o butil-naftaleno -sulfonato e uma mistura de di-isopropil- e tri-isopropil-nafta leno-sulfonatos de sódio).

Os agentes não iónicos adequados são os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois gordos tal como os álcoois oleílico ou cetílico, ou com alquil-fenõis tais como o octil- ou o nonil-fenol e octil-cresol. Os outros agentes não iónicos são os ésteres parciais derivados de ácidos gor dos de cadeia longa e de anidridos de hexitol, os produtos de condensação destes ésteres parciais com óxidos de etileno e as lecitinas. Os agentes de suspensão adequados são os colõides hi drofílicos (como por exemplo, a polivinil-pirrolidona e a carbo xi-metil-celulose de sódio) e as argilas expansivas tais como a t . bentonite ou a atapulgite. 31

As composições para utilização como dispersões ou emulsões aquosas são fornecidas geralmente sob a forma de um concentrado que contenha uma proporção elevada de ingredi ente activo, sendo esse concentrado diluído com água antes da sua utilização. Preferencialmente esses concentrados deverão ser capazes de suportar o armazenamento durante períodos de tem jpo prolongado e após esse tempo de armazenamento deverão ser sus ! ceptíveis de diluição com água no sentido de proporcionar prepa rações aquosas que permaneçam homogéneas durante um período de tempo suficiente que permita a sua aplicação com equipamento de j aspersão 95% e adequadamente entre 10 e 85%, por exemplo entre 25 e 60% em peso de ingrediente activo. Após diluição para pro-i porcionar essas preparações podem conter quantidades variáveis j de ingrediente activo conforme o fim pretendido, mas é sempre ! possível utilizar uma preparação aquosa que contenha entre 0,0005% ou 0,01% e 10% em peso de ingrediente activo. . As composições da presente invenção podem con ter outros compostos que possuam actividade biológica, por exemplo compostos que possuam uma actividade fungicida semelhante ou complementar ou que possuam actividade reguladora do crescimento das plantas, herbicida ou insecticida.

Os compostos fungicidas que podem estar presentes nas composições de acordo com a presente invenção podem ser aqueles que são susceptíveis de combater as primeiras doenças dos cereais (por exemplo, do trigo) tais como Septoria, Gi-bberella e Helminthosporium, spp., das sementes e ainda das doen Iças que se desenvolvem no solo e também os míldios penugentos e pulverulentos das videiras e o míldio pulverulento e a sarna das maçãs, etc. Ao fazer-se a incorporação de outro fungicida as com posições dapresente invenção podem apresentar um espectro de actividade mais largo do que os compostos de fórmula geral (I) iso ladamente. Além disso, o outro fungicida pode proporcionar um efeito sinergético relativamente à actividade fungicida dos com , postos de fórmula geral (I). Como exemplos de compostos fungici ' das que é possível incorporar nas composições da presente inven 32 ção refere-se o ácido (RS)-1-amino-propil-fosfõnico, (RS)-4--(4-cloro-fenil)-2-fenil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil) butiro nitrilo, (Z) -but-2-eniloximetil-2-cloro-2', 6'-dietil-acetanili-na, 1-(2-ciano-2-metoxi-imino-acetil)-3-etil-ureia, 1-[(2RS, 4RS;2RS,4RS)-4-bromo-2-(2,4-diclorofenil)tetra-hidrofurfuril]--1H-1,2,4-triazol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l--il)-quinazolin-4(3H)-ona, éter 3-cloro-4-[4-metil-2-(1H-1,2,4-! -triazol-l-metil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil-4-cloro-fenílico, 4- -bromo-2-ciano-N,N-dimetil-6-trifluoro-metil-benz-imidazol-1--sulfonamida, ácido 5-etil-5,8-di-hidro-8-oxo(1,3)-dioxolo(4,5-! -quinolina-7-carboxílico, gL-[N-(3-cloro-2,6-xilil)-2-metoxi-ace tamido]-)f- butirolactona, aldimorfo, anizalina, benalaxilo, be-nomilo, biloxazol, binapacrilo, bitertanol, blasticidinas, bu-pirimato, butiobato, captafol, captano, carbendazima, carboxina, clorbenz-tiazona, cloroneb, clorotalonil, clorozolinato, compos tos que contenham cobre tais como o oxicloreto de cobre, o sulfato de cobre e calda bordalesa, ciclo-hexinina, cimoxanilo, ci proconazol, cicpofuram, l,l'-dióxido de di-sulfeto de di-sulfe-to de di-2-piridilo, diclofluanilo, diclonadiclobutatrazol, di-clomesina, diclorano, difenodiazol, dimetamorf, dimetirimol, di naconazol, dinocap, ditalimfos,ditianona, dodemorf, dodina, edi fenofos, etaconazol, etimirol, (Z)-N-benzil-N-([metil(metil-tio -etilidenoamino-óxi-carbonil)amino]tio)-^-alaninato de etilo, etridiazol, fenapanil, fenarimol, fenfuram, fenpiclonil, fen-propidina, fenpropimorf, acetato de fentin, hidróxido de fenti^ flutolanil, flutriafol, fluzilazol, flopet, fosetil-alumlnio, fuberidazol, furalaxilo, furconazol-cis, guazatina, hexaconazol, hidroxi-isoxazol, imazalil, imibenconazol, iprobenfos, iprodio-na, isoprotiolano, casugamicina, mancozeb, maneb, mepanipirim, mepronil, metalaxilo, met-furoxam, met-sulfovax, miclobutanil, N-(4-metil-6-prop-l-inil-pirimidin-2-il)anilina, neoasozina, di metil-ditio-carbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos de organomercúrio, oxadixilo, oxicarboxina, perfurazoato, penconazol, pencicurona, ftaleto de óxido de fe-nazina, polioxina D, poliram, probenazol, propineb, protiocarb, pirazofos, pirifenox, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, . quinometionato, quintozeno, SSF-109, estreptomicina, enxofre, 33 Γ,

κ. λ* ,S- tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, ticiofen, tiofanato-metilo, tiram, tolclofos-metilo, sal triace tato de l,l'-iminodi(octa-metileno)diguanidina, triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triciclazol, tridemorf, triforina, va lidamicina A, vinclozolina, zarilamida e zineb. Os compostos de .fórmula geral (I) podem ser misturados com o solo, com turfa ou com outro meio para enraizar para protecção das plantas contra doenças que se desenvolvem nas sementes, no solo ou contra fun-|! gos foliares.

J

Os insecticidas adequados que podem ser incor porados nas composições da presente invenção englobam buprofe-zina, carbarilo, carbofurano, carbossulfano, clorpirifos, ciclo protrina, demeton-s-metilo, diazinona, dimetoato, etofenprox, fenitrotiona, fenobucard, fentiona, formotiona, isoprocarb, iso xationa, monocrotofos, fentoato, pirimicarb, propafos e XMC.

Os compostos reguladores do crescimento das plantas são compostos que controlam a formação de ervas daninhas ou infestantes ou que controlam selecticamente o desenvolvimento de plantas menos desejáveis (por exemplo, gramíneas).

Como exemplos de compostos adequados regulado res do crescimento das plantas para utilização com os compostos da presente invenção refere-se o ácido 1-(4-clorofenil)-4-6-di--metil-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxílico, 3,6-dicloro--anisato de metilo, ácido abscísico, asulam, benzoilprop-etilo, carbetamida, daminozida, difenzoquat, diquegulac, fenpentezol, fluoridamida, glifosato, glifosina, hidroxi-benzonitrilos (por exemplo bromoxinil), inabenfida, isopirimol, álcoois e ácidos de cadeia longa , hidrazida maleica, mefluidida, morfactinas (por exmeplo, clorfluoroecol), paclobutrazol, ácidos fenoxi-acéticos, (por exemplo, 2,4-D ou MCPA), ácido benzóico substituído (por exemplo, o ãcido-benzõico), compostos de fosfõnio e de amónio quaternário substituídos (por exemplo, cloromequat, clorofórmio ou cloreto de ácido mepiquat), tecnazeno (por exemplo ácido in-* dol-acético, ácido indol-butírico, ácido naftil-acético ou áci-. do naftoxi-acético), citoquininas (por exemplo benzimidazol, 34 f \\ benzil-adenina, benzil-amino-purina, difenil-ureia ou quineti-na), giberelinas (por exemplo GA3, GA4 ou GA7) e triapentenol).

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção.

Exemplo 1

Este exemplo ilustra a preparação de: i N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida j (Composto nQ 1 no Quadro I).

J

J

Preparou-se o composto 1-fluoro-ciclopropil--metil-cetona conforme descrito na publicação "Synthesis" pág. 189 (1977). Gota a gota adicionou-se cetona impura (1,2 g; 11,8 mmoles) a uma solução aquosa de hipobrometo de sódio (preparado a partir de 12,4 g de hidróxido de sódio e de 4 ml de bromo) â temperatura de °C. Agitou-se a mistura à temperatura de 25° C durante 4 1/2 horas e depois verteu-se sobre gelo e acidificou--se com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5% até ao momento de virar para laranja de metilo. Extraiu-se o ácido com 40 ml de éter; secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar o ácido 1-fluoro-ciclopropano-carboxílico impuro. Obteve-se 0,84 g com uma pureza de 70% conforme verificado por análise cg.

Adicionou-se o ácido 1-fluoro-ciclopropano--carboxílico (impuro), em duas porções, a uma solução de cloreto de mêtileno (50 ml) e de carbonil-di-imidazol (1,31 g;0,0081 moles). Deixou-se a reacção em repouso durante uma hora e depois adicionou-se-lhe uma única porção de 5-amino-2-metoxi-piri dina (0,83 ml; 0,0081 moles). Deixou-se a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente durante uma hora. A seguir lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), com ácido clorídrico a 5% (20 ml) e depois novamente com uma solução aquosa saturada de bicarbona , to de sodio (25 ml); secou-se sobre sulfato de magnésio anidro 35 ί * i C-;.

filtrou-se e evaporou-se no vácuo para proporcionar 0,5 g de N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida impura.

Extraiu-se o ácido anterior com cloreto de me tileno (3 x 50 ml); depois lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo para proporcionar 0,2 g de produto puro.

Exemplo 2 i

J jj Este exemplo ilustra a preparação do ácido: '1 1-f luoro-ciclopropano-carboxílico.

Preparou-se in situ uma solução de hipobrome-to de sódio adicionando bromo gota a gota (16,66 g) a uma solução de hidróxido de sódio (19,67 g) em água (100 ml) a uma temperatura compreendida entre 0-10°C. Depois de se ter completado a adição arrefeceu-se a solução para a temperatura de 0°C.

J

Gota a gota adicionou-se 1-fluoro-ciclopropil--metil-cetona pura (1,90 g) durante 1 minuto. Depois de se ter completado a adição deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura ambiente e agitou-se durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre pedaços de gelo e acidificou-se para pH 3,5 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5%. Removeu-se o excesso de bromo adicionando bi-sulfito de sódio até desaparecer a cor castanha. Extraiu-se a mistura com éter de etílico (três vezes). Procedeu-se à combinação das fases orgânicas e lavou-se com uma solução salina saturada. Procedeu-se ã secagem dos extractos orgânicos (sobre sulfato de magnésio anidro) filtrou-se e removeu-se o solvente por evaporação centrífuga sob pressão reduzida e â temperatura de 40° C para proporcionar um composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido incolor (1,25 g). RMN-1H (CDC13) : S 1,44 (s,2H) ; 1,50 (d,2H); 9,53 (br.s,lH) ppm. 36

Exemplo 3

Este exemplo ilustra a preparação do ácido: 1-fluoro-ciclopropano-carboxílico

11 I i;

Durante dezoito horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de permanganato de potássio (3,49 g) de água (25 ml) e de 2,2-difluoro-l-vinil-ciclopropano (1,15 g). í! Depois filtrou-se a mistura. A seguir acidificou-se o filtrzdo ]Í ^ com uma solução de ácido clorídrico a 20% (100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (4 x 100 ml). Lavou-se os extractos orgânicos combinados utilizando uma solução salina saturada (50 ml) e ! I ^ | depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração , seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação cen i ^ ^ O . tnfuga sob pressão reduzida a temperatura de 46 C proporcionou um composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido e incolor (1,17 g). i | [Referências literárias: EP 0 351 647 A2 e Chem. Ber. 109, (1976), 2350.] RMN-1H (CDC13): <£ 1,75-1,90 (c, 1H) ; 2,04-2,16 (c, 1H) ; 2,18(s,lH); ! 2,40-2,51(c,lH) ppm.

Exemplo 4

Este exemplo ilustra a preparação do ácido: 2,2-difluoro-l-metil-ciclopropano-carboxílico

Durante 24 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2,2-difluoro-l-metil-l-vinil-ciclopropano (2 g) de permanganato de potássio (5,36 g) e de ãgua (24 ml). Filtrou-se depois a mistura. Acidificou-se o filtrado para o va lor pH 2 utilizando ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com éter de etílico. Procedeu-se ã secagem dos extractos orgâni cos combinados sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração se guida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida à temperatura de 40°C proporcionou ] o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,25 g) 37

EMN-1 2H (CDC13) : 1,35-1,42 (c,lH) ; l,45(c#3H); 2,20-2,31 (cf 1H) ppm. (não foi observado o protão acidífero).

Exemplo 5

J 38 1

Este exemplo ilustra a preparação do ácido: 2-cloro-2-fluoro-ciclopropano-carboxílico

Durante 24 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de permanganato de potássio (21,69 g), de água (200 ml) e de l-cloro-l-fluoro-2-vinil-ciclopropano (8,27 g). Depois filtrou-se a mistura. Acidificou-se o filtrado para o valor pH 2 utilizando ácido clorídrico concentrado e extraiu--se com dicloro-metano (três vezes). Lavou-se com uma solução j salina saturada os extractos orgânicos combinados e depois se-! cou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pe j la remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga I sob pressão reduzida e à temperatura de 40° C proporcionou o com 2 posto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido e incolor (4,49 g).

[Referências literárias: Chem Ber (1976), 109, 2350.] RMN-2H (CDC13): $ 1,62-2,05(c,1H); 2,21-2,64(c,1H); 2,70(c,lH) ppm. (não foi observado o protão acidífero).

Exemplo 6

Este exemplo ilustra a preparação do ácido: 2-cloro-2-fluoro-l-metil-ciclopropano-carboxílico

Durante 24 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de permanganato de potássio (28,45 g) de água (200 ml) e de 2-cloro-2-fluoro-l-metil-l-vinil-ciclopropa-no (12,11 g). Depois filtrou-se a mistura. Acidificou-se o filtrado para o valor pH2 com ácido clorídrico concentrado e extra iu-se com éter de etílico (três vezes). Lavou-se com uma . solução salina concentrada os extractos orgânicos combinados e de-[ pois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração se- *

guida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido e incolor (9,33 g). j [Referência literária EP 0351647 A2]. ! ΒΜΝ-^Ή (CDC13): <£ 1,29-160(c,4H),· 2,07-2,50(c,lH) ppm. (Não foi observado o protão acidífero). i i! Exemplo 7 :

Este exemplo ilustra a preparação do cloreto 1 de: !2,2-dicloro-l-metil-ciclopropano-carbonilo

Adicionou-se cloreto de oxalilo (20,23 g) a ij uma quantidade de acido 2,2-dicloro-l-metil-ciclopropano-carbo-xílico (8,45 g) ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se o excesso de cloreto de oxalilo por destilação a pressão atmosférica (63-65°C). Destilou-se o produ to â pressão atmosférica (184°C) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido (7,18 g) o qual fi cou castanho em repouso. RMN-1H (CDC13) : <£ 1,63 (d, 1H) ; l,77(s,3H); 2,38 (d, 1H) ppm.

Exemplo 8

Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (Composto nQ 1 no Quadro X) A uma solução de 5-amino-2-metoxi-piridina (1,19 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,195) em diclorometano seco (40 ml) ã temperatura ambiente adicionou-se ácido 1-fluoro -ciclopropano-carboxõlico (1,0 g) e cloridrato de l-etil-3-(3--dimetil-amino-propil)carbo-di-imida XI,84 g). Agitou-se a mis-, tura de reacçãoresultante à temperatura ambiente durante 17 ho-* ras. Verteu-se a mistura de reacção em água eextraiu-se com di- 39 cloro-metano (três vezes). Combinou-se os extractos e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporàgãoi. centrífuga propor- | cionou um óleo castanho que foi purificado por cromatografia in j termitente sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de i ; n-hexano/éter de etílico (1:1). A recristalização foi efectuada a partir de éter do petróleo (60.80°C) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (356 g). j Exemplo 9

II !j j Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-fluoro-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (Composto nQ 3 do Quadro I)

Este exemplo ilustra a preparação de 5-amino--2-fluoro-piridina (1,34 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,248) em diclorometano seco (40 ml) à temperatura ambiente adicionou--se ácido 1-fluoro-ciclopropano-carboxílico (1,25 g) e cloridra to de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbo-di-imida (2,31 g). Agitou-se a mistura de reacção resultante à temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Combinou-se os extractos e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente foi filtrado porevaporação centrífuga proporcionou um óleo castanho que foi purificado por cromatografia intermitente a partir de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (2:1). A recristalização foi efectuada a partir de n-hexano/acetato de eti lo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca.

Exemplo 10

Este exemplo ilustra a preparação de: N- (2-metoxi-5-piridil)-1-bromo-ciclopropano-carboxamida | (Composto nQ 10 no Quadro I) 40 A uma mistura de 5-amino-2-metoxi-piridina (0,767 g), de trietil-amina (10 ml) e de dicloro-metano .seco (40 ml) adicionou-se cloreto de 1-bromo-ciclopropano-carbonilo (1 g). Observou-se uma reacção isotérmica (cerca de +10°C). Agi | tou-se a mistura de reacção durante 24 horas. Verteu-se a mistu ra de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três ve-| zes), procedeu-se a combinação com extractos orgânicos e depois ! lavou-se com ácido clorídrico a 5%, secou-se (sulfato de magnê-sio anidro) e descolorou-se (carvão activado) . Filtrou-se a mis tura e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida ã temperatura de 40°C para proporcio-' nar um óleo. Purificou-se esse óleo por cromatografia intermi- !j tente através de uma coluna de sílica utilizando como eluente |! | uma mistura da nrhexano/acetato de etilo (3:1) seguindo-se a re-cristalização a partir de n-hexano/éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido de cor branca (0,846 g).

Exemplo 11

Este exemplo ilustra a preparação de N-(2-metoxi-5-piridil)-2,2-difluoro-ciclopropano-carboxamida (Composto nQ 5 no Quadro I) A uma solução de 5-amino-2-metoxi-piridina (0,305 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,03 g) em dicloro-metano seco (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se ácido 2,2-difluoro-ciclopropano-carboxílico (0,3 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)carbo-di-imida (0,472 g). Agi-tou-se a mistura de reacção resultante â temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro os extractos orgânicos. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga proporcionou um óleo castanho que foi purificado por cromatografia intermitente a partir de sílica utilizando como . eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (1:1). A re- 41 cristalização foi efectuada a partir de n-hexano/acetato de eti lo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (123 g).

Exmeplo 12 1

Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-metoxi-5-piridil)-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida i ““ ij (Compostos n°s. 17 e 18 no Quadro I) i

Introduziu-se numa autoclave uma quantidade de n-(2-metoxi-5-piridina)-2-cloro-2-fluoro-ciclopropano-carbo-i xamida (0,3 g), etanol (10 ml), etileno-diamina (0,2 g) e ní-j quel de Raney (0,5 g). Aqueceu-se a mistura â temperatura de 120°C sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 34 bar duran te 16 horas. Verteu-se a mistura de reacçao sobre acetato de eti lo e filtrou-se. A remoção dos solventes do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida ã temperatura de 40°C pro porcionou um óleo castanho que se verificou ser constituído por 4 diastereómeros: (1R,2S), (1S,2R), (IR, 2R) e (IS, 2S). Separou-se dois pares de enanteómeros por cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (1:1). Os dois racematos isolados eram:

Racemato A (composto nQ' 17 do Quadro I) constituído por N-(2-metoxi-5-piridil)-(IR,2R)-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida e N-(2-metoxi-5-piridil)-(IS,2R)-2-fluoro-ciclopropano-carbo xamida e

Racemato B (composto nQ 18 do Quadro I) constituído por N-(2--metoxi-5-piridil)-(IS,2R)-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida e N-(2-metoxi-5-piridil)-(IR,2S)-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida.

Os dois racematos recristalizaram a partir de uma mistura de n-hexano/acetato de etilo. 42 [Este método de hidrodescloração foi adaptado a partir da patente europeia EP 0351650 A2].

Exemplo 13

Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-metoxi-5-piridil)-2,2-difluoro-l-metil-ciclopropano-car-boxamida (Compostos nQs 23 no Quadro I). jj A uma solução de 5-amino-2-metoxi-piridina (0,364 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,037 g) em dicloro--metano seco (10 ml) â temperatura ambiente adicionou-se ácido de 2,2-difluoro-l-metil-ciclopropano-carboxílico (0,400 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)carbo-di-imida (0,565 g). Durante 24 horas agitou-se à temperatura ambiente a mistura de reacção resultante. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Procedeu--se ã combinação dos extractos orgânicos e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga proporcio nou um óleo castanho que foi purificado por cromatografia inter mitente a partir de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (1:1). A recristalização foi efec-tuada a partir de n-hexano/acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (360 mg).

Exemplo 14

Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-metoxi-5-piridil)-2-cloro-2-fluoro-ciclopropano-carboxami-da. (Compostos nQ 26 no Quadro I) A uma solução de 5-amino-2-metoxi-piridina 0,537 g) e de 4-dimetil-amina-piridina (0,053 g) em dicloro-metano seco (10 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido 43 2-cloro-2-fluoro-ciclopropano-carboxílico (0,6 g) e de cloridra to de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbo-di-imida (1,25 g). Agitou-se a mistura de reacção resultante durante 72 horas à tem peratura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Combinou-se os extrac tos orgânicos e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro.A fil tração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga proporcionou um óleo castanho que foi purifica do por cromatografia intermitente a partir de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (1:1). A recristalização foi efectuada a partir de n-hexano/acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (329 mg).

Exemplo 15

Este exemplo ilustra a preparação de: i N-(2-metoxi-5-piridil)-2-cloro-2-fluoro-l-metil-propano-carbo-xamida (Compostos nQ 29 no Quadro I) A uma solução de 5-amino-2-metoxi-piridina (0,33 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,025 g) em dicloro-metano seco (10 ml) ã temperatura ambiente adicionou-se ácido 2--cloro-2-fluoro-l-metil-ciclopropano-carboxílico (0,4 g) e clo-ridrato de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbo-di-imida (1,01 g). Agitou-se a mistura de reacção resultante durante 24 horas â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Combinou-se os extractos orgânicos e secou-se sobre sulfato de magnésio ani dro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga proporcionou iam óleo castanho que foi purificado por cromatografia intermitente a partir de sílica uti lizando como eluente uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (1:1) tendo-se obtido o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho (470 mg). . Exemplo 16 44

Este exemplo ilustra a preparação de: N-(2-metoxi-5-piridil)-2,2-dicloro-a-metil-ciclopropano-carboxa mida I (Compostos nQ 32 no Quadro I)

I A uma solução de 5-amina-2-metoxi-piridina ! (4,96 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,488 g) em dicloro-me- !l :1 tano seco (100 ml) ã temperatura ambiente adicionou-se ácido | 2,2-dicloro-l-metil-ciclopropano-carboxílico (4,88 g; t ex-Al-drich) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbo--di-amida (7,68 g). Agitou-se a mistura de reacção resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Combinou-se os extractos orgânicos e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga proporcionou um óleo castanho que foi purificado por recristalização a partir de n-hexa no/acetato de etilo tendo-se obtido o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (3,48 g).

Exemplo 17

J

Este exemplo ilustra a preparação de: N-metil-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (Compostos n~35 no Quadro I) A uma mistura de hidróxido de potássio (0,203 g) e de dimetil-sulfóxido (10 ml) adicionou-se uma solução de N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (0,19 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Adicionou-se à mistura de reacção uma solução de iodeto de metilo (0,257 g) em dimetil-sulfõ-xido (5 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com diclorometano (três vezes). Lavou-se com água os extractos orgânicos combinados e depois secou-se sobre sulfa to de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do sol • vente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzi- 45 da ã temperatura de 40°C proporcionou um óleo que foi purificado por cromatografia intermitente através de uma coluna de síli ca tendo-se utilizado como eluente uma mistura de N-hexano/éter de etílico (3:1) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo claro (95 mg).

Exemplo 18 j Este exemplo ilustra a preparação de: N-propargil-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carbo-í xamida (Compostos nQ 38 no Quadro I) i I |

II A uma mistura de hidróxido de potássio (0,18 g) e de dimetil-sulfóxido (10 ml) adicionou-se uma solução de i N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (0,17 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Depois adicionou-se à mistura de reacção uma solução de brometo de propargilo (0,24 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml) e tolueno (5 ml). Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se em água a mistura de reacção e depois extraiu-se com dicloro-me tano (três vezes). Lavou-se com água os extractos orgânicos com binados e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida ã temperatura de 40°C proporcionou um óleo que foi purificado por cromatografia inter mitente através de uma coluna de sílica tendo-se utilizado como eluente uma mistura de n-hexano/éter de etílico (3:1) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarei lo (0,128 g).

Exemplo 19

Este exemplo ilustra a preparação de: N-alil-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (Compostos nQ 41 no Quadro I) 46 A uma mistura de hidróxido de potássio (0,16 g) adicionou-se uma solução de N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro--ciclopropano-carboxamida (0,15 g) em dimetil-sulfõxido (5 ml). Adicionou-se à mistura de reacção uma solução de brometo de ali lo (0,173 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Agitou-se a mistura j: de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se I em água a mistura de reacção e extraiu-se depois com dicloro-me j tano (três vezes). Lavou-se com água os extractos orgânicos com | binados e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtra- i ção seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida à temperatura de 40°C proporcio nou um óleo que foi purificado por cromatografia intermitente ! através de uma coluna de sílica tendo-se utilizado como eluente ji I uma mistura de n-hexano/acetato de etilo (3:1) para proporcio-j nar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo cor de laranja (0,132 g).

Exemplo 20

Este exemplo ilustra a preparação de: N-benzil-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxa-mida (Compostos nõ 44 no Quadro I) A uma mistura de hidróxido de potássio (0,173 g) e de dimetil-sulfóxido (10 ml) adicionou-se uma solução de N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carboxamida (0,163 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Adicionou-se à mistura de reacção uma solução de brometo de benzilo (0,265 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). lavou-se com água os extractos orgânicos combinados e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão reduzida à temperatura de 40°C proporcionou um óleo que foi purificado por . cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica ten- 47 do-se utilizado como eluente uma mistura de N-hexano/éter de dietílico (6:4) para proporcionar um óleo amarelo ténue (140 mg).

Exemplo 21

Este exemplo ilustra a preparação de: N-but-2-inil-N-(2-metoxi-5-piridil)-1-fluoro-ciclopropano-carbo r xamida j (Compostos nQ 47 no Quadro I) A uma mistura de hidróxido de potássio (0,436 ' g) e de dimetil-sulfóxido (10 ml) adicionou-se uma solução de |j N- (2-metoxi-5-piridil) -1-fluoro-ciclopropano carboxamida (0,41 !í g) em dimetil sulfóxido (5 ml) . Adicionou-se à mistura de reac- li ção uma solução de brometo de metilo-propargilo (0,52 g) em dimetil-sulfóxido (5 ml). Agitou-se a mistura de reacçao durante três horas à temperatura ambiente. Verteu-se em água a mistura de reacção e extraiu-se com dicloro-metano (três vezes). Lavou--se com água os extractos orfânicos combinados e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração seguida pela remoção do solvente do filtrado por evaporação centrífuga sob pressão redu zida ã temperztura de 40°C proporcionou um óleo que foi purifir-cado por cromatografia intermitente através de uma coluna de sí lica tendo-se feito a eluição com uma mistura de N-hexano/éter de etílico (6:4) para proporcionar um sólido cristalino incolor. A recristalização a partir de N-hexano proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca.).

Os exemplos que se seguem referem-se a composições adequadas para fins agrícolas podendo ser formuladas a partir dos compostos da presente invenção. Essas composições constituem outro aspecto da presenre invenção. Todas as percentagens são em peso.

Exemplo 22 • Preparou-se um concentrado emulsionãvel mistu. 48 .5-'' rando e agitando os ingredientes até estarem todos dissolvidos.

Composto NQ 1 do Quadro I 10% Ãlcool benzilico 30%

Dodecilbenzenosulfonato de cálcio 5%

Nonilfenoletoxilato (13 moles de óxido de etileno) 10%

Alquil-benzenos 45%

Exemplo 23

Dissolveu-se o ingrediente activo em dicloreto de metileno e as pergiu-se o líquido resultante sobre grânulos de argila de ata-pulgite. Depois deixou-se o solvente evaporar para proporcionar uma composição granular Copiar as linhas 1 e 2 da página 47.

Exemplo 24

Preparou-se uma composição adequada para utilização como revestimentos para sementes triturando e misturando os três ingredientes seguintes: 50% 2% 48%

Composto NQ 1 do Quadro I óleo mineral Cânhamo

Exemplo 25

Preparou-se um põ para polvilhar triturando e misturando o ingrediente activo com talco.

Composto NQ 1 do Quadro I 5%

Talco 95%

Exemplo 26

Preparou-se um concentrado em suspensão tri- 49 turando num moinho de esferas os ingredientes de modo a obter--se uma suspensão aquosa da mistura triturada com água.

Composto NS 1 do Quadro 40% Lignosulfonato de sódio 10% Argila de bentonite 1% Agua 49%

Esta formulação pode ser utilizada para asper são após diluição com agua ou pode ser aplicada directamente às ! sementes. li í Exemplo 27 'í !

Preparou-se uma formulação de pó humectável misturando conjuntamente e triturando os ingredientes até se obter uma mistura homogénea. | Composto NQ 1 do Quadro I) 25%

Lauril-sulfato de sódio 2% Lignosulfonato de sódio 5% Silica 25% Caulino 43%

Exemplo 28

Os compostos da presente invenção foram testa dos contra diversas doenças fungicidas e foliares das plantas. A técnica utilizada é a que se descreve a seguir.

Deixou-se as plantas crescer em mini vasos com um diâmetro de 4 cm contendo composto de envasar John Innes (n° 1 ou 2). Os compostos de ensaio foram formulados em alterna tiva, por trituração em moinho de esferas com uma solução aquosa de "Dispersol T" ou sob a forma de uma solução em acetona ou em acetona/etanol, tendo-se feito a diluição até a concentração . pretendida imediatamente antes da utilização. Para as doenças ] da folhagem, as formulações (100 ppm de ingrediente activo) fo- 50 ram aspergidas sobre as folhas e aplicadas às raizes das plantas no solo. As aspersões foram aplicadas até à retenção máxima e a aplicação feita às raizes foi ajustada para uma concentração final e equivalente a aproximadamente 40 ppm l.a. no solo ; |í _ , ' seco. Ao fazer-se a aplicaçao da aspersao aos cereais adicionou | -se "Tween 20" para proporcionar uma concentração final de 0,05% | Na maior parte dos ensaios, o composto foi ! aplicado ao solo (raizes) e â folhagem (por aspersão) um ou dois dias antes de a planta ter sido inoculada com a doença. Como ex cepção refere-se o teste sobre Erysiphe graminis em que as plan tas foram inoculadas 24 horas antes do tratamento. Os agentes ' patogénicos foliares foram aplicados por aspersão sob a forma li de uma suspensão de esporos sobre as folhas das plantas testadas. Após a inoculação as plantas foram colocadas num ambiente ! adequado de modo a permitir a evolução da infecção e depois pro í ” 1 cedeu-se à incubação até se poder avaliar facilmente a doença. O período de tempo decorrido entre o tempo da inoculação e o mg mento da avaliação variou entre 4 e 14 dias, de acordo com o ti po de doença e com o ambiente.

Os dados relativos ao controlo da: doença foram registados de acordo com a classificação seguinte: 4 = ausência de doença 3 = vestígios menores do que 5% de doença sobre as plantas não tratadas 2 = 6-25% de doença nas plantas não tratadas 1 = 26-59% de doença nas plantas não tratadas 0 = 60-100% de doença nas plantas não tratadas.

Os resultados encontram-se representados no

Quadro III

51 - *

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rH CO LO CMCMCMCOCOCOCO'^^ testado apenas a 25 ppm 52

Claims (1)

1. ί * [, REIVINDICAÇÕES I I I-·'.

   - lã - Processo para a preparação de compostos de fór J mula geral I

   (I) !j e seus estereoisómeros, em que R1 é hidrogénio, halogéneo, alco Ixi(C^-C^), alquilo (C^-C^) , alquenilo(C2-C4), alquinilo (Co-^) , | halo-alquilo(C1-C4) , halo-alcoxi, COR ou ciano; R2, R3 e R^ são independentemente hidrogénio, halogéneo ou metilo desde 2 3 4 - que R , R e R nao se3am todos hidrogénio e desde quando um de j; les for metilo então pelo menos um dos outros dois não é hidrogénio; X -N-C- ',5 -N=C-,6 ou R~ R" 5 „ „ em que R e hidrogénio, alquilo(C2~C4) (opcionalmente substitui do por hidrogénio ou ciano), benzilo opcionalmente substituido, alquenilo(C„-C4), alquinilo (C_-C.) , ciano, COR, tio-alcoxi (C., -Δ 4 7^8 4 7 8 ^ “C<), tio-halo-alcoxi ou SNR R ; R e R são independentemente alquilo (C..-C4) ou CO„R; Y é oxigénio ou enxofre; R é alcoxi-(C1-C4) , tio-alcoxi (C^j^—C4) ou -NR R ; e R e R são independentemente hidrogénio, alquilo(C,-C4), arilo ou aralquilo ou R^ 10 1 4 e R juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituido e R é alquilo(C^-C4) ou ciclo-alquilo(C^-C^), caracteriza do por a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) 53 (III)

   em que R é como- definido anteriormente, com um composto de fórmula geral (IV) , (V) ou (VI) :

   2 3 4 em que R , R e R sao como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) 0 II em que X e -N-C-; ou H se fazer reagir um composto de fórmula geral II

   54 (II) 12 3 4 em que R , R , R e R sao como definido anteriormente com um agente de sulfuração para se obter um composto de fórmu- S la I em que X e -N-C-; ou H c) se fazer reagir um composto de fórmula (II):

   (II) 12 3 4 em que R , R , R e R sao como definido anteriormente, com um agente de alquilação de fórmula geral XI: R - L (XI) 5 „ , , em que R e como definido anteriormente (mas diferente de hidrogénio) e L i um átomo de halogéneo ou outro bom grupo removível, na presença de uma base para se obter um compos- 1 to de formula geral I em que X e -N-C- 15 R 3 d) se fazer reagir um composto de fórmula (IX):

   (IX) 1 2 3 4 5 em que R , R , R , R e R sao como definido anteriormente 5 (mas R nao e hidrogénio) com um agente de sulfuraçao para produzir um composto de fórmula geral I em que X é S li 5 . . -N-C- em que R nao e hidrogénio; ou e) se fazer reagir um halogeneto de imidoilo de fórmula (XIII) 55

   (χιιΐ) ^ 6 g é halogéneo; com um composto RH, em que R é como definido anteriormente, na presença de uma base para produzir um com posto de fórmula geral I em que X é -N=C- R6 - 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por R"*" ser hidrogénio, flúor, cloro ou alcoxi(C,-C.) 3 4 - 1 , R e R serem independentemente hxdrogenio, metilo, cloro, fluor ou bromo; R ser hidrogénio ou metilo; ou fluor quando R for , 4 3 hidrogénio ou metilo e R for hidrogénio ou cloro quando R e 4 . 3 R forem ambos hidrogénio, cloro ou metilo, ou bromo quando R 4 - 2 3 4 - e R forem ambos hidrogénio; desde que R , R e R nao sejam to „ 2 3 4 dos hidrogénio, e desde quando um de R , R e R for metilo então pelo menos um dos outros dois não é hidrogénio; Y II X ser -N-C- ou -N=C-

   5 - em que R e hidrogénio, alquilo(C1~C4) (opcionalmente substitui do por halogéneo ou ciano), benzilo· opcionalmente substituido, alquinilo(C0-C.), ou alquenilo (C0-C„), Y é oxigénio ou enxofre; R° é alcoxi (C^-C^) ou -NR k-1" ; Rse R1 são independentemente hidrogénio, alquilo(Cn-C.) arilo ou arai- 9 10 ^ ** * quilo ou R e R juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituido. 56 > - 3ã - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 1 3 2, caracterizado por R ser fluor, cloro ou alcoxi(C^—C4)? R e R^ serem independentemente hidrogénio, cloro, flúor ou bromo; 2 3 4 R ser hidrogénio ou fluor, cloro ou bromo quando R e R sao 2 3 4 ambos hidrogénio, ou R , R e R serem todos cloro; desde que 2 3 4 . R , R e R sejam todos hidrogénio; Y J X ser -N-C-l5 R° ou -N=C- l· em que é hidrogénio, alquilo(C^-C^) (opcionalmente substitui do por halogéneo ou ciano), benzilo opcionalmente substituido, h ^ „ [| alquinilo(C0-C.) ou alquenilo(C^-C-); Y e oxigénio ou enxofre; l| 6 ^ ’ o In ’ i o - j! R é alcoxi(C--C.) ou -NR R ; R e R são independentemente 1 - 1 4 9 10 : hidrogénio, alquilo(C^-C^), arilo ou aralquilo ou R e R jun- i: tos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituido. 4§ _ Processo de acordo com as reivindicações an- 1 2 tenores, caracterizado por R ser fluor, cloro ou metoxi; R 4 - 3 , 2 : e R serem ambos hidrogénio e R ser fluor, ou R ser hidroge- ! 3 4 - 2 - 3 4 ; mo e R e R serem ambos fluor, ou R ser fluor e R e R se- ! 5 | rem ambos hidrogénio; R ser hidrogénio, alquilo(C^-C^) (opcio- ; nalmente substituido por ciano ou flúor), benzilo (em que o ra- i I dical fenilo e opcionalmente substituido por halogeneo, alquile^ ; halo-alquilo, alcoxi, halo-alcoxi, ciano ou nitro), alquinilo-(C2-C4) ou alquenilo(C2~C4). 57 - 5§ - ; Processo de acordo com as reivindicaçpes an- i , l 2 4 tenores, caracterizado por R ser metoxi; R e R serem ambos „ 3 2 - 3 4 'hidrogénio, e R ser fluor, ou R ser hidrogénio e R e R se- i 2 - 3 4 ! rem ambos fluor, ou R ser fluor e R e R serem ambos hidroge- 5 nio; R ser hidrogénio, alquilo(C^-C2) (opcionalmente substitui do por ciano ou flúor), benzilo (em que o radical fenilo é opcio !nalmente substituído por halogéneo, alquilo, halo-alquilo, alco xi, halo-alcoxi, ciano ou nitro), propargilo, alilo ou but-2--inilo. 6â - Processo para a preparação de uma composição fungicida caracterizado por se incorporar como ingrediente acti vo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I quando pre parado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um di-luente ou veículo aceitável sob o ponto de vista fungicida. - 7a - Processo para a preparação de um composto de fórmula (XVI)

   (XVI) caracterizado por se oxidar um composto de fórmula (XVII) I j j! i; I I

   8i - 58 (XVII) Processo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado por se obter o ácido 1-flúor-ciclo-propano e o seu cloreto ácido, derivados imidazol, sais e ésteres. j| A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 4 de Janeiro de 1990, sob o NQ 9000130.6. J Lisboa, 3 de Janeiro de 1991

   J 59