PT96473A - Processo para a preparacao de derivados de acidos tiol-carboxilicos, contendo um anel azacicloalquilo - Google Patents

Description

-> r -λ \ y»*‘ £ i· 0 7 5VQ5 denvaaos «··· uU pr&p3tF eçSÍD Çç sua ácido tiol-carboxíIico, processos para a su utilização em medicina» Em particular, o presente invento relaciona-se com a sua utilização como inibidores de enzimas da família da colagsnase da mstaloproteases neutras, para α tratamento de doenças artríticas e outras» A família de enzimas colagenase de mamíferos compreende um certo número de proteases, exemplificadas pela própria colagenase intersticial ítipa IJ, as estromelisinas (também conhecidas como proteog1icanases ou transinas), qelatinases do fibroblasto e dos leucócitos polimorfonucleares (também conhecidas como calaçjé— n-IV-ases), e 'bamba 1' ímetaloprotease putativa 1, metaiopro- ina) CGoldberq et a 1, J» BiolChern. 261Θ, 660ΘH 1 986 a 1, B x oc hem» J = 240, Qt *T 71·-^ 1986 5 Sreathnach et al ids Res., JL5 1139, 198 /5 Muiler et al, Biochem, CF 8 1988? Collier et a I *? H U a Biol » uhem» ?A"T AS7Q 1 H H —í W ! J % i. 988 al, Biachem» j=, 258 , 463, 1989 p Quantin et al 28, 5327, 1909ϊ Birkedal-Hansen,

Oral « = < ?

Pathol., 17, 445, 19883= A qualidade de membro da família da colagenase dos mamíferos de pratsases é evidente pela posse de um certo número de propriedades altamente acarcterísiicas e verificáveis experimentalmente, que podem ser adoptadas como critérios para atribuição a esta família de enzimas-, seleccionadas de entre SS £jlA€ã 5£ €£'OL\SiTí = volta de pH neutro. (a) Actividade proteolítica óptima presença de zinca, por tratamento com actividade química tais como i,í®-fe- o} uepend en >_ x a da actxvxdaoe do enzxma da como é evidente pela perda de actividade queladores (agentes da ligação que suprimem a formando quelafos) de ião metálico divalente. nantrolina (que1ação preferencial da zinco). ou ou

EDTA ζpropriedades de que1ação menos restritas: EDTA e EfíTA também contribuem para a inactivação do enzima via quelação de iões de cálcio requerida para. estabilidade enzimática)» (c5 Inibição por TIMP íInibitíor Tissular de Mstaloproteinases5» um inibidor proteinéceo que se pensa desempenhar um papel significativo no controlo fisiológico da família de enzimas colagens-se» Dutras famílias de metaloproteases não slo inibidas por TIMP, pelo menos na medida em que têm sido realizados estudos relevantes sobre este assunto» (d) Ausência de inibição significativa por inibidores conhecidos de outras famílias de metaloproteases neutras, contendo zinco, tais como termalisina, enzima conversor da angiotensina e 'encetai inase' ÍEC 3»4»24»íi)» Um dos inibidores mais frequentemente utilizados é fosforamidon5 que inibe a termalisina e a encefali-nass.

Ca> Biossíntese s secreção como formas precursoras latentes (zimogénios), requerendo activação extracelular» A activação foi realizada por um certo número de endoproteasess agentes organo-mercuriais s caotrúpicos»

Membros da família colagenase de enzimas metaloprotease neutros apresentam distintas especificidades de substrato» Assim, a própria colagenase do tipo I é única na sua capacidade para clivar uma ligação peptídea específica no interior das fibrilas nativas dos colagénios intersticiais (por exemplo tipos I, II e ΙΪΣ), As gelatinases são pouco activas sobre estes colsqénios, mas são capazes de degradar colagénios intersticiais desnaturados, assim como os colagénios nlo fibrilares, por exemplo tipo IV, como os que se encontram nas membranas basais» Bamba-i foi referida como actuando preferencialmente sobre colagénios desnaturados .(gelatinas), embora o seu perfil seja diferente do perfil das esbromeiisinas du das colaqsnases do tipo IV. Tanto as estromelisinas como as gslatinases são também capazes de degradar proteínas estruturais não colagénias, tais como a elastina e a proteina nuclear do proteoglicario. As macromcléculas envolvidas em interacçSes célula-para-substrato e cè 1 u. 1 a.-para·—cè 1 u 1 a, tais coma laminina e fibronectin, são também susceptíveis de degradação por várias destas metaloprateas.es. A gama de aplicações terapêuticas dos inibidores da família colagenase de enzimas descritos aqui a seguir reflete o papel fundamental desempenhado por estes e outros substratos proteináceos destes enzimas na matriz do tecido conjuntivo em todo o organismo. As aplicações estendem-se a intervenções clínicas em muitas doenças e fenómenos não devidos primáriamente a uma destruição do colagénio, mas envolvendo uma remodelação tissular normal ou desordenada.

Qs enzimas da família colagenase são produzidos por fibroblastos sínoviais s da peie, condrocitos* células mononu-claares periféricas., queratinocitos e tecido das gengivas, enzimas afins são também encontradas nas vesículas de armazenamento granular nos leucócitos polimorfonuclearss (PMNLs).

Considera-se que os inibidores da família colagenase de enzimas proporcionam tratamentos úteis paras reumatoide e osteoar-jn d r i t e e tsn d i n i t e 5 (i> doenças artríticas, tais como artrite triie, reumatismo dos tecidos moles, polie

Cii) doenças por reabsorção & de Paget, hiperparatiroidismo > •ea, tais como ostsoporose, doença co 1 es tea toma. § S i

(iii) a destruição aumentada do colagénio que ocorre e-;« assoei; ção com a dibetes5 (iv) classe··! recessivas de epidermolise bulosa distréfica? (v) doença periodontal e consequências afins de produção gengiva 1 de colagenase, ou de infi 1 tração celular a seguir a. liberta-ção de colagsnasB PMWL em gengivas inf1amadas, incluindo o combate a uma maior susceptibilidade à doença periodontal por parte dos doentes diabéticos?

J ívi( ulceraçlo da cárnea, por exemplo a induzida por queimaduras com agentes alcalinos ou outros,, por radiação, por deficiência de vitamina E ou retinoides ívii) ulceraçlo da pele s do tracto gastrointestinal, e cicatri-zação anormal das feridas5 <viii> situações pósoperatórias, incluindo anastomose da cólon, em que os níveis de colagenase ss encontram aumentados? íix) cancro, em que membros da família colagenase de enzimas têm sido implicados na neovascuIarisaçlo requerida para suporte do crescimento e sobrevivência tumoral, na remodelação tissular requerida para acomodar os tumores primários e secundários em crescimento, e na penetração de células tumorais através da membrana, basal das paredes vasculares durante as metástases; ;ÇãD do sis nervoso central e S S?íH QUÍ0 S. perda de mieiina consti- bui o principal facto patológico e aqueles em que a dssmieiiniza-çSo se seque à atrofia do axánio» A deqradaçMa da mieiina nestas I Λ

mediada por doenças, exemplificadas pela escisrcss múltipla, membros da família calagenase de enzimas»

J

Como um exemplo particular do valor terapêutico dos inibidores da família colagenase de enzimas tal como são apresentados no presente invento, doenças artríticas crónicas levando a extensa perda do colagénio, dos componentes proteoglicano e elastina da cartilagem, osso e tendões das articulações, devem responder ao tratamento com inibidores das colagenases, proteo-qlicsnases (estromelisinas) e gelatinases habitualmente consideradas como sendo os enzimas principais envolvidos«

Estes enzimas foram detectadas em extractos de tecida sinovial e cartilagíneo, e foram também amplamente estudados em culturas de tecidos de uma ampla gama de tecidos conjuntivos» Aparte o controlo da biossíntese, secreção e activação dos enzimas, a regulação natural mais importante destes enzimas em situações normais e patológicas, é considerada como sendo a produção endógena de inibidores tais como o Inibidor de Tecido das rietaloproteinases, e alfa-2 macroglobulinaa Um desequilíbrio entre as níveis locais dos enzimas proteolíticos e os seus inibidores naturais irá permitir a destruição dos componentes do iec ido conjuntivo =

Os compostos descritos no presente invento, sendo inibidores sintéticos a de baixo pesa molecular desta família de enzimas, oferecem uma via terap@uticamente útil em que se pode .1 ou nao-pato1óg ico entre a ÇÇi compostos ac tua m assim ;r os inibidores dos en siniss >s sn z imas usua1men te ac tusfft i tos, a.ntes oe serem irsac ti~ vados por inibidores circulando no sangue e presentes na maior f/ * - . ,Ν**

'V' ^ $ C parte dos exsudsdos inflamatórios, os inibidores de baixo peso molecular aqui apresentados podem ser mais eficazes da que os inibidores protsiné.ceos endógenos qu.e são exc 1 u.idos pslo seu tamanho das regiões localizadas de destruição do tecido conjuntivo» A Publicação da Patente Europeia No» 0.273.689 (Beechan Group) apresenta uma classe de derivados do acido txol—carfaoxxli— co apresentando activídatie como inibidores da colagenase e úteis no tratamento da artrite reumatoide e de doenças afins em que a actividade colagenolítica constitui um factor contributivo. A Publicação da Patente Europeia No» @.276.436 (Hofftnann-La Rache) apresenta uma classe de derivados- do ácido fosfínico que inibem o enzima colagenase e que são úteis sob a forma de medicamentos para o controlo ou prevenção de doenças articulares degenerativas tais como a artrite reumatoide e a osteoartrite.

Uma nova classe de derivados do ácido liol—carboxilico foi agora descoberta, senda esses derivados inibidores da colage— nase e assim de potencial utilidade no tratamento de doenças em que se encontram implicados membros da família colagenase de metaloproteases neutras.

De acordo com o presente invento é proporcionado um composto da fórmula geral (X >, ou um seu sal farmacêuticamente aceitávels 9

Η Ο

Ν / Η R4_^ (I)

J em que, Ηέ -OH? alcoxi? ariloxi ou aralquilaxi em cada. ura dos quais o grupo arilo é substituído facultativamentes -NR, R-,, onde £5 / cada R, ε R-, é independentemente hidrogénio ou alauilo, ou R, e

Cj / ís R-, em conjunta com o ; átomo de um anel com 5, 6 ou 7 msmhr enxofre facultativo ou um S) facultat ivamente no anel, ou azoto ao qual estão ligados formam os com um átomo de oxigénio ou. de egundo átomo de azoto substituído -NH-CH í R„) -C í 0) -R, onde R,~, é hidrogénios alquilo substituído facultativaraente por t3 ~DH.. alcoxi 5 tal como foi definido para 5 quanidina 5 —CO.-jH5 “CONH.-,, --SH„ ou -S—alquila? ou -CH.-,~Ar onde Ar é arilo ou heteroarilo substituído facultativamente? e Fi-, é alcoxi? -OH? ou -NR,R £> 7 como fo i uS f ini do para Rí 31 3 é h i d rog én i o ? C 2~8 a 1 ca noi □ 0 £ ar oi I a s ubst i tu .ido facul tati- VSÍTfSfl te; R-3· é C, , alquilop e -* R4 é •~(ch.7 > - onde m m é um núiT j.arp i ff i~ ΡΪ ro do 4 a 12» A não se r que es •pec Ificado Q O Uin modo dl ferente. cada grupe > alqu. ilo ou a. ICQX i é um Cj Γ~ Lij3C3 Lr 1 — 8? COfíí mai or preferênc ia um grupo e pode ser lindar ou ramificado»

heterosriIo raonocícIica cora £3 iliSiliDru' e bicíclico com 9 ου. 1Θ membros que é preferido.

J

Grupos heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros s bicíclico com 9 ou. 1# membros contêm de preferência um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre que no caso ds serem ma.is de um heteroátomo podem ser iguais ou diferentes. Um grupo heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros tem de preferência, um anel com 5 ou 6 membros contendo um único betei· "oátomo, por exemplo indolilo para arilo e he ter oa. r i 1 o podem ser C 1-6 alquilo, C. , alcoxi l—ó e ha1ogén

-OH o,

Quando -iMR, K„ é um anel heterocícl ico contendo um O f segundo átomo ds azoto, substituintes facultativos apropriados xnciuem alquilo, por exemplo metilo.

Valores para K., incluem hidroxip C1_A alcoxi, tais- como metoxi, etoxi alcoxiben- ;κi, propiiQKi ou outiíoKi; Dsnzuoxi; lí, , i ”~*f ziloxi tais como 4—metoxi benzi loxi, e -NR.R-, em a ue R, è hidroeié- 6 / ‘ Í3 nio, e R-, é hidroaénio ou C- alquilo tais como metilo ou. etilo, ou -NR .R_, é Ν' -metil —N—piperaziπi3o ou N™®nrfp 1 ini 1 o„ /“* / “ R, é ds preferência. hidroKif alcoxi, tais como alcoxi, especialmente metoxi ou isopropiloxi q ou amino. - 1 -4

Quano R0 é aro.ilo substituído llfl* aroilo é de preferência um grupo temi o, mente por -OH, C4_£ alquilo, C._i alcoxi X “”w * * 1 O acultativamente, o grupo substituído facultativa-ou ha1ogén io.

Exemplos de E0 R,-j é hidrogénio» sSq hidrogénio e aceti lo.. De preferência

ID fltO R4 è de preferência - íi;H._} onde m é 1Θ5 fazendo parte de uma estrutura lactam tendo como base um anel com 13 membros»

J K~r & de prel rsrSncia um grupo C4 alquii 'bu ti lo ou soe—butilo, especi almente is

Os compostos da fórmula <I> podem formar sais com bases5 por exemplo hidróxido de sódio» Quando está presente um átomo de azoto básico, os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido por exemplo com ácido clorídrico» Esses compostos fazem parte do presente invento»

Quando os compostos da fórmula CI)5 ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis, formam solvatos tais como hidratas, estes constituem também um aspecto do invento»

Qs compostos da fórmula (I) têm pelo menos três centros assimétricos e existem assim em ma is de uma formai estereoisoméri-ca. 0 invento abrange todas essas formas e suas misturas, incluindo racematos 5 e misturas diastersoisDínêricas» Isómeros preferidos sSo os derivados dos (--·) -enantiómeros de compostos da fórmula (VI) aqui a seguir descritos, que se pensa conferirem uma configuraçlo-S no centro quiral marcado com um asterisco na fórmula íl>» e os seus sais farmacêutica-preferência sob uma forma

Os compostos da fórmula 1 mente aceitáveis apresentam—se de substancia1mente pura»

Uma forma substancial mente pura irá conter e,m neral pelo menos 5€>% sm peso, de preferência 75%» com maior prgjferência 90% e ainda com maior preferência 95% ou 99% ou fnaxs do composto da fórmula I ou o seu sal f armacfuticamente· aceitável» eferia-a é

Uma forma farmacêuticamente aceitávej forma cristalina» 0 presente invento proporciona os compostos da fórmula ÍI) ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis para utilização como agentes tsrspsuricos activos, particularmence como agentes· para α tratamento de perturbações músculo-esqueléticas resultando da actividade colaqenolíiica, particularmente doenças artríticas, e para a modulação da remodelação tissular»

Os compostos da fórmula (I) também apresentam potencial utilidade no tratamento do cancro? para a prevenção da degradação da mielina no sistema nervoso central e periférico? © noutras condições em que membros da família caiagenase de metaloproteases neutras têm papeis patológicos ou outros» 0 presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (Ϊ), processo esse que compreende a reacção de um composto da fórmula <II>s

R 1

H / N 4 k \

\ \ I / (II) em que com um K ^, K„;. e sSo tiol da fórmula

tal como foram definidos na (III) : rmula (I)3

L - SH (III) em que f_ um orupo de proteccão convencional de enxofre, para

J

(IV) em que K», R-, e R„ silo tal como foram definidos na fórmula (I) e L é tal como foi definido na fórmula í11Ϊ)a g em seguida5 tal como seja necessária ou desejado.·, clivagem do grupo L e intercon— versão de R., *

Tipicamente um grupo L de protecção de enxofre é um grupa benzila suhsiitu.ido? tal como um alcoxibenzilo». por exemplo 4-metoxibensilo, ou. um grupo alifático ou aril acilo tal como acetila ou ben zoilo,, Quando L é um grupo acilo que é C,?_.g alca·-noilo ou aroilo substituído facultativamente? ele é evidentemente idêntico a R?s de modo tal que os compostos da fórmula (IV) em que L'“R.-, são eles próprios compostos do invento» ben z i1o removido oacético SUbi por

Quando L é um grupo de protecção de enxofre tituidor= tal como 4—mstoMibenzilo3 então L pode ser tratamento com acetato de mercúrio em ácido trifluor

contendo anisole5 seguindo-se reacçSo com sulfureto de hidrogénio em d imeti 1 formamidanum processo análogo ao descrito em Chem, 26 .! i 1978)» 'harm. h'u 11 15/'

Quando L é um grupo aci1o ele pode ser removido por tratamento com uma base, por exemplo amónia aquosa ou hidróxido de sódio aquoso diluidos ou por tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico metanólico.

J

Podem também ser usadas outros métodos convencionai' para a remoção de grupos protectores de enxofre. aa τ órmul / TUH -ca i v # podem ser f õr mula CIV) retendo en t r e t a n t o por lado pode ser clivado a o mesmo grupo L, grupo esse quí fim de formar compostos do invento em que R„ é hidrogénio, filternativamente, a interconverslo de R4 pode ser realizada após clivagem da grupo L.

Fur exempiu,, os cumptjslos da Tormula \ 1 / em que R^ é -QN podem ser preparados em condições ácidas ou básicas por hidrólise de compostos em que R é alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi ou por hidrogenólise de compostos em que R^ ê benziloxi ou benziloxi substituído n.a presença de um catalisador tal como negro de paládio, A hidrólise básica ê realizada convenientemente em álcool aquoso na presença de hidróxido de sódio.

Compostos da fórmula (!) em que FR é alcoxi podem ser preparados a partir de compostos em que H1 é hidroxi por esteri-ficação. Por exemplo por tratamento com um álcool apropriado na presença de um catalisador ácido tal corno BF-?-—EtQ,, <Síntese, 316 =, 1972), X .-

Qs compostos da fórmula. (I) sm que R4 s —NR,R-* podem ser preparadas a partir de compostos em que R, é -OH tratando os últimos compostos com uma amina da fórmula NHR.R-, na presença de a / um agente de acoplamento tal como N5N~tíiciclahexiicarbadiimida ou i’4—sf i 1 -M' -dimeti 1 aminopropi 1 carbodiimida,

Quando ambos R. e H-, são hidrogénio, um grupo R„ hidroxilo pode ser tratado com c1conformato, por exemplo cloro-formato de etiloj. seguindo-se um excesso de amónia. Alternativa-mente compostos em que R, é alcoxi* por exempla metoxi., podem ser

X submetidos a aminolise num solvente alcoólico na presença ds? cianeto de sódio como catalisador,, de acordo com o processo de T„ Hogherg et ah, C õ, Ora, Chem., 52, 2033, 1987)»

Além disso,, compostos inte que L é um grupo acilo podem ser invento com interconversSo ds R, s c acilo p-ara dar origem a compostos rmedi á r i os da f ó r mu1a CIV) convertidos em compostos livagem concomitante do grt da fórmula Π) em que sm do ípo tr?

Com postos da ' 10Γ" mu 1 a (I) em que 1 —NH- -CH (Rg)-C< 0)R podem ser preparados de um modo ssme 1 hante a p ai- tir de composta :S sm que rí1 É1 -OH por •f* .¾ T ament o com deriv ados amir 1 .¾ da for mu1 Cv NH0CHÍ R0)C CO) Rg onde é um a 1 coxi ou gr LlpO am inc. I seguindo-s hidról ise a dar or igj E?!Tí a um grupo hidro xi R 9 5 se rias -—i w ssjado, hidrogénio,

Por 6sf λhfíílp 10 ^ O» composto da fórmula (I) Sííl Q Lí 0 IR ^ 1 é •OH e R2 ê hidrogénio podem ser p r b μ a. r a d o s p o r hidrólise de ompostos da fórmula (IV) em que R i é a1coxi, srilox ;i ou aralq! ui— loxi e L é acilo, em condições básicas tais como tratamento com hidróxido de sódio diluido.

:Τ· OU8 Η .. S H.-r S-dO ' í > com um composto da tal como foram definidos para a fórmula f órmu1a (VI)s (I)

(VI) em que é tal corno foi definido na fórmula (I). A reacç-So ê realizada apropriadamente na presença de um agente de acoplamento, tal como 1s1'-carbonildximidacole» composto·

Os compostos 3-aminolactSmicos da fórmula (VI) ou sSo conhecidos ou podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos por métodos- conhecidos.. Por exemplo, o composto 3-amino-asaciclotridecan-2-ona á preparado a partir de

2-azacicIotridecanona comercialmente disponível por um processa descrito em EP--A~®27è436.

Qs compostos da. fórmula (ΙΙΣ) são compostos conhecidos»

Compostos intermediários das fórmulas (II) e (IV) aqui apresentados são novos compostos e constituem um aspecto do presente invento» fi preparação da certos compostos rfa fórmula \V) é descrita em ΕΡ-Α-Θ273689»

Quando se podem obters sais farmac^uticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser formados convencionalmente por reacção com- o ácido ou base apropriadas» Podem ser formados solvatos por cristalização a partir do solvente apropriado»

Tal como foi mencionado préviamentes os compostos da fórmula (I) existem em mais de urna forma diastereoisomérica» Quando os processos do invento produzem suas misturas, os is-óme— ros individuais podem ser separados um do outro por cromatogra-fiah por exemplo HPLC» AIternativamente, compostos diastereoisoméricos separados da fórmula (1) podem ser obtidos usando matsrais de partida estereoisoméricamente puros ou separando os isómeros desejados de intermediários em qualquer estádio do processo sintético total5 e convertendo esses intermediários em compostos da fórmula (I).

Será tomado em consideração que embora a configuração absoluta no centro quiral particular possa não ser conhecida» é possível caracterizar um determinado diastereoisómero em relação aο seu epimero por polarizada é feito 0 presente invento farmacêutica, que compreende seu. sal íarmacêuticamente a-cei

/55 Ο X referência à direcção na qual a plano da luz rodar» proporciona ainda uma composição um composto da fórmula (I), ou um tável ? e um veículo farmacfutica·- mente aceitável*

Uma per turhaç oss artríticas e composição deste invento é útil no tratamento· de museu1o-esqus1éticas , par ticu1armente doenças para a modulação da remodelação do tecido.

Uma composição do invento, que pode ser preparada por mistura.! pode conter um diluente, agente de ligação, agente de enchimento, desintegrante, agente de aroma ti cação, agente de coloração, lubrificante ou preservativo- de um modo convencional= Estes excipisntes convencionais podem ser utilizados de um modo convencional, por exemplo tal como na preparação de composições de inibidores de enzimas peptideas, tais como o inibidor de ftCE captoor.il.

Uma administração tração oral é admin istradas cu1armente. composição do invento pode ser adaptada para oral, tópica, rectal ou parentérica mas a a.dminis-a preferida» As composições parentéricas podem ser intravenosamente, intramuscularmente ou intra-arti-

Oe preferencia, apresenta-se sob a forma adapatada para utilização exemplo, essas preparaçõei embalagem acompanhada por uma composição farmacêutica do invento de unidade de dosagem e numa forma nos campos médico ou veterinário» 'Por podem apresentar-se sob a forma de uma instruções escritas ou gravadas para 19 - » '*·' «, 19 - » '*·' «,

utilização como um ag-ante no tratamento ou profilakia de qualquer uma das- perturbações mencionadas anteriormente» A gama de dosagem apropriada para os compostos do invento pode variar de composto para composto e pode depender da situação a ser tratada» Dependerá também* intsr alia, da relação entre a potência e a capacidade de absorção e do modo de administração escolhido» 0 composto ou composição do invento pode ser formulado para administração por qualquer via* dependendo a via preferida da perturbação cujo tratamento é requerido* e apresenta-se de preferência sob a forma de unidade de dosagem ou sob uma forma tal que um doente humano possa administrar a si próprio numa única dose»

As composições- podem* por exemplo* apresentar-se sob a forma de comprimidos* cápsulas* saquinhos* frascos* pés* grânulos* pastilhas* pós reconstiiuíveis* ou preparações liquidas* por exemplo soluções ou suspensões* ou supositórios»

As composições* por exemplo as apropriadas para administração oral* podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação* por exemplo xarope* acácia* gelatina* sorbi-tol* tragacanto* ou poliviniIpirrolidana= agentes de enchimento* por exemplo lactose* açuear* amido de milho* fosfato de cálcio, sorbital ou glicina* agentes de lubrificação para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio* agentes de desintegração* por exemplo amido* polivinilpirrolidona* glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalinaj ou agentes de humidificaçãa farmacêutic-amente aceitáveis tais como sulfato laurilo tíe sódio»

V

As composições sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, enchimento, farmação de comprimidos, etc» Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo nestas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento» Quando -a composição se apresenta sob a forma de um comprimido, pó, ou pastilha, pode-se utilizar qualquer veículo apropriado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas, sendo seus exemplos estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sucrose, farinha de arroz e cal« Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico, A composição pode também apresentar-se sob a form,a de um cápsula ingerível, por exemplo de gelatina, contendo o composto, se desejado com um veículo ou outros exci-pientes» Por exemplo, uma cápsula de gelatina, dura contendo a. quantidade requeridas de um composto do invento sob a forma de um pó ou. granulado em mistura íntima com um agente de lubrificação, tal como estearato da magnésio, um agente de enchimento, tal como celulose microcristalina, e um agente de desintegração, tal como glicoiato de amido de sódio»

Composições para administração oral como líquidos podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veiculo apropriado antes da utilização» Essas composições líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, celulose metílica, gelatina, celulose hidroxíetí1ica, celulose carboximetílica, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadasp agentes de emu.isifi-cação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acáciap veículos aquosos ou. não aquosos, que incluem óleos comestíveis tais como óleo de amêndoa e óleo de cSco ffaccionado„ ésteres oleosos, por

2i álcool etílicu, gliceí-ina, água ou solução salina normal % preser vativos, >5 por exempla ρ Hidroxibensaata de metilo ou propiloj e desejado agentes de aromatizarão ou coloração convencionais.

J

Os compostos deste invento podem também ser administra-dc... por uma via náo oral. De acordo com um processo farmacêutico de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo para administração rectal como um supositório ou para administraçg?0 parentérica sob uma forma injectável, Para injecçlo, por exemplo paf a inj®cçao intra—articular ou para injecção no líquido cer»~ bro e-pinai ou para outras vias que irSo ter acesso a loca,is de de^miclinisaçaoj sob a torma de soluções livremente solúveis ou sob a iorma de armazenamentos depot pouco dispersos9 os compostos do i, «vento podem ser apresentados numa solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa num líquido farmacfuticamente aceitável, por exemplo água sem elementos pirogénicos, estéril, ou um óleo farmaciuticamente aceitável ou uma mistura de líquidos, que podem conter agentes- bacteriostáticos, anfci—oxidantes ou outros preservativos, tampões ou solutos para tornar a solução ísotonica com o sangue, agentes de espessacnento, agentes de suspensão ou outros aditivos farmec@u ticamente aceitáveis, fcssas formas serão apresentadas sob a forma de unidade de dosagem estéril tal como ampolas ou dispositivos para injecção descartáveis ou em formas de doses múltiplas tais como um frasco a partir do qual se pode retirar a dose apropriada ou. uma forma ou concentrado sólido que pode ser usado para preparar uma formulação injectável.

Para administração tópica e percutãnea, as preparações podem também ser apresentadas sob a forma de unguento, creras, loção, gel, spray, aerosol, lavagem, pintura da pele ou penso.

J para modulação dos fenómenos fisiológicos em que enzimas da f amí 1 ia colagenase são envolvidos conterá geral mente de 10 -a 1*όθθ mg e conterá de preferãncia de 10 a 506 mg,, em particular 103 5®3 í0Θη 150s 2005 2503 3003 3503 4003 450 ou. 50© mg* fi composição pode ser administrada uma vez ou ma is vezes por clia3 por exemplo 2, 3 ou. 4 vezes por dia, de modo a que a dose diária total para um adulto de 70 kg varie norma1mente entre 10 s 3«000 mg* Essa dose corresponde a aproximadamente 0,15 a 5€> mg/kg por dia* Alternativamente, em particular para injscção, a unidade de dosagem conterá de 2 a 2© mg de um composto do invento e poderá ser administrada em doses mulcxplss» se Desejado, para dar origem à dose diária desejada» O presente invento proporciona adicionalmente um método para o tratamento de situações em que ocorre a degradação do tecido conjuntivo s de outros componentes proteináceos do organismo, tais como reumatismo e/ou. situações artríticas em mamíferos, tais como os seres humanos, que compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula. (I) ou de um seu. sal framacêuticamente aceitável * 0 presente invento proporciona também a utilização de um composto da fórmula íl) ou de um seu. sal farmacfuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para utilização na tratamento de situações em que ocorre a degradação do tecido conjuntivo e de outros componentes proteináceos do organismo tais como reumatismo e/ou. situações artríticas» [Ι/s cíptí** A Descrição e Exemplos que se seguem ilustram a nn= ração de compostos do inventa,

Descrição t am in ocarbonil3- Ácidos 6-met11~4~ii2 hepfc-2 < e 5) -enoicos , oxQasacir lntridec--5--ii) éstgrss fljgti I icps (D1)

Uma solução de ácido 4-metD;·;icarbonx 1 -2™í2-meti 1 pro-pil)but-2-enoico (preparado tal como em EP-A-273«689) (10,0 q, sob azoto foi arrefecidas ratada com í,í '—carbon i1 — porção, Após 1 hora a Θ°0 an-2-ona) <12, 2 g;; 0,057 1i tro) B 1 & v ada c nm x2), água. B final- >rodu to foi SLí bmetido de sili ca 60 < 40-63 !» Chem n 5 197 8 5 43 ,, COÍBO eluent B Çj-SJr Θ. . forma de um sói idso moí) CCa3‘*''·'- -6-3,6° (c-1% em metanol >J e a solução foi aqitada a 0°C durante 1 hora, e em seguida á temperatura ambiente durante a noite. ft mistura da rsaccão foi evaporada até à secura in vácuo μΜ> (500 g) (ver W.C. Still et al., J. Ort ( 115 g) , p»f, 1 ,;=€*— 13ó°C após trituração com éter-pentano < 1; i ) „ (Encontradoss C, 66,95¾ H, 9,73¾ M, 6,92. C^H^c,N^O„ requere C, 7 ,Ί'0/i) 66597§ H, 9,71¾ Ns t ' C-

1 fcxemplo ic Iotridec-3-i 1) · Ácido 3-acetilmercapto-6-metiI-4-L (2~oxt aminocarbonii3heptanaicQB éster metílico (Ei)

Uma solução de ácidos 6-meti 1 -4-L <2—DKoazacic 1 otridec--3-iI) aminocarbon.il 3 hept~2(e 3)-enoicas, ésteres meiílicos (Di) (11,3 g) em ácido tioiacético (130 ml) foi separada, è. temperatura ambiente durante 12 dias sendo entSo evaporada até à secura in vácuo» D produto foi submetido a cromatografia. de coluna luminosa sobre gel de sílica 6Θ {4ΘΘ q) usando hexana, seguindo-se éter- —hfc?xa no íí sl) ,, como o ksf X UOCl HC? a fts p rim eira s f r a. c ζ os s _ * •«,n lid as eluxd as a ρ a r tir da col; una foram comb X nadas ( 3,8 g ) e r oc r is tal x zadas a parti r de acet a to de e ti Ιο p ont ano par h — * 1) f Íwk·* r c i on ar o CQfflpQ 3 to do título <E1A ) < Q crcr _ 5 ,ίϋ y ί 5 P » T a 213- 216 o O cl f Oi-ffl a do um d i astereoi séfnsro sim o los » Enc on tra d OS s c, 61 ,4 1; H, V K 04 ·£ N, 5,96 „ uf ii 24 42 N ,-,0,--3 2 o requ oro C, 61 r*icr „ ? .£.*-? H H 3 bf 5 / · 3 N, ,95%) C· u O ( C DCt / 0,85 (òH 5 d j J=6Hc)3 1, η ^ jC ' 4. *i 9 (21 Η o br = m), 3 ( 3H S S ) 5 -Ϊ ·*-· 3 */ <3 ;H, m> 5 2 5 65 C1H 5 m)5 3 5 68 f "?U \ *jn ít s ;> , 3,8 / 1H, m>, .3 „ 95 C1H 3 ΠΙ > 5 4, 45 (1H, m) s 6,15 ϊ1H, br»d ) e 6 3 58 í 1H p d ? *-X -8Hz ) » m/z 4 ~7 Çi a C24 H42N205S r squers M 47* o Os líquidos mãe da recr 3. s ta liza çSo anter ior for am combinados com fracçSes de coluna posteriores e triturados com * 1 * 1

eter para proporcionar mais ura título, (EIA),

Exemplo 2

Acido S-mercaoto· c a r bo n i 13 he o t an o 6—meti 1—4“· i C v—ο κ o a z a c i cl o t r i d e c cg, éster metilico (E2) i1/amino—

Uma solução arrefecida pelo gelo de ácido 3-acetilmer-capta-6-metil-4-C2-oxoazaciclotridec“3“ilíaminocarbonillheptanoi-cê, éster metilico <Ei> (β,5j. g) em metanol purificado com azoto (.200 ml) foi tratada com 35% de amónia aquosa (5Θ ml) 5 e a mistura da reaeção foi agitada sob azoto durante 2 horas sendo então evaporada até a secura in vácuo, 0 produto foi cromatoqrafado sobre gel de sílica tS <70 g> usando acetato de etilo-cloro-fórmio <1s1> como o eluente» 0 produto foi triturado com éter e em seguida com pentana para dar origem ao composto do título <E2A) (Θ,4 o > s p,f„ 223-228°C sob a forma de um diastereoisómero simples, (Encontrados? C, 6159-5? H;i v,4’: requere C;i òl,65p Η, 9,41 ? I!, o554%) , &, 68, ^22^40^2^4^ 8 (CDCL-5-) 0,88 (òH5 m), 1y 2-13 ¥5 (2ÍH5 m >5 1,9 C 1H j d 3 J=H 2,55 (2H ? m)5 2,B (2Hm)j 3,3 (1H? m) 3 3?7 (3H, s) 3 3 5 8 (1H, : 4?47 (1H, m ,13 o, j. 5 (1H 3 or, s) e o, / (ÍH? brd, J=8Hz ) =

Quando o processo anterior foi repetido com uma amostra de ácido 3—aceti Imercapto—ó—msti 1-4—C2—oxoazaciclotiridec—3—i 1) -aminocarbonii3'neptanaico, éster metílico (Ei ) (€5 = 93 g) contendo cerca de 25% de um diastereoisómero de co-eluição, a concentração dos líquidos mãe após recristaiização do produto a partir de acetato de stilo-éter, proporcionou o composto do título sob a formai de uma mistura 1;; 1 de dois diastereoisómeros (E2A e E2B) iΘ,25 q}, Ϊ ?85 (21H, m>, 1 / Λ. CTt £ i 0 , _ín , d t: ϋ “UriZ } _ry 65 \2H = m> » ·- /_.·“ o Í2H, m> w b / 1 ís) e 3,8 *. ffl } <total 4H5? 4,4 ( í H g br o t) e 6, fcf=i' \lH, br, .t> . Θ = S8 (6H« ffl} , 13; S CCDC1. 1,,95 <0,5H, d, 3 ?1~3g 4 (1H, m)j C1H, m). 5,5 (1H,

Numa SMpsrimentaçia diferente, quando uma mistura de diastereoisómeros de ácido 3-mercaptD~ó-metil-4-Eí2-oxoazaeiclo~ tridec—3—i1)aminocarboni1Hheptanoico, éster metílico CE2) <Θ,58 g) foi cromatografada sobre gel de sílica 60 com acetato de etilo—clorofórmio (ls2) como o aluente, foi isolada uma fracção (0,3 g) contendo uma mistura de dois diastereoisómeros (E2 A/C) numa relação de 4;5. A mistura foi separada por HPLC preparativa Ccoluna 250 x 10 mm Rainin Microsorb C18§ taxa de fluxo 6 mi/mins 2h 31,2b min e acetoní tri 1 o-água C 45s 55) s. tempos de retenção E2C 30,36 mini para dar origem ao composto do de um diastreoisómero simples ÍE2C), p»f= 191 A. Λ.. . 1 _ L2. LLllU 194!:‘C, sob forma

A uma suspensão de ácido 3-mercapto-6-meti!-4-E<2-oxo-asacic lot.cidec-3—iI} aminocarbon 113heptanoico, éster meti 1 ico (E2A) (1,03 S) em isopropanal (15 m 1} s préviaments purificado com iSO to, ad u •H ÍOnOU“'SS uma sol uc ão de hidróx ido de sód i o ( 0 , 29 g> 0flí lQU a (5 ml ) e a so ; 1 UÇckO resu i tsn •l· g* 'foi. d y _l t. dí da á T emper . _ A. cs. U ura iffih ien tey S ob asoto, durant .0 18 hor as * A solução foi §, cidif *| f- ada Dlíi um ex CS sso de HC '1 fôuéfSi rO Sí B ndo então evapor BXlã - A- .J. d Lh' -à % SC ura .n vacuo. 0 resíduo foi t Γ a t: Λ do com i sopropa no 1 30 ndo en tao evaporado até à secura in vácuo,

Uma porção do produto foi lavada bem com água e seca in vácuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um

cliastereo iBòrúBVu simples iE3A > ? ' p » f » 226-229*0=. Encontrados s r w t: 3Ό/ 5 H 3 Q ·!/! a KI £_ 7-J V 7 3 j&T* « Γ4 tj O y / I /« 8 ,S sl ..yd 2 4 requere C, 60,841 H 3 9 IJ O-l J M :

£3= /ísA do ( IB* S (CD30D) 1,Ô2 (6B, t, J=6Hz), 1,35-1,9 (21H, m>, 2,55 (1H, 3-15, 1 ΘΗζ) ,, 2,67 ÍÍH, ns), 2,S4 ilH, dd ro), 3,3 ÍÍH, fli), 3,75 ÍÍH, m) , s 4,42 <1H„ m) { produto Exemplo

Observado FAB (M+R)+ 415* crú foi usado sem posterior 4. * C21H38^204S reQuere M 414 purifiCaçgo na preparação O do

Exemplo 4 il)amino- Ácido 3-marcapto~6-matil-4-r (2-OMoazaciclott-jj carfaon113heotanoico. éster isoprogíIico (E4)

Uma solução de ácido 3-mercapta-ò-metiI~4-L(2-OKoazaci-clotridec-3-il )aminocarbonilIheptanoico (E3) (produto crú do Exemplo 3) em isopropanol (40 ml) sob azoto foi tratada com trifluoreto-sterato de boro (5 ml? sendo então aquecida a 70°C durante 24 horas. Adicionou-se água (1 ml> cuidadosamente, e em seguida a solução foi evaporada até á secura in vacuo. 0 resíduo •foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, solução salina, seco (Na0SQ^), e evaporado até à secura in vacuo. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) fasendo-se a eluição com clorofórmio-pentano (isl) e finalmente clorofórmio-acetato de etilo (9:1) para dar origem ao composto do título sob a forma de um diastereoisómero simples (E4A), <0,70 g), (após trituração com éter) p.f. 208—215C/C (Encontrados? C, 63,3; H, 9,83·; N, 6,08. C^H^N^G^S requere C, 63,12; H, 9,71; M, 6,13%» C«32ôd = -48,1 is. 0,987. em CHCl3>.

S (CDCl-r) 0,89 (31-1, d, J^ÓHz), 0,90 <3H, d, J=óHz), 1,2-1,90 Í21H, m), 1,88 <1H, d, J=8Hz>, 2,52 C1H, m), 2,52 <1H, dd, J-i@, Í6Hz), 2,77 <1H, dd, J=3, 16Hz), 2,85 (1H, ffi), 3,31 (1H, m> br.d, J=8Hz)

Observado Cl Crl+H) ' 457« C„_H„,N_U,8 requere M 456 = 24 44 z 4 -

Eyemplo

J 5-Mercapto-6“ffleti1-4-L{2-c carbonillhegfcanamida <E5) oa zaciclot ri dec i 1) amino-

Uma solução de 3-merca.pio-6-metil-4~E (2-oKoazacicloiri-dec-3-.il Jaminocarboni 13heptanoico, éster metilico (E2A) <50 mg) foi aquecida em metanol purificado com metanol <10 ml) contendo amónia líquida (ca 5 ml) e cianeto de sódio (10 mg) a 70°C durante 18 horas num recipiente selado» A mistura da reacção foi evaporada até à secura in_vácuo e cromatografada sobre gel de g sílica 6Θ <50 g>» Eluição com acetato de atilo, seguindo-se metanol-acetato de etilo (is?> deu origem ao composto do% título <15 mg) sob a forma de um diastereoisómero simples CE5A5, p»f» 240--255^0 (dec.).

Ubservado FAB (M+H)+ 414« C=~,^H^-qKUO-^h requere M 413» 1 %

0 teste é realizado essencialmente tal como em Cawston and Barrett» Anah Biochem» 99s 340-345 (1979)= Os compostos a testar são dissolvidos em metanol por sonicação e adicionados a a partir dos elementos flutuantes da ilfní-Λ λ «r-K-f ;Ha linhagem celular de fibroolastos do pulmlo

J .genase (p urif 1C3j ,ϋ f c* a par fcir da J t L,* i; W~ 38) foTiTí tam que os inibi dores u-~i fè—mer c-3.-0 toe ta nol pode nos t .srapSes di lue Π X55 !=· 9,6 x 1@-JH» 0 ef eito degra .dacão do n D agé- ser mcorporaoo no solvente metanoi e/ou nos tampos? para dar origem a uma concentração final í directo mínimo do li-me-r c a. μ toe t ano 1 sobre nio por colagenase humana é controlada» Após uma pré-incubação de 3 mmucos Τ7 ΟΓ os tudos qs ensaio

íSO ar reiecioos c&ce 4^0 adiciona—se colagénio do tipo I da pele de rato "Ή—acetilado» Os tubos de ensaio são incubados a 37°C durante a noite» 0 ‘“Ή-cola-génio das fibrilas insolúveis» que são o substrato para o enzima,, os tubos de ensaio são rodados '"'H-colagénio não digerido é que o '-‘H-colagénio digerido é solúveis no elemento flutuan

Para terminar o ensaio s a 12.000 rpm durante 15 minutos» transformado em pílulas, enquanto encontrado sob a formas de peptídeos te» é retirada uma amostra de produto flutuante para. contagem cintilação líquida» concentração to que inibe .ctividade dos inibi dores da inibidora) é expressa· como uma concentração conhecid colagenase CÍC5fts 5Θ% de concentração do compos-(padrão) do enzima em 50%»

As actividades de com no processo do teste anterior. estos representativos do invento, são ilustradas no quadro que se segue; i ->r

1 U,_ί Π ) —bfes E )-· c^1 ffί μ 1 o IMo;

EIA —P2,8 x 10 j

E2A E3A E4A :,7 x 10 9 7=45 x 10 -8

Claims (1)

1. (I) em ques R ^ ê -0H§ alcoxi? ariloxi ou aralqui em cada um dos qu.a.is o grupo arilo é substituído facultativamente? —NR,R—, onde cada R, e R~, é indeoendentemente hidrogénio ou. a Iau.il o, ou R, e ÍS t ’ - ‘ ' Q R-j em conjunto com a átomo de aso to ao qual estão ligados formam um anel com 5,, 6 ou 7 membros com um átomo de oxigénio ou de enxofre facultativo ou. um segunda átomo de azoto substituído facultativamente no anel ρ ou um grupos -NH--CH < F?_) “U C 0) -R„ 8 Ί onde Rq é hidrogénio? alquilo substituído facultativamente par -OHη slcoxi, —NR.- R_~ / tal como foi definido para R1 5 guanidi na 5 -CO.-jH, -CONH^, ~8H* ou -S-alquilop ou ~CH.-,-Ar onde Ar é arilo DL! leteroarilo substitu ido facultativ amente? e RQ é alcox :ij “DHj OU -NR^R-y tal como foi definido para Rí ? è hidroqénio? C^r alcanoilos ou aroilo substituído facul ta ti- sL vamente p Rt é C^r , alquilo5 e *«.* O £j R* é -(CH/i) - onde m é um número inteiro de 4 a 125 4 £. ffl

   (II)

   em que ? R^. e K- são 1 em relação à fórmula tal como foram definidos na Cl)5 com um tiol da fórmula r e i v i n d i c s ç ão < 111) s L--3H (III)

   em que R. e s-So tal como 1 a respeito da fórmula Cl) e L é tal como foi definida para í fórmula ίΣΙΙ)ρ e em seguida3 conforme seja necessário ou desejado.! a clivagem do grupo L e a interconversSo de R^. \7\\ :’rocesso para. a preparação de um composta da \7\\ fórmula (I) em que R_, é hidrogénio e Ri 5 Fu e são tal CDfííO foram definidos na reivindicação 1caractsrizado por compreender a clivagem de um grupo L de um composta da fórmula (IV) tal como foi definido na reivindicação 1 e sm seguida» conforme seja necessário ou desejado, a interconversão de R_. * 31» - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R ^ ser hidroxis C ^Λ sIcdkx s ou a. mi no * 4âr. - Processo de acordo com a reivindicação '1, carac-terizado por R0 ser hidrogénio ou acetilo» Processo de acordo com qualquer uma das reivindi C -5.Ç d£'£ 1 a 45 carac teri zado por R_j n-buti 1 o 5 ico-butilo ou sec—buti lo» A.§ Β — Processo de acordo com q uaiquer uma das reivindi— cações 1 S. Zj y c a r ac te r i z ad o por SSf" “ j * % \ \~-ti — } — 2 m onde ffi é 16» 71. - Processo de acordo com q uaiquer uma das re í vind i— caçoes 1 ã 6 s c aracteri z ado por R, ser hidroxi a ÍB0 L.C K 3. a i. sopr o piloxi ou ami.no ρ R0 ser hidr ogéniop R, . *1 ser isd -butilo; e ser -( CH0) .£ Π» onde ib è 1Θ * 81» — Processo de acordo com qualquer uma das reivindi· caçoes 1 a 7, caracterizado par se preparars ác ido 3—aceti1mercapto-ó—metϊ1-4-E(2-oKoazac ic1otridec—3—i1)—ami— nocarboni13heptanoico, éster meti1icos il)aminocarbo- ácido 3-mercapto-ó-me111-4-Eí 2—oKoazac ic1otr idec niI3heptanoico» éster metl1icos

   }

   ni13heptanoico5 ácido 3-fflercaptD-6-niBtil-4-E <2-o>;oazaci nil3heptanaico, éster isopropílico? ou 3-mercapto-6-met,i I-4-E\2-oxoasacic1 otr pt.ana.mida, fórmula ( satío por como foi (III> tal 9â* - Processo para a IV) tal como foi definido compreender a reacçâo de definida na reivindicação como foi definido na rei lutrid&'C-.5-i I) ϋιΧΠΟι ‘QQ~ ec-3-i1)aminocarhoni11 ne- preparação de um composto da na reivindicação 1, caracteri-um composto da fórmula íll) tal 1 com um composto da fórmula vindicação 1 i0ê« - Processo para a prepar camente aceitável de um composto da definido em qualquer uma das rei vindica; por compreender a reacçlo de um comoos ácido ou base apropriados = ação 08 Uíli sal farmaceuti f órsm Ala (I> tal como íd .LOSa X a. hl Ç caracter i zad to da fórmula (1) com um 11 ê„ - Processo ρara a farmacêutica, caracterizado por composto da fórmula (I) tal como f reivindicações 1 a 8 ou tíe um seu /1 ij c.L.':í] uin vèiQiíD ~armaceutacame preparação de uma composição compreender a mistura tíe um oi definido em qualquer uma das sal fansaceuticamente aceitá™ nte aceitável= 12ã. ~ Método para. ocorrem degradação do tecido proteináceos do organismo, administração a um mamífero como foi definida na. reiv o tratamento de condições em que conjuntivo e ; de ouir os componen fgc caracterizado por compreender Θ. de um composto da fó rmu 1 a. 11) s tal indicação 1, ou de um seu sal * ' ' \ J*jjr i ^ ^ - --5 “ΖΞ ' 2=· *s. ^ - — -S*/ farmaceuticamente aceitável, sendo a gansa de dosagem de composto activo ds ®,15 a 5Θ mg por quilograma de peso corporal por dia,, Lisboa, 14 de Janeiro de 1991 J

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA