PT96739A - Processo de obtencao de novos derivados de azaspiro{4,5}decano-7,9-diona - Google Patents
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Description
PATENTE DE I N V E N Ç A 0 ^hj,
DE "PROCESSO DE OBTENÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE AZASPIR0[4.5]DECAN0-7,9-DI0NA"
REQUERENTE FABRICA ESPANOLA DE PRODUCTOS QUÍMICOS Y FARMACÊUTICOS, S.A. (FAES)
INVENTORES
AURÉLIO ORJALES-VENERO ROSA RODES-SOLANES ****************************************************************************** O presente invento refere-se a um processo de obtenção de novos derivados da azaspiro[4.5]decano-7,9-diona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com actividade farmacológica sobre o sistema nervoso cen trai e cuja estrutura química e a seguinte:
em que n pode ter os valores 2 e 4; B pode ser um átomo de nitrogénio ou um grupo -CH-; Z pode ser o radical (pirimidin-2-il)amino, o radical 3-trifluoro-metilfenil e o radical benzimidazol-2-il, substituído na posição X por radicais alquilo de cadeia curta e por um radical fenilmetil com ou sem substituin-tes no anel. São conhecidos muitos derivados de azaspiroalcanodionas com propriedades farmacológicas que actuam ao nível do sistema nervoso central. Compostos deste tipo, têm-se preparado e têm-se descrito em trabalhos e patentes como psicotropos, tranquilizantes, ansiolTticos, etc. Entre todos os compos - 2 -
tos descritos tem especial interesse as azaspirodecandionas análogas a mole cuia de buspirona, descritas por Wu Y. H. na US. Pat. NQ. 3717634 (1973); U$ Pat. NQ. 3907801 (1976) e cuja formula geral é;
Azaspiroalquilen-
\ N-Aril
em que aril pode ser um grupo fenilo ou um heterociclo (pirimidina no caso de buspirona) com ou sem substituintes. 0 interesse destas moléculas do ponto de vista farmacológico deve-se a apresentarem actividade como ansioliticos pela sua capacidade de interacção com os receptores 5HT1A, receptores particularmente vinculados aos estados de ansiedade. 0 processo de preparação a que se refere esta patente consiste na reacção duma amina primária de estrutura (II) h2n-(ch2)
(II) (em que Z, B e n tomam os valores anteriormente citados) e que se obtém pelo método convencional de redução do correspondente nitri lo com o anidrido 3,3--tetrametilenglutãrio. A reacção realiza-se através de uma dupla condensação com perda de água, em presença de um dissolvente apropriado como pi ridina, tolueno, benzeno, N-butanol etc. e a temperaturas entre 80 e 140Q.C.
Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de sais de adição dos compostos de formula geral(I) estão os ácidos clorídrico, oxãlico e fumárico.
Num estudo inicial determinou-se a afinidade dos compostos descritos no presente invento pelos receptores 5HT^ mediante a técnica descrita inicialmente por Gozlan y Col. (Nature 305, 140-2 (1983) de união e deslocação de radio!igando realizada em tecido obtido de córtex frontal de rata e empregando [δΗ] 8-OH-DPAT como ligando. Os compostos estudados mostram um grau de afinidade pelos ditos receptores semelhante ao da molécula de buspirona (K^ = 1,99 X 10“δ).
Encontrou-se também actividade antihistaminica Hj, de acordo com os ensaios realizados seguindo a técnica descrita por Lefevre y Col. - 3 -
(C. R. Soc. Biol. 156, 183, 1962) com um nível da ordem das mostradas por terfenadina e astemizol, substâncias que foram utilizadas como referência.
Os seguintes exemplos oferecem mais detalhes sobre o invento sem que este fique limitado de modo algum aos mesmos.
Exemplo 1
Preparação de 8-[4-[4-[(3-trif1uorometi1)feni1]-l-piperazini1]buti1]-8-azaspiro [4.5]decano-7,9-diona.
Uma mistura contendo 1,5 gramas (5 mmoles) de (4-aminobutil) 4-(3-trifluorometiDfenil piperazina, 0,83 gramas (5 mmoles) de anidrido 3,3 te-trametilenglutãrico e 20 ml. de pi ridina Ó aquecida em refluxo durante 20 horas.
Em seguida concentra-se no vácuo e o resíduo di solve-se em CH2CL2, lava-se com agua e a fase orgânica seca-se sobre Na^O^ anidro. Concentrando de novo no vácuo obtem-se um Óleo denso que solidifica com hexano/eter em forma de um sólido branco que se filtra, obtendo-se 1,5 gramas (3,3 mmoles 66% rendimento) de um produto cujo ponto de fusão ê 68 - 709C. Os dados espetroscópicos de infra-ver melho e ressonância magnética nuclear confirmam a estrutura de 8-[4-[4-[(3-tn f1uorometi1)feni1]-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona.
Exemplo 2
Preparação do fumarato de 8-[4-[4-(l-etil-benzimidazol-2-il)l-piperazinil]butil]--8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona.
Uma dissolução de 1,5 gr. (5 mmoles) de l-etil-2-[4-(4-amino butil)-l-piperazinil]benzimidazol e 0,83 gr. (5 mmoles) de anidrido 3,3-tetrame tilenglutãrico em 20 ml. de tolueno é aquecida em refluxo num aparelho Dean-Stark, durante 5 horas. Decorrido o tempo de reacção concentra-se o dissolvente a pressão reduzida e o resíduo fica suspenso em água e extrai-se com Cf^C^· A fase orgânica lava-se com água e seca-se sobre Na2S0^ anidro. Evaporando a seguir o dissolvente obtem-se 1,3 gr. de um óleo amarelo. Dissolve-se este Óleo em etanol e juntam-se 0,34 gr. de ácido fumãrico dissolvido em etanol, aquecendo em refluxo durante 15 minutos. Concentrando o dissolvente e cristalizando o resíduo em etanol/eter obtem-se l,13g. (2 mmoles: rendimento 40%) de um sólido branco cujo ponto de fusão Ó 173-1749C e os seus dados de espectroscopia infra-vermelha e
Claims (1)
- - 4 -de ressonância magnética nuclear confirmam a estrutura de fumarato de 8-[4-[4-(1--etilbenzimidazol 2-il )-l-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona. REIVINDICAÇÕES 1§. Processo de obtenção de compostos de formula geral (I) OAssim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que B, representa um átomo de nitrogénio ou um grupo -CH-, n pode tomar os valores inteiros 2 e 4, e Z pode ser o radical (pirimidina-2-i1) amino, o radical 3-tri_ fluorometilfenil e o radical benzimidazol-2-il, substituído na posição 1 por radicais alquilo de cadeia curta ou ainda por um radical fenilmetil com o grupo fenilo substituído na posição 4 por um átomo de F, que se caracteriza por se fa-zarem reagir no seio de um dissolvente apropriado, preferentemente, pi ridina, tolueno e butanol e a uma temperatura adequada compreendida entre 80 e 140Q. C, preferentemente a temperatura de ebulição do dissolvente empregado, o anidrido 3,3-tetrametilenglutãrico com uma amina primaria de fórmula geral (II):(II) em que z, B e n tomam os valores anteriormente citados: 2§. Processo de acordo com a reivindicação anterior que se caracteriza por os derivados de azaspiro[4.5]decano-7,9-diona que se sintetizam serem: 8-[4-[4-(l-etil-benzimidazol-2-il)-l-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-
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| FC3A | Refusal |
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