PT96757B

PT96757B - Processo de preparacao de derivados de indolo e de composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT96757B
Application number: PT96757A
Authority: PT
Inventors: John Bondo Hansen; Lone Jeppesen; Peter Hongaard Andersen; Louis Brammer Hansen; Peter Faarup
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-02-13
Filing date: 1991-02-13
Publication date: 1998-07-31
Also published as: DK37790A; DE69110124D1; IL97105A0; IE910260A1; NO923153D0; AU641482B2; IE69761B1; PT96757A; FI923492A7; FI923492L; ZA91886B; DK0515462T3; JPH05503525A; DK37790D0; IL97105A; US5126363A; EP0515462A1; NO923153L; NZ237066A; ATE123283T1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

757

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa com sede em Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca .

EPÍGRAFE: «

Processo de preparação de derivados de indolo e de composições farmacêuticas

INVENTORES: Lone Jeppeeen , Peter Hongaard Andersen, Louis Brammer Hansen, Peter Faarup, John Bondo Hansen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.® da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca em 13 de Fevereiro de 1990 sob o no. 0377/90

WPi W00 111 ftf M732

160 1907ptl0

PATENTE NQ. 96 757

Processo ds preparação de derivados de indolo e de composições farmacêuticas „ para que

NOVO WORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de indolo de fórmula (I)

na qual R-¹·„ R·², R* e R^ podem ser hidrogénio, ou alquilo inferior opcionalmente substituído por halogéneo; A·⁵* representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo 2 a 4 átomos de carbono;

R° é hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado; A uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo 2 a 6 átomos de carbono; e R⁶ é seleccionado de entre um grupo consistindo em várias estruturas.

processo compreende;

fazer reagir um composto de fórmula geral (II)

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com um composto ds fórmula geral

L~A²~R⁶ (III) seguindo-se, se necessário, a conversão de Z ern hidrogénio, e em seguida a conversão num sal fisiologicamente aceitável» invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo aqueles compostos»

Os compostos do invento apresentam actividade sobre o sistema nervoso central»

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento insere-se no campo dos agentes farmacêuticos que exibem actividade sobre o sistema nervoso central. (SNC).. Mais especificamente_a o invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados do indolo © d© composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a métodos de tratamento. Os novos derivados do indolo sao potencialmente adequados para contrariar (incluindo prevenir, aliviar e curar) certas desordens do SNC.

Desde há muito tempo que se sabe que a serotonina (5-hídroxi-triptamina, daqui ©m diante referida como 5-HT) © um neurotransmissor do sistema nervoso central. Em particular na última década, teve lugar uma intensa pesquisa farmacológica, dirigida a. funções serotonérgicas neurotransmissoras. i~, agora, geralmente aceite que no SNC existem, pelo menos, cinco subtípos diferentes de sítios ou receptores da ligação de 5-HT, tipos que são identificáveis como 5-HT_1A, 5-HT_1b, S-HT_1C, 5-HT₂ ô 5-HTg, respectivamente. A diferenciação entre os subtípos de receptores de 5-HT é baseada, principalmente nas suas características de ligação, caracterizadas pelos ligandos de rádio, específicos. Por exemplo, o ligando 8-hídroxí2(di-n-propilamino)tetralína (8-OH-DPAT) liga-se, com afinidade elevada, a receptores de 5-HTenquanto que outro ligando, um derivado de 2,4(1H, 3H)-quínazolinadíona (nome adoptado: cetanserina) exibe elevada afinidade com o subtipo de receptor de 5™HT₂> Vale a pena notar que nenhum destes ligandos sintéticos tem qualquer semelhança química, seja ela qual for, com o parceiro de ligação fisiológica, 5-HT, Para uma revisão actualizada relativa a ínteracções receptor de 5-HT -ligando faz-se referência a á.R. Rezarás Trends in Pharmacol. Sei: 8 (1987), 501-506.

Vários derivados do indolo que são estreitamente relacionados, do ponto de vista químico, com 5-HT, tal como RU 24969, que é um 3-(tetra-hidropírídina-4-il)-índolo (Ann.Reports Med.Chem. 21 (1986), 42-43) tem elevada afinidade com os sítios de reconhecimento de 5-HT^, mas geralmente ele apresenta apenas uma capacidade limitada na discriminação entre subtípos de receptores de

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e 5~HT_1b.

Observou-se agora, surpreendertemente, que os compostos de fórmula geral (I), apresentada adiante, se ligam, com elevada afinidade, a receptores de 5-HT e„ gue, além disso, alguns dos compostos exibem uma afinidade de substâncialmente maior pelo subtipo 5-HT_1A do que muitos dos ligandos sintéticos conhecidos até agora. Com base na sua especificidade de ligação, estes compostos podem ser classificados como agonistas de 5~HT_1A extremamente potentes e específicos e, como tal, são potencialmente úteis para o tratamento de desordens associadas a disfunções serotonérgicas. Estas disfunções podem estar envolvidas no enfraquecimento da termo-regulação, função da memória, sono e controlo da saciedade do consumo de alimentos e/ou bebida, incluir o álcool. Elas podem também desempenhar desenvolvimento da hipertensão, hiperemesis e de es como depressão, ansiedade ou psicose» a qual pode um papel no tados mentais

Assim, o presente invento proporciona o processo de preparação de novos derivados do índolo, de fórmula geral (I)s

R (I) na qual R¹, R² cada um, seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono, no qual um ou mais átomos de hidrogénio pode estar substituído por halogéneo, por exemplo CF^; OR^ ou COOR' onde R¹' é hidrogénio, alquilo C^„4, arilo ou arilalquilo; halogéneo, por exemplo cloro; e o grupo

-CO-N

160 ±907ptlQ

no qual R® e R^ que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono; A¹ representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo 2 a 4 átomos de carbono; R⁵ é hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado; A² é uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, saturada ou ínsaturada, contendo 2 a 6 átomos de carbono; e R^ é seleccionado do grupo constituído por onde R¹⁰ e R²¹, que podem ser iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo alquilo Cj~3^{9 ou em cc,r|}3unto representam uma cadeia tetra™ ou pentametileno, formando assim, em conjunto com o anel beterocíclico, uma estrutura em anel azaespiro-decanodíona/triona ou- undecanõdiona/tríona;

onde R²² e R·¹·^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquiloC^^^ ou R^J~'~ e R-*·⁰, em conjunto com os átomos de carbono vizinhos, formam um anel de 5 ou 6-membros saturado ou náo saturado, condensado com o anel de 5™membros;

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onde E é -CH2~CH2~j. -CH-CH-, ~Q~ ou ~S~ e a linha a tracejado representa uma insaturação opcional; R¹⁴ e R**·⁵¹, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, um grupo alquilo ou R^l4 a R¹⁵, em conjunto com os seus átomos de carbono vizinhos, formam um anel ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclo-hexano ou ciclo-hexeno condensado com a estrutura em anel bícíclica.

Cus compostos de fórmula I podem ser convertidos dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

em quaisquer invento inclui no seu âmbito todos os isómeros dos compostos de fórmula geral(I) e suas misturas incluindo as suas misturas racémicas.

Os compostos de fórmula geral(I) foram testados relativamene te à ligação a receptores de S-HT e comparados com ligandos conhecidos, pelo seguinte procedimento?

Tecido de cérebro de ratazana (especificado no Quadro adiante) foi homogeneizado usando um homogeneizador Polytron. A pelota final foi ressuspensa em 125 vol (peso húmido de tecido) de tampão.

Em todos os ensaios a incubação foi realizada durante .10 minutos a 37^ÔC„

A marcação do receptor de õ~HT_li3 foi complicada pelo facto de o ligando de ^sH-5-HT disponível ser não selectivo. Contudo, por inclusão no ensaio do agente 8-OH-DPAT selectivo para ·5—ΗΤ_1|ώ|, a marcação do receptor de 5-HT^ pode ser evitada e pode realizai—se uma marcação relativamente selectiva do receptor de 5As condições detalhadas para o ensaio d© ligação do receptor, in......yítro, são listadas abaixo.

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1907ptl0 ~8~

Obtiveram-s© os seguintes resultados

Ligação ao receptor ΙΟκ,θ (nii)

Composto 5”HT_lft ^s_ht18

fâuspirona	20	acima	de	1000
Gepirona	248	acima	de	1000
Ipsapirona	25	acima	de	1000
8-OH-DPAT	o, 4	acima	de	1000

Exemplo 1 26

Exemplo 2 375

480

148

Exemplo acima de 1000

Exemplo 5

2,5 acima de 1000 presente invento proporciona um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, processo esse que é delineado adiante» □m composto de fórmula geral (II)

-ί?^-

R^u,

R^ e A² são definidos como para a fórmula (I) e Z representa E'*> da fórmula (I) ou um grupo convertível em hidro génio (durante um tal processo de alquilação, o azoto do indolo e quaisquer grupos hidróxi livres no anel benzeno podem ser protegidos, por exemplo por benzilação), por exemplo benzilo, pode ser feito reagir com um composto de fórmula geral na qual R

L-A²-R⁶ (III)

1.60

1907ptl0 “Ο-

ΠΗ qual L representa um grupo que se despede, dos quais se prefere halogéneo e, em particular, bromo, e íF & R⁶ são definidos como o foram relativamente ã fórmula (I).,

Muitos compostos representativos de fórmula (II) estão disponíveis no comércio ou são conhecidos da literatura» Outros compostos que são abrangidos pelo âmbito da fórmula (II) podem ser aos

174 preparados por processos que são, na generalidade, análogos da referida literatura» Na Publicação da Patente Britânica 2 703A são descritos processos gerais para a preparação de compostos de fórmula a partir dos quais se podem derivar, por analogia, processos para estabelecer a cadeia •,5

-“A —N—A'*'—

A reacçao pode ser, efeetuada, convenientemente, num solvente orgânico, tal como um solvente aprótico, por exemplo acetonitrilo ou dimetilformamida na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio» Quando o grupo que se despede L é diferente de iodo, sendo por exemplo bromo, a reacção pode ser conduzida na presença de um sal. de iodeto de hidrogénio, por exemplo iodeto de potássio» Usualmente, a reacção é completada com agitação a uma temperatura acima da ambiente» 0 produto reaccional obtido seguido, se necessário, da conversão de Z em hidrogénio, pode ser reconvertido por meios convencionais e, se desejado, submetido a purificação, por exemplo por procedimentos cromatograficos adequados..

su1f atos, ni tratos , por exemoxalatos, produto reaccional purificado pode ser convertido num sal fisiologicamente aceitável» Estes sais incluem sais de adição de ácidos , formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

pio hidrocloretos, hidrobrometos

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Í907ptl0

fosfatos, tartaratos, citratos, fumaratos, maleatos, succínatos e sulfonatos, por exemplo mesilatos.

Se for desejável, podem sujeitai—se saís seleccionados a purificação adicional por recristalização., composto do invento, ern conjunto com urn adjuvante, portador ou diluente convencional e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser posto na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nesta forma pode ser empregue como sólido, tal como comprimido ou cápsula cheia, ou líquido, tal como solução, suspensão, emulsão, elixir ou cápsula cheia com ele, todos para uso oral, na forma de supositório para administração reatai; ou na forma de solução estéril injectável para uso parente rico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, oom ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter -qualquer quantidade <3.1 i vi adora de pertubaçoes do sistema nervoso central, eficaz, adequado, do ingrediente activo, comensurável com a gama de dosagem diária pretendida que se deve usar. Os comprimidos contendo um (1) miligrama do ingrediente activo ou, mais alargadamente, um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, sâo, assim, formas de dosagem unitária representativas, adequadas.

Os compostos deste Invento podem, deste modo, ser usados na formulação d© preparações farmacêuticas, por exemplo, para administração oral e parentêrica a mamíferos, Incluindo seres humanos, de acordo com métodos convencionais da farmácia galénica

Os excipientes convencionais sâo as substâncias portadoras orgânicas ou inogârnícas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentêrica ou oral, que não reajam deleterlamente com o composto activo.

Exemplos de tais portadores são água, soluções salinas,

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1907ptl0 poli-hid rox i etox ί I a ·de magn és ί o, taloo.

—11—

álcoois, polietileno glicôis, óleo de rícino do, gelatina, lactose, amilose, estearato ácido silícíco, rnonoglícérídos e digliceridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e ρ o 1 i v i n i 1 p i r r o 1 i d o n a.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsioriantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam deleteriamente com o composto activo,.

Para administração parentérica, são , particularmente, adequadas as soluções ou suspensões 'irijectáveis, pref erivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de r í. c i η o po 1 i - h i d rox i 1 ado „

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Para aplicação oral, são particularmente adequados os comprimidos, drageias ou cápsulas possuindo talco e/ou um portador ou ligante de hidrato de carbono ou semelhante, sendo o portador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata., Pode usai—se um xarope, elixir ou semelhante quando pode ser empregue um veículo adoçado. Em termos gerais, relativamente às gamas mais alargadas, o composto do invento pode ser distribuído na forma de dosagem unitária, compreendendo 0,05-100 mg, num portador farmaceuticamente aceitável, por dosagem unitária.

Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas convencionais de formação de comprimidos contém:

Composto activo Lactosum Avicei

Amberlite IRP 88 Magn es ί í stea ras

1,0 mg

67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg

1,0 mg

0,25 mg Ph.Eur

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Os compostos do invento, devido ao seu elevado grau de afinidade pelos receptores de 5-HT, são extremamente úteis no tratamento de perturbações ou desordens do sistema nervoso central, quando administrados numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhoria ou eliminação» A importante actividade sobre o SNC dos compostos do invento, oomo se mencionou anteriormente, em conjunto com a baixa toxicidade, proporcionam um índice terapêutico muito favorável» Os compostos do invento podem, assim, ser administrados a um sujeito, por exemplo um corpo animal, incluindo um ser humano, que deles necessite para o tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de uma indicação, associada ao sistema nervoso central e aos receptores de 5-HT, que necessite desse tratamento psicofarmacêutico, podendo se se desejar, estar sob a forma de urn seu sal de adição de ácido, farmaceutícamente aceitável (tal como hídrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, preparado da maneira usual ou convencional, por exemplo evaporação até à secura da base livre em solução com o ácido), ordinariamente, de modo concorrente, simultâneo ou em conjunto com um portador ou diluente farmaceutícamente aceitável, especial e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade psicofarmaceutica, eficaz, aliviadora da pertubação do sistema nervoso central, e, em qualquer circunstância, numa quantidade que seja eficaz no alívio dessa perturbação do sistema nervoso central devido à sua afinidade com o receptor de 5-HT» As gamas de dosagens adequadas são 1-200 miligramas diários, 1-100 miligramas diários e, especíalmerite, 1-30 miligramas diários, dependendo, como é habitual, do modo exacto de administração, da forma na qual é administrado, da indicação para a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário assistente»

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o presente invento..

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EXEMPUQ......1.

1- (4- (i ,3-Dloxo-4,7-eteno~l ,3,3a ,4,4a ,6a_s 7 ,7a~octa-hIdro-2H~ ciclobutCf 3 iso-indol~2~il) buti 1-1-amino)-2--(3-indol.il.)-etano, oxalato

Agítou-se e aqueceu-se , a 60° durante 40 h» uma mistura de triptamina (480 mg; 3,0 mmol), 2-(4~bromobutí1(l,3-díoxo~4,7~ eteno-l,3,3a,4,4a,6a,7,7a-octa-hidro-2H-ciclobutCfjlso-Indolo (Abou-Gharbia et al», 3,. Med. Chem» .1988, 31, 1382-1392) (1,0 3,0 mmol), carbonato de potássio (830 mg; 6,0 mmol) em acetonitrilo (20 ml)» Removeu-se o solvente sob pressão reduzida» Adicionou-se acetato de etilo (30 rn.1), ao resíduo, e em seguida água (30 ml) e sepa.rou-se a fase orgânica» A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas, obtendo-se urn óleo que foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel 60 com acetato de etilo ajustado para acetato de etilo/metariol 4;1» 0 composto do título foi Isolado sob a forma de oxalato» P»f» 209— 210°C» EM (70 eV); m/z 416 (2%, M+l) 415 (2%, M⁺), 285 (100), 256 (7), 214 (4), 130 (27)„

CXEMPLO.....2 l-(4~Ftalimidobutil-l~amino)~2-(3~Indolil)~etano, oxalato

Agitou-se e aqueceu-se, a 60°C durante 40 h, uma mistura de triptamina (1,28 g; 8,0 mmol), N~(4~bromobutil)ftalimída (2,25 g; 8,0 mmol), carbonato de potássio (2,2 g; 16 mmol) em acetonitrilo (60 ml)., Removeu-se o solvente sob pressão reduzida» Adicionou-se acetato de etilo (75 ml), ao resíduo, e em seguida água (75 ml) e separou-se a fase orgânica» A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x75 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Mg8Q₄), filtradas e evaporadas, obtendo-se um óleo que foi submetido a cromatografIa flash em sílica-gel 60 com acetato de etilo» 0 composto do título foi isolado sob a forma de oxalato»

P.f» 215-218 °C» EM (70 eV); m/z 362 (2%, M+l), 361 (1%, M⁺) , .231 (100), 202 (8), 160 (30), 130 (31)„

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l™(4-(Cís”4-ciclo~hexfôno-l,2-dícarboxamido)butil-l-amino)-2-(3indolí. l)-etano, oxalato

Agitou-se e aqueceu-se, a 60°C„ durante 40 h, uma mistura de triptamina (620 mg: 3,9 mmol), N~(4-bromobutil)-cis-4-ciclohexeno-l,2-dícarboximida (1,1 g; 3,9 mmol), carbonato de potássio 1,1 g; 8,0 mmol) em acetonitrilo (30 ml). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml), ao resíduo, e em seguida água (.50 ml) e separou-se a fase orgânica. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x50 rnl) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS0₄), filtradas e evaporadas, obtendo-se um óleo que foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel 60 com acetato de etilo. 0 composto do título foi isolado sob a forma de oxalato. P.f. 166-167⁰C. -*Ή RMN (DMSO + D₂0, 400 MHz) 7,60-6,95 (m, SH) , 5,85 (m, 2H) , 3,35 (rn, 2H) , 3,20-3,10 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 3,00-2,90 (m, 2H) , 2,452,10 (m, 4H), 1,50 (m, 4H).

EXEMPLO 4 l-(4-(7,9™0íoxo™8-azaespiroC4,5jdecano-8-il)butil-l-amino)-2-(5metoxi-3-indolil)-etano, oxa1ato

Agitou-se e agueceu-se, a 60°C. durante 40 h, uma mistura de S-metoxitriptamina, hidrocloreto (500 mg; 2,2 mmol), 8-(4bromobutil)-8-azaespirof4,5jdecano-7,9-díona (665 mg: 2,2 mmol), carbonato de potássio (550 mg,·; 40 mmol) em acetonitrilo (20 ml). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (30 rnl), ao resíduo, e em seguida água (30 ml) e separou-se a fase orgânica. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS0₄), filtradas e evaporadas, obtendo-se um óleo que foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel 60 com acetato de etilo ajustado para acetato de etilo/metanol (4:1). 0 composto do título foi isolado sob a forma de oxalato. P.f. 109,5-110°C„ ^H

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1907ptl0 -15RMN (DMSO 1 D₂0, 400 MHz) 7,30-6,70 (rri, 4H) (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 3,00-2,90 (in, 1,65-1,35 (m, 12H)4H) ,

EXEMPLO 5 l™(4-(l,3-Dioxo-4,7-eteno-l,3,3a,4,4a,6a,7,7a-octa-hídro-2HciclobutCf (|iso-indol-2-il)butil-l“amino)“2-(5-metoxí”3-indolil)” etano, oxalato

Agitou-se e aqueceu-se, a 60*C- durante 16 h, uma mistura de

5-metoxitríptamina, hidrocloreto (500 mg; 2,2 mmol), 2-(4-(bromobutíl)-l,3”dioxo“4,7-eteno-l,3,3a,4,4a,6a,7,7a~OCta-hidro-2H” cíclobut£fjiso-indolo (740 mg; 2,2 mmol), carbonato de potássio (550 mg; 4,0 mmol) em acetonitrilo (2.0 ml)- Removeu-se o solvente sob pressão reduzida- Adicionou-se acetato de etilo (30 ml), ao resíduo, e em seguida água (30 ml) e separou-se a fase orgânica» A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas, obtendo-se um óleo que foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel 60 com acetato de etilo ajustado para acetato de etilo/metanol (4:1)- 0 composto do título foi isolado sob a forma de oxalato- P„f„ 122-123*0- EM (70 eV): m/z 445 (1%, Μ*) , 285 (100), 256 (7), 174 (6), 160 (28), 146 (4)EXEMPLO 6

4-(7,9-Dí.Gxo~8”azaespi.roL4,53doc&nQ-8~i.l)butil-2~(5-metoxí-3~ iridolil)~etil~metílamina, oxalato

Agitou-se e refluxou-se, durante 8 h, uma mistura de 3-(2-metilaminoetil)indolo (1,0 g; 5,7 mmol), 8-(4-bromobutí1)-8-azaespirOf4,5)!decano-7,9-diona (1,7 g; 5,7 mmol) e carbonato de potássio (1,4 g; 10 mmol) e, em seguida, concentrou-se in.......vacuoDissolveu-se o resíduo em ãgua e extractou-se com acetato de etilo (três vezes)- As fases orgânicas combinadas foram secas

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sobre MgSO^ e evaporadas, obtendo-se um óleo que foi submetido a cromatografía flash em sílica 60, com acetato de etilo. 0 produto foi dissolvido em acetona e adicionou-se ácido o?xálico (500 mg em 5 ml de acetona) para precipitar o produto desejado. P.f. > 80°C, dec» EM (70 eV) s m/z 396 (2%, MH), 395 (M*, 1%), 265 (100%), 222 (17%), 180 (5%), 130 (30%).

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Claims

1 - Processo de preparação fórmula geral (I) de um derivado de indolo de na qual R·¹, l·'?, R³ e R.^que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono, no qual urn ou mais átomos de hidrogénio podem estar substituídos por halogéneo, por exemplo CF^; OR' ou -COOR' onde R' é hidrogénio, alquilo arilo ou arilalquilo; halogéneo, por exemplo cloro; e o grupo

R^£

-CO-N na qual R® e R^ podem ser iguais ou diferentes, representando cada um hidrogénio ou alquilo inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono; A'** representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo de 2 a 4 átomos de carbono; R^s é hidrogénio ou um grupo alquilo C^„5 linear ou ramificado; A^ é uma cadeia de hídrocarbonetos linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo de 2 a 6 átomos de carbono; e R^to é seleccionado do grupo consistindo em

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1907ptl0 na qual R^ e R·^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo ou R¹⁰ e R-¹--¹' em conjunto representam uma cadeia tetra- ou pentametileno, formando assim, em conjunto com o anel heterocíelieo, uma estrutura em anel aza™ esp i ro-decanod i on a/1 rion a ou- u n decan od ion a/tr1on a s na qual R¹·² e R^³, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo ou e R'³, em conjunto com os seus átomos de carbono vizinhos, formam um anel saturado ou não saturado de 5 ou 6 membros condensado com o anel de 5 membross na qual E é -CH_?-, -0- ou -S- e a linha a tracejado representa uma irisatu ração opcionais R^⁴ © R**·^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, um grupo alquilo C^-g? ou R¹''¹ e R*·^, em conjunto com os seus átomos de carbono vizinhos, formam um anel ciclopropano» ciclobutano, ciclobuteno, ciclo-hexano ou ciçlo-hexeno condensado com a estrutura bicíclica em anel, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula geral (11)

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1907ptl0 na qual (I) e Z hidrogén

R¹, R², R³, representa R-¹ @ (jji _são da fórmula definidos (I) ou um io, com um composto de fórmula geral como para a fórmula grupo convertivel em (III) l-a²-r⁶ (III) na qual L representa um grupo que se despede e A² e R⁶ são definidos como o foram relativamente à fórmula (I), seguida, se necessário, pela conversão de Z em hidrogénio, e em seguida o composto assim obtido pode ser convertido num sal fisiologicamente aceitável„

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 1-(4-(7,9-dioxo-8-aza espiroC4,S>~ decan-8-ίl)butíl-l-amino)-2-(5-metoxi-3-indolí1)-etano, oxalato; 1-(4-(1,3-d i-oxo-4,7-eteno-l, 3,3a, 4,4a, 6a, 7,7a~octa~hidro~2H.~ -cíelobutCf jíso-indol-2-ΐ l)buti l-l-amino)~2~(S~-m©toxi~3~índolil)~ -etano, oxalato.

3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal fisiologicamente aceitável com um portador fisiologicamente compatível.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 3 por a quantidade de ingrediente activo ou de um seu caracterizado sal de adição

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1907ptl0 -20de ácido, farmaceutioamente aceitável, estar entre 0,1 mg e mg por unidade de dosagem.