PT96814B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acido trans-retinoico e acido azelaico - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acido trans-retinoico e acido azelaico Download PDF

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Description

SCHERING S.p.A. e CILAG S.p.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
CONTENDO ÃCIDO TRANS-RETINÕICO E ÃCIDO AZELAICO
A presente invenção refere-se a preparações dermato lógicas que contêm ácido trans-retinóico (tretinoína) e ácido azelaico como ingredientes activos.
Existem estudos recentes que documentam a acção des. pigmentadora do ácido trans-retinóico e do ácido azelaico; esta propriedade é utilizada para a preparação de composições eficazes para o tratamento de algumas formas inestéticas de hiper-cromatismo epitelial (melanose), bem visíveis especialmente no rosto e nas mãos.
Descobriu-se agora que uma associação de ácido trans-retinóico e de ácido azelaico exibe uma acção despigmen. tadora análoga à que se obtém utilizando os dois ingredientes activos separadamente, mas que os resultados são já evidentes decorridos três meses de terapia. Pelo contrário, quando se utilizam as duas substâncias separadamente, é necessário um tratamento de pelo menos seis meses para se observar o efeito desejado.
ácido trans-retinóico (Patente de Invenção Norte-Americana N2 4603146, pedido de Patente de Invenção Europeia EP-A-0230498) e, com menor significado, o ácido azelaico (pedido de Patente de Invenção Europeia N2 0336880) exercem uma acção preventiva- e reparadora dos tecidos que sofrem alterações morfológicas devidas ao envelhecimento fisiológico e às lesões provocadas por exposição crónica a radiação actínica.
As acções anti-senescência e anti-fotossenescência do ácido retinóico ocorrem através do controlo de mecanismos que governam a regulação da replicação celular normal ao nível da pele e paralelamente estimulam a função diminuída de estruturas presentes na derme (fibroblastos, micro-circulação, etc.). A expressão clínica dessas alterações teciduais consiste no aparecimento de rugas (de inten. sidade variável), pigmentações anómalas, hiperceratose focal, evidência nítida de ostia foliculose, modificações da compacidade e da tonicidade de pele.
A associação dos ácidos trans-retinóico e azelaico demonstrou ser terapeuticamente mais eficaz do que esses ingredientes activos separados, no sentido de proporcionar o controlo e uma acção reparadora das estruturas da pele altera, das pelo envelhecimento e pela foto-exposição. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas por pacientes de qualquer idade para os quais seja adequado o tratamento de modificações da pele (visíveis e invisíveis) que respondam bem aos ácidos trans-retinóico e azelaico e suas associações.
As composições que são objecto da presente invenção, e que são adequadas para administração tópica, podem ser preparadas recorrendo a técnicas bem conhecidas e utilizando excipientes adequados, tais como, por exemplo, os que se encontram descritos em Remington1s Pharmaceutical Sciences Handbook, Nova Iorque, Mack Pub. Co.
Como exemplos de formulações adequadas, referem-se os cremes, unguentos, gel, loções emulsões e semelhantes.
A percentagem em peso de ácido trans-retinõico, re lativamente â quantidade total de composição, está compreendi, da entre 0,005% e 0,05%, de preferência entre 0,01% e 0,025%, ao passo que a quantidade de ácido azelaico está compreendida entre 10% e 30%, de preferência entre 15% e 25%.
A forma de administração e a duração do tratamento serão determinadas normalmente por um médico mas, geralmente, será suficiente uma ou duas aplicações diárias, durante um pe riodo compreendido entre 1 e 6 meses, para proporcionar resul tados clinicamente evidentes.
Seguidamente, apresentam-se sob a forma de um quadro alguns exemplos de formulações. Apresentam-se também os resultados obtidos em experiências clínicas comparativamente com os ingredientes activos não combinados um com o outro.
EXEMPLOS DE COMBINAÇÕES (CREMES) DE ACORDO COM A INVENÇÃO
EX. 1 EX. 2 EX. 3
Acido Azelaico 20,00 20,00 20,00
Acido Retinóico 0,01 0,02 0,05
Butil-Hidroxi-Tolueno 0,10 0,10 0,10
Estearato de Polioxilo 40 2,30 2,30 2,30
Álcool Estearílico 1,38 1,38 1,38
Acido Esteárico 8,73 8,73 8,73
Meristato de Isopropilo 4,60 4,60 4,60
Goma de Xantano 0,30 0,30 0,30
Acido Sórbico 0,20 0,20 0,20
Agua Destilada 62,38 62,37 62,34
Utilizou-se numa amostra de 120 pessoas um produto
sob a forma de um creme contendo 20% de um ácido azelaico e ácido retinóico em duas concentrações diferentes (0,01% e 0,025%), para avaliar o efeito anti-fotossenescência e a actividade despigmentadora.
A avaliação do efeito anti-fotossenescência foi efectuado em 90 pacientes (dois dos quais eram homens) e a avaliação da actividade despigmentadora foi efectuada em 30 mulheres que sofriam de melanose facial.
Os pacientes foram fotografados decorridos 1, 3 e 6 meses de tratamento. Foram feitos moldes de pele da região látero-orbital, com material de silicone em cerca de 50% de pacientes sujeitos a tratamento anti-fotossenescência no , X’ *?
instante zero e decorridos 6 meses. Os moldes cutâneos foram examinados recorrendo â técnica de análise perfilométrica por computador.
Durante o período de experimentação ocorreram 18 desistências (por razões pessoais e não por razões de tolerância) . Os eventuais problemas de tolerância ao produto (sen sação de queimadura, coloração ligeira) ocorreram apenas durante os primeiros dias de tratamento e foram facilmente ultrapassados alternando a aplicação nocturna do produto com um dia de descanso.
ACTIVIDADE DESPIGMENTADORA
A actividade despigmentadora do produto tornou-se evidente logo a partir do terceiro mês em cerca de um terço dos casos tratados e foi comparada com a que se obteve com ácido azelaico ou com ácido retinõico utilizados isoladamente em experiências anteriores, mas após muitos longos períodos de tratamento (6 meses ou mais).
ACTIVIDADE ANTI-FOTOSSENESCÊNCIA
Avaliou-se a actividade anti-fotossenescência do produto não só clinicamente (por fotografia), mas também por análise perfilométrica sofisticada de moldes cutâneos e compa rou-se com observações análogas efectuadas em moldes de pacientes tratados com ácido azelaico ou com ácido retinóico utilizados isoladamente. Os resultados obtidos são apresenta6 dos mais adiante.
Avaliação instrumental do efeito anti-fotossenescência da associação de ácidos azelaico e retinóico por utili. zação tópica.
ANÁLISE PERFILOMÉTRICA
Num grupo de pacientes tratados com a associação procedeu-se a análise utilizando 15 moldes seleccionados entre os 52 disponíveis.
Por comparação para o mesmo período procedeu-se a análise de 17 moldes de pacientes com a mesma idade submetidos a tratamento tópico com 0,05¾ de ácido retinóico e de 12 moldes de pacientes tratados com 20% de ácido azelaico.
RESUMIDAMENTE:
a) 20% de ácido azelaico = 12 pacientes
b) 0,05% de ácido retinóico = 17 pacientes
c) associação de ácidos retinóico/azelaico = 15 pacientes.
Para efectuar o estudo perfilométrico foram prepados contramoldes de resina dura de silicone, antes e após o tratamento, sobre a mesma porção de pele, considerando duas rugas principais como ponto de referência. Foram considerados os parâmetros seguintes: três para enrugamento (RA, RZD, RT), 2 para a densidade de pico (NR, D) e 1 para o comprimento do perfil (Lo). Os resultados obtidos para os diversos parâmetros podem ser resumidos do modo seguinte:
Parâmetro RT
Enrugamento máximo.
A distância entre as linhas tangentes aos picos no intervalo do comprimento do perfil medido.
AZ = ácido azelaico Basal = 40,5
Resultado não significativo,
RA = ácido retinóico Basal = 33,4
Resultado não significativo,
AR+AZ = ácido retinóico + ácido azelaico
Basal = 45,7 e aos sulcos,
Final = 39,9
Final = 30,4
Final = 36,8
Resultado altamente significativo.
Parâmetro RZD
Profundidade média.
Valor médio da largura de perfil filtrado, medida de cinco comprimentos de bases adjacentes.
AZ = ácido azelaico Basal = 26,2
Resultado não signigicativo,
RA = ácido retinóico Basal = 21,9
Resultado não significativo,
RA+AZ = ácido retinóico + ácido azelaico
Basal 30,7
Resultado altamente significativo .
no intervalo
Final = 25
Final = 19,4
Final = 24,8
Parâmetro RA
Valor médio do enrugamento.
Valor médio de todas as ordenadas do perfil filtrado (a partir de erros de forma e enrugamento, em amplitude absoluta, no intervalo do comprimento de medição).
AZ = ácido azelaico Basal = 4,2 Final = 4,1
Resultado não significativo,
RA = ácido retinóico Basal = 3,5 Final = 3
Resultado não significativo,
RA+AZ = ácido retinóico + ácido azelaico
Basal = 4,67 Final = 3,5
Resultado altamente significativo.
Após o tratamento, o micro-enrugamento da pele é re duzido de modo estatisticamente significativo utilizando uma associação de ácido retinóico e ácido azelaico.
Também se observou uma redução do enrugamento utili lizando apenas ácido trans-retinóico e ácido azelaico durante um período de seis meses relativamente aos parâmetros considerados, mas esta redução não foi estatisticamente significativa.
Parâmetro NR
Número de picos.
número de picos foi contado recorrendo ao critério de densidade D, mas tomando como referência o perfil de 10 mm.
AZ = ácido azelaico Basal = 328,8 Final - 375,9
Resultado não significativo,
RA = ácido retinóico Basal - 123,1 Final = 181 v
Resultado não significativo,
RA+AZ = ãcido retinóico + ácido azelaico
Basal = 1131,3
Resultado altamente significativo.
Final = 1602,9
Parametro D
Densidade.
Número de picos (ou sulcos) do perfil filtrado, reunidos numa faixa específica delimitada pelas paralelas secantes à linha média, designadas por (superior) e (inferior) e relaci£ nadas com o comprimento medido.
AZ = ãcido azelaico Basal = 68,8 Final = 78,2
Resultado não significativo,
RA = ácido retinóico Basal = 29,1 Final = 42,1
Resultado não significativo,
RA+AZ = ácido retinóico + ãcido azelaico
Basal = 236,1 Final = 328
Resultado altamente significativo.
Parâmetro Lo
Evolução do perfil.
Comprimento da evolução do perfil filtrado.
AZ = ãcido azelaico Basal - 1,221 Final = 1,232
Resultado não significativo,
RA = ãcido retinóico Basal - 1,108 Final - 1,118
Resultado não significativo,
RA+AZ = ãcido retinóico + ãcido azelaico = 1,674 Final = 1,732
Basal i
Resultado não significativo.
A partir dos resultados anteriores é evidente que a aplicação da combinação de ácidos trans-retinóico e azelaico induziu um aumento da densidade de pico. Isto significa o retorno a uma textura de pele do tipo juvenil.
Os ácidos azelaico e trans-retinóico isoladamente demonstraram não possuir melhor actividade susceptível de incrementar os parâmetros de densidade de pico quando comparados com a sua associação.
CONCLUSÃO
Os resultados das pesquisas clínicas e laboratoriais efectuados para demonstrar a eficácia do creme contendo uma associação de 20% de ácido azelaico e 0,01% a 0,025% de ácido trans-retinóico permitem obter as conclusões seguintes:
1) A actividade despigmentadora aumentada sobrepõe-se praticamente â que se consegue com produtos constituídos apenas à base de ácido azelaico, os quais foram previamen. te testados (cerca de 35% de regressão das lesões), mas a actividade despigmentadora ocorre mais rapidamente com a associa, ção (cerca de 3 meses contra 6).
2) A notável actividade anti-senescência é inques. tionavelmente verificada a partir da análise perfilométrica de moldes que permitem evidenciar o modo como a associação de áci dos azelaico e trans-retinóico induz uma diminuição do micro-enrugamento da pele superior a que se consegue com ácido aze/ 11 laico ou com ácido trans-retinóico isoladamente.
Em conclusão, a associação assegura uma actividade despigmentadora rápida e satisfatória em casos de melanose fa ciai e demonstra ser particularmente eficaz para reduzir o micro-enrugamento da pele, uma das expressões clínicas mais significativas em relação a lesões da pele originadas pelos processos de foto-exposição e de envelhecimento.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. - Processo para a preparação de composições dermatológicas, caracterizado. pelo facto de se incorporar ácido azelaico e ácido trans-retinóico em concentrações compreendidas entre 10 e 30% e entre 0,005 e 0,05% (peso/peso), respectivamente, em associação com agentes auxiliares de formulação apropriados.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incorporar ácido azelaico e ácido trans-retinóico em concentrações de 20 e 0,01% (peso/peso), respectivamente .
    è‘
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incorporar ácido azelaico e ácido trans-retinóico em concentrações de 20 a 0,025% (peso/peso), respectivamente.
PT96814A 1990-02-20 1991-02-19 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acido trans-retinoico e acido azelaico PT96814B (pt)

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