PT96862B - Processo para a preparacao de hexahidrobenz{cd}indoles substituidos - Google Patents

Description

ELI LILLY AND COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HEXAHIDROBENZECD3ÍNDOLES SUBSTITUÍDOS agMâRIft^ESCRinvA

RESUMO

O presente invento diz respeito a um processo para a pjreparação de um composto de fórmula

?

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R , Ff e B sao como a seguir definidos e £3 é por exemplo FCO-em que Ff’ é por exemplo Cj-Cgalquilo» Este composto pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula

NR¹R²

2 4 9 10 em que R , R , R , R e R são por exemplo hidrogénio; B é um grupo bloqueador de amino; com CO e Q-H na presença de um catalisador de paládio. Estes compostos são úteis no tratamento de estados doentios que possam beneficiar com uma alteração da função de receptores 5-HT

Campo do Invento

Este invento relaciona-se com os campos da química orgânica sintética e química farmacêutica e envolve hexahidrobens Ccdlindoles que são úteis na modificação da função da serotonina no corpo.

Antecedentes do Invento

Nos anos mais recentes tornou—se aparente que a serotonina neurotransmissora C5~hidraxitriptamina is 5-HT) está associada com um número de fenómenos fisiológicos tais como a secressão, ansiedade, depressão, disfunção sexual, emese, memória, hipertensão, apetite, e sono. CBlennon, R.A., J. Med. Çhem«, 50, í (1987)3, Múltiplos receptores têm sida encontrados para 5-HT. estes receptores têm sido classifiçados como receptores 5-HT, 5-HT.,, 5-HTe 5-HT-, sendo o primeiro classificado adicional mente como 5-HT

IA’

HT_1B,

5-Hi_iC e

HT

ID*

A actividade ligante de um composto a um ou mais destes receptores 5-HT tem sido reconhecida como sendo vaticinadora de actividade fisiológica do composto,

Flaugh na Patente U.S. No. 4,576.959 (emitida em 1986) revela uma família de ó-substituído-4-dialquilamino-t,3,4,5-tetrahidrohenzCcdlindoles a qual mostra, a afinidade de ligação para receptores 5-HT e são descritos como agonista de serotonina central, Leander na Patente U.S. 4.745.126 (1988) revela um método para tratamento da ansiedade em humanos empregando um derivado de 4-substituido™i ,3,4,5-tetrahidrobenzCcd3indole-6-carhoxamida ,

U.S. No

Certas indolinas têm sido referidas, 4.110.339 de Bach et al (1978), Flaugh como na Patente et al., 3. Med.

Chem., 51. pp 1746-1753 (1988), Flaugh na Patente U.S. Ne» 4,576,959 e na European Patent Application 0153083 (publicada est 1985). Estas foram utilizadas como intermediárias na preparação dos indoles correspondentes.

Foi agora descoberto que certos 4- e 6-substituídos he!íahidrohenzCcd3indoles (indolinas) particularmente certos estereoisómeros de tais indolinas são úteis no tratamento de condiçSes que requerem a alteração de receptor 5—HT._Λ no corpo.

X M

Foi descoberto o isómero 2aS, 4R como sendo particularmente útil.

Sumário do Invento

Este invento diz respeito a um composto de Fórmula IA

em que:

hidrogénio,

C₁-C^ alquilo, ^C-^”C₄ slquenilo,

Cj-C^alquilo —(CH_) Síth-C 2 n í

Cj-C^alquilo

Jl substituído por fenilo, ciclopropilmetilo, —C-R , .alquila) ou -CCH_,> CCONR^RR' é hidraqénio, ou C-^-C^alquenilo, ciclopropilmetilo;

/ξ 5 h *

Q é OR·’., SR, NR R ou hidrogénios

R‘' é C^-C^alquilo, C^-Cgalquilo substituído , arilo, substituído arilo, ariloCCj-C^alquilo), arilo substituído (Cj-C^··alquilo), ou C_T-C-.cicloalquilo?

O -4 —

R é hidrogénio, C^-C^slquilo, C^-C^haloalquilo,

Cj-C^alcoxi ou. fenilo?

R'^_i e R sSo independentemente hidrogénio, C^-C^alquilo,

C,-C.alquilo substituído por fenilo, fenilo, ou em conjunto * ** 3 6 formam um anel heterooíclico C-^-C^ com a condição de que R’ e R^u •»3 1»} não sejam ambos hidrogénio?

1A

R e R' sSo independentemente hidroqénio, um C,-C_P· alquilo, ou um C ~C cicloalquilo?

W n é 1 até 4?

B ê hidrogénio, C^-C^alquilo ou um grupo bloqueador de amino?

X é oxigénio ou enxofres e um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento adicionalmente diz respeito a um estereoisómero substancialmente puro de um composto da Fórmula IB

-6-X.

em ques

X u

A é C-Q, hidrogénio, CN, N0„, NR⁵R⁶, NHCCOJR⁶,

-NHSOJR⁶, CONH„, XíC.-C_aalqui ε Q, 8, X, R¹, R², definidos; e as posições 2a respectivamente; e um seu sal

o), OH, O-acilo, O-benzilo ou CF^;R’~, R” e R^c são como anteriormente e 4 têm a configuração de Se R farmaceuticamente aceitável»

Outra execução do invento é caracterizada por uma formulação farmacêutica que compreende um composto de Fórmula IA ou IB em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, seu excipiente ou diluente.

Uma execução adicional do invento consiste num método para se efectuar uma resposta biológica num receptor 5-HTj^ por administração a um doente de uma quantidade eficaz de ura composto de Fórmula IA ou IB como anteriormente definido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, Mais particularmente, execuções adicionais envolvem tratamento de uma variedade de funções no carpo por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula IA ou IB como anteriormente definido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento é caracterizado adicional por um processo para a preparação de fórmula numa execução um composto de

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável o qual é caracterizado por·

a) reacção de um composto de fórmula

em que;

R é hidrogénio, C.-C^alquilo, C^-C^-alquenilo, ciclo*’ - — propilmetilo, C.-C^ alquilo substituído por fenilo, -COR ,

-ÍCH) SíC.-C, alquilo) ou -CCH,,) CONR^JR‘^U; η 1 4 a£ n

R^-4- é hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-C_A alquenilo, ou ciclopropilmetilo;

n é 1-4;

R ê hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-C^ haloalquilo, Cj-C^ alcoxi ou fenilo;

tfò

R e R ” sSo indspendantamente hidrogénio, Cj-C^ alquilo, ou 0^.-0-, cicloalquilo; e

B ê um grupo bloqueador de ansino;

com CO e 0-H na presença de um catalisador de paládio para fornecer um composto da fórmula

em que;

R¹,

R·⁴· ε B são como anteriormente definidos e Q é R'“‘Oou R R FMR- é alquilo, substituído C^-C_Qalquilo, arilo, arilo substituído» aril ÍC,-C_P alquilo), arilo substituído <C,-C„ 1 4· χ 4 alquilo), ou C^-C^ cicloaiquilo; e

R'“ e R são independeu temente hidrogénio.

alquila, Cj-C^ alquila substituída par um grupo fenila, fenila, ou em conjunta formam um anel heterocíclico C^-C^, com a condição de

6 ^-s que R e R não sejam ambos hidrogénio5

b) reacção de um composto de fórmula

com R’“'XH para fornecer um composto de fórmula

em que

X é oxigénio ou enxofre; e

R , R·”^-, R^a e B são como anteriormente difinidos;

c) reacção de uns composto de fórmula

em que 5 o

R e R”^- são como anteriormente definidos u

com Y-C-GR³ em ques

-liR é coroo anteriormente definido e Y é um grupo disso ciável, para fornecer um composto de fórmula

em que R^, R^-, e R~ sãio como anteriormente definidos, ou com Y-C-NR⁵R*, para fornecer um composto de fórmula

em que;

R^R'

R”

R” e Y são coma anteriormente definidos;

d) substituindo o grupo B bloqueador de í—azoto de um composto de fórmula

por hidrogénio para fornecer um composto de fórmula

em que s

R¹, R^J _? X e Q são como anteriormente definidos e B é grupo hloqueador de amino.

um

13·

Numa nutra execução o Invento é caracterizado por um processo para a preparação de um composto de fórmula em que:

U u

A é hidroqénio, Q-C- , NR⁵R^&, NHCíO)R^è, íMHSO^R' %R^W,

O-acilo, O-benzilo? ou CF-₅-;

R Ê hidrogénio, Cj-C^ alquilo, C.-t/ alquenilo, ilo, C^-C^ alquilo substituídí

-<Cm> SÍC.-C. alquilo), ou -<CH.-,) eOÍMR^VR^W5 z. η i 4 · · z π ciclopropilmetilo, C..-C. alquilo substituída por fenilo -COR' * * . .« .-. V J.Ç7 ciclopropilmetilo;

R*· é hidrogénio,, C,-C. alquilo, C^-C. alquenilo ou i Μ- λ

Q ê 0R~‘, SR^-', SMR^sR^w ou hidroqénio;

R^-' é ^cj“^cg alquilo? substituído C^-Cg alquilo, arilo? arilo substituído, arilo íCj—alquilo), arilo substituído <C^-C_A alquilo), ou C-^-Cy cicloalquilo;

η é 1-4

R é hidrogénio, C^-C^ alquilo, haloalquilo,

Cj-C^ alcoxi, ou fenilo§

R^u e R^w são independer?temente hidrogénio, um C^-C^ alquilo, um C^-C^ alquilo substituído por um grupo fenilo; feni.lo, ou. em conjunto formam um anel heterociclico 0--0^-5

10

R e R sao independentemente hidrogénio, CJ-C^ alquilo, ou C_c-C„ cicloalquilo com a condição de que quando 9 IO^{1 1} dos R ou R é cicloalquilo o outro é hidrogénios um

X è oxigénio ou enxofre? s a configuração na posição 2a é S e na posição 4 é R por substituição com hidrogénio o grupo B bloqueador de amina de um composto de fórmula

em ques

A, R¹, e R^x são como anteriormente definidos.

Descrição Detalhada do Invento

Como aqui utilizado, o termo alquilo representa uma cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono indicado. Por _BKemplo, grupos «q-C, alquilo ssto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo e Terc— -butilo. Grupos C^-C^ alquilo incluem os indicados para C^-C^ alquila assim como n-pentilo, 2-metiIbutilo, 3-metiIbutilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, 3-etilpentilo, 2-metilhexila, 2,3-dimeti1pentilo, n-octilo, 3-propi1pentilo, 6-metilheptilo, e seme1han tes.

termo Cj-C, alquenHo» refere-se a grupos alquilo olefinicamente insaturados tal como -CH^CH-Ci-L,,

-CH<CHUCH=CH^ e semelhantes.

O z termo “arilo® significa uma estrutura aromática carboxilica. Exemplos de tais estruturas em anel são fenilo, naftilo, e semelhantes» □ termo cicloalquilo significa uma estrutura carboxilica alifática tendo o número indicado de átomos de carbono no anel» Por exemplo, o termo C^-C- cicloalquilo siqnifica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo» termo “arila (Cj-C^ alquilo) significa uma estrutura carboxilica aromática unida a um grupo C.,-C^ alquilo» Exemplos de tais grupos são benzilo, feniletilo, *—metilbenzilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, R-naftilmetilo, 4-feníIbutilo, e semelhantes» Igualmente o termo arila CCj-CL» alquilo) sigsnifica uma estrutura carboxilica aromática unida a Cj-C^ alquilo»

grupos C^-C^ alquilo, arilo, arilo (C^-C^ alquilo), e arilo (Cj -C^ alquilo) podem ser substituídos por uma ou mais porções. Tipicamente arilo e/ou alquilo substi tuintes são C.,-C^ alcoxi, halo, hidroxi, C.-C^. tioalquilo, nitro, e semelhantes.

Além disso, os grupos arilo, arilo(C,“C„ alquilo) e arilo (C.-C-, X *t X ·ί>

alquilo) também podem ser substituídos por C.j-C_, alquilo ou um X ·->

grupo trifluorometilo.

termo Cj-C^. alquilo'·* anteriormente referido significa qualquer um de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo? o termo “C^-C_? alcoxi significa qualquer um de metoxi, etoxi, n-propoxi, e isopropoxij o termo halo** significa qualquer um de flúor, cloro, bromo, e iodo; e o termo “C^C^ tioalquilo** significa qualquer um de metiltio, etiltio, n-propiltio, e isopropiltio.

Exemplos de C^-Cg alquilo substituído são metoximetilo, trifluorometilo, õ-clorohexilo, 2-bromopropi1o, 2-etoxi~4-iodo~ butilo, 3—hidroxipentilo, metiltiometilo, e semelhantes.

Exemplos de arilo substituído m-iodofenilo, ρ-tolilo, o-hidroxifenilo, £<metiltio)fenilo, m~trifluorometilfenilo, lo, q-í5-cloro)-naftilo, e semelhantes.

são g-faroroofeni1o, ll- C 4-hid rox i) naf tilo, 2-cloro—4-metoxifeniExemplos de arilo substituído CCj-C^ alquilo) são q-c1oroben silo, o-metox ibensilo, m~ < meti1tio)-α-meti1-ben silo,

3-Í4’ -trif luorometil fenil í-propilo, o-iodobenzilo, a-fnetilbensilo, e semelhantes.

termo anel heterocíciico

-i o piperidina, morfolina e semelhantes.

inclui pirrolidina.

termo “grupo bloqueador de amino é utilizado como é frequentemente utilizado na química orgânica sintética, para referir um grupo que impede um grupo amino de participar numa reacção efectuada num qualquer outro grupo funcional da molécula, mas que pode ser removido da amina quando for desejado. Tais grupos são debatidos por T.W. Sreene no capítulo 7 de Protective Groups in Qrqanic Syntesis, John Wiley and sons, New York, 1931, e por J.W. Barton no capítulo 2 de Protective Brougs in Qrqanic Chemistry» J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973, os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exemplas de tais grupos incluem aqueles da fórmula -COOR em que R inclui tais grupos como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, i-metil-l-feniletil, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, benzilo, g-nitrobenzilo, g-nitrohenzilo, e 2,4-diclorobenzilo, benzilo e benzilo substituído tal como 3,4-dimetoxibenzilo, q-nitrobenzilo, e trifenilmetilo; grupos acilo e acilo substituído tal como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, e g-metoxibenzoilo? e outros grupos tal como metanossulfonilo, g-toluenossu1f on i 1 ο, ρ-bromobenzenossu1foni 1 o, g-ni trofen11eti1o, e g-toluenossu1fonilaminocarbonilo. Grupos bloqueadores de amino preferidos são benzilo (~CH_oC_tH,_), acilo CCÍO1R3 ou Bi-Fu em que R ‘-J é C^-C-^ alquilo, halometilo, alcoxi)2-halo~-substiiuído, ou fenilo.

Gs compostos do presente invento têm pelo menos 2 centros quirais e portanto pelo menos quatro estereoisómeros podem exeistir para cada um. Se um grupo substituinte contém um centra quiral, então evidentemente pode existir um estereoisómero adicional. As misturas racémicas dos compostos de Fórmula IA assim como os estereoisómeros substanciaImente puros de Fórmula IB são deste modo comtemplados como dentro do âmbito do presente inventa. 0 termo substancialmente puro refere~se a pelo menos cerca de 9® mede porcento, mais preferencialmente 95 mole porcento e ainda mais preferenciaimente pelo menos 98 mole porcento do estereoisómero desejado sendo o presente comparado com o outro estereoisómero presente» SSo particularmente preferidos os esetreoisómeros cuja configuração dos centros quirais na posição 2a é S e a posição 4 è R»

Os termos R” e S são aqui utilizados como normalmente é utilizado na química orgânica para denotar a configuração específica do centro de quiral. 0 termo ”R refere-se à direita” e refere que a configuração de um centro quiral em relação ao movimento dos ponteiros do relógio da prioridade do grupo Co mais alto até ao segundo mais baixo) quando visto ao longo da ligação em dírecção do grupo de prioridade mais baixa» G termo ”S“ ou esquerda refere-se è configuração do centro quiral em relação ao movimento contrário aos ponteiros do relógio das prioridaedes dos grupos ío mais alto atê ao segundo mais baixo) quando visto ao longo da ligação em dírecção do grupo com a prioridade mais baixa» A prioridade dos grupos é baseada no seu número atómico (primeiro o isótopo mais alto). Uma lista parcial de prioridades e uma discussão de estereoquímíca está contida no livros The Vocabulary of Organic Chemistry, Qrchin, et al, John Wiley and Sons Incpublishers, page Í26, o qual está aqui incorporada por referãncia»

Enquanto todos os compostos do invento são úteis para as propostas aqui mencionadas, alguns dos presentes compostos são preferidos para tais utilizações» De preferência X é oxigénio ou enxofre; R¹ ê hidrogénio, C»-C₄ alquilo, alilo ou CCO)R^; é

T 4 hidrogénio, C^-C^ alquilo, ou alilo; R'~ é C^-C^ alquilo; R é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo ou fenilo; e 5 6

R e R são independentemente hidrogénio, um C.-C» alquilo, ~ X <C|-C^ alquilo)fenilo, fenilo ou em conjunto formam um anel

heterocíclíco C^-C,_ com a condicão de que R'~’ e R^u não são ambos ^u 12 hidrogénio. Mais preferivelmente X é oxigénio, R e R são ambos C^-C^ alquilo, e especial men te n-propilo, e R’’ é hidrogénio ou C.-C-» alcoxi particularmente metoxi ou etoxí. Outros aspectos preferidos do presente invento estão anatados seguidamente.

Como anteriormente estabelecido, este invento inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula IA e IB. Como os compostos deste invento são aminas, são básicos por natureza e concordantemente reagem com qualquer número de ácidos orgânicos e inorgânicos para formar sais farmaceuticamente aceitáveis tal como ácido clorídrico, ácido nítrica, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, ácido fosfórico e outros, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos tal como ácidos mono alifáticos e dicarboxílicos, amino ácidos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácido hidroxialcanóico e hidroxialcandióico, ácidas aromáticos, ácidos alifáticos e sulfónico aromáticos. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis deste modo incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, faissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogen— fosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, formato, tar— trato isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, butina-i,4-dioato, hexina-i,6-dioato, hipurato, benzoato, clorobenzoato, meti 1benzoato, ftalato, terafetalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β—hidroxibutirato, glicolato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato s mesilato.

A seguinte lista mostra compostos representativos do presente inven to ϊ

2Θésfcer S-metílico da ácida 4-Cdimetilamina>-l,2,2a,3,···

4.5, -hexahidrobenzCc ,d3indole-6-carbotióico?

éster O-etílica do ácida 4-Cdi-n~propi Iamina)--1,2,2a, 3.4.5, -hexahidrobenz Cc,d 3 indoIe-6-carbotióico ?

éster metílica do ácida 4-CmetiIetilamina)-1,2,2a,3,™

4.5, -hexahidrobenzCc ,d 3 indole-ó-carbotiáico 5 éster etílica da ácida 4 (n bati lamina)— 1,2,2a,c*,4·,— 5,-hexahidrobenzEc,d3indole-ó-carboxílico?

éster S-metílico do ácida 4-<di~n~propiIamina>~!,2,2a,™

3.4.5, -hexahidrobenzCc,d3 indole-ó-carbotióico5 éster n-prapílica da ácida 4-amina-l,2_s2a,3,4,5,-hexa'“ h i d r o ben z E c, d 3 i n d o 1 e~ 6- c a r bod i t i ó i c o § éster n-prapílica da ácida 4-<meti!afflino)-í,.2,2a,3,4,·5, - he x a h i d r o ben z C c, d 3 i nd o 1 e-ó-c a r bo x ί 1 i c o ;

éster metilico da ácido 4-amino-l j,2,2a,3,4,5,-hexahid r o ben z C c , d 3 i n d α 1 e-ó-c a r bo x ί 1 i c o 5

Maleato do éster η-propílico da ácida 4-Cdietilamino)-1,2,2a,3,4,5,-hexahidrobenzCc,d 3 indole-ó-carboxί1ico;

í 2aS, 4R)-4-í d i-n-prapilamina>-ó-iada-í,2,2a,3,4,5,“

-hexahidrobenzEc,d3indole?

éster metílica da ácida 4-(dimetilamina)-i,2,2a,3,4,5,-he xahidrobenzCc,d3indoIe-ó-carboxί1ico ?

4-C d i-n-propi1amino)~i.2 , 2a,3,4,5,-hexahid robens C c,d 3indole-ó-carboxaldeído;

Éster etílico do ácido 4~(metiletilamino)~í ,2,2a,3,4,5,-hexahid roben z Cc,d 3indole-ó-c arboxί1ico 5

4-Cd i-n-propi 1 amino)-ó-aminocarboniI~í ,2,2a,3,4,5,-hexahidrobenzCc,d3indole;

C2aB, 4R)-4-ídi-n—propi1amino)-ó-aminocarbonil-i,2,2a,3,4,5,-hexahidrobenzCc,d3indole;

(2aS, 4R)-4-C di-n-propi1amino)-6-bromo-1,2,2a,3,4,5,-bexahidrobenzCc,d3indole;

C2aS, 4R)-4-C d i-n-propi1amino)-6~ci ano™1,2,2a,3,4,5,-bexahidrobenzCc_sd3indole; e í 2aS, 4R)—4-< d i-n—propi1amino)-ó—metoxi -hexabidrobenzCc,d3indole;

Num método preferido de preparação, ó-iodo-í,2,2a,3,4,5-bexahidrobenzCcd3indole 2 é um intermediário útil para os presentes compostos nos quais o substituinte na posição 6 é aminocarbonilo, alquil- ou aril- amidas substituídas, ou ésteres de ácidos alquil™ ou aril-carboxílicos. 0 grupo aminocarbonilo pode ser introduzido pela reacção da ó-iodo indolina com amónia e monóxido de carbono na presença de catalisador de paládio como descrita por Schoenberg et al. J, Qrq. Chem.·, 59 , p 3327, 1974 e

Schoenberg et al.__J« Grq. Chem,, 39, ρ 3318, 1974 Cambos aqui incorporados por referência). Amidas substituídas podem ser introduzidas na posição 6 utilizando na reacção uma amina em vez de amónia. Ésteres de ácido carboxílico substituidos na posição 6

podem ser preparados utilizando álcoois em vez de amónia» Os catalisadores de paládio preferidos são cloreto bisítrifenilfos— fina) paládio, brometo bisCtrifenilfosfina) paládio e tetraquis< trifenilfosf ina.) paládio» Solventes inertes tais como acetonitrilo ou tolueno são adequados» Quando a amónia é utilizada, uma mistura aproximadamente equimolar de monóxido de carbono e amónia é fornecida á reacção a cerca de uma até aproximadamente vinte atmosferas de pressão. Quando um reagente tal como uma amina ou um álcool é utilizado em vez de amónia, os reagentes são misturados num recipiente de reacção e é introduzida a desejada pressão do monóxido de carbono» A mistura de reacção é agitada a uma temperatura entre cerca de 25°C e cerca de Í5@°C até que a ó-iodo indolina seja substancialmente consumida, como determinado, por exemplo, por uma cromatograf ia. de camada fina ou cromatograf ia liquida» Esta reacção pode ser seguida por fases adicionais para remover os grupos protectores de amino e adicionar alquilo, alquenilo, ou outros substituintes desejados ao grupo amino na posição 4» Claro., modoficaçSes a esta via sintética podem ser desejáveis»

De preferência o 1-azoto é bloqueado com um grupo protector Σ tal como um grupo terc-butoxicarbonilo antes que a carbonilação se inicie» Compostos que contém ó-substituintes reactivos deverão também conter um grupo protector í-amino relativamente lábil de maneira a que o grupo protector seja selectivamente removido» Por exemplo, quando são preparados derivados ó-alcoxicarbonilo, pode ser preferido utilizar-se um grupo protector l-amino tal como a porção Cl^CCH^OCO- em vez de terc-butoxicarbonilo e particularmente em vez de u.m grupo benzoilo» Dependendo do produto final desejado, o grupo 4-amino pode ser protegido por um grupo bloqueador pronfcamente removível tal como benzoilo quando R e/ou R^ é hidrogénio» Grupos bloqueadores de amino incluindo grupos acilo tal como formilo, acetilo,

trifluoroacetilo e semelhantes podem ser introduzidos na posição

4-amino utilizando métodos revelados por T.W« Bresne no Capítulo de Protective Sroups in Qrqanic Synthssis·. John Niley and Sons,

New York;, 1981, e por J.W. Barton no capítulo 2 de Protective

Sroups in Qrqanic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, 1

New York, 1973. Quando R ou R^ é alquilo ou alquersilo no composto desejado de Fórmula I, é preferido que o grupo 4-amino seja alquilatada antes que a carfaonilação seja completada.

Num outro método de preparação os compostos ó-éster, ó-tioéster e ó-amida de Fórmula IA podem ser preparados a partir do derivado ácido ó-carboxílico» Por exemplo, ácido ó-carboxílico pode ser feito reagir caos um reagente RHT Conde R é o desejada substituinte contendo carbono e T é oxigénio, enxofre ou azoto) e um reagente de ligação. Qualquer tipo dos reagentes de ligação vulgarmente empregues na síntese das peptidas e ésteres podem ser utilizados e isoladas o éster ou a amida desejada. Exemplos de tais reagentes de ligação incluem carbodiimidas, tais como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, Ν,Ν'-diisopropilcarbotíiimida ou Ν,Ν'-dietilcarbodiimidaj os imidazoles tais como carbonil di~ imidazole assim como os reagentes tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-í,2-dihidroquinolina.

Um método alternativo de preparação é descrito no Esquema I no qual R e R^z são como anteriormente definidos e Z é um apropriado grupo bloqueador de amino. 0 1—azoto do composto ó-bromo 3 é protegido por um grupo bloqueador apropriado o qual deve sar relativamente não reactivo para o butilítio. Um grupo bloqueador preferido é o grupo benzilo o qual pode ser fixo ao 1-azoto por reacção tío composto 3 com cloreto de benzilo. 0 derivado í-benzi1-ó-bromo 4 è contactado com um reagente de litiação tal como n-butilítio ou t-butilítio. Q-s reagentes são combinados a uma temperatura, na gama de cerca de -ÍOQ^C até cerca

- /

de -20*0 mais preferência!mente cerca de -60*0 até cerca de -40^OC. 0 derivado ó~lítio 5 pode então ser convertido no 1,6-disu.b5tituído-4~aminohidrobenz-Ec,d3indale 6 depois da reacção com um electrófilo apropriado tal como QCÍ=X>Y₅ em que X e Q são como anteriormente definidos e Y έ um bom grupo dissociável tal como ciano» Tipicamente uma solução do composto 5 ã temperatura na gama de cerca de -1@0*C atê cerca de -ó0^oC, de preferência atê cerca de -B0‘^:’C, ê adicionada a uma solução de electrófilo num solvente comum. 0 composto 6 desejado é purificado por tempera da mistura de reacção com, por exemplo, água gelada» A mistura é lavada com solvente orgânico imiscível com água» A fase orgânica é extraída com ácido, e as fases aquosas são combinadas, tornadas básicas e os compostos desejados extraídos com solvente orgânico imiscível na água» 0 solvente orgânico ê removido, tipicamente sob vácuo, e o composto 6 desejado é depois purificado se necessário por processos normalizados» Uma desvantagem deste processo é que alguma deshalogenação pode ocorrer resultando num hidrogénio na posição ó o qual pode requerer fases de purificação adicionais para se obter o composto 6 substancialmente puro»

ESQUEMA I

derivado ó-lítio 5 pode ser utilizado para preparar o correspondente derivado ácido ó-carboxílico contactando o derivado ó-lítio com dióxido de carbono» 0 ácido ó-carboxílico pode ser utilizada como um intermediário para preparar as ó-amidas e ó-êsteres deste inventa por métodos de amidaçSo e de esterificaçSo normalizados»

Ésteres de ácidos tiocarboxílicos definidos pela Fórmula ΣΑ em que X é enxofre, formam um outro importante grupo de compostos que e constituem outra execução adicional deste invento» Os ésteres de ácidos tiocarboxí1icos do invento podem ser preparados por tiaçSo do correspondente éster ou iioésfer do ácido carboxilico» Qualquer dos vários agentes de tiaçSo podem

-2ό-

ser empregues nesta, reacção incluindo pentassulfureto de fósforo. Outro agente de tiação e o Reagente de Lawessori, o qual é 2,4bis í4-metox i f en i 1) -1 _? 3-di tia~2 _? 4-di fosfetano-2,4-dissu I f ureto. Este agente de tisção e as suas utilizações em geral são descritas em detalhe em Tetrahedron Letters, 21, 4061 (1930). A reacção de tiação é efectuada de preferência combinando quantidades aproximadamente equimolares de éster do ácido carboxílico e agente de tiação num solvente orgânico comum tal como tolueno ou dioxano. A reacção geralmente está completa dentro de cerca de uma hora até cerca de 10 horas quando efectuada a uma temperatura de cerca de 50*C até cerca de 150*0. ésteres de ácidos tiocarboxílicos formados deste modo podem ser isolados e purificados por métodos normais tal como cristalização e semelhantes, □s compostos de Fórmula ΣΑ onde X é enxofre pode também ser preparado por reacção de 4~amina-à-litxo-tetrahidrobenzEc,d3indole 5, preparado como anteriormente descrito, íou o correspondente reagente Grignard) consecutivamente com dissulfureto de carbono e um elsctrófilo adequado ou com tiocarbonil-1,í'-diimidazole e um adequado nucleófilo·

Compostos de Fórmula J.B nos quais A é -NR R^w„ isto é, compostos 6-amino e 6-amino substituído podem ser preparados a partir de correspondente 6-nitro indolina. 0 nitro é reduzido para a correspondente 6-amina utilizando agentes de redução comuns tais como hidreto de alumínio, A amina resultante pode ser alquilada com os grupos desejados utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos da arte, tal como fazer contactar a amina com um haleto de alquilo na presença de carbonato de sódio ou fazer contactar a amina com um álcool na presença de uma quantidade catalítica de t-butóxido de alumínio e Níquel de Raney.

Compostos de Fórmula ΣΒ na qual A é OÍC^-C^ alquila au SíCj.-C^alquila) podem ser preparados a partir da correspondente 6~bromo indolina por deslocação com o apropriado alcóxido ou tioalcóxido na presença de iodeto cuproso. Por exemplo o derivado ó-metoxi pode ser preparado -fazendo contactar a ó-bromo indolina com metóxido de sódio na presença de Cul.

Compostos de Fórmula IB na qual A é QH podem ser preparados por clivagem de éter de um correspondente ó-aleoxiindolina» Esta clivagem do éter pode ser efsctuada utilizando reagentes normalizados tal como tribrometo de boro ou tricloreto de boro»

Os ó-η?droxiindolinas podem ser utilizados como um intermediária na preparação dos correspondentes compostos O-acilo ou O-benzilo de Formula IB« Estes compostos O-acilo podem ser preparados utilizando raacçSes de acilação normalizadas com a ó-hidroxi indolina. Por exemplo, o cloreto de acilo apropriado ou o anidrido apropriada pode ser feitas contactar com ó-hidroxi indolina. Os compsotos O-benzilo podem ser preparados fazendo contactar o apropriada ó-hidrox indolina com um haleto de benzi— lo»

Os compostos de Formula IB ns qual A é CF_» podem ser .^í preparados fazendo contactar o correspondente ácido ó-carboxílico com SF^, Alternativamente, estes compostos podem ser preparados por aquecimento de uma mistura de compostos correspondentes ó-bromo, Cul, CF^CQ^Na, e N—met.il— 2—pirrolidona a 100*0 até Í80*C.

Esquema 2 ilustra a preparação de intermediários úteis na preparação de campastes do presente invento» Como imediatamente se vê', quando os compostos da estrutura 7 estão disponíveis nos quais A é o desejado 6-substituinte, os compostos desejados de Fórmula ÍB podem ser preparados directamente. No entanto, a via preferida é utilizar prontamente a disponível cetcna de partida de Fórmula 7 na qual A é hidrogénio e B é um grupo benzoilo.

Epóxidos ds Fórmula 8 são conhecidos na podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando reagentes e técnicas comuns. Por exemplo, al., J.Ned. , Chem., 31, 1746 (1988); Nichols et al.« técnica ou na técnica Flaugh, et

ESQUEMA 2

and Proç», Inf., 9,

No. 30, 3935 (1989)

2/7 (1977); e Leanna et al., , ensina métodos de preparação tet.

de

29várias execuções química orgânica de Fórmula Ss da compostos de hórmual 8. Os técnicos de reconhecerão que existem quatro estereoisómeros

as fórmulas S —a estão aqui referidos exo-isómeros; de modo semelhante.

endo-isómeros, Leanna et al colectivamente como o os ensina a preparação de as fórmulas 8 e 8 , —o —d^- supra, epóxidos de fórmula 8 que são substancialmente exo ou substancial mente enda, como se desejar, O material de partida preferido é o composto de fórmula 8 em que B é- benzoilo ε A é hidrogénio sendo o material de partida mais preferido uma mistura dos seus exo-isómeros..

Os amino alcoóis de fórmula 9 são formados pela reacção de um epóxido de fórmula 9 com uma amina de fórmula R^ZNH^, Tais aminas são prontamente disponíveis, A abertura do anel epóxido procede substancialmente regioespecificamente com o grupo amino na posiçaõ 5 e o grupo hidróxilo na posição 4. ft reacção é também estereoespecífica no sentido que os , são especificamente formados a a—α estereoisómeros de fórmula partir de, respectivamente.

estereoisómeros de fórmula 8.. _j,

Uma síntese estereoselectiva da amino álcool de fórmula

9, e consequentemente de todos os subsequentes intermediários e produtos do Esquema 2, podem ser afectados utilizando um enan7 teómero substancialmente puro de uma amina de fórmula R NH_O em 7 que R contém pelo menos um centro de quiral» Ds diastereómeros do amino álcool resultante podem ser separados por um número de meios conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia ou cristalização. Solventes adequados para recristalização incluem aqueles tais como éter dietílico, n—butanol, e misturas de hexano e acetato de etilo» Um método alternativo de se conseguir uma síntese estereoespecífica compreende a conversão de todos os diastereómeros de fórmula 9 a correspondemtes diastereómeros de fórmula 10, seguidos pela separação de diastereómeros5 esse método alternativa é discutido seguidamente« Se uma síntese estereosselectiva não é desejada, então não è requerida a separação do estereoisómero do amino álcool de fórmula 8 e a amina “Tf

RNi~L. não precisa de ser opticamente activa. Neste caso, R^z pode f .. . 1 ^: ser idêntico a R e a fórmula 11 pode ser utilizada para preparar o composto desejado»

particularmente ef ic az fórmula 9, l-benzoil-45-hexahidrohen ζ E ed 3Um processo estereosselsctivo para um composto altamente preferido ds -hidroxi-5-ί t-feni.leti 1)amino-1 ,2,2a,3,4, indole, compreende a reacção de uma mistura ds substancialmente exo-isómeros do epóxido correspondente de fórmula 8, ou uma mistura de substancialmente os endo-isómeros do epóxido correspondente de fórmula 8, com um enanteórnero substancialmente puro de i-fenetilamina num solvente adequado tal como n-butanol e a subsequente cristalização selectiva de um ou dois isómeros do amino álcool» A temperatura da reacção pode ser de desde cerca de 50°C até cerca de 150*0, de preferência cerca de 80° até cerca de Í00*C«

Depois da reacção estar completada, como é determinado por exemplo por cromatografia de camada fina ou por cromatografia líquida, o desejada amino álcool é cristalizado a cerca de ~20° até cerac de 40°C com a temperatura preferida sendo entre 0* até 15*8« Este processo tem o valioso atributo da reacção e a separação dos estereoisómeros ocorrer eficazmente numa só fase» Pela selecção apropriada dos isómeros epóxidos, exo ou endo, e os enanteómeros de l-feniletilamina, R ou S, pode-se determinar qual dos estereoisómeros do composto de fórmula 9 precipita da mistura de reacção» Por exemplo, um sstereoisómero preferido de 1-benzoiΪ-4-hidroxi~5-<1-fen ileti1)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcdlindole, o (2a-S,4~S,5-S)isómero (estrutura 9b)» pode ser selectivamente preparado por reacção dos exo-epóxidos com 5-1-fen i1eti1amina.

Um número de métodos para se formar aziridinas tais como as da fórmula 10 a partir de amino alcoóis tal como os da fórmula 9 são conhecidos na técnica» Dois exemplos são a utilização de azodicarboxilato ds diettilo e trifenilfosfina CO» Mitsunobu, Syntesis, Janeiro, 1981, página 1), e a utilização de bromo e trifenilfosfina CJ»P„ Freemer e r„J. Mondron, Syntesis, bro, 1974, página 894).

Dezem-

Uma alternativa particularmen^ eficiente para 05 métodos anteriores envolve o tratamento de um composto de fórmula 9 com uma amina terciária num solvente inerte seguido de adição de cloreto de metanossulfonilo. Gs estereoisómeros seguintes da aziridina de fórmula 10, surgem respectivamente a partir de estereoisómeros de fórmula 9 a-d om retensSo da configuração de i.ssim como na qualquer centro quiral nos substituintes A, k> ou R posição 2as

o

Aminas terciárias adequadas são as de fórmula (RJ-, <□ ^ύ em que os qrupos R^w são independen temente Solvente·

IM ,1 adequados são os hidrocarbonos clorados tal metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono hidrocarbonos aromáticos tal como benzeno, tolueno, e os xilenos; e éteres tais como tetrahidrofurano, éter dietílico, e éter t-buti1 meti1ico. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura de desde cerca de -35*0 até cerca de 45 °C. Numa execução preferida, o amino álcool é tratado com trietilamina em cloreto de metileno a cerca de -20*C até cerca de 0°C, depois a mistura de como cloreto de e diclorometano;

reacção é aquecida até cerca de 15°C até cerca, de 35°C para a se completar a reacção. Se se desejar, o produto, uma aziridina de fórmula 1®, pode ser cristalizada a partir de um solvente apropriado tal como o acetonitrilo ou isopropanol depois de uma elaboração aquosa. No caso que contenha pelo menos um centro quiral numa substancialmente estereoconfiguração simples e que a aziririina de fórmula 1® é preparada como uma mistura de estereoisómeros, os referidos estereoisómeros podem ser separados por métodos tais como a cromatografia e cristalização, fornecendo desse modo uma síntese estereoespecífica da aziridina de fórmula 1® e subsequentes produtos.

Q anel de aziridina pode ser aberto para formar uma amina secundária intermediária de fórmula 11. Um número de métodos de abertura de aziridinas são vulgarmente conhecidos, é no entanto, crucial que o método utilizado para a abertura da aziridina para formar uma amina secundária de fórmula 11 seja substancialmente regioespecífíca§ a aziridina deve ser aberta para formar substancialmente o composto 4-amino em vez do composto 5~amino„ Em tal método consiste na hidrogenólise catalítica como é ensinado por Y. Sugi and S=Mitsui, Buli.. Chem. Soc. Jap., 43, pp. 1489-1496 CÍ97®),

Os cataiisadores que são adequados são os habituais catalisadores de hidroge-nação e hidrogenólise, tal como os catalisadores de metal nobre; o catalisador preferido é o paládio. Solventes adequados incluem hidrocarbonetos tais como hexancs e heptanos; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xilenos, etilhenzeno, e t-butilhenzeno§ alcoóis tal como metanol, etanol s isopropanol; a misturas de solventes tal como ácido acético misturado com os referidos alcoóis. Solventespreferidos para a preparação do composto de fórmula ί ί, em que B —T é benzoilo, A é hidrogénio, e R^z é l-feniletilo, incluem ácido acética glacial ou ussa mistura de metanol e ácido fosfórico. A fonte de hidrogénio pode ser uma atmosfera de hidrogénio fornecida a uma pressão de cerca de í atmosfera superior, ou a fonte de hidrogénio pode ser formada por compostos que são adequados para servir como dadores ds hidrogénio numa reacção de hidrogenólise de transferência catalítica, tal como ácido fórmico, ciclohexeno, ou hidrazina. A fonte de hidrogénio preferida è uma atmosfera de hidrogénio gasoso fornecido a cerca de í até 10 atmosferas de pressão. A temperatura da reacção pode ser de cerca de -20‘^:‘C até cerca de a temperatura preferida para a hidrogenólise da 7 aziridina em que B é bensoilo, A é hidrogénio, e R' é 1-feniletilo é de cerca de ~2©‘-C até cerca de 0°C.

A conversão dos compostos de fórmula 10 em compostos de fórmula 11 prossegue sem perturbar a configuração estereoquímica dos centros de quirais nas posições 2a- ou 4- de fórmula 11 ou dos centros de quiral que podem estar presentes em qualquer dos su bs t i tuin tes.

Se se desejar, o composto de fórmula 11 pode ser isolado pelos métodos habituais tal como a cristalização. A amina secundária de fórmula 11 pode ser convertida numa amina primária de fórmula 12 por um número de métodos conhecidos na técnica da química orgânica, ou alternativamente a própria amina secundária pode ser isolada. No entanto, um método preferida é converter a amina secundária ds fórmula 11 numa amina primária de fórmula 12 sem se isolar a amina secundária, mas preferivelmente por simplicidade continuando, sem interrupção, a reacção de hidrogenólise que produziu o composto de fórmula 11. No entanto, o solvente preferido e catalisador são os mesmos que aqueles para a preparação da amina secundári.a de fórmula i 1. Pode ser desejável conduzir a hidrogenólise da amina secundária de fórmula lí a uma temperatura diferente ou a uma pressão diferente ou a temperatura e pressão diferentes que a hidrogenólise da aziridina de fórmula

10. Para a hidrogenólise do composto preferido de fórmula 11 em ?

que B e benzeilo, A é hidrogénio, e R' é 1-feniletilo, a temperatura e pressão preferidas são ds cerca de 50* até cerca de 60*C e de cerca de 1 até 20 atmosferas.

A hidrogenólise dos compostos ds fórmula 11 para compostos de fórmula 12 prossegue sem perturbar a configuração estereoquímica dos centros de quirais nas posições 2a- ou 4-.

A isolação do composto ds fórmula 12 pode ser cumprida pelos métodos habituais tal como a cristalização. Se se desejar, o composto de fórmula 12 pode ser adieionalmente purificado, por exemplo por cristalização.

Claro, como os técnicos reconhecerão, variaçSes do Esquema 2 podem ser desejáveis ou necessárias para certas execuções do invento. Por exemplo, pode ser indesejável sujeitar um composto no qual A é halo as fases de hidrogenólise catalítica do esquema 2 porque a deslocação indesejável do halogénio pode competir com a desejada hidrogenólise das ligações carbono-azoto. Tipicamente é preferível adiar cí 11’5 logenação até depois da hidrogenólise. Uma outra estratégia alternativa é utilizar meios mais suaves de uma redução que deixaria o halogénio no lugar. Uma terceira alternativa é executar a deslocamento desejada do halogénio antes da fase de hidrogenólise apesar do cuidado que se deve ter se o novo grupo na posição 6 é sensível à hidrogenação.

Compostos de fórmula 1 podem ser preparadas a partir de compostos de fórmula 12, quer eles existam como mistura de estereoisómeros ou como enantsómeros substancialmente puros, utilizando reagentes comuns e métodos bem conhecidos na técnica. A 6-bromo indolina é um intermediário preferido na preparação de

muitos dos compostos de Fórmulas IA e IB» 0 derivado 6-bromo pode ser preparado por reacçôes de fértil hromação normalizada tal como com bromo em ácido acético ou com bromossucinimida»

Em adição ao derivado 6-bromo» outro intermediário preferido aos compostos do presente inventa é o derivado 2 6-iodo discutido anteriormente» Be preferência B ê um grupo bloqueador de amino tal como o benzoilo ou ρ-nitrofeniletilo. Um método preferido de introdução de iodo na posição 6 é por reacção da ó-hidro indolina com iodo e ácido ortoperiódico na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacêtico ou ácido sulúrico, num solvente tal como ácido acético» Outro método preferido de iodação è por utilização de N-iodossucinimida na presença de ácido trif luoroacêtico» Grupos bloqua-adores de amino podem ser adicionados, se se desejar, ao substituinte 4-amino utilizando tais métodos como os descritos por Sreene, supra, and Barton, supra» Grupos alquilo podem ser adicionados, se se desejar, ao substituinte 4-amino utilizando tais métodos comuns coma a reacção com o haleto apropriado como foi discutido na páginas 734 e 735 de Norrison and Boyd, Chapter 22, Orqanic Chemistry» Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973»

Um intermediário particularmente preferido é í2a-S,~ 4-R)-í-ben zoi1-4-í di-n-propi1)amino-ó-iodo-1,2-2a,3,4,5-hexahidrobenzEcdlindole, fórmula 13.

fVj ιιιη'Ν^Ηγ^ ι Ν_η

Esta pode ser preparada a partir do composto da fórmula 12 em que B é benzoilo e ft ê hidrogénio por iodação como anteriormente descrito seguido de alquilação do grupo 4-amino com iodeto na presença de uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como acetonitrilo.

A ó-nitrilo indolina pode ser preparada a partir do derivado corresponderte 6-bromo fazendo contactar o composto bromo com o cianeto de cuproso a uma temperatura elevada tal como 200*C, Outras métodos conhecidas podem ser utilizados tal como fazendo contactar a ó-bromo indolina com cianeto de sódio na p+resença de alumina.

Ds compostos de ó-nitrilo indolina podem ser hidrolizados por métodos conhecidos tal como ácido base aquosos a temperaturas elevadas para fornecer o derivado ácido ó-carboxílico. ft hidrólise do ó-nitrilo com ácido polifosfórico pode convenientemente fornecer o detivado ó-carboxamida» Os derivados ó-nitro podem ser preparadas a partir dos compostos de fórmula 12 por nitração utilizando métodos normalizados tal como uma mistura τη_.

de ácido sulfãrico e ácido nítrico» 0 grupo nitro pode ser reduzido, por exemplo por hidrogenação catalítica, para fornecer o derivado ó-amino» A ó-amino indolina pode ser alquilada para fornecer ó-amino indolinas substituídas»

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a preparação de compostos deste invento» Os exemplos são fornecidos só para fins de ilustração e não são para serem interpretados como limitativos do âmbito do presente invento de qualquer maneira»

Os termos e abreviações utilizadas nos presentes exemplos têm o seu significado normal a não ser que seja designado de outra maneira, por exemplo ^i!*C“ refere-se a graus cslsius; hl refere-se a normal ou normalidade; “mmols refere-se a millimole; g refere-se a grama; “ml significa mililitro; ”M“ refere-se a molar; “RMN refere-se a ressonância magnética nuclear; “IV refere-se a espectroscopia de infravermelhos ; ”0.V. refere-se a espectroescopia de uitravioletas; e m.s. refere-se a espectrometria de massa»

Exemplo 1

Preparação de ( 2aR _?45)-í-ben zoi1-4-amino-ó-broma-í,2,2a,3,4,5-hexahidrohenzEcdlindole ( 2aR,45)-í-ben zoi1-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenztcdlindole (29,4 g, 0,106 mole) foi colocado num frasco de três gargalos e fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador mecânico, entrada de azoto e funil de adição constante» 0 substrato foi dissolvido em ácido acético glacial (250 ml), e foi então adicionado acetato de sódio (34,7 g, 0,423 mole), 4 mol equiv). Uma solução de bromo (21,8 ml, 0,424 mole) em ácido acética foi então adicionada gota a gota por um período de uma

hora com agitação vigorosa ã temperatura ambiente durante a noite. A resultante pasta espessa foi diluída com éter etílico, filtrada e lavada com éter etílico» 0 material obtido deste modo foi posto em pasta em H^O e o p-H ajustado para 11-12 com NaOH a 5N„ 0 sólido foi filtrado, bem lavado com H.-,0 e seco in vacuo para fornecer 33,6 g (88,8%) do composto ©m título. Uma amostra s^nalítica foi preparada por cristalização a partir do ãlcool isopropí1ico.

p.f.s 169-173°C.

IV s 3010, 2934, 1640, 1580, 1468, 1454, 1384 cm^_í.

RMNí C ¹H, ppm, CDCI^ís 7,42-7,58 Cm, 7H), 4,27 Cbr s, 1B>, 3,68 ·«? .... ...

Ct, 1H, <3=11,1Hz), jj-jj int, 2Ηί, o,ícj i.dd, 1H, j— o,o, 17,3 Hz), 2,28 Cdd, 1H, <3=9,6, 17,3 Hz), 2,17 Cm, 1H>, 1,44 Cbr s, 2H),

1,32 Cq, 1H, <3=11,6Hz).

C 'C, ppm, CD-.OD) ϊ 170,6, Í4Í,9, 137,3, 136,4, 134,1, 132,1, 132,0, 129,8, 128,í, 118,8, 116,2, 59,5, 49,8, 37,1,

M.S.s m/e = 356, 358, 339, 341, 105, 77.

U.V» s lambda ma;· ~ 272 Ct - 144003 em etanol

Análise:

Teoriaí

C, 60,52? H, 4,8€í₅ N

Encontrados C, 60,33? H, 4,89? N.

7,82

Z e Z ji.

C«3_d=₊20,73

C589 nm) • s

Exemplo 2

Preparação de <2aS,4K) -hexahidrobenzCcd3indole

1-ben zoi1-4-amino-6-bromo-1,2,2a,3,4,5Foi seguido o processo do exemplo 1 utilizando <2a5,4R) - í-ben zoi1-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hex ahid roben z Ccd Ϊ indo1e para fornecer o composto em titulo»

Exemplo 3

Preparação de <2aR,4S)-í-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6~bromo-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz Ccd3 indole

C 2aR,45)-l—benzoil-4-amino-6—bromo-í,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcd3indole (9,82 g, 0,®275 mol) foi colocado num frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador mecânico, um condensador tendo no topo uma entrada de azoto, e um termopar. Foram adicionados <175 ml) e K^CD^. <0,275 mol), seguidos da

À·. '«* adição de iodeto de propilo <13,2 ml, 0,137 mol) com agitação vigorosa, A mistura de reacção foi agitada a 75^O±5°C sob azoto durante a noite, Depois de arrefecer à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluida com CH^C1_O <200 ml) e lavada sucessivamente com uma solução de H._,Q MaHCO^» salmoura e

Depois da filtração, os voláteis foram removifronscsr ií,5 g (94%) do produto bruto» Este recristalizado a partir de 95% etanol pa.ra dos in vac uo para material foi então fornecer o produto desejado como agulhas incolores 9,z g <80,0%),

IVí 2958, 1655, 1464, 1453,

1381 cm

RMNs	C H,	ppm,	CDC1	J: 7,41-7	sraO 9 -<-s	C m, 7H)	Λ JJ « 3 Λ. /	’ Cm,	1H), 3,34 C m
1H),	3,19	Cm,	ÍHÍ,	2,92 Cdd,	ÍH,	f — cr í. w ”**-* q US q	18,1	Hz),	2,48 Cm, 5HÍ
2,16	Cm,	ÍHÍ,	1,47	Cm, 4H), 1	,40	Cm, 1H)	, 0,90	f Ct,	6H, J==7,3Hzí«

C^ÍOC, ppm, CD^DD/s 168,9, 140,9, 134,7, 131,3, 130,0, 128,9, 127,7, 118,6, 57,8, 53,1, 30,6, 29,2, 22,9, 12,í.

M.S.s m/e = 440/442

U.V. s lambda = 272 C€ = 15600) em etanol max

Análises

Teorias C, 65,31; H, 6,62; N, 6,35; Br, 18,10

Encontrado; C, 65,15; H, 6,70; N, 6,36; Br, 18,31

Εα3,_„_=11 „6* etanol •JQ7

Exemplo 4

Preparação de C2aS,4R>“l-ben2oil-4-Ctíi-n-propil)-amino-ó-bromo-1,2,23,3,4,5-hexahidroben zC cd 3 indole

Foi seguido o mesmo processo que no Exemplo 3 utilizando C2aS,4R >-1-benzoi1-4-amíηο-6-brorno-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcd3indole para fornecer o novo composto,

Exemplo 5

Preparação de C 2aR,4S)-1-benzoí1-4-C di-n~propi1)-amino-6-c iano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz tcd 3 indo1e

-42( 2aR,48)-1—benzoi1-4-C di-n-propi1)-amino-ó-bromcí-1,2,23,354,5-he~ xahidrobenzEcd3indole <154,48 g, 0,35 mol) foi dissolvido em N-mefcilpirrolidinona ÍNMP, 85© ml) ao qual foi adicionado CuCN (37,6 g, 0,42 mol, 1,2 mole equiv). 0 frasco foi equipado com um condensador tendo no topo uma válvula Firestone, um termopar e um agitador mecânico, A mistura foi desgasifiçada cinco vezes (vacuo/N₇ purga por via da válvula Firestone) e é lentamente levada a 200°C ± 5°C (temperatura interna), Depois de 1 hora, TLC indica que a reacção foi quase completada Depois de um total de

2,5 horas, a TLC não mostrou a presença de material de partida, A mistura de reacção resultante precipitou Cu nas paredes do frasco, e foi então arrefecida até à temperatura ambiente, ft mistura foi. diluída com CH^Cl^ ( í 1) e lavada com 15% NH.OH (=500 ml de água + 500 ml de reagente concentrado). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH_OC1_O {500 ml),

X.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H.-,0 (4 x 1L), salmoura (1L) ε seca sobre Na^SO,. O dsssecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até secar, 0 resíduo em bruto foi cromatografado em várias porçSes pequenas sobre gel de si 1 ica com u?n gradiente de hexano/acetato de etilo para fornecer 102,7 g de nitrilo (75%), Este material foi utilizado na fase subsquentemente de desprotecção sem cristalização. Uma porção deste material foi recristalizado a partir de 50% etanol aquosa para análise ,

p.f.; 109-111*0.

IV;	2959,	,&,Χ-. <h •'ri’	, 1661,	1616, 1470, 1453, 1368,	1355 cm	1
RMN	; ( XH,	ppm.	00 C*í Λ «p / o	s 7,34-7,58 Cm, 7H), 4,3	5 Cm, 1H)	3 ·.-= $ /	(t.
1H,	J-ll,	2 Hz)	, 3,30	Cm, 2H)« 3,13 Cm, 1H),	2,72 Cm,	1H) ,	2,45
í m,	4H),	2,27	<ifi? ÍHJ	, 1,46 C m, 5H), 0,90 Ct,	6H, J~7,	3Hz 5.

ί ”’C _? ppm 3 CD-J.DD > ϊ 16V 3 0«

131₅0_s 128_?6₅ 127%3₅ ίί7_?5₅ ίί

Τ 77 Ο 77 S Η 7 *.7 j ·«’ j t 3 » ? 4—α. ç uí 3 ί ί ç / β

145,0, 138,2, 135, 8, 1-54,1, 133,2, 7 ;! 1 UÓ , Ο » θ8 , , uó , 9 , ΌΖ , 7 , Ζ , I;

Μ.

m/e

7Í3' -_*£ί i

U.V. ϊ lambda = 304 (€ = 19600), 287 (€=19800), 225 (€=23000) max em Et OH»

Análises

Teorias C, 77,47? H, 7,55? N, 10,85?

Encontrados C, 77,09? H, 7,65? H, 10,74?

Eq3p= +1,59 (589 nas).

B. Processo Alternativos material de partida brometo (441 mg, í mmol), KCN (100 mg, 1,5 mmole), trifenilfosíina (52 mg, 0,2 mmole), pó de Zn (20 mg, 0,3 mmole) e MiBr_,EP<C,H,-)^,3^ C74 mg, 0,1 mmole) foi £3 —/ ·ίϊ· £»♦ combinado num frasco de 25 ml de três gargalos com fundo redondo equipado com um condensador tendo no topo uma entrada de azoto, e divisórias de borracha nos outros gargalos» Q vaso de reacção foi depois desgaseifiçado várias vezes por repetidos ciclos de purga vacuo/azoto» THF destilado de fresco (5 ml) foi depois adicionado por meio de uma seringa e o frasco foi agitado a 60°C (temperatura do banho de óleo)» A solução inicialmente verde tornou-se cor de laranja/castanha durante um período de 3© minutos» D progresso da reacção foi monitorado por HPLC e TLC» Depois de 7 horas, a HPLC indicava só 2Z do restante material de partida» Depois de um total de 9 horas, a mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite» A reacção tornou-se quase incolor. 0 material insolúvel foi removido por filtração através de terra diatomácea CHy-flo) íl g) e lavada completamente com tetraSiidrofurano CTHF) <4 x 5 ml )» A solução de THF foi transferida para um frasco de três gargalos e tratada gota a gota com butil-lítio como está descrito no Exemplo 7.

Exemplo 6

Preparação de C2aS,4R>-í-benzoiI-4-ídi~n-propil )-amino-6-ciano-1,2,23,3,4,5—hexahidrobenz Γ cd 3 indole

Foi seguido o processo do Exemplo 5ft utilizando <2aS,~ 4R >-1-benzoi1-4-< di-n-propi1)amino-ó-bromo-i,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcdlindole para fornecer o composto em titulo.

Exemplo

Preparação de C 2aR,4S)-4-í di-n-propi1)-amino-6-ciano-l,2,2a,

4,5-hex ahidrobenz E cd 3 indo1e

C 2aR, 4S) -1 -benzoi 1 -4- C di-n-propi 1 ) -amino-6-cia.no-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzEcd3indole <41,02 g, 0,106 mol) foi dissolvido e THF destilado de fresco ¢375 ml) e arrefecido para. — 78*C com acetona seca gelada sob azoto. n-Butil-lítio <59,3 ml, 0,148 mole, 1,6 mole equivalente, 2,5 M) foi então adicionado qota a gota a uma velocidade tal que a temperatura se manteve abaixo de ~65*C« Quando a análise de cromatografia de camada fina indicou a reacção completa, foi cuidadosamente adicionada ácido acético glacial (10 ml) e a mistura de reacção foi aquecida até è. temperatura ambiente, éter st.il íco ¢250 ml) e HC1 a IN <250 ffil) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi extraída com HCL a IN adicional <2 x 100 ml), e a fase aquosa combinada com éter etílico C2 x 25® ml» Foi adicionado gota a

gota NauH a 5N (90-100 ml) com agitação seguida de extracção com

CH Cl (250 -ίο® ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Ma„SO, concentrada atê secar.

, ς d >,-—H-f resultante material muito cristalino levemente colorido, foi seco in vacuo para u.m peso constante (28,4 g, 94,5 X). Este material foi recristalizado a partir de etanol aquoso quente (etanol * H.-5Q = 75s25), arrefecido, filtrado e lavado com solvente arrefecido com gelo.

p.f.: 113-114*0.

-i

IV; 3336, 2934, 2210, 1625, 1586, 805 cm

RMN: í¹», ppm, CBCI,): 7,27 C1H, d, J-9„0Hz), 6,39 C1H, d,

O ... . . .

J»9,0Hz), 4,12 C1H, br s), 3,75 (ÍH, m), 3,20 (1H, m), 3,03 (

ÍH, dd, J-18, 6,0Hz), 2,63 C1H, ddd, J=18, 12, 2,0Hz), 2,45 (4H, t, 3-9,0Hz), 2,19 <1H, dt, 3=6,0, 3,0Hz), 1,45 <5H, m), 0,89 <6H, t, J=9,0Hz).

( C, ppm, CD-J3D) s 154,0, 1-67,4, i->'4,feí, 130,7, 119',2, 103,7, * * * ’ ‘ ' * ' * ' *

99,6, 57,4, 57,7, 52,8, 38,9, 29,7, 27,6, 22,6, 11,8 .

M.S.s m/e = 283, 254, 240, 183, 156, 128, 98, 72,

U.V» ; lambda em EtDH.

ÍRS.X

296 (€ = 16500) (€=14100), 205 (€=í6300)

Análises

Teoria; 0, 76,28; H, 8,89; N, 14,83;

Encontradas C, 76,56; H, 8,85; M, 14,71;

(589 nm), THF, c=0, & 1

-4ώC«3_d= -217,7 C365 nm)

Exemplo 8

Preparação de (2aS,4R)-4-(di-n-propi1)-amino-ó-ciano-l,2₅2a,3,4,5-hexahidroben z E cd 3 indo1e

Poi seguido o processo do Exemplo 7 utilizando (2aS,4R>-1-benzoi1-4-Cdi-n-propi1lamino-ó-cianoahidrobenzEcd3indole para fornecer o compos

1, z ij uiííi, *—·, 4, o— ne x to em título.

Exemplo 9

Preparação de C2aR,4S)-4~Cdi-n-propilamino-ó-aminocarbonil~l ,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzE cd 3indole

Ácido polifosfórico ÍPPA, 300 ml) foi colocado dentro de um frasco com 3 gargalos ds õ@© ml equipado com um agitador mecânico, uma tampa e um condensador tendo no topo uma entrada de azoto. 0 vaso de reacção foi desgasífiçado por vácuo/ciclos de purga (5 x). Q frasco foi depois aquecido até 85~90^C‘C (temperatura interna) e C2aR,4S)-4-(di-n-propil>-amino-ó-ciano-l,2,2a,3,4,5-hexahitírobenzCcd3indole (22,65 q, 0,©80 mole) foi adicionado por porçoes« A mistura de reacção tornou-se homogénia enquanto ocorria a hidrólise. Depois de todo o nitrilo ter sido adicionado, a mistura foi agitada a esta temperatura por 2,0 horas adicionais para assegurar a hidrólise completa. A mistura de reacção foi então cuidadosaments deitada em gelo partido e vigorosamente agitada. Depois do gelo ter derretido, o pH foi ajustado com Na OH a 5W para 11-12 e extraída com várias porções de CHi-,Clr,. ft fase orgânica foi seca sobre sulfato tíe sódio,

X» X. “ filtrada e concentrada para conseguir 23,53 g de amida como uma espuma.

-47—

p.f.s 161-164*8.

IVs CKBrls 3392 íbr), 3180 (br 2810 Cw), 1654 Cs), 1584 (s), l·

RMN; <*Η, ppm, CBCl_?)s 7,30 Cd, 3,9 Cm, 1H), 3,70 Cm, ÍH), 3,05· Cm, 4H), 2,15 Cm, 1H), 1,45 Cm, , 295/ Cm), 2934 Cm), 287>3 Cw), 57 Cs), 1380 Cs), 1350 Cs) cm”¹.

IR) ,	6,40 Cd,	ÍH) ,	5,7 Cbrs,	2H)
3,30	Cm, 4H),	2,85	Cdd, 1H),	2,45
4H),	05 90 C t,	6H) .

IVs 3381 Cs), 3377 Cs), 2956 Cm), 1585 Cm), 1379 Cs) cm”¹»

M.S.s m/e

U.V. « lambda = 273 <€ = 15400), 214 C€=22300) em etanol. ffiax

Análises

Teorias C, 71,72; H, 9,62; N,

Encontrados C, 68,40; H, 8,78; N,

13,94;

“T “7 X

Exemplo 10

Preparação de C2aS,4R)-4-Cdi~-n-propil )~ó~aminocarhonil~i,2,2a,3,4,5-hexahidrobenztcd3indole

Foi seguido o processo do Exemplo 1 utilizando C2aS,~ 4R)-4-C di-n-prozei1)amino-6-ciano-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcd3indole para fornecer produto do composto em título»

Exemplo 11

Preparação de ó-carboxilato de metilo de í2aS,4R>-4-<di-n-propi1amino >-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz£cd 3 indole

A. C 2aS,4R >-í-(t-buti 1oxicarboni1>-ó-iodo-4-C di-n-propi1arnino>-1,2,2a,3,4,5—hexahidrobenzCcdjindole

Uma mistura de 10,0 g (2© mmol> de C2aS,4R)-l-benzoil-ó-iodo-4- í d i-n-propi 1 -arnino > -1,2,2a, 3,4,5-hexahidroben z Ccd 3 indo 1 e e 100 ml de 3M H_oS0, foi refluxado sob azoto durante 2,5 horas»

Depois de arrefecimento a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com 114 H^SQ^. 0 filtrado e lavagens foram combinados, lavados com CH^Cl.-,, e basificados com NaOH a 10 N. 0 £3 X SO U.S 50 X. xz.

separou foi extraído em CH„C1„. Depois de secar sobre Na^SO,., o z z ' z 4 solvente foi evaporado deixando ó gramas ds óleo castanho, A cromatografia sobre 100 g de florisil utilizando acetato de etilo conseguiu 4,82 g de tu® óleo que por RMN deu uma mistura de ls2 de (2aS,4R >-ó-iodo-4-C d i-n-propi1arnino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidroben zCcd3indole e o correspondente composto des-iodo. Esta mistura foi dissolvida em 25 ml de CH„CI_O e tratada co® 4,0 ml de dicarbonato di-t-butilo. Depois da agitação durante a noite, os materiais voláteis foram removidos sob vácuo. 0 óleo residual foi dissolvido numa pequena quantidade de CH^Cl^ e aquecido brevemente na presença de de alguns ml de Na^SO^. □ solvente foi então evaporado, ε a mistura do produto foi cromatografada sobre gel de silica utilizando acetato de etilo/tolueno Cís9). 0 cristalino (2aS,~ 4R)-1-(t-bu ti1ox icarbon i1>-6~iodo-4-í d i—n-propi1arnino >-i,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcd3indDle foi recristalizado a partir de isooctano para fornecer 1,85* g do produto, p.f» 124-128°C,

—49—

Β. 6- carboxilato de metilo (2aS,4R)-l-(t-butiloxicarbon i15-4-(d i-n-propi1amino)-1,2,23,3,4,5-hexahidroben z Ccd 3 indole

Uma solução de 0,50 g (1,03 mmol) de ‘aS,4R)-l~< t~

-butiloxicarbonil>~ô-iodo-4-(di-n-propilamino) l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzCcdlindole, 0,5 ml de trietilamina, e 5S mg de (Ph^Fl^Pd em 100 ml de metanol foi aquecido a 55-60°C sob uma atmosfera de CO durante 20 horas» Depois de se deixar arrefecer, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida» 0 óleo residual foi dissolvido em CH-,C1_O contendo 5% metanol» Esta solução foi então lavada com solução de NaCl e CH.-XI.-, evaporado. Uma solução do resíduo em 25 ml de metanol foi tratada com uma solução 3%

Depois de 30 minutos, um precipitado preto fino foi filtrado» 0 filtrado foi diluído com ãgua e extraído com CH.^Cl^,» 0 &· A— extracto foi seco sobre Na_oSQ^, depois evaporado» 0 óleo residual foi cromatografado sobre 15 g de gel de silica utilizando primeiro uma mistura de acetato de etilo/tolueno (Ís9) e depois uma mistura EtOAcZtoluenoC1:4), Algum produto contendo fracçSes da coluna foram contaminados com Ph₇P» Estas fracçSes foram adicionalmente purificadas por distribuição entre o ácido tartãrico diluída e basificação da camada aquosa com NaOH a IN, e extracção com CH.-.C1.-,» A produção total do 6-carboxilato de metilo (2aS,4R)-1-(t-buti 1ox icarbon i 1)-4-(di-n-propi1amino)-l,2,2s,3,4,~

S-hexahidrobenzEcd3Índole, um óleo viscoso, foi de 0,415 g (97%).

Uma solução de 0,284 g (0,68 mmole) de 6-carboxilato de metilo í2aS,4R)-i~í t ~but.il ox icarbon il )-4-(di-n-propilamino)-! ,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzEcd3indole em 3 ml ds ácido trifluoroacético foi deixada repousar durante 1 hora. 0 ácido em excesso foi evaporado sob vácuo. □ óleo residual foi dissolvido em CH^Cl^,» Depois de se lavar esta solução com NaOH a iM, o produto foi extraído em ácido tartárico diluído (3 porções). Esta solução aquosa foi basificada com NaOH a IN, e o produto foi extraído em

CH^Cl^. A evaporação do Nâ._,SD₄ extracto seco deu 0,214 g (95% produção) ώ-carboxilata de metilo C2aS,4R)-4-Cdi-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzEcd3indole como um óleo viscoso» ftnálises íC, J-i^N^CU) Λ 7 Z.D Ζ. Ζ

Teorias

C, 72,12? H, 8,92; M, 8,85;

Encontrados C, 72,30; H, 9,09? N» 8,94?

RMN: (300 MHz. CDC1.

0,89 (t, ÓH, CCH^), 1,41 <dd, 1H

1,48 Csextet, 4H, CH„Me) (or

3a-H) ,49 Cmult, 4H,

CH^Et), 2,85 ídd, 1H, 5a-H), 3,14 Cmult, ÍH, 2aH), 3,19 Cmult,

2H, 2α~Η & 2β~Η), 3,41 Cdd, ÍH, 5(S-H>, 3,72 Cmult, ÍH, 4H>, 3,82 (s, 3H, OO-L»), 3,98 (br s, 1H, 1-H), 6,43 Cd, ÍH, 8-H), 7,8® Cd, 1H, 7-H).

Exemplo 12

Preparação de C2aS,4R)-N,N-dimetil-4-Cdi-n~propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz Ecd 3 indole-6~carboxamida

A. í2aS,4R)~N,N-dimeti1—1 — €t~buti iox icarboni1)-4-< di-n-propi1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz E cd 3 indole-ó-carboxamida

Uma solução de 0,50 g (1,03 mmol) de (2aS,4R)-l-ít-butiloxicarbonil)-6-iodo~4-{di~n-prapilamino>-l,2, 2a,3,4,5-hexahidrobenzCcdlindole (ver exemplo anterior), 5 g de dimetilamina, e 5€í mg de (Ph^P)^Pd em 100 ml de tolueno foi aquecida numa autoclave sob CO a 10® psi durante 8 horas a Í00^CC. Quando a solução resultante amarelo claro foi lavada com solução de NaCl foi separado um precipitado incolor» Este precipitado foi recolhido num filtro e completamente lavado com acetato de etilo contendo 57» metanol« Estas lavagens foram combinadas com a solução original de tolueno» Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida» 0 óleo residual foi dissolvido em 25 ml de metanol e tratado com algums ml de H-Q^ a 3%. Depois de 30 minutos a solução foi filtrada, diluída com ãgua, e extraída com CH^Cl^. 0 extracto foi seco sobre Na^SO^ depois evaporado sob pressão reduzida» 0 resíduo foi cromatografado sobre 15 g de gel de silica utilizando sucessivamente ís9 acetato de etilo/tolueno, 1:4 acetato de etilo/tolueno» 2:3 acetato de etilo/tolueno, e 100% acetato de etilo» Como no anterior exemplo algum produto contendo fracçSes requereu uma purificação adicional pela divisão entre CH_c,Cl_o s ácido tartárico aquoso» A produção total de .£» jí.

(2a5,4R>-M,N-dimetil-í-ít-butiloxicarbonil) ~4-<di-n-propilami·-no)-l,2,2a,3,4,5~hexahidrobenzEcd 3indole-6~carhoxamida foi €>,184 g (42%)»

B, Uma solução de 0,162 g <0,38 mrnol) de <2aS,4R)-N,N-d ime ti1-1-í t-buti1ox icarhon i1) -4— í d i-n-propiIami no)1,2,2a,3,~

4,5-hexahidrobenzr.cd 3indole~6-carboxamida em 3 ml de ácido trifluoroacêtico foi deixado repousar durante 1 hora» 0 ácido em excesso foi evaporado sob vácuo» 0 óleo residual foi dissolvido em CH^Cl^,» Depois de se lavar esta solução com NaOH a IN, o produto foi extraído em ácido tartárico diluído <3 porçSes)» Esta solução aquosa foi basificada com NaOH a ÍN, e o produto foi extraído em CH^Cl.^» A evaporação do extracto Na^SO seco deu 0,110 g <89% produção) de <2aS,4R)-N,N-dimeti1-4-(di-n-propilamino) 1,2, 2a,3,4,5-hexahidrDbenzCcd3indole-6“carboxamitía como um óleo viscoso»

Análise: íC^-J-U-.N-O) para

Teoria: C, 72,91; H, 9,48; N, 12,75;

Encontrado: C, 73,02; H, 9,47; N, 12,88;

RMN: Í3Ô6 MHz, CDCl^.5 δ 0,88 ít, 6H, CCH^), 1,40 ídd, ÍH, 3gí-H) 1,48 (sexteto, 4H, CH^Me), 2,18 íbr d, 1H, 3β·-Η), 2,45 íocteto, 4H, CHJEt), 2,63 ídd, 1H, 5a~H), 2,77 Cdd, ÍH, 5{3-H> 2,94 íbr s.

3H, NCH,J, 3,07 íbr 3,68 ímult, 1H, 4-H>

3H<

NCR,), 3„Í5 ímult, 3H, 2a-H & 2a-H>, •3 ' ' ’ í d, 1H, 8~H), 6,86 í d, 1H, 7—H).

Descobriu-se que estes compostos tinham afinidade selectiva para receptores ^caín muito menos afinidade para outros receptores. Pela sua capacidade de reagir selectivamente com receptores 5-HT₁^, os composto de Fórmula íl) são úteis no tratamento de estados de doenças que requerem alteração da função de 5-HT_lft «₅ sem os efeitos colaterais que podem estar associados com compostos menos selectivos, Esta alteração pode envolver a reprodução íum agonista) ou a inibição íum antagonista) da função da seratonina. Estes estados de doença incluem ansiedade, depressão, hipertensão, secreção ácida, disfunção sexual, enjoo causado por movimento, náusea, demência senil (cognição) e perturbações de tuberculose tal como a obesidade, alcoolismo, abuso de drogas e tabagismo» Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula íl) έ requerida para tratar as condições anteriores»

D termo “quantidade farmaceuticamente eficaz, aqui utilizado, representa uma quantidade de um composto do invento que é capaz de diminuir os sintomas adversos da doença específica. A dose particular do composto administrado de acordo com este invento será certamente determinada pelas circunstancias particulares que circundam o caso, incluindo o composto administrado, a via de administração, a condição particular a ser tratada, e considerações semelhantes» Qs compostos podem ser administrados por diversas vias incluindo as vias oral, rectal, transdermal, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal. Uma típica dose única para tratamento profilático, no entanto, conterá desde cerca de 0,01 mg/Kg até cerca de 20 mg/Kg da composto activo deste invento quando administrado oralmente» Doses orais preferidas serão cerca de 0,5 até IO mg/Kg, preferivelmente cerca da 1,0 atê cerca de 5 mg/Kg. Suando o presente composto s dado oralmente pode ser necessário administrar o composto mais de uma vez em cada dia, por exemplo todas as oito horas» Para administração IV por pílula, a dose será de desde cerca de 1,0 μ/Kg até cerca de 3000 p.g/Kg, de preferência cerca de 50 μ/Kg até cerca de 50© μ/Kg.

A experiência seguinte foi conduzida para demonstrar a capacidade dos compostos do presente invento para reagir coai os receptores la de serotonina. Este processo genérico é estabelecido em Kong et al, J.Neural Transm. 71; 207-2IB (1988).

Ratos machos Sprague-Dawley (110-15© g) de Harlan Industries (Cumberland, IN) foram alimentados com Purina Chow ad libitum durante pelo menos três dias antes de serem utilizados nos estudos» Os ratos foram mortos por decapitação, os cérebros foram rapidamente removidos, e cortíces cerebrais foram dissecados a 4*C»

Os tecidos cerebrais foram homogeneizados em sucrose a 0,32 fl. Depois da centrifugação a 1000 x g durante 10 minutos e depois a 17000 x g durante 2© minutos, uma fracção sinaptosomal foi sedimentada. A pílula foi suspensa em l®® vol de 50 mM Tris-HCl a pH 7,4, incubada a 37*C durante í© minutos, e centrifugada a 50000 x g durante 1© minutos. 0 processo foi repetido e a pílula final foi suspensa em 5© mM Tris-HCl, pH 7,4« Pelo método de ligação a radioligandos, o sítio especificamente rotulado por 8-hidroxi-2~dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronafta~

-ζν leno triciado ί'Ή-8—OH-DPAT) foi identificado como receptores

A ligação de C '*'H~8—OH-DPAT) foi produzida de acordo com o método prèviamente descrito CWomg et al, J, Neural Transo,., 64s í1985)1. Rápidamente, as membranas sinaptosomal isoladas a partir do córtex cerebral foram incubadas a 37^C'C durante 1© minutos em 2 ml de 50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 10 μΜ pargilina; ácido ascórbico a 0,6 mM; 0,4 nM ''H-8-QH-DPAT; e desde 1 até 10Θ0 mM de composto em teste. A ligação foi terminada por filtração das amostras sob pressão reduzida através de filtros de fibra de vidro CBFB). Os filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de um tampão arrefecido com gelo e colocados em frascos de cintilação com 10 ml de fluido de cintilação PCS <Amesterdam/Searle). A radioactividade foi medida com um espectrómetro de cintilação liquido. 8-OH-DPAT não rotulado a 10μΜ foi também incluído em amostras separadas para estabelecer uma ligação não específica. Uma ligação específica de 'H-8-OH-DPAT è definida como a diferença de ligação de radioactividade na ausência e na presença de 8-OH-DPAT a ίόμΜ não rotulado .

Os resultados da avaliação dos vários compostos do presente invento são estabelecidos seguidamente no Quadro I. No Quadro I, a primeira coluna fornece um Número do Exemplo do composto avaliado; e a segunda coluna fornece a quantidade do composto em teste expressa em concentração nanomolar requerida para inibir a ligação de “'H-S-QH-DPAT) a 50%, e é indicado no Quadro I como IC,-_£S. Para estes compostos que inibem a ligação de

-ζΐ- WV · “H-8-0H-DPAT por menos de 50%, a percentagem de inibição é dada entre parêntesis.

EXEMPLO

QUADRO ϊ

ICL ί ί «»

Ζ.

, Cb) Ιό/») . —»-, ( b ϊ ( ΌΛ f ; < η»,· , <b> I ι χ /»ί / Η* (217.) ηΜ

2,1 ηΜ

5,7 ηΚ 5» ί η Μ (a) concentração em nanomoles que inibem a ligação B-OH-DPAT em 507.

(b) percentagem de inibição da ligação de 8-UH-DPAT -a 100 nanomo les se menos de 5ôZ»

Os compostos do presente invento são de preferência formulados antes da administração» Portanto, um outra execução do invento é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto do invento e um seu veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente»

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos bem conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Na preparação das composições do presente invento, o ingrediente activo será normalmente misturado com um veículo, ou diluída por um veículo, ou incluso dentro de um veículo que pode ser na forma de cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Suando o veiculo serve como um diluente, pode ser um sólido, semi-sólido ou material líquido que age como

veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo» Deste modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensões, eatulçSes, soluçSes xaropes, aerosóis Ccomo um sólido ou num meio líquido), ungentos contendo por exemplo mais de Í0% por peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções estéreis injectáveis e pós estéreis empacotados»

Alguns dos veículos adequados, excipientes, e diluentes incluem lactose, dextross, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, met.il celulose, hidroxibenzoatos de metil- e propilo, talco, estereato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionaites e de suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes de sabor» As ser formuladas para fornecer uma ou atrasada do ingrediente activo doente empregando processos bem composições do invento podem libertação rápida, sustida depois da administração ao conhecidos na técnica.

As composições são de preferência formuladas em forma de dosagem única, cada dosagem contendo desde cerca de 5 a cerca de 50® mg, mais usualmente cerca de 1 até- cerca, de í© mq, do ingrediente activo» 0 termo forma de dosagem única refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para humanos ou outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, adequado veículo farmacêutico» em associação com um

57'

Os seguintes exemplos são sé ilustrativos e não pretendem limitar o 'âmbito do invento em qualquer sentido»

Formulação í

As cápsulas gelatina dura são preparadas utilizando os seguintes ingredientes?

Suan11.dade (mg/cápsu 1 a3 éster metilico 25 amido, seco 425 estereato de magnésio 10

Total

Qs inigredient.es anteriores são misturados e introduzidos dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 46© mg»

Formulação 2

A fórmula de um comprimido é preparada utilizando os seguintes ingredientes?

Quantidade < mq/comgrimido3

4-(d i-n-propilamino3-6-aminccarbonil-í,2,2a,3,4,5hexahidrobenzCc,dlíndole 25

Celulose, microcristalina 625

Dióxido de silício coloidal ÍÔ

Ácido esteárico 5

Os componentes são misturados e prensados em forma de comprimidos pesando cada um 665 mg«

For mulação 3

Urna formulação inaladora de pó seco é preparada contendo os seguintes componentes:

Peso % éster etílica da àcido-4-<dietilsmino>1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenzEcd3~indoIe-&~ carbaxílico 5

Lac tose 95 composta activo é misturada com a lactose e a mistura é adicionada a um pó seco de aplicação inaladora.

Formulação 4

Comprimidos contendo cada um 6© mg de ingrediente activo são feitos como se segues

C 2aS , 4R)-Η,N-d imeti1-4(d i-n-propi1amino)-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenzCc ,d3indole-ó~

Carboxamida	Ó0	mg
Amido	45	mg
Celulose microcristalina	3%	mg
Polivinilpirrolidona ícomo Í©X
de solução em água)	4	mg
Amido carboximetiIo de sódio	4,	,5 !
Estereata de magnésio		mg
Talco	1	mg

Total

15® mg

G ingrediente activo, amido s celâlbse são passados através de uma peneira U.S. de malha no. 20 e misturados completamente» A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pás resultantes que são então passados através de uma peneira U.S. de malha no. 4» Os grânulos assim pordusidos são secos a 50-ó0°G e passados através de uma peneira U.S» de malha No. 16. 0 amido carboximetilo de sódio, o estereato de magnésio e o talco, previamente passados por uma. peneira U.S. de malha No. 30, são então adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são prensados numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando cada um 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas contendo cada uma feitas como se segues í 2as, 4Fí) -4- (di-n-propilamino)

6-aminocarbon i1-i,2,2a,3,4,5hexahidrobenz~Ec,d3indole Amido

Estereato de magnésio Total mg do medicamento são mg

169 mg 1 mg

190 mg

G ingrediente activo, celulose, amido e estereato de magnésio são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha No» 20, s enchem-se cápsulas de gelatina dura em quantidades de 190 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada um activo são feitos da seguinte maneira»

225 mg do ingrediente

-6®éster me tá. lico do ácida C2aS,4R)C Bi~n~propi1amino)-í,2,2a,3,4,5hexahidrobenzCcd3-indole-6~carboxílico 225 mg

Bliceretos de ácido gordo saturado até 200® mg ingrediente activo é passado através de uma peneira U.S. de malha No. 6® e suspenso nos glicsretos de ácido gordo saturada previamente fundidos utilizando o calor necessário mínimo, A mistura é depois vazada num molde de supositório de capacidade de 2 g nominal e deixada arrefecer.

Formulação 7

Suspensões contendo cada uma 5® mg do medicamento por 5 ml de dose, são feitas da seguinte maneiras éster S-metílico do ácido 4-Cdi-n-propilamino)~

1,2,2a,3,4,5-hsKahidrobenztcd3indole-6-carbotioico 5® mg

Soma xantano 4 mg

Carboximetil-celulose de sódio CilZ)

Celulose microcrístalina C89%) 5® mg

Sucrose 1,75 o

Benzoata de sódio 1® mg

Agente de gosto q.v.

Agente de cor q.v.

água purificada até 5 ml medicamento, sucrose e goma xantano são combinados e feitos passar através de uma peneira U.S» de malha No.l®, depois misturados com uma solução previamente feita de microcrístalina e carboximetil-celulose de sódio em benzoato de sódio, agente de sabor e agente de cor são celulose água. 0 diluídos

-ólcom alguma da água e adicionados com agitação» Agua suficiente é depois adicionada para produzir o volume requerido»

Formulação 8

Cápsulas contendo cada uma 150 mg do medicamento são feitas da seguinte maneiras éster metílico do ácido 4-imetilamino?~

1,2,2a,3,4,5~hexahid roben z E cd 3 indo1e-6carboxílico 50 mg

Amido 507 mg

Estearato de magnésio 3 mg

Total 560 mg

O ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são combinados e feitos passar através de uma peneira U.S, de malha No. 20, e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 560 mg iâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula

Claims (6)

1. Reivindicações ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pela

   a) reacção de um composto de fórmula em que ϊ é hidrogénio, u,-C_A alquilo, ciclopropilmetilo, C^-C^ alquilo substituído

   -(CH) SCC.-C. alquilo) ou ~(CH^) CONR^R^s n í 4 2 n ^s com

   C^ alquenil fenilo, -COR

   0 «stR² é hidrogénio, •C alquilo, C_?-C^ alquenilo, ou ciclopropilmetilo5 η έ ί-4;

   _Ρ,4

   R é hidrogénio, C₁~C^ alquilo, C^-C^ haloalquilo, Cj-C^ alcoxi ou fenilo;

   e R^ são independen temente hidrogénio, C^-C_z.

   alquilo, ou 0_Ρ-€_θ cicloalquilo; e ' o o '

   B é um grupo bloqueador de amino.

   com CD e D-H na presença de um catalisador de paládio para fornecer um composto de fórmula em que ou R⁵R⁶Nem que e B são como anteriormente definidos e Q é R'“^!QR-‘ é Cj~Cg alquilo, C^-Cg alquilo substituído, arilo substituído, aril (Cj-C^alquil), arilo substituído alquil), ou C-^-C-? cicloalquilo; e %? / arilo.

   <c_rc₄~

   -X <

   ₌₁â

   R^u e R^w são indsspondsntemente hidrogénio, C lo, C,-C^alquilo substituído por com um grupo fenilo, em conjunto formam um anel heterocíclíco C-v-C,-, com que R^ e R^¹ n=Eo sejam ambos hidrogéniai ⁼

   -C„ alquifenilo, ou a condição b> Reacção de um composto de fórmula com R'-‘XH para fornecer um composto de fórmula em que:

   X é oxigénio ou enxofre5 e d T

   R , R*·, R^-' e B são como anteriormente definidos?

   c) Reacção de um composto de fórmula

   Li

   -èoNR¹R²

   -H

   H (C₆H₅)₃C-N era que

   1 2

   R e R são como anteriormente definidos;

   u *7r com Y-C-CR⁰ em que s

   R'“‘ é como anteriorínente definido e Y é um grupo disso ciável₉ para fornecer um composto de fórmula em que

   R^J •ão como anteriormente definidas»

   Ο

   Η ou com Y-C~NR’^JR^ para fornecer um composto de fórmula em que í *? 5 A

   R , R, R , R e Y são como anteriormente definidos?

   d) substituição do grupo bloqueador do 1-azoto de composto de fórmula ou um com hidrogénio para fornecer um composta de fórmula em que

   NR¹R² i

   R , R*^- e Θ são como anteriormente defmidc e B è um grupo bloqueador de amino
2. 2ã - Processo ds acordo com a Reivindicação i caracterizada por se preparar um composto de fórmula era que

   Q é OR³;

   B é hidrogénio;

   R* é hidrogénio., C^-C^ alquilo ou C^—alquenilo;

   Π hidrogénio ou

   Ci~C^alquilo:

   R'^-' é C-~n .alquilo? e seus sais farmaceuticamente I *t aceitáveis
3. 3ã - Processe de acordo com a Reivindicação 2 caractei 9 rizado por se preparar um composto em que R e R* são cada um C^-C-rSlquilo, R'‘ é metilo, etilo ou isopropilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
4. 4ã - Processo de acordo com a Reivindicação 3 . caracte4 Í-J rizado por se preparar um composto em que R^A e R'*' são cada um n-propilo, e R'’ é metilo ou etilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5é - processo de acordo com a ReivindicaçSo 1 caracterizado por se preparar um composto em que!

   R e são independentemente hidrogénio ou k^-C^alquilo;

   Q é NR^{1 * * * 5}R⁶;

   S A

   R'~ e R são independentsmente fenilo (Cj-C^alquilo), fenilo, ou em heterocíclico C_T-C,_ com a condição que hidrogénio;

   hi d rogènio, U -U^a1qu x1o, conjunto formam um anel R^u e R^w não sejam ambos

   B é hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. 6ã - Processo de acordo com a Reivindicação 5 caracteí rizado por se preparar um composto em que R e Η” são independens^· 4.

   temente C^-C-»alquilo, R^w e R são independentemente hidrogénio ou a condição que R^u e R° não sejam ambos fariTísesuticamente aceitáveis.

   Cj-C^alquilD com hidroqénic, e seus sais ?â — ProctíSSu rizado por se preparar 5 ó n-propila, R* e R são mente aceitáveis» de acorda com a Reivindicação 6 caracte1 e um composto em que R e R” são cada um cada um metilo, e seus sais farmacêutica8â - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que Q é SR⁵ e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   <ja - processo de acordo com a Reivindicação i caracterizado por se preparar um estereoisómero substancialmente puro de um composto de fórmula jga - Processo para a preparação de um composto de fórmula

   NR¹R2

   H-N em ques

   A é hidrogénio, Q-CO-aoilo, O-benzilo, ou CF.^?

   NR*R^&„ NHC C 0 > R⁶, NHSO^R⁶.

   R é hidrogénio, C„-C_aalquilo, C^-C-alquenilo, ciclopropilmetilo, C^-C^alquila substituído com fenilo, -COR '···

   -CCH^) SÍC,~C,alquilo, ou -ÍCH_> CQÍMR⁹R^W?

   2 η í 4 ^? 2n

   R^41- é hidrogénio, cilclopropilmetilo?

   -C,, alquilo, C-,—C.alquenilo, ou ·; ·: cr /.

   Q é 0R'^_‘, SR'^-8, NR^R⁵·’ gu hidrogénio?

   R° é C,-C„alquilo, C,~C_aIquilo substituído, arilo, £ - 1 fc>

   sstituído, arilo ÍC.-C.alq;

   í 4

   ÍCj-C^alquilo), ou C^-C^ cicloalquilo?

   arilo substituído, arilo íC.-C^alquilo), arilo substituído n é 1-4?

   R^^- ê hidrogénio, Cj-C^alcoxi ou fenilo?

   C.j -Caalqui lo,

   C₁-C^ ha1oa1qu i1o, alquila, um ou em conjunta

   R são independentemente hidrogénio, um •C^alquilo substituído com um grupo fenilo, formam um anel heterocíclicos ^C1~^C4~ fenilo.

   9 10

   R e R ' são independentemente hidrogénio, C.-C.alquiX j—_t lo, ou C^-C-cicloalquilo com a condição de que quando um dos R‘ 1 &

   ou R for um cicloalquilo o outro seja hidrogénio?

   X é oxigénio ou enxofre? e a configuração na posição 2a è S e na posição 4 é R; caracterizada pela substituição por hidrogénio do grupo bloqueador de amino de um composto de fórmula em que

   A, R e R*· são como anteriormente definidos.

   Lisboa, 2o de Fevereiro de 1991